Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

Формула изобретения

Способ получения производных дифенилпропиламина общей формулы

где R1 - водород, или метильная группа;

R2 - водород, метильная или н-децильная группа;

Z - замещенная R3, R4 и R5 - фенильная группа общей формулы

где R3 - водород, фтор, хлор или бром, нитрогруппа, С1-С12-алкильная группа, С1-С4-о-алкильная группа, о-фенильная или о-бензильная группа, фенил;

R4 и R5 - водород, хлор, гидрокси- группа, С1-4  -алкильная группа, С1-С4-о-алкильная группа, о-бензильная группа, или R 4 и R5 вместе образуют метилендиокси-группу, или Z - 4-метокси-нафтильная или 4-этокси-нафтильная группа;

R6 - водород или фтор при условии, что R1, R2 R3, R4 R5 и R6 одновременно не могут обозначать водород, а также их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что дифенилпропиламин общей формулы

где А – водород

R6 имеет указанное значение, вводят во взаимодействие с кетоном формулы

где R2 и Z имеют указанные значения, в условиях восстановительной конденсации в одну стадию или в две стадии и полученное соединение при R1 - водород при необходимости метилируют с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли.

Приоритет по признакам:

20.05.87 при R6 - фтор. 11.07.86 при R6 – водород.

Текст

СОЮЗ СОЗЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК (19) (51)5 .... С 07 С 21 1/00 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ГННТ СССР П Д Г П 1 ГТП ~.1Г Jll!_JJI_LU (21) 4202957/23-04 1 (22) 10,07.87 ( 3 0 2873/86 (32) 11.07.86; 20.05.37 (33) HU (46) 30.09.90.Бюл. № 36 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесеги Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Деже Корбонитш, Пал Кишш, Лзсло Секереш, Дьюла Папп, г абор Ковач, Андреа Шанта, Шандор Вираг, Ева >двари, Имра Бата, Каталин Мармароши, Ласло Тардош, Петер Кёрмеци, Вера Гергели и Золтан Варган (HU) (53) 547.233.07 (088.8) (56) Патент Венгрии № 150534, к л . 12 q 1/13* 1966. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИФЕНИЛІЇРОПИЛАМИНА ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОПЕЙ (57) Изобретение о т н о с и т с я к N-алкипирсшанным аминам, в ч а с т н о с т и к п о лучению производных дифенилпропилами Изобретение относится к сгюсоСмм получения новых производны дифениппропиламина общей Формуntі ї' ;СН ріг) N ГЦ 7 U) где R, ~ Н или мегильная группа; Rj, - Н, мртапьнгл или ' н*-децильная г р у п п а ; Z - замещенная фепильная группа C j H ^ j a ^ R j . где R,3 - H,F,Cl,Br нитрогруппа, С ^-С^-апкильная группа; Сг,+ -о-алкильная группа, о-фенильная или о-бензильная группа, фенил R 4 и R, - И,С1, гидроксигруппа, C f ~ f , - а л к и л ь н а я группа 1 С , 4 о-алкильная группа, о-бензильная группа или R 4 S P s - метилендиокснгругспа или Z - 4-метоксинаенил)-6,6-дифенші-3-азагексан~ гидрохлорида), причем Rt = Р ^ Н, Z - 3,4-диметоксифенил (KHL - 8430), т.пл, 171-173°С я (из водного этанола). Смесь из 112,04 г (0,3 моль) пере- 35 кристаллиэованного шифйюва основания, 500 см 5 этанола и 16 г 10%-ного палладия на активном угле гидрируют при 25е С и атмосферном давлении вплоть до прекращения поглощения водорода. После фильтрации и выпаривания оста3 ток подкисляют 30 см соляной кислоты (37%-ной) вплоть до рН 1, Образо3 вавшуюся соль смешивают с 140 см ре воды, Получают 119 г (96,3%) KHL-8430, т.пл. 171-173°С. Смесь из 3,3-дифенилпропиламина (21,1 г, 0,1 моль), 3,4-дичетоксиацетскЪенона (18,0 г, 0,1 моль) и 200 см ксилола нагревают с водоотделительной насадкой вплоть до прекращения отделения воды. Растворитель отгоняют при пониженном давлении,остающееся шиффово основание (75 г) гидрируют с помощью смеси из 250 мл этанола и 2 г 10"-ного палладия на активном угле и обрабатывают. Получают 31,5 г (84%) KHL-843O. Смесь из 3,3-дифенилпропиламина (21,1 г, 0,1 моль), 3,4-диметоксиацетофенона (18,0 г, 0,1 моль), 200 см этанола и 2 г 10%-ного палладия на активном угле гидрируют под давлением 1,0 МПа. После фильтрации, выпаривания, солеобразования с солянокислым этилацетатом и кристаллизации из этанола получают 27,2 г (73 Z) KHL-8430, т.пл. 171-173°С. Полученный из 2-(3,4-диметсксифенил)-6,6-дифенил-З-азагексанового основания в этанольной среде с помощью 1/2 моль-эквивалента 2н. серной ккслоты сульфат плавится при 195-198*С; т.пл, НВг-соли 176—178*С; т.пл. нитрата 150-152еС; т.пл. никотината 105-106°С. Смесь из сырого шиффова основа—ния, 1000 см^ этанола и 4 г никеля Ренея гидрируют при атмосферном давлении и 20°С, После фильтрации и выпаривания получают соль с солянокислым этилацетатом или солянокислым этанолом. ' Получают 145,0 г (88%) KHL-8430, который плавится при 171 — 173°С. П р и м е р 2. К 15,8 г основания 2,6,6-трифенил-З-азагексана ((Ьендилин) при охлаждении добавляют 5,9 г 98-100%-ной муравьиной кислоты,затем добавляют к таким образом полученному густому маслу в течение 5 мин Г 5,7 г 30%-ного водного раствора формапьдегида. Смесь выдерживают при 406С вплоть до начала газовыделения, затем нагревание прекращают на 30 минут. После этого смесь перемешивают в течение 12 ч при 80°С и выпаривают, остаток растирают с 100 см 5%-ного раствора соляной кчслоты, нагревают в течение 10 мин на водяной бане, при охлаждении подщелачивают. Основание экстрагируют хлороформом, высушивают, отфильтровывают и выпаривают, остаток растворяют в эфире, С солянокислым эфиром получают соль. Получают 14,2 г З-метил-2,6,6-трифенил-3-азагексангидрохлорида, т.пл. 96*С. П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 получают соединения общей формулы ( I ) , R, - атом водорода) t приведенные в табл.1, ЇІ р и м е р 4. Аналогично примеру 2 из 2-(3,4-диметоксифенил)-6,6 5 6 1597096 дифенил-3-аэагексана с помощью муСоединения общей формулы (I) в равьиной кислоты и Формальдегида отличие от фендилина и других анта(выход 86%) получают 2-(3,4-диметокгонистоа кальция не обладают кардиасифенил)-З-метил-6,6-дифенил-З-аэадепрессивным действием. гексангидрохлорид, т.пл. 180-182°С. П р и м е р 5. 5,68 г (0,02 моль) Формула и з о б р е т е н и я 3,3-ди(4-фторфенил)-пропиламингидрохлорида смешивают с 20 см 3 1 н раСпособ получения производных дифествора гидроксида натрия, затем нилпропнламина обшей Аормулы экстрагируют эфиром и выпаривают. Полученное основание вводят во взаимодействие с 3,6 г (0,02 моль) 3,4-диметоксиацетой)енона. Из полученного шиффова основания (т.пл, 15 9^-97*С) получают 2-(3,4-диметоксифенил-6,6-ди-(^-фторфенил)-3азагексангидрохлорид, выход 56%, где R, - водород, или метильная групт.пл. 174-176°С. па; Соединения, полученные по предла- 20 R2 - водород, метильная или н-дегаемому способу," обладают антиангицильная группа; нозным действием. Так, действие 2Z - замещенная К д , R 4 и Р 5 - ф е (4-хлорфенил)-6,6-диФенил-З-азагекниіьная группа общей формулы сангидрохлорида при вызванной вазопрессином острой коронарной недоста- 25 точности у крыс чрезвычайно сильное. При внутривенном введении за 2 мин до возбуждения ангины за счет ваэопрессина ЭД для этого соединения составляет 0,054 мг/кг.,По сравнению с 30 где R 3 - водород, сЬтор, хлор или этим измеренное ЭД ^-значение (Ьенбром, нитрогруппа, дилина (известного структурного анаС ,-С , г -алкильная группа, лога) в подобных условиях составляет С 1'-Сл~о~алкильная группа, 2,30 мг/кг. Таким образом, испытуео-фенильная или о-бензильная группа, фенилу мое соединение в этих условиях при« L. и Rj--водород, хлор, гидроксимерно в 42 раза активнее, чем фениди— группа, С ( -алкіільная лин, антиангинозное действие его группа, С ^-С^о-алкильная сильнее и продолжительнее. группа, о—бензильная 2-(3,4-Диметоксифенил)-6,6-диЛенил-3-азагексан (KHL-8430) при выз- 40 группа, или R 4 и Р 5 вмесванной вазопрессином ангине у крыс, те образуют метилендиоксипри вызванных закупоркой коронарных группу, или Z - 4-метоксисосудов (коронарной окклюзией) ишенафтильная или 4-этоксимических состояниях у собак превышанафтильная группа; ет фендилин по силе и продолжитель45 R# ~ водород или фтор при услоности лечебного действия, а также вии, что R ( , R^, Р з» р + » ь при внутривенном и пероральном введеRe и R, одновременно не монии менее токсичен, чем стандартное гут обозначать водород, вещество. а также их бармакологически приемлеВ случае вызванной вазопрессином 50 мых солей, о т л и ч а ю щ и й с я ангины у крыс измеренная спустя 2 мин тем, что дифенилпропиламин общей после внутривенного введения, спустя формулы 60 мин после перорального введения антиангинозная активность (ангина вызвана у крыс вазопрессином) значе- 55 ния острой токсичности, терапевтические индексы н соотношение терапевтических индексов KHL-8430 и фендигде А - водород; лина указаны в табл.2. 8 1597096 R t имеет указанное значение, вводят во взаимодействие с кетоном формулы o=c-z « 10 где R 2 и Z имеют указанные значения, в условиях восстановительной конденсации в одну стадию или в две стадии и полученное соединение при R. - водород при необходимости метилируют с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли. П р и о р и т е т п о п р и зн а к а м: 20.05.87 при R^ - фтор. И , 0 7 . 8 6 при R c - водород. Т а б л и ц а Пример Р* 2 Кислота Z 3 1 >~ 1 Т.пл,, °С 4 5 б н HCl 176-8 7 н НС1 178 8 н НС1 168 9 н малеиновая 142 10 я НС1 188 II м N0 НС1 197-8 12 н ira-4 НС1 227-8 13 н НС1 194-6 И , Н НС1 186-8 15 Н НС1 208-9 16 Н НС1 160-2 о СІ Л-ОСН 5 ,н осн 597096 10 run Продолжение табл.1 17 Н НС1 І75 НС1 215-220 О 1 8 к Q-°^CH чк 19 Н ВСІ н 20 186-8 НС1 СН 187-9 ЙШ. 178-182 осн J СН 21 Н сн 3 о' 22 Н осн 3 -fCzHS ос 2 н 5 НС1 171-2 л 23 Н ос 3 н 7 ос 3 н 7 ВСІ 149-151 НС1 129-132 НС1 182-184 ОС4Н9 25 н 1 о с4н9 осн 3 26 н НС1 201-3 осн 27 ВСІ Н сн 3 о 28 Н 198-200 осн 3 НС1 180-1 1597096 і 29 H 30 И 31 Н 32 н 33 ГУ-с 12 Продолжение табл.1 і НС1 188-9 НС1 181-3 НС1 124-7 неї юз-иг Н НС1 202-5 34 Н НС1 139-201 35 Н НС1 236-8 36 н НС1 226-7 37 Н НС1 212-4 НС1 181-3 сн ~(СП 2 } И -СН 3 •г" 5 38 Н НС1 40 / 192-194 НС1 228-9 13 41 597096 14 Продолжение табл.1 осн H 197-9 НС1 но 42 с п 43 CH Уалеиновая СН. 46 СН, Br 124-6 НС1 217-8 213 HC1 140-2 HC1 45 200 неї СН неї Малеиновая С1 141-3 98-101 Br 47 СН )-OCH 3 осн 3 Т а б л и ц а 2 Соединение Внутривенно эДц, мг/кг KHL-8430 Фендилин ЛД*.. мг/кг 0,34 16,0 2,30 12,2 Редактор Л.Пчолинская Орально лд50 Соотношение индексов KHL-8430 фендилин мг/кг 47,1 5,3 8,4 8,89 Составитель Л.Ио

Дивитися

Додаткова інформація

Автори англійською

Kishsh Pal, Gabor Kovacs, Shandor Virah, Katalin Marmarosi, GERGELI VERA, VARGAI ZOLTAN

Автори російською

Пал Киш, Габор Ковач, Шандор Вераг, Каталин Мармароши, Вера Гергели, Золтан Варгаи

МПК / Мітки

МПК: C07C 213/00, A61P 9/10, A61P 9/06, C07C 217/58, C07C 67/00, A61P 9/08, C07C 215/00, A61K 31/135, C07C 209/00, C07C 211/29, C07C 229/34, C07C 229/38, C07C 209/62, C07C 231/00, C07C 209/24, C07C 227/00, C07C 209/08, C07C 209/26, C07C 233/43, A61P 3/00, C07C 209/68, C07D 317/58, C07C 211/27

Мітки: діфенілпропіламіну, солей, прийнятних, похідних, фармакологічно, спосіб, одержання

Код посилання

<a href="https://uapatents.com/8-3147-sposib-oderzhannya-pokhidnikh-difenilpropilaminu-abo-kh-farmakologichno-prijjnyatnikh-solejj.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб одержання похідних діфенілпропіламіну або їх фармакологічно прийнятних солей</a>

Подібні патенти