Композиція зипразидону (варіанти), спосіб лікування психозів та спосіб одержання великих кристалів зипразидону

1 Композиція, яка містить частинки кристалічного зипразидону у вигляді вільної основи або кристалічного зипразидону пдрохлориду, що мають середній розмір частинок, який дорівнює або менший ніж 85 мкм, та фармацевтично прийнятний розріджувач або носій 2 Композиція ЗГІДНО З П 1, де згадана композиція містить моногідрат пдрохлориду зипразидону 3 Композиція ЗГІДНО З П 1, де згаданий середній розмір частинок дорівнює або менший ніж 50 мкм 4 Композиція ЗГІДНО З П 3, де згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до 50 мкм 5 Композиція ЗГІДНО З П 4, де згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до 40 мкм 6 Композиція ЗГІДНО З П 5, де згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до ЗО мкм 7 Композиція ЗГІДНО З П 1, котра проявляє AUC та/або Снах, що є принаймні 8 0 % середнього значення AUC та/або Снах, що спостерігається для еквівалентного пропису, яка відрізняється тим, що середній розмір частинок зипразидону пдрохлориду є 20 мкм 8 Композиція ЗГІДНО З П 1, В ЯКІЙ, КОЛИ КІЛЬКІСТЬ згаданої лікарської форми, що еквівалентна 100 мгА або менше зипразидону, поміщають у апарат USP-2, що містить 900 мл водного NaH2PO4 буфера з рН 7,5, котрий містить 2 % (ваг/об) натрію додецилсульфату та обладнаний лопатевою мішалкою при 75 об/хв, принаймні 7 0 % зипразидону розчиняється протягом 45 хвилин 9 Спосіб лікування психозів, при якому призначають пацієнту, котрий потребує такого лікування, ефективну КІЛЬКІСТЬ композиції, що зазначена у пункті 1 10 Спосіб згідно з п 9, де згадана композиція містить зипразидону пдрохлориду моногідрат 11 Спосіб згідно з п 9, де згаданий середній розмір частинок дорівнює або менший ніж 50 мкм 12 Спосіб згідно з п 1 1 , де згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до 50 мкм 13 Спосіб згідно з п 12, де згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до 40 мкм 14 Спосіб згідно з п 13, де згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до ЗО мкм 15 Спосіб згідно з п 9, в якому згадана композиція проявляє AUC та/або Снах, що є принаймні 8 0 % значення AUC та/або С на х, що спостерігається для еквівалентного пропису, який відрізняється тим, що розмір частинок зипразидону пдрохлориду є 20 мкм 16 Спосіб згідно з п 9, в якому, коли КІЛЬКІСТЬ згаданої композиції, що еквівалентна 100 мгА або менше зипразидону, поміщають у апарат USP-2, що містить 900 мл водного Nab^PC^ буфера з рН 7,5, котрий містить 2 % (ваг/об) натрію додецилсульфату та обладнаний лопатевою мішалкою при 75 об/хв, принаймні 70% зипразидону розчиняється протягом 45 хвилин 17 Композиція, яка містить частинки кристалічного зипразидону у формі вільної основи або кристалічного зипразидону пдрохлориду, що мають середній розмір частинок, який дорівнює або менший ніж 85 мкм, визначений світлорозсіянням за методом Malvern, та фармацевтично прийнятний носій, і згадана композиція проявляє AUC та/або Снах такі, які є принаймні 80% значення AUC, що проявляється композицією, еквівалентною композиції, яка відрізняється тим, що вона має середній розмір частинок кристалічного зипразидону пдрохлориду 20 мкм 18 Композиція ЗГІДНО з п 17, котра містить моногідрат пдрохлориду зипразидону 19 Композиція ЗГІДНО З П 17, в ЯКІЙ згаданий середній розмір частинок дорівнює або менший ніж 50 мкм 20 Композиція ЗГІДНО З П 19, В ЯКІЙ згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до 50 мкм 21 Композиція ЗГІДНО З П 20, В ЯКІЙ згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до 40 мкм О со 00 го о> ю 59383 22 Композиція ЗГІДНО З П 21, В ЯКІЙ згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до ЗО мкм 23 30 Спосіб згідно з п 24, в якому, коли КІЛЬКІСТЬ згаданої композиції, що еквівалентна 100 мгА або менше зипразидону, поміщають у апарат USP-2, що містить 900 мл водного ЫаНгРСч буфера з рН 7,5, котрий містить 2 % (ваг/об) натрію додецилсульфату та обладнаний лопатевою мішалкою при 75 об/хв, принаймні 70% зипразидону розчиняється протягом 45 хвилин 31 Спосіб одержання великих кристалів зипразидону пдрохлориду моногідрату, при якому проводять стадії 1) розчинення зипразидону вільної основи у розчиннику, що містить ТГФ та воду, у об'ємному співвідношенні приблизно 22-35 об'ємних одиниць ТГФ до приблизно 1,5-8 об'ємів води, 2) нагрівання розчину, отриманого на стадії (1), 3) додавання НСІ до розчину, отриманого на стадії (2), та 4) охолодження розчину, отриманого на стадії (3) 32 Спосіб згідно з п 31, у якому об'ємне співвідношення ТГФ та води у згаданому розчиннику становить від 24-30 до 2-6 33 Спосіб згідно з п 31, у якому у згаданій стадії (3) температура згаданого розчину підтримується нижче температури кипіння 34 Спосіб згідно з п 33, де згадана температура становить 60-64°С Композиція ЗГІДНО З П 17, В ЯКІЙ, КОЛИ КІЛЬКІСТЬ згаданої композиції, що еквівалентна 100 мгА або менше зипразидону, поміщають у апарат USP-2, що містить 900 мл водного ЫаНгРСч буфера з рН 7,5, котрий містить 2 % (ваг/об) натрію додецилсульфату та обладнаний лопатевою мішалкою при 75 об/хв, принаймні 70% зипразидону розчиняється протягом 45 хвилин 24 Спосіб лікування психозів, при якому призначають пацієнту, котрий потребує такого лікування, ефективну КІЛЬКІСТЬ композиції, що зазначена у пункті 17 25 Спосіб згідно з п 24, в якому згадана композиція містить зипразидону пдрохлориду моногідрат 26 Спосіб згідно з п 24, в якому згаданий середній розмір частинок дорівнює або менший ніж 50 мкм 27 Спосіб згідно з п 26, в якому згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до 50 мкм 28 Спосіб згідно з п 27, в якому згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до 40 мкм 29 Спосіб згідно з п 28, в якому згаданий середній розмір частинок лежить в межах від 5 до ЗО мкм Цей винахід відноситься до композиції, суттю якої є фармацевтичний пропис зипразидону, що містить кристалічні частинки зипразидону, що мають максимальний розмір cutoff та методу лікування психозів таким прописом Передумови створення винаходу Зипразидон є відомою сполукою, що має структуру Н N ї Він розкритий у американських патентах 4 831 031 та 5 312 925, обидва з яких тут V V включені посиланнями, має корисність як нейролептик та є таким чином корисним, inter aha, як антипсихотик Він типово призначається у вигляді солі приєднання соляної кислоти Корисність пдрохлоридної солі полягає в тому, що вона є ліками високої проникності, фактором, який сприятливо впливає на бюдоступність Пдрохлоридна сіль, однак, володіє відносно слабкою водорозчинністю, фактором, що не сприяє бюдоступності Низька розчинність сполуки може бути проблематичною для фармацевтики перспективних прописів Типові ПІДХОДИ можуть включати (1) використання конкретних ЄКЦІПІЄНТІВ пропису, котрі підвищують розчинність, наприклад поверхневоактивних сполук, та/або (2) одержання ЛІКІВ З частинок малого розміру, завдяки чому підвищується площа поверхні медикаменту, що полегшує швидку розчинність Останній спосіб, однак, може зумо 0 влювати складний та дорогий пропис, та необхідність контролю якості Зараз визначено, що композиції, що містять кристалічний зипразидон у формі вільної основи або пдрохлорид зипразидону (тут надалі обидва інколи згадуються як «зипразидон» для зручності), що має середній розмір частинок, рівний або менший, ніж 85мкм, проявляють гарну розчинність при фізіологічному рН Несподівано, що прописи, які містять частинки зипразидону у формі вільної основи або пдрохлорид зипразидону, розмір яких рівний або менший, ніж 85мкм, в основному є бюеквівалентними, розуміється, що, якими б не були фактори, що впливають на бюеквівалентність зипразидону, вони в значній мірі незалежні розміру частинок, менших приблизно 85 мкм Таким чином, даний винахід передбачує фармацевтичну композицію, що містить кристалічний зипразидон у формі вільної основи або частинки кристалічного пдрохлориду зипразидону, що мають середній розмір частинок рівний або менший, ніж 85мкм, визначений світловим розсіянням Malvern, та фармацевтичне прийнятний розбавник або носій Є переважним, що частинки зипразидону у композиції мають Dgo, що не перевищує 170мкм Необхідно зазначити, що запис Dx означає, що Х% частинок має діаметр менший, ніж вказаний діаметр D Таким чином, Dgo 170мкм означає, що 90% частинок у композиції переважно мають діаметр менший, ніж 170мкм Переважний середній розмір частинок зипразидону дорівнює або менший 50мкм Переважний середній розмір частинок зипразидону рівний або менший 50мкм Інтервал середнього розміру частинок, переважний для викорис 59383 тання у винаході, лежить в межах від 2 до 50мкм, більш переважний - від 5 до 50мкм, ще більш переважний - від 5 до 40мкм і найбільш переважний від 5 до ЗОмкм Розмір частинок, передбачений тут та у формулі винаходу, стосується розміру частинок, котрий визначений світловим розсіянням МаІvern Надалі цей винахід передбачує спосіб лікування психозів, котрий полягає у призначенні пацієнту, який має потребу у такому лікуванні, ефективної КІЛЬКОСТІ композиції, що містить частинки кристалічного зипразидону у вигляді вільної основи або кристалічного пдрохлориду зипразидону, середній розмір яких дорівнює або менший, ніж приблизно 85мкм, визначений світловим розсіянням Malvern та фармацевтичне прийнятний носій Гідрохлорид зипразидону може використовуватись у будь-якій активній кристалічній формі, хоча моногідрат пдрохлориду зипразидону є переважним Прописи цього винаходу є корисними тому, що inter aha, як зазначалось вище, вони проявляють гарну розчинність при фізіологічному рН Однак, у цьому відношенні винахід є випадковим, тому що швидкість розчинності in vitro не корелює з розміром частинок Тобто можно сподіватися, що швидкість розчинення для медикаменту з порівняно низькою розчинністю підвищується, ВІДПОВІДНО до того як збільшується розмір частинок і/або збільшується площа поверхні Однак, несподівано було знайдено, що швидкість розчинення зипразидону у водному середовищі, принаймні, з або нижче 85мкм, не змінюється суттєво з розміром частинок та тому здається, в значній мірі не залежить від нього Таким чином, зипразидон у вигляді вільної основи або гідрохлорид зипразидону може бути сформований в композицію з прийнятним розміром частинок, яка легко здійснюється з використанням загальновідомих методів складання рецептур та обладнання, для чого не є необхідним використання найбільш точних вимірювань або спеціальних технологій для досягнення та підтримання відносно маленьких частинок для полегчення розчинення Прописи згідно з даним винаходом, коли розчинення досліджується in vitro, переважно проявляють наступні критерії розчинності Тобто, пропис проявляє розчинність таку, що коли КІЛЬКІСТЬ пропису, яка еквівалентна ЮОмгА («мгА» є аббревіатурою, що вказує на активний зипразидон у формі вільної основи, молекулярною вагою 412,9) або менше активного зипразидону (ЮОмгА, у формі вільної основи, еквівалентні 113,2мг зипразидону пдрохлориду моногідрату), розміщена у USP-2 апараті, що містить 900мл 0.05М NaH2PO4 буферу, доведеного рН до 7,5, що містить 2% (ваг/ваг) натрію додецилсульфату, і апарат обладнаний лопатевою мішалкою з 75об/хв , принаймні 70% зипразидону у формі вільної основи або його пдрохлориду розчиняється протягом 45 хвилин Зазвичай, результат тесту визначають як середню величину для попередньо визначеної КІЛЬКОСТІ ЛІКІВ (наприклад, капсул, таблеток, суспензій або інших лікарських форм), зазвичай для шести Середовище, де проводять розчинення, типово підтримують при температурі 37°С на протязі тесту Було помічено, що якщо лікарською формою, яка тестується, є капсула, може бути необхідним додати 1% (ваг/ваг) панкреатину або іншого джерела трипсину до фосфатного буферу розчинювального середовища, так щоб капсула не була перешкодженням у тесті КІЛЬКІСТЬ розчиненого зипразидону може бути визначена загальноприйнятою високоефективною рідинною хроматографією, як описано тут далі Термін «частинки» відноситься до індивідуальних частинок, котрі існують або індивідуально або у вигляді конгломератів Таким чином, композиції, до складу яких входить зипразидон гідрохлорид у вигляді частинок, можуть містити агломерати, розмір яких перевищує граничний розмір близько 85мкм, вказаний тут Однак, якщо середній розмір первинних частинок лікарської субстанції (тобто, зипразидону у вигляді вільної основи або зипразидону пдрохлориду), що містить агломерати, є меншим, ніж 85мкм, то вважається, що сам агломерат задовольняє обмеженням розмірів частинок, визначеним тут, і композиція знаходиться в обсязі винаходу Посилання на те, що частинки зипразидону у форму вільної основи або зипразидону пдрохлориду мають «середній розмір частинок» (в подальшому також використовують взаємозамінне з «VMD» для "середнього діаметру об'єму»), рівний або менший, ніж даний діаметр, або знаходяться в межах даного інтервалу розмірів частинок, означає, що середня КІЛЬКІСТЬ всіх частинок зипразидону в зразку має визначений об'єм, що базується на припущенні сферичного форми, менший або рівний об'єму, розрахованому для сферичної частинки з діаметром, рівним даному діаметру Розподіл частинок за розмірами може бути виміряний за допомогою світлового розсіяння Malvern, як це відомо фахівцю в даній галузі і як це в подальшому розкривається та обговорюється нижче Термін «бюеквівалентний», що використовується тут, означає, що якщо лікарська форма, яка містить кристалічні частинки зипразидону та фармацевтично прийнятний носій, де згадані частинки мають даний середній розмір, досліджувалась при перехресному вивченні (зазвичай в групі з принаймні 10 або більше людей), середня площа під кривою (AUC) та/або Стах для кожної перехресної групи складає, принаймні, 80% (ВІДПОВІДНОГО) значення AUC та/або Стах, що спостерігається, коли ту ж саму групу суб'єктів дозують еквівалентною композицією, що відрізняється лише тим, що розмір частинок зипразидону складає 20 мікрон (мкм), переважно з Dgo приблизно 40мкм Розміром частинок, що дорівнює 20мкм, в ДІЙСНОСТІ, Є стандартом, з яким ІНШІ різні прописи можуть порівнюватись AUC є діаграмою залежності концентрації зипразидону в сироватці, поданій по ординаті (Увісь) проти часу, поданого по абсцисі (Х-вісь) Загалом величини UAC являють собою ряд величин, взятих від всіх суб'єктів в представленій популяції, і, таким чином, означають середні величини, для всієї тестованої популяції С т а х , максимум, що спостерігався на діаграмі залежності рівня концентрації зипразидону в сироватці (У-вісь) проти часу (Х-вісь) є, так само, середньою величиною Використання AUC, C max та перехресного вивчення є, звичайно іншим чином, добре зрозумі 59383 лим у цій галузі Винахід може, в ДІЙСНОСТІ, розглядатись в альтернативних умовах, як композиція, яка містить кристалічні частинки зипразидону, що мають середній розмір, рівний або менший приблизно 85мкм, як визначено Malvern світловим розсіянням, та фармацевтично прийнятний носій, згадана композиція проявляє середню AUC та/або С е р е д н і й Стах, ЯКІ ДОРІВНЮЮТЬ, ПрИНЗЙМНІ, 8 0 % ВІДПОВІДНИХ середніх AUC та/або С т а х значень, що проявляються композицією, еквівалентною, до того ж (тобто, в межах застосованих екціпієнтів та КІЛЬКОСТІ зипразидону пдрохлориду), але має середній розмір частинок зипразидону 20мкм Використання "AUC" для цілей даного винаходу передбачає перехресне тестування в межах групи, принаймні, з 10 здорових суб'єктів, для всіх досліджуваних композицій, у тому числі "стандартної" композиції з розміром частинок 20мкм Як стверджувалося раніше, зипразидон у вигляді вільної основи або зипразидону пдрохлорид у будь-якій формі, яка буде кристалізуватися, можуть бути використані у цьому винаході, у тому числі безводні форми або, у випадку пдрохлориду, - зипразидону пдрохлориду моногідрат Гідрохлоридом зипразидону, що використовується тут, у тому числі в прикладах, був зипразидону пдрохлориду моногідрат, і для зручності він загалом згадується всюди, як пдрохлорид зипразидону Кристалічний зипразидон у вигляді вільної основи може бути утворений з пдрохлориду додаванням або титруванням основи (наприклад, гідроксиду лужного металу, такого як гідроксид натрію) до суспензії у воді солі приєднання кислоти, зазвичай з перемішуванням Основа додається з такою швидкістю, що рН переважно піднімається до, принаймні, приблизно 5 Переважний інтервал рН, в межах якого проводиться нейтралізація, лежить в межах від приблизно 5 до приблизно 7 Реакція нейтралізації може проводитись до декількох годин або більше в залежності від КІЛЬКОСТІ пдрохлориду, який потрібно нейтралізувати, застосованого об'єму, концентрації основи і т д Вільна основа, що значно менше розчинна при приблизно нейтральному рН, ніж сіль приєднанння кислоти, викристалізовується з розчину в міру того, як нейтралізація йде до завершення Кінцеву точку нейтралізації досягнуто, коли рН більше не змінюється після додавання основи, що вказує на те, що кислота повністю використалась Якщо виміряний розмір частинок є не меншим, ніж 85мкм, вони можуть бути перемелені, щоб отримати матеріал середнього або невеликого розміру частинок, як це відомо з рівня техніки Альтернативно, зипразидон у вигляді вільної основи може бути одержаний безпосередньо шляхом синтезу, як описано у патенті США 5,338,846, що включений сюди як посилання Фахівцю у галузі виробництва порошків буде зрозуміло, що необхідно прийняти до уваги численні ВІДОМІ методи, які можуть бути застосовані у виробництві кристалічних частинок зипразидону пдрохлориду, що мають середній розмір частинок, рівний або менший ніж 85мкм Наприклад, пдрохлоридна сіль може бути отримана обробкою вільної основи водною НСІ, як загалом описано у патенті США 4,831,031 Зокрема, існують два пе 8 реважних процеси кристалізації, котрі можуть бути використані у виробництві кристалів зипразидону пдрохлориду моногідрату для вивчення бюеквівалентності, що проілюстровані тут Процес, котрий дає найменші розміри частинок, типово VMD приблизно від 5 до ЗОмкм, полягає у суспедуванні зипразидону вільної основи, як шламу, у суміші тетрапдрофурану (ТГФ) та води, коли головним компонентом суміші розчинників є вода, додаванням водної НСІ для утворення пдрохлориду, та кип'ятінням, зазвичай протягом декількох годин, в залежності від масштабу (лабораторний чи виробничий) процесу, який виконують Співвідношення (об/об) води до ТГФ є зазвичай 13-17 (води) до 0-5 (ТГФ) Цей процес описаний у патенті США 5,312,925, який наведено тут як посилання Завдяки низькій розчинності зипразидону, цей процес приводить до перетворення вільної основи у пдрохлорид ну сіль навіть без одержання розчину Шлам потребує суттєвого періоду кип'ятіння для утворення пдрохлоридної солі Тривале кип'ятіння у поєднанні з низькою розчинністю приводить до найменшого розміру частинок у випадку, коли використовують цей процес Інший переважний процес для виробництва великих кристалічних частинок включає кристалізацію зипразидону пдрохлориду моногідрату з розчину Розчин вільної основи зипразидону одержують в ТГФ та воді при (або близько) КИПІННІ, коли в суміші переважає ТГФ, об'ємне співвідношення ТГФ до води зазвичай лежить від 22-35 (ТГФ) до 1,5-8 (води), переважно 24-30 (ТГФ) до 26 (води) Потім суміш нагрівають, переважно до температури, трохи нижчої від кипіння, так, щоб можна було уникнути механічного зменшення кристалів, та додають водний розчин НСІ для утворення солі пдрохлориду моногідрату 3 початком додаванням розчину НСІ, утворюються кристали і починають випадати з розчину Оскільки температура кипіння зазвичай близько 65°С, типово застосовується/підтримується температура, що становить 60-64°С Хоча загалом бажано уникати кип'ятіння ДЛЯ кристалів великих розмірів, повільне збовтування, таке як повільне перемішування, може бути застосовано для вирівнювання температури у реакційному посуді 3 іншого боку, тривалість часу нагрівання, яке використовують, буде залежати від масштабу (наприклад, лабораторний чи виробничий), що застосовується але типово знаходиться десь у межах від декількох хвилин до декількох годин Після закінчення нагріву реакційну суміш охолоджують, переважно повільно на протязі періоду, що типово становить, принаймні, 2 години, переважно, принаймні, 4 години при виробничому масштабі, доки не буде досягнута кімнатна температура Цей метод використовували для одержання декількох груп частинок великого розміру Загалом, збагачення розчинника ТГФ буде збільшувати розмір кристалічних частинок Загалом, цим способом можуть бути одержані великі частинки, що мають VMD 50-150мкм Відзначається, що, якщо отримана група частинок великого розміру, що мають VMD більший, ніж 85мкм, вони можуть бути перемелені з одержанням матеріалу з проміжним або маленьким розміром частинок, та це засновує ще один метод отримання кристалів 59383 зипразидону пдрохлориду моногідрату, прийнятних для використання у винаході Коли розмір кристалів, що ростуть, наближається до 85мкм кінця інтервалу або більше, численні фактори є важливими для виготовлення кристалів великих розмірів По-перше, висока чистота вихідного зипразидону у вигляді вільної основи для виготовлення кристалів великих розмірів Також відзначалось, що проведення кристалізації при температурі, трохи нижчій, ніж температура кипіння, є корисним, і можливо, що падіння температури, трохи нижче температури кипіння, зменшує КІЛЬКІСТЬ дефектів кристалу Крім того, використання повільної швидкості перемішування в подальшому зменшує ламкість кристалу Використання розбавленої НСІ замість концентрованої, крім того, збільшує розмір кристалу Двома факторами, котрі, як було встановлено, є корисними для утворення великих кристалів, є - (1) повільне додавання кислоти, та (2) перемішування після загрузки перших 10% кислоти, так що тільки відносно небагато дрібних кристалів утворюється перед загрузкою залишку НСІ Детальні експериментальні методики представлені у прикладах Вважається, що спосіб виготовлення великих кристалів зипразидону пдрохлориду, як представлено вище, є новим та ВІДПОВІДНО обумовлює головні риси винаходу Винахід забезпечує спосіб виготовлення зипразидону пдрохлориду моногідрату, що складається зі стадій 1) розчинення зипразидону вільної основи у розчиннику, що містить ТГФ та воду у об'ємному співвідношенні приблизно 22-35 об'ємних одиниць ТГФ до приблизно 1,5-8 об'ємів води, 2) нагрівання розчину, отриманого на стадії (1), 3) додавання НСІ до розчину, отриманого на стадії (2), та 4) охолодження розчину, отриманого на стадії (3) Після охолодження розчину, кристали можуть бути виділені традиційно, наприклад, фільтрацією, та висушені Композиції, що містять зипразидон у формі вільної основи або зипразидону пдрохлорид, який має середній розмір частинок менший, ніж 85мкм, можуть бути зформовані у звичайні традиційні, зазвичай сухі, фармацевтичні лікарські форми, такі як таблетки, порошки для оральної суспензії, однодозові пакети, та капсули для орального призначення, і таким чином лікарські форми можуть бути вироблені стандартним способом Зипразидон у формі вільної основи може також бути включений до оральної суспензії, що готується перед вживанням, як це описано в заявці (Pfizer Docket 10509JTJ), що подана попередньо в США з тією ж датою, що й даний документ, і яка включена сюди як посилання Композиції, на додаток до зипразидону у формі вільної основи або зипразидону пдрохлориду, можуть містити традиційні фармацевтичне прийнятні екціпієнти, такі як, наприклад наповнювачі та розбавники, такі як крохмаль та сахар, зв'язуючі, такі, як карбоксиметилцеллюлоза та ІНШІ ПОХІДНІ целлюлози, альгінати, желатин, полівшілпірролідон, дезштегруючі агенти, такі, як агар-агар, каль 10 цію карбонат, натрію бікарбонат, попередньо желатинізований крохмаль, натрію крос-кармелоза, крохмаль глюконат натрію, зшитий полівшілпірролідон, лубриканти, такі, як тальк, натрію лаурилсульфат, стеаринова кислота, стеарати кальцію та магнію, тверді поліетилГЛІКОЛІ Деякі екціпієнти можуть виконувати більш, ніж одну функцію, наприклад, дезштегруючий агент може слугувати напонювачем У переважному втіленні процесу виробництва зипразидон у формі вільної основи або зипразидону пдрохлориду моногідрат, моногідрат лактози та попередньо желатинізований крохмаль спочатку просіювали або обережно перемелювали, з використанням широко розповсюджених сит з нержавіючої сталі або механічних млинів для того, щоб пересвідчитись, що всі компоненти розмелені Потім суміш змішували протягом ЗО хвилин для забезбечення повної гомогенізації, наприклад, використовуючи барабанний змішувач, такий як Vзмішувач або бункерний змішувач Після змішування, додавали стеарат магнію (0 75 % ваг/ваг) і змішування продовжували 5 або більше хвилин Змішану суміш потім додавали в завантажувальну лійку роликового компактора .після чого ущільнювали та змелювали до утворення гранул Гранули потім змішували протягом 10 хвилин, як описано вище Після змішуваня додавали додатковий змащувач (стеарат магнію, 0,5% ваг/ваг) і змішування продовжували додатково п'ять хвилин Суміш потім, у разі необхідності, могла бути попередньо опробована, наприклад, стандартним шкапсулюванням з використанням, наприклад, машини для інкапсуляції, виробництва Н&К або Bosch Таблетки можуть бути виготовлені стандартним способом та з використанням стандартного обладнання КІЛЬКІСТЬ зипразидону у вигляді вільної основи або пдрохлориду зипразидону, що міститься у таблетці, капсулі або ІНШІЙ лікарській формі, яка містить композицію згідно з даним винаходом, може знаходитись зазвичай у межах від 5 до ЮОмг, що призначається звичайно ДВІЧІ на день, хоча КІЛЬКОСТІ, що перевищують цей інтервал, та різна частота призначення також можливі для використання у терапії Як попередньо згадувалось, такі лікарські форми є придатними, inter alia, у лікуванні психічних розладів, наприклад, шизофренічного типу, як викладено у US 4,831,031 Як візначалось, середній розмір частинок може бути визначений Malvern світлорозсіюванням, методом лазерного світлорозсіювання У прикладах, що наведені нижче, розмір частинок зипразидону пдрохлориду моногідрату для лікарської субстанції був виміряний з використанням Malvern Mastersizer Model MS1 аналізатору розміру частинок (Malvern Instruments Inc, 10 Southville Rd , Southborough MA 01772) у поєднанні з Small Volume Recirculatmg unit Були використані лінзи з фокусним радіусом 300мм та довжиною пучка 2 4мм Швидкість рециркуляції, що дорівнювала 11 циклів за годину, була використана для забезпечення того, щоб зразок залишався суспендованим Зразки для аналізу були виготовлені шляхом додаванням зваженої КІЛЬКОСТІ зипразидону гідро 12 11 59383 хлориду (500±10мг) до 16мл скляної пляшечки До ною мобільною фазою, що складається з 45% цієї пляшечки додавали 10мл суспендуючого сеацетонітрилу та 55% 0 05 калій дипдрофосфатноредовища, особливим чином попередньо приготого буферу з рН 6 5 при швидкості протікання ваної суміші гексану (ACS градації"), що містив 1 Омл/хвил при 40°С Визначення може бути проSpan 85 Зипразидону пдрохлорид був суспендоведено шляхом УФ-поглинання при довжині хвилі ваний енергійним струшуванням протягом прибли215нм Визначення КІЛЬКОСТІ може бути легко прозно 5 секунд Якщо необхідно, могла бути виконаведено порівнянням висоти піку (або площі) ВТРХ на 60-секундна обробка ультра-звуком для з висотою піку (або площі), взятою із стандартної ефективного руйнування агломератів та сприяння діаграми залежності концентрації від висоти піку суспендуванню частинок Перед аналізом зразка (або площі для стандартівз відомою концентраціфон детектора був досягнутий наповненням вимією Як загальноприйнято, стандартні концентрації рювальної комірки ЮОмл суспендуючого середозипразидону вибирають таким чином, щоб вони вища Для аналізу зразка використовували однознаходились в межах ЛІНІЙНОГО інтервалу залежноразову піпетку Pasteur для початкового відбору та сті поглинання від концентрації для УФ-детектора, виливання порцій суспензії декілька разів, щоб що застосовується забезпечити типовий відбір проб для зразку вміста Винахід в подальшому ілюструється та розпляшечки Потім піпетку наповнювали і декілька кривається наступними прикладами, що не обмекрапель вмісту пляшечки додавали до суспендуюжують обсяг винаходу чого середовища в вимірювальній комірці доти Приклад 1 поки не досягали величини матування приблизно Для ілюстрації винаходу, було проведено фа20% Таку процедуру відбору проб проводили, рмакокшетичні дослідження на людях, відкритим, поки постійне струшування пляшечки не дозволярандомізованим, трьохперюдним, двохстадійним ло уникнути седиментації суспензії в процесі відперехресним лікуванням, при умовах стабільності бору проб Було одержано розподіл за об'ємом і, стану з проведенням періоду невимивання, у якодля характеристики, з величин D-ю, D50, D90 та сему дві серії капсул зипразидону (ідентичні компореднього діаметру об'єму (VMD=D[4,3] було спецізиції, ідентифіковані у таблиці 1 як приклад 3), альним чином складено список (ПРИМІТКА Великожна з яких містила 20мг активного зипразидону, чини середнього розміру частинок, що згадуються але мала різний розмір частинок зипразидону пдтут, відносяться до виміряних значень VMD) На рохлориду, були призначені в цілому 14 здоровим завершення вимірювань комірку зразка спорожнюсуб'єктам, як чоловікам (11 пацієнтів), так і жінкам вали та вимивали, повторно наповнювали суспен(З пацієнта) Суб'єктам вводили орально ДВІЧІ на дуючим середовищем і процедуру відбору проб день (1х20мг капсулу кожні 12 годин) з їжею, неповторювали до трьох вимірювань гайно після сніданку або вечері Дози були призначені з 50 мл води На третій день кожного періЛікарська форма може бути випробована для оду (3, 6, 9-й дні) КОЖНИЙ суб'єкт вживав сніданок, оцінки м розчинних властивостей шляхом тесту на що складався з двох смажених яєць з хлібом, двох розчинність в апараті USP-2 Як описувалось раскибок бекону, 6-ти унцій смажених картоплин, 2-х ніше, апарат заповнювали 900мл буферу 0 05М куснів тосту з 2-ма шматочками масла та 8-ми унІЧаНгРСч з рН 7 5, що містить 2% (ваг/ваг) додецицій цільного молока Негайно після сніданку прилсульфату натрію Як відзначалось раніше, якщо ймали 1х20мг капсулу та зразки крові забирали в лікарською формою, що випробовується, є капсунаступні періоди часу 0 (безпосередньо перед ла, може бути додано 1% панкреатину рН може введенням), 0 5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 і 12 годин Додабути доведений до прийнятної величини, використкові зразки сироватки були отримані перед рантовуючи, наприклад, 5N NaOH або концентровану ковим введенням у 1, 2, 4, 5, 7 та 8-й дні Концентфосфорну кислоту Апарат USP-2 обладнують рація зипразидону у сироватці була визначена за лопатевою мішалкою з 75об/хв Лікарську форму допомогою високо ефективної рідинної хроматог(наприклад, таблетку чи капсулу) додають безпорафії Jamszewski et al , Chromatography В bioсередньо до водного рочинювального середовиchemical apphcamons, June 9, 1995, 668 (1), pp,133ща Якщо лікарською формою є капсула, м встано139, і може бути описана як наступна влюють в пластиковий затиск (комерційне доступного типу, такого як Vankel, Part No T-10458) для утримання капсули на дні посуду протягом початку розчинення Температуру розчинювального середовища підтримують при 37°С протягом тесту Лікарська форма лежить в межах винаходу, якщо, принаймні, 70% зипразидон пдрохлориду, переважно 75 %, розчинюється в фосфатному розчині протягом 45 хвилин КІЛЬКІСТЬ розчинного зипразидону може бути визначена традиційно рідинною хроматографією високого тиску (ВТРХ) Як приклад ВТРХ випробування для визначення розчинності, КІЛЬКІСТЬ розчинного зипразидону може бути визначена з використанням придатної хроматографічної колонки такої як2огЬах® Rx Cs Reliance (Mac-Mod Anahtical Inc , 127 Common Court, PO Box 2600, Chadds Ford, PA 19317), розмірами 4 0х80мм з однород Зразки сироватки були виготовлені рідинним обміном на колонках твердофазної екстракції (ТФЕ) Після регенерації ТФЕ колонки метанолом та водною оцтовою кислотою, 0,5мл аліквоти сироватки додавали до кожної ТФЕ колонки з наступним додаванням 0 05мл внутрішнього стандарту, типово 20нг на 50мкл у 50% метанол/50% води Зразки були аспіровані через колонку під вакуумом та промиті малою КІЛЬКІСТЮ реагентів, таких як водна оцтова кислота, метанол та 0 25% триетиламш(ТЕА) у ацетонітрилі Зразки були потім елюйовані у сипанові скляні тест трубки одним об'ємом розчинника на колонку, такого як 1% TEA в ацетонітрилі Після випарювання розчинника (40°С до 60°С у атмосфері азоту) висушений залишок переносили у 40мкл мобільної фази (2 1 деюнізована вода/ацетонітрил з 0 05% трифтороцтової кис 14 13 59383 лоти та 0 08% триетиламшу), для якої рН доводидозували у вигляді капсул ли до 0 5 використанням концентрованої НСІ ПісТри серії капсул зипразидону пдрохлориду, що ля центрифугування ці зразки були проаналізовамістили 20мг активної речовини, були вироблені ні, використовуючи Supelco Supelcosil™ LC-18-DB (приклад 3 у таблиці 1), в кожній з яких використоколонку зі звуженим діаметром, яку підримували вували різні партії зипразидону пдрохлориду, що при 35°С, з використанням швидкості потоку мали різний розмір частинок, конкретно середній 0 27мл/хв та УФ-поглинання при 215нм розмір частинок (VMD) був або 20мкм, або 84мкм, або 105мкм Капсули, що містили 20мкм пдрохлоСередній розмір частинок, що використовувариду зипразидону, були з тієї ж серії капсул, що вся у 2-х серіях капсул, був 20 та 40мкм Максимум описані у прикладі З концентрації (Стах) зипразидону, що спостерігалась у сироватці, оцінювали безпосередньо по Вплив розміру частинок на бюдоступність зипекспериментальним даним Фіксували Т т а х (час разидону для цих лікарських форм був визначений першої появи СУах) Площа під кривою концентраз використанням відкритого, рандомізованого, ція зипразидону у сироватці крові - час від 0 до 12 трьохперюдного лікування, єдиною дозою перегодин постдози (AUC) визначалась з використанхресного вивчення фармакокінетики в групі людей, ням лінійної трапецеїдальної апроксимації Віднощо складалась з 11 здорових суб'єктів Суб'єкти сна бюдоступність була оцінена з відношення себули орально дозовані (1 капсула 20мг), у дні 1, 8 редніх значень доведеного стабільного стану та 15 негайно після вживання сніданку, що скла(AUCo 12) У порівнянні 46мкм розміру частинок до дався з двох смажених яєць з хлібом, двох скибок 20мкм розміру частинок бекону, 6-ти унцій смажених картоплин, 2-х куснів тосту з 2-ма шматочками масла та 8 унцій цільного Візуальна інспекція даних вказаного стабільмолока Кожна доза була призначена з 50 мл води ного стану системної експозиції була отримана на Зразки крові були взяті у ПОСЛІДОВНОСТІ часу 0 третій день Ніяких значних різниць у фармакокі(безпосередньо перед дозуванням), 1, 2, 3, 4, 6, 8, нетичних параметрах не було помічено між чоло12, 18, 24 та 36 годин після призначення медикавіками та жінками Відзначається, що може бути менту Для кожного пацієнта після кожної дози проведена тільки обмежена оцінка статевих ефекбули визначені площа під кривою концентрація тів, оскільки тільки троє з 14 суб'єктів, що приймапрепарату у сироватці проти часу (AUCo-mf) та ли участь в дослідженнях, були жінками Значення максимальна концентрація (Снах) зипразидону у Тмах знаходились в інтервалі від 0 до 12 годин, сироватці, що спостерігалась однак середні значення знаходились в межах від 5 до 8 годин на протязі всього лікування Не було Співвідношення середньої AUComfTa C m a x для помічено статистичне важливих різниць для Тмах дозованих капсул, що містили зипразидону пдроміж двома лікуваннями (р=0 63) та встановлені хлорид більшого розміру (84 та 105мкм), по відносередні значення Тмах були 6 8 та 6 3 годин, ВІДшенню до цих середніх значень, отриманих для ПОВІДНО ЕКСПОЗИЦІЯ (AUC) була подібною для обох дозованих капсул, що містили менший (20мкм) розмірів частинок, і середня відносна бюдоступрозмір частинок зипразидону пдрохлориду, було ність для капсул 46мкм (у порівнянні з капсулами використане, як критерій впливу розміру частинок 20мкм) була 100 2% Аналогічно, відношення на оральну бюдоступність зипразидону Середні встановлених середніх значеннь С т а х У порівнянні AUCOinf(84MKM) / AUC0inf(20MKM) та Стах/(84мкм) / для частинок з розміром 46мкм до частинок з розС тах (20мкм) були 81% та 90% ВІДПОВІДНО Середня міром 20мкм було 96,6% 90% достовірного інтерAUCo mf(105мкм) / AUCo шК20мкм) та Стах/(105мкм) / валу були AUCo 12(89 1%, 112 7%) та Cmax (86,0%, С тах (20мкм) були 75% та 77% ВІДПОВІДНО 108,5%) Таким чином, капсули 20мг, що виготовПриклади 3-9 лені з використанням частинок великого розміру Наступні прописи є зразки прописів в межах (46мкм), забезпечують системну експозицію, еквіобсягу цього винаходу Всі прописи здійснені певалентну до капсул, що виготовляли з викорисреважним виробничим процесом, описаним ранітанням частинок малого розміру (20 мкм) ше, з використанням частинок пдрохлориду зипразидону, що мають середній розмір частинок між 20 Приклад 2 та 85мкм Усі прописи були використані, у вигляді Цей приклад є порівняльним та демонструє заповнених капсул надалі вплив розміру частинок зипразидону пдрохлориду на системну експозицію зипразидону, що Таблиця 1 5(6) 4(а) 6(а) 3(а) Приклад № Зипразидону пдрохломг/капс мг/капс мг/капс мг/капс рид моногідрат, Пфайзер 22,65 21,76 45,30 22,65 Лактози моногідрат, Євр Ф 66,10 87,83 245,24 66,10 Кукурудзяний кромаль, що попе10 15 ЗО 10 редньо желатинозований, Бр Ф Стеарат магнію, Євр Ф 0,75 1,12 3 0,75 Стеарат магнію, Євр Ф 0,50 0,75 0,50 Твердий желатин, Locking розм #4 розм #4 розм #2 розм #4 8(а) 7(а) 9(а) мг/капс мг/капс мг/капс 113,25 90,60 67,95 131,74 175,65 219,56 22,50 ЗО 37,50 2,81 3,75 4,69 #3 #2 #1 блак/біл блакитний/бл 59383 15 16 Продовження таблиці 1 Приклад № Зипразидону пдрохлорид моногідрат, Пфайзер Оболонка капсули, Фарма|Г| Сумарно (мг/капс) 3(а) мг/капс 22,65 бл/біл 100 4(а) мг/капс 45,30 бл/бл 150 (a) виготовлення методом сухої грануляції (b) виготовлення методом прямого наповнювання (c) заснований на теоретичному потенційному факторі 88,3% (d) заснований на теоретичному потенційному факторі 91,9% (є) вага моногідрату лактози приводиться до малих потенційних змін у зипразидону пдрохлориду моногідрату для того, щоб підтримувати постійною вагу капсули (f) колір капсул може бути змінений, якщо необхідно, та не впливає на вживання капсул Приклад 10 Цей приклад ілюструє процес одержання великих кристалів зипразидону пдрохлориду моногідрату Для використання у цьому процесі було вибрано подвійно перекристалізований зипразидону пдрохлорид Випробовувалась партія з чистотою 99,7% В чистий та сухий емальований реактор завантажено 180л ТГФ, 18л деюнізованої води, та 6кг зипразидону у вигляді вільної основи Шлам був нагрівали до кипіння з утворенням чистого розчину Розчин соляної кислоти було готували з 16л деюнізованої води та 1,8л концентрованої НСІ в окремому робочому резервуарі Мішалку в резервуарі було виставлено на повільну швидкість Реактор охолоджували до температури, трошки нижчої температури кипіння (60-62°С, ТГФ кипить при ~64°С) і додавали початкові 2кг НСІ Це викликало кристалізацію на стадії помутніння Кристалізаційну суміш витримували при 62°С протягом ЗО хвилин, що давало можливість зародкам кристалів розвиватися В наступний період перемішування додавали залишок розчину НСІ протягом додаткових ЗО хвилин, що дозволяло зародкам кристалів розвиватися В наступний переод перемішування додавали залишок розчину НСІ протягом додаткового 45-хвилинного періоду Після закінчення додавання маточний розчин повільно охолоджували з 62°С до 13°С для закінчення кристалізації Продукт, зипразидону пдрохлориду моногідрат, збирали і осад на фільтрі промивали 6л свіжого холодного ТГФ Продукт висушували під вакуумом при температурі від 25 до 35°С з одержанням цільового моногідрату (вміст ВОДИ, визначений за методом Karl Fisher, KF=3 9 до 4 5%) Одержували 6 6 кг продукту з 97% виходом Продукт, за результатами 5(6) мг/капс 21,76 чорн/бл 300 8(а) 6(а) 7(а) мг/капс мг/капс мг/капс 22,65 67,95 90,60 бл/бл біл/біл 100 225 300 9(а) мг/капс 113,25 375 ВТРХ, показував один пік (похибка