Спосіб одержання дабігатрану і його проміжних сполук

Реферат: Описуються проміжні сполуки для одержання дабігатрану формули VIІ-2НСl і VII-НСl, способи їх одержання і спосіб одержання дабігатрану формули VIII, використовуючи ці проміжні сполуки. O N N O OEt * 2HCI N NH2 N HN NH VII-2HCl UA 104438 C2 (12) UA 104438 C2 O N N OEt * 1/3 EtOH * HCI N O NH2 N HN NH VII-HCl O N N O OEt O O N NH N HN NH VIII UA 104438 C2 Галузь винаходу Винахід стосується нового способу одержання 3-([2-[[(4-(N-нгексилоксикарбонілкарбамімідоїл)-феніламіно]-метил]]-1-метил-1H-бензімідазол-5-карбоніл]піридин-2-іл-аміно)етилпропіонату формули VIII 5 10 що відомий під тривіальною назвою дабігатран. Дабігатран є антикоагулянтом і використовується для лікування тромбозу, кардіоваскулярних захворювань і т.і.. Передумови створення винаходу Одержання дабігатрану було вперше описано в документі WO 9837075; однак, цей спосіб має багато технологічних проблем, наприклад, дуже ускладнені операції очищення, проблеми з низькою чистотою проміжних продуктів, що призводить до низького виходу і низької чистоти кінцевого продукту. Одним з сучасних проміжних продуктів для одержання дабігатрану є речовина формули VI. Сполуку формули VI одержували реакцією речовини IV з реагентом V, як показано на Схемі 15 1. 20 25 Методика описана в WO 9837075 дає сполуку VI у формі її основи або ацетату. Обидва ці продукти потребують хроматографічної очистки, яка є дуже складною при здійсненні в промислових масштабах. Цей спосіб очистки є досить витратним з економічної точки зору і має негативний вплив на вихід. На наступній стадії проводиться кислотний гідроліз нітрильної групи сполуки VI і реакція з карбонатом амонію з утворенням речовини формули VII. Реакція показана на Схемі 2. Методика згідно з WO 9837075 дає речовину VII у формі моногідрохлориду. При відтворенні методики WO 9837075 ми знайшли, в світлі WO 9837075, що сполука VII, одержувана за цією методикою, потребує наступного хроматографічної очистки, оскільки вона була маслянистою речовиною з відносно високим вмістом забруднень. Ми не змогли знайти розчинник придатний для очистки цієї речовини кристалізацією. 1 UA 104438 C2 5 10 Останньою стадією є реакція проміжної сполуки VII з гексилхлорформіатом з утворенням дабігатрану і її перетворення на фармацевтичну прийнятну сіль; у випадку згаданої вище патентної заявки це метансульфонат. Однак, спосіб згідно з WO 9837075 не дає можливість одержати дабігатран з високою чистотою, яка необхідна у випадку фармацевтичної речовини і з виходом прийнятним в промислових масштабах. Причиною цього, в основному, є низька чистота проміжних продуктів, які одержують у формах, що потребують складної очистки з використанням хроматографічних методик. Опис винаходу Представлений винахід забезпечує одержання і застосування нових і досі не описаних сучасних проміжних сполук дабігатрану: моногідрохлорид сполуки VII у формі сольвату з етанолом формули VII-HCl і дигідрохлорид сполуки VII формули VII-2HCl 15 20 25 і нового способу одержання дабігатрану на основі цих проміжних сполук. Виділення будь-якої з двох проміжних сполук буде значно збільшувати можливість очистки кристалізацією у порівнянні з кристалізацією досі відомого гідрохлориду. Методика у відповідності з WO 9837075 дає продукт VII з чистотою 85-90%. Трансформація цієї сполуки на VII-HCl і її кристалізація дає чистоту 93-95%. Одержання сполуки VII-2HCl дає додаткове поліпшення чистоти, а саме 96-98%. Одержання згаданих вище солей дозволяє уникнути хроматографічної очистки речовини VII, яка описана в заявці WO 9837075, і необхідності одержувати сполуку VII з високою чистотою. Одержання сполуки формули VII проводять за допомогою кислотного гідролізу нітрильної групи сполуки VI з наступною реакцією з карбонатом амонію (дивіться Схему 2). Застосування вихідної речовини VI у формі оксалату згідно з представленою методикою дає моногідрохлорид сполуки VII у формі сольвату з етанолом формули VII-HCl. 2 UA 104438 C2 5 10 15 20 25 Цей підхід має значну очищувальну дію, що призводить до утворення проміжної сполуки формули VII-HCl з високою чистотою (88-90%) і вищим виходом (85-90%). Речовина VII-HCl може бути додатково очищена кристалізацією, на противагу одержанню VII згідно з WO 9837075, яку можна тільки очистити використовуючи хроматографічні методи. Цей шлях очистки сполуки VII-HCl може бути підвищений до вмісту 90-95%. Навіть вища очистка була забезпечена одержанням дигідрохлоридної сполуки VII формули VII-2HCl. Розчин сухого хлориду водню в розчиннику, що вибирають, наприклад, з групи етерів, естерів, кетонів або спиртів, додають краплями до розчину речовини VII-HCl при перемішуванні. Спирти представляють найбільш придатні розчинники. Ця сполука також може бути очищена кристалізацією. Таким чином одержують продукт з дуже високою чистотою (96-98%). Одержання сполуки VII у формі згаданих вище солей забезпечує їх очистку кристалізацією, на противагу сполуці VII, що одержується згідно з способом документу WO 9837075, де для очистки сполуки VII необхідні хроматографічні методи. Відповідно, це означає дуже значне спрощення і поліпшення ефективності всього виробничого процесу, оскільки хроматографічна очистка представляє серйозну технологічну, також як і економічну проблему в промислових масштабах. Крім того, спосіб згідно з представленим винаходом дає проміжні сполуки дабігатрану, тобто, VII-HCl і VII-2HCl, з дуже високою чистотою необхідною для одержання високоякісних фармацевтичних речовин. Останньою стадією є реакція проміжної сполуки VII-HCl або VII-2HCl з гексилхлорформіатом, з утворенням дабігатрану і його трансформація у фармацевтично прийнятну сіль. Реакцію проводять в інертному розчиннику, що вибирають з ароматичних вуглеводнів, етерів, хлорованих вуглеводнів, нітрилів і кетонів, в присутності придатної основи або органічної, або неорганічної (третинні аміни, циклічні третинні аміни, гідроксиди, карбонати). Переважне втілення всієї методики згідно з представленим винаходом показано на Схемі 3. 3 UA 104438 C2 5 10 15 20 Винахід також включає звичайний спосіб одержання нових проміжних сполук. Придатність до очистки описаного сольвату або дигідрохлориду може переважно бути поєднана з солями їх попередників. Цей спосіб придатний для одержання дабігатрану з високою чистотою і в промислово придатних масштабах. Зміна операцій очистки дозволяє використати ці солі, тобто, замінити хроматографічну очистку кристалізацією, що призводить до значного поліпшення всього способу одержання. Сіль щавлевої кислоти формули VI-оксал забезпечує особливу придатність для цих цілей. Ця вихідна сполука може бути одержана за методикою показаною на Схемі 4. Сполука IV реагує з речовиною V з використанням щавлевої кислоти. Сполука VI, що одержували за методикою згідно з WO 9837075, є ацетатною формою. Обидва ці продукти потребують хроматографічної очистки, яку досить складно реалізувати в промислових масштабах. В методиці згідно з представленим винаходом, сполуку VI одержують у формі солі із щавлевою кислотою. Ця сіль просто очищується додатковою кристалізацією і, таким чином, одержувана проміжна сполука VI має високу чистоту і забезпечується високий вихід, що необхідний для промислового одержання, приблизно 60 - 80%. Цю кристалізацію можна провести з полярного протонного органічного розчинника, переважно, з нижчих C1 - C5 спиртів, наприклад, з етилового спирту. 4 UA 104438 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Методика згідно з представленим винаходом дає можливість одержати високочистий продукт з низьким вмістом домішок (вміст продукту: 98%) і високим виходом (65-70%). Одержання проміжних сполук VI і VII у формі наступних солей: VI-оксал, VII-HCl і VII-2HCl дозволяє значно спростити процеси очистки під час одержання дабігатрану. Хроматографічна очистка згадана в WO 9837075 не може бути використана в промислових масштабах. Заміна хроматографічного очищення кристалізацією дозволяє значно спростити технологічний процес і поліпшити економічну складову всього способу одержання. Винахід додатково демонструється наступними прикладами: Приклад 1: Одержання VII-HCl 40 г VI-оксалу переносили в етанол, що містить хлорид водню. Цю суміш перемішують при лабораторній температурі 14 годин. Потім, етанол з хлоридом водню упарюють і залишок після випарювання розчиняють в 1000 мл етанолу. До цього розчину додають 110 г карбонату амонію і всю суміш перемішують при лабораторній температурі 26 годин. Після закінчення цього часу нерозчинну фракцію видаляють відсмоктуванням і фільтрат концентрують. Одержаний продукт розчиняють в 560 мл 2:1 суміші етилацетат і етанол при лабораторній температурі. Через 30 хвилин одержують білий осад, який охолоджують в холодильнику і відсмоктують і сушать при 50°C. Вихід: 28,5 г (81%); вміст згідно з ВЕРХ: 89%. Згідно з ЯМР продукт є сольватом з етанолом у співвідношенні 3:1 (VII-HCl). 1  H ЯМР (ДМСО-d6, 30°C, 250 МГц) [м.ч.]: 1,16 (т, 3H), 1,10 (т, 1H), 2,78 (т, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,49 (к, 0,66H), 4,02 (к, 2H), 4,28 (т, 2H) 4,7 (д, 2H, 6,9 (м,1H), 6,9 (д, 2H), 7,18(м, 1H), 7,19 (дд, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,60 (м,1H), 7,76 (д, 2H), 8,43 (дд, 1H), 8,86 (шс, 2H), 9,02, (шс, 2H) 13  C ЯМР: (ДМСО-d6, 30°C, 62,90 МГц) [м.ч.]: 14,02 (CH3), 30,07 (CH3), 33,11 (CH2), 39,93 (CH 2), 44,42 (CH2), 60,07 (CH2), 109,58, 111,77, 119,55, 121,33, 122,14, 122,87, 129,71, 137,96, 148,74 (всі CH), 113,27, 129,45, 137,29, 140,83, 153,13, 153,48, 156,04, 164,52, 170,39, 171,09 (всі C-q). Приклад 2: Одержання VII-2HCl 9,7 г VII-HCl-EtOH розчиняють в суміші етанолу з етилацетатом. До цього розчину краплями додають розчин хлориду водню в етанолі, що містить еквімолярну кількість кислоти. Після відокремлення осаду, суспензію охолоджують і продукт відсмоктують і сушать. Вихід: 9,1 г (87,8%); вміст згідно з ВЕРХ: 96,2%. 1 1  H ЯМР:  H ЯМР (ДМСО-d6, 30°C, 250 МГц) [м.ч.]: 1,16 (т, 3H), 2,56 (т, 2H), 4,03 (м, 5H), 4,26 (т, 2H), 5,04 (шс, 2H), 6,99 (д, 2H), 7,13(д, 1H), 7,21 (дд, 1H), 7,41 (дд, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,82 (д, 2H), 7,84 (д, 1H), 8,41 (дд, 1H), 8,99 (шс, 2H), 9,17, (шс, 2H) 13  C ЯМР: (ДМСО-d6, 30°C, 62,90 МГц) [м.ч.]: 14,03 (CH3), 31,51 (CH3), 32,91 (CH2), 39,59 (CH2), 44,56 (CH2), 60,11 (CH 2), 112,12, 112,25, 115,20, 121,94, 122,12, 125,35, 129,80, 138,48, 148,87 (всі CH), 114,59, 130,73, 133,43, 134,24, 152,42, 153,69, 155,33, 164,50, 168,96, 171,00 (всі C-q). Приклад 3: Одержання дабігатрану мезилату До 9,1 г сполуки VII-2HCl (0,016 моль) додають 270 мл хлороформу і 9 мл (0,064 моль) триетиламіну. Потім, при лабораторній температурі краплями додають розчин 3,1 мл (0,018 моль) гексилхлорформіату в хлороформі. Після збовтування реакційної суміші одну годину з розсолом, органічний шар відокремлюють, сушать сульфатом натрію і концентрують. Одержаний після упарювання залишок кристалізують з етилацетату. Вихід: 8,6 г (86%) Цей продукт розчиняють в ацетоні і по краплям додають еквімолярну кількість метансульфонової кислоти. Одержаний залишок відсмоктують і сушать при лабораторній температурі. Вихід: 75%; вміст згідно з ВЕРХ: 99,5%. Приклад 4: Одержання дабігатрану мезилату 9 г сполуки VII-HCl (0,017 моль) розчиняли в 300 мл хлороформу. До цього розчину додавали 6 мл триетиламіну і потім краплями додавали розчин 3,4 мл (0,02 моль) гексилхлорформіату в хлороформі. Після збовтування реакційної суміші одну годину з 5 UA 104438 C2 5 розсолом, органічний шар відокремлюють, сушать сульфатом натрію і концентрують. Одержаний після упарювання залишок кристалізують з етилацетату. Вихід: 9,6 г (90%) Цей продукт розчиняють в ацетоні і по краплям додають еквімолярну кількість метансульфонової кислоти. Одержаний залишок відсмоктують і сушать при лабораторній температурі. Вихід: 73%; вміст згідно з ВЕРХ: 99,5%. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 1. Спосіб одержання дабігатрану, який відрізняється тим, що сполуку формули VII-2НСl O N N OEt * 2HCI N O NH2 N HN NH VII-2HCl або формули VII-НСl O N N OEt * 1/3 EtOH * HCI N O NH2 N HN NH VII-HCl 15 20 піддають реакції з гексилхлорформіатом в присутності неорганічної або органічної основи в інертному розчиннику, що вибирають з етерів, кетонів, хлорованих вуглеводнів або ацетонітрилу, і одержаний дабігатран, необов'язково, перетворюють на фармацевтично прийнятну сіль. 2. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що реакцію проводять в хлорованому вуглеводні в присутності третинного аміну як основи. 3. Сполука формули VII-2HCl O N N O OEt * 2HCI N NH2 N HN NH . VII-2HCl 4. Сполука формули VII-HCl 6 UA 104438 C2 O N N OEt * 1/3 EtOH * HCI N O NH2 N HN NH . VII-HCl 5. Спосіб одержання сполуки формули VII-HCI, який відрізняється тим, що сполуку формули VI-оксал O N N OEt N 5 10 15 * (COOH)2 N O CN HN VI-оксал піддають реакції в дві стадії, спочатку в етанольному розчині хлориду водню і потім в суміші карбонату амонію з етанолом, з одержанням ізоляту після фільтрування і упарювання розчинників, який потім перекристалізовують з етанолу або його суміші з іншим органічним розчинником. 6. Спосіб за пунктом 5, який відрізняється тим, що одержаний ізолят додатково перемішують в суміші етанолу + органічний розчинник, що вибирають з групи естерів C 1-С6органічних кислот. 7. Спосіб за пунктом 5 або 6, який відрізняється тим, що одержаний ізолят перемішують в суміші етанол-етилацетат. 8. Спосіб за будь-яким з пунктів 5-7, який відрізняється тим, що перемішування проводять при температурі 0-60 °C. 9. Спосіб одержання сполуки формули VII-2HCl, яка є проміжною сполукою для одержання дабігатрану, який відрізняється тим, що сполуку формули VII-HCl або формули VII O N N O OEt * HCI N NH2 N HN NH VII перетворюють на дигідрохлорид формули VII-2HCl за допомогою розчину хлориду водню в інертному розчиннику, що вибирають з С3-С6етерів, кетонів, естерів або С1-С5спиртів. 20 Комп’ютерна верстка С. Чулій Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7