Макроциклічні сполуки як інгібітори кінази trk
Номер патенту: 110701
Опубліковано: 10.02.2016
Автори: Сео Дзеонбеоб, Чжао Цзянь, Хаас Юлія, Ендрюс Стівен Вейд, Колаковскі Габріель Р., Кондроски Кевін Рональд, Ян Хон-Вун, Цзян Юйтун
Формула / Реферат
1. Сполука загальної формули І
І
або її фармацевтично прийнятні солі, де
кільце А вибране з кілець А-1, А-2 і А-3, що мають структури:
де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця А до кільця В, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує точку приєднання кільця А до W;
X є N або СН;
Y є Н або F;
R1 є Н, (1-3С)алкілом, (1-3С)алкоксигрупою або галогеном;
кільце В вибране з кілець В-1 і В-2, що мають структури:
де хвиляста лінія, позначена 3, вказує точку приєднання до кільця А, а хвиляста лінія, позначена 4, вказує точку приєднання до піразоло[1,5-а]піримідинового кільця формули І;
W є O, NH або СН2, при цьому, коли кільце А є А-2, то W є СН2;
m є 0, 1 або 2;
D є вуглецем, R2 і R2a незалежно є Н, F, (1-3С)алкілом або ОН (за умови, що R2 і R2a не є одночасно ОН), і R3 і R3a незалежно є Н, (1-3С)алкілом або гідроксі(1-3С)алкілом, або
D є вуглецем або азотом, R2 і R3 відсутні, a R2a і R3a разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 гетероатоми кільця;
Z є *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- або *-OС(=O)-, де зірочка вказує точку приєднання Z до R3, що містить вуглець;
R4a є Н, (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1-6С)алкілом, гідроксі(1-6Салкілом) або дигідроксі(2-6Салкілом);
R4b є Н, (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1-6С)алкілом, гідроксі(1-6Салкілом), дигідроксі(2-6Салкілом), (1-6Салкіл)С(O)-, (3-6Сциклоалкіл)С(O)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6Cалкіл)сульфонілом, (3-6Сциклоалкіл)сульфонілом, Ar2(SO2)-, НО2ССН2- або (1-6Салкіл)NH(CO)-;
Аr1 є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (1-6С)алкілу і (1-6С)алкоксигрупи;
Аr2 є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (1-6С)алкілу і (1-6С)алкоксигрупи; і
R5 і R6 незалежно є Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкілом або гідроксі(1-6С)алкілом.
2. Сполука за п. 1, яка має загальну формулу:
,
або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
кільце А вибране з кілець А-1, А-2 і А-3, що мають структури:
де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця А до піролідинового кільця в формулі І, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує на точку приєднання кільця А до W;
X є N або СН;
Y є Н або F;
R1 є Н, (1-3С)алкоксигрупою або галогеном;
W є O, NH або СН2, при цьому, коли кільце А є А-2, то W є СН2;
m є 0, 1 або 2;
R2 і R2a незалежно є Н, F або ОН, за умови, що R2 і R2a не є одночасно ОН;
R3 є Н, (1-3С)алкілом або гідроксі(1-3С)алкілом;
Z є *-NR4aC(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR4bCH2- або *-OС(=O)-, де зірочка вказує точку приєднання Z до R3, що містить вуглець;
R4a є Н, (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1-6С)алкілом, гідроксі(1-6Салкілом) або дигідроксі(2-6Салкілом);
R4b є Н, (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1-6С)алкілом, гідроксі(1-6Салкілом), дигідроксі(2-6Салкілом), (1-6Салкіл)С(О)-, (3-6Сциклоалкіл)С(О)-, Ar1C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6Cалкіл)сульфонілом, (3-6Сциклоалкіл)сульфонілом, Ar2(SO2)-, НО2ССН2- або (1-6Салкіл)NH(CO)-;
Аr1 є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (1-6С)алкілу і (1-6С)алкоксигрупи;
Аr2 є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (1-6С)алкілу і (1-6С)алкоксигрупи; і
R5 і R6 незалежно є Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкілом або гідроксі(1-6С)алкілом.
3. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2, де кільце А є кільцем А-1, що має структуру:
.
4. Сполука за п. 3, де X є СН.
5. Сполука за п. 3, де X є N.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2, де кільце А є кільцем А-3, що має структуру:
.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де W є О.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де W є NH.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де W є СН2.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2, де кільце А є кільцем А-2, що має структуру:
.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де Y є F.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де Y є Н.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де R1 є Н.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де R1 є (1-3С)алкілом або (1-3С)алкоксигрупою.
15. Сполука за п. 14, де R1 є метилом або метоксигрупою.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де R1 є галогеном.
17. Сполука за п. 16, де R1 є фтором.
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, де Z є *-NR4aC(=O)-.
19. Сполука за п. 18, де R4a є воднем.
20. Сполука за п. 18, де R4a є (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1-6С)алкілом, гідроксі(1-6Салкілом) або дигідроксі(2-6Салкілом).
21. Сполука за п. 20, де R4a є (1-6С)алкілом.
22. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, де Z є *-ONHC(=O)-.
23. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, де Z є *-NR4bCH2-.
24. Сполука за п. 23, де R4a є Н.
25. Сполука за п. 23, де R4b вибраний з (1-6С)алкілу, фторо(1-6С)алкілу, дифторо(1-6С)алкілу і трифторо(1-6С)алкілу.
26. Сполука за п. 25, де R4b є (1-6С)алкілом.
27. Сполука за п. 23, де R4b вибраний з (1-6Салкіл)С(O)-, (3-6Сциклоалкіл)С(O)-, Аr1С(О)- і НОСН2С(О)-.
28. Сполука за п. 27, де R4b є (1-6Салкіл)С(O)-.
29. Сполука за п. 23, де R4b вибраний з (1-6Салкіл)сульфонілу, (3-6Сциклоалкіл)сульфонілу і Ar2(SO2)-.
30. Сполука за п. 29, де R4b є (1-6Салкіл)сульфонілом.
31. Сполука за п. 23, де R4b є НО2ССН2-.
32. Сполука за п. 23, де R4b є (1-6Салкіл)NH(СО)-.
33. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 3-32, де D є вуглецем, R2 і R2a незалежно є Н, F, (1-3С)алкілом або ОН (за умови, що R2 і R2a не є одночасно ОН), і R3 і R3a незалежно є Н, (1-3С)алкілом або гідроксі(1-3С)алкілом.
34. Сполука за будь-яким з пп. 1-33, де R2 і R2a кожний є воднем.
35. Сполука за будь-яким з пп. 1-33, де R2 і R2a кожний є фтором.
36. Сполука за будь-яким з пп. 1-33, де R2 є воднем і R2a є фтором.
37. Сполука за будь-яким з пп. 1-33, де R2 є воднем і R2a є ОН.
38. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 3-33, де R2 є Н і R2a є метилом, або R2 і R2a обидва є метилом.
39. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 3-33, де:
R3 і R3a є Н; або
R3a є метилом і R3 є Н; або
R3а і R3 обидва є метилом.
40. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 3-32, де D є вуглецем або азотом, R2 і R3 відсутні, a R2a і R3a разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 гетероатоми в кільці;
41. Сполука за будь-яким з пп. 1-40, де кільце В є кільцем В-1:
; і
R5 і R6 незалежно є Н, F, ОН, метилом, етилом, НОСН2- або HOCH2CH2-.
42. Сполука за п. 41, де R5 є воднем і R6 є Н, F, ОН, метилом, етилом, НОСН2- або НОСН2СН2-.
43. Сполука за п. 42, де R6 є Н.
44. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 3-40, де кільце В є кільцем В-2:
.
45. Сполука за будь-яким з пп. 1-44, де m є 0.
46. Сполука за будь-яким з пп. 1-44, де m є 1.
47. Сполука за будь-яким з пп. 1-44, де m є 2.
48. Сполука за будь-яким з пп. 1-47, що має абсолютну конфігурацію, як на Фіг. 1-а:
.
49. Сполука за будь-яким з пп. 1-47, що має абсолютну конфігурацію, як на Фіг. 1-b:
.
50. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І за будь-яким з пп. 1-49 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний розчинник або носій.
51. Спосіб лікування захворювання або порушення, вибраного з болю, онкологічного захворювання, запалення, нейродегенеративного захворювання або інфекції Trypanosoma cruzi, у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-49 або її фармацевтично прийнятної солі.
52. Спосіб за п. 51, який відрізняється тим, що захворювання або порушення є болем.
53. Сполука формули І за будь-яким з пп. 1-49 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при лікуванні болю, онкологічного захворювання, запалення, нейродегенеративного захворювання або інфекції Trypanosoma cruzi.
54. Спосіб одержання сполуки за п. 1, за яким здійснюють:
(а) у разі сполуки формули І, де Z є *-NHC(=O)- і кільце А, кільце В, W, D, R2, R2a, R3, R3a і m - як зазначено для формули І, циклізацію відповідної сполуки, що має формулу II:
,
де Р1 є Н або групою, що захищає карбоксигрупу, в присутності реагенту, що сприяє реакції конденсації, і основи; або
(б) у разі сполуки формули І, де W є O, кільце А має формулу А-1:
,
X є N, і кільце В, D, Z, Y, R1, R2, R2a, R3, R3a і m - як зазначено для формули І, циклізацію відповідної сполуки, що має формулу III
,
де n є 1, 2, 3 або 4, a L1 є групою або атомом, що відходить, в присутності основи; або
(в) у разі сполуки формули І, де W є СН2, кільце А має формулу А-2:
,
і кільце В, Z, D, Y, R1, R2, R2a, R3, R3a і m - як зазначено для формули І,
циклізацію відповідної сполуки, що має формулу IV:
,
де L2 є групою або атомом, що відходить, в присутності основи; або
(г) у разі сполуки формули І, де Z є *-NHC(=O)-, a кільце А, кільце В, W, D, R2, R2a, R3, R3a і m - як зазначено для формули І,
циклізацію відповідної сполуки, що має формулу V:
,
в присутності основи і реагента, що сприяє реакції конденсації; або
(д) у разі сполуки формули І, де Z є *-NHCH2-, а кільце А, кільце В, W, D, R2, R2a, R3, R3a і m - як зазначено для формули І,
циклізацію відповідної сполуки, що має формулу VI:
,
в присутності відновлюючого агента; або
(е) у разі сполуки формули І, де Z є *-NHСН2-, а кільце А, кільце В, W, D, R2, R2a, R3, R3a і m - як зазначено для формули І,
циклізацію відповідної сполуки, що має формулу VII:
,
в присутності трифенілфосфіну; або
(ж) у разі сполуки формули І, де кільце А, кільце В, W, D, m, R2, R2a, R3 і R3a - як зазначено для формули І, Z є *-NR4bCH2-, і R4b є (1-6Салкіл)С(О)-, (3-6Сциклоалкіл)С(O)-, Аr1С(O)-, НОСН2С(О)-, (1-6Салкіл)сульфонілом, (3-6Сциклоалкіл)сульфонілом, (1-6Салкіл)сульфонілом, (3-6Сциклоалкіл)сульфонілом або Ar2(SO2)-, конденсацію відповідної сполуки, що має формулу VIII:
,
з реагентом, що має формулу (1-6Салкіл)С(O)-L3, (3-6Сциклоалкіл)С(O)-L3, Аr1С(O)-L3, HOCH2C(O)-L3, (1-6Cалкіл) (SO2)-L3, (3-6Cциклоалкіл) (SO2)-L3 або Ar2(SO2)-L3, відповідно, де L3 є атомом, що відходить, у присутності основи; або
(з) у разі сполуки формули І, де кільце А, кільце В, W, D, R2, R2a, R3, R3a і m - як зазначено для формули І, Z є *-NR4bCH2-, і R4b є (1-6Салкіл)NH(СО)-,
проведення реакції сполуки, що має формулу VIII:
,
з реагентом, що має формулу (1-6Салкіл)N=C=O, у присутності основи; або
(і) у разі сполуки формули І, де R2 є F, R2a є Н, а кільце А, кільце В, Z, W, D, R3, R3a і m - як зазначено для формули І,
проведення реакції відповідної сполуки, що має формулу IX:
,
з фторуючим реагентом;
(к) у випадку сполуки формули І, де W є O, кільце А має формулу А-1:
,
X є СН, і Y, R1, D, кільце В, Z, R2, R2a, R3 і m - як зазначено для формули І, циклізацію відповідної сполуки, що має формулу X
,
де n є 1, 2, 3 або 4, a L1 є групою або атомом, що відходить,
в присутності основи; і, необов'язково, видалення будь-яких захисних груп і, необов'язково, одержання солей цих сполук.
55. Спосіб за п. 54, який відрізняється тим, що:
кільце В є кільцем В-1, що має структуру:
,
D є вуглецем;
R2 і R2a незалежно є Н, F, (1-3С)алкілом або ОН, за умови, що R2 і R2a не є одночасно ОН; і
R3 і R3a незалежно є Н, (1-3С)алкілом або гідроксі(1-3С)алкілом.
56. Сполука, вибрана з
(6R)-9-фторо-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептаєн-17-ону;
(6R)-9-фторо-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону;
(6R)-9-фторо-15-гідроксі-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону;
(6R,13S)-9-фторо-13-гідрокси-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло-[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону;
(6R)-9-фторо-15-гідроксі-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гeптaєн-18-oнy;
(6R,15R)-9-фторо-15-гідроксі-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону;
(6R,13R)-9-фторо-13-гідрокси-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло-[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7, 9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону;
(6R)-9-фторо-13-окса-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону;
(6R)-9-фторо-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептаєн-19-ону;
(6R)-9-фторо-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]гексакоза-1(24),7,9,18(25),19,22-гексаєн-17,26-діону;
(6R)-9-фторо-2,11,13,16,20,21,24-гептаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону;
(6R)-9-фторо-2,11,13,17,21,22,25-гептаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону;
(6R)-9-фторо-13,16-діокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону;
(6R)-9-фторо-14-окса-2,11,18,19,22-пентаазапентацикло[14.5.2.17,11.02,6.019,23]тетракоза-1(22),7,9,16(23),17,20-гексаєн-15,24-діону;
(6R)-9-фторо-13,16-діокса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону;
(6R,13R)-9,13-дифторо-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону;
(6R)-9-фторо-17-метил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гeптaєн-18-oнy;
(6R)-9,15,15-трифторо-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону;
(6R)-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону;
(6R)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєну;
1-[(6R)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-16-іл]етан-1-ону;
1-[(6R)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-16-іл]-2-гідроксіетан-1-ону;
(6R)-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєну;
(6R)-9-фторо-16-метансульфоніл-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєну;
2-[(6R)-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-16-іл]оцтової кислоти;
(6R)-9-фторо-17-метансульфоніл-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гeптaєнy;
(6R)-N-етил-9-фторо-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-17-карбоксаміду;
(6R)-N-етил-9-фторо-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло-[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-16-карбоксаміду;
(6S)-9-фторо-4,13-діокса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаєн-3,18-діону;
(6S)-9-фторо-4,13-діокса-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7(12),8,10,18(25),19,22-гептаєн-3,17-діону;
(6R)-9-фторо-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону;
(6R)-9-фторо-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону;
(6R,13R)-9-фторо-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону;
(6R,13S)-9-фторо-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону;
[6R)-9-фторо-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону;
(6R)-9-фторо-15,15-диметил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону;
(6R)-9-фторо-13-окса-2,11,16,17,21,25,26,29-октаазагексацикло[21.5.2.02,6.07,12.016,20.026,30]триаконта-1(29),7,9,11,17,19,23(30),24,27-нонаєн-22-ону;
(6R)-9-фторо-13-окса-2,11,19,21,25,26,29-гептаазагексацикло[21.5.2.02,6.07,12.015,20.026,30]триаконта-1(29),7,9,11,15(20),16,18,23(30),24,27-декаєн-22-ону;
(6R)-9-фторо-13,13-диметил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону;
(4R,6R,15S)-9-фторо-4,15-дигідроксі-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаєн-18-ону;
(4R,6S,15S)-9-фторо-4,15-дигідроксі-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаєн-18-ону;
(4R,6R)-9-фторо-4-гідроксі-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаєн-18-ону;
(4R,6S)-9-фторо-4-гідроксі-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаєн-18-ону;
(4R,6R)-9-фторо-4-гідроксі-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону;
(4R,6S)-9-фторо-4-гідроксі-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону;
(4R,6R,15R)-9-фторо-4,15-дигідроксі-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаєн-18-ону;
(4R,6S,15R)-9-фторо-4,15-дигідроксі-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаєн-18-ону та
діастереомерів 1 та 2 (15S)-4,4,9-трифторо-15-гідроксі-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептаєн-18-ону.
57. Спосіб за п. 51, який відрізняється тим, що захворювання або порушення є онкологічним захворюванням.
58. Спосіб за п. 51, який відрізняється тим, що захворювання або порушення є спричиненим тропоміозинзв'язаними кіназами (TrK).
59. Спосіб за п. 58, який відрізняється тим, що захворювання або порушення є спричиненим TrK онкологічним захворюванням.
60. Сполука за п. 53, яка відрізняється тим, що захворювання або порушення є онкологічним захворюванням.
61. Сполука за п. 53, яка відрізняється тим, що захворювання або порушення є болем.
62. Сполука за п. 53, яка відрізняється тим, що захворювання або порушення є спричиненим тропоміозинзв'язаними кіназами (TrK).
63. Сполука за п. 62, яка відрізняється тим, що захворювання або порушення є спричиненим TrK онкологічним захворюванням.
64. Сполука за п. 1, яка має загальну формулу:
,
або її фармацевтично прийнятні солі, де:
кільце А вибране з кілець А-1, А-2, що мають структури:
,
де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця А до піролідинового кільця в формулі І, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує точку приєднання кільця А до W;
X є N;
Y є F;
R1 є Н;
W є СН2 або O;
m є 0 або 1;
R2 і R2a незалежно є Н, F, (1-3С)алкілом або ОН (за умови, що R2 і R2a не є одночасно ОН);
R3 є Н, (1-3С)алкілом або гідроксі(1-3С)алкілом;
Z є *-NR4aC(=O)-, де зірочка вказує точку приєднання Z до R3, що містить вуглець;
R4a є Н, (1-6С)алкілом, фторо(1-6С)алкілом, дифторо(1-6С)алкілом, трифторо(1-6С)алкілом, гідроксі(1-6Салкілом) або дигідроксі(2-6Салкілом); і
R5 і R6 незалежно є Н, галогеном, ОН, (1-6С)алкілом або гідроксі(1-6С)алкілом.
65. Сполука за п. 1, яка має загальну формулу:
,
або її фармацевтично прийнятні солі, де:
кільце А має структуру:
,
де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця А до піролідинового кільця в формулі І, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує точку приєднання кільця А до W;
X є N;
Y є F;
R1 є Н;
W є СН2 або O;
m є 0 або 1;
R2 і R2a незалежно є Н, F, (1-3С)алкілом або ОН (за умови, що R2 і R2a не є одночасно ОН);
R3 є Н або (1-3С)алкілом;
Z є *-NR4aC(=O)-, де зірочка вказує точку приєднання Z до R3, що містить вуглець;
R4a є Н; і
R5 і R6 незалежно є Н, галогеном, ОН або (1-6С)алкілом.
66. Сполука за п. 1, яка має загальну формулу:
,
або її фармацевтично прийнятні солі, де:
кільце А має структуру:
,
де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця А до піролідинового кільця в формулі І, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує точку приєднання кільця А до W;
Y є F;
R1 є Н;
W є СН2;
m є 0 або 1;
R2 і R2a незалежно є Н, F, (1-3С)алкілом або ОН (за умови, що R2 і R2a не є одночасно ОН);
R3 є Н або метилом;
Z є *-NR4aC(=O)-, де зірочка вказує точку приєднання Z до R3, що містить вуглець;
R4a є Н; і
R5 і R6 незалежно є Н, галогеном, ОН або (1-6С)алкілом.
67. Сполука за п. 64, вибрана з:
(6R)-9-фторо-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону;
(6R,13R)-9,13-дифторо-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону;
(6R,13R)-9-фторо-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону;
(6R,13S)-9-фторо-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону;
(6R)-9-фторо-13,13-диметил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексаєн-16,25-діону.
68. Сполука за п. 64, вибрана з:
(6R)-9-фторо-2,11,13,16,20,21,24-гептаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону;
(6R)-9-фторо-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону;
(6R)-9-фторо-15,15-диметил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептаєн-17-ону;
(6R)-9-фторо-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону;
(6R)-9,15,15-трифторо-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептаєн-18-ону.
69. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 64-68 або її фармацевтично прийнятні солі і фармацевтично прийнятні розчинник та носій.
70. Спосіб лікування захворювання або порушення, вибраного з болю, онкологічного захворювання, запалення, нейродегенеративного захворювання або інфекції Trypanosoma cruzi, у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули І за будь-яким з пп. 64-68 або її фармацевтично прийнятної солі.
71. Спосіб за п. 70, який відрізняється тим, що захворювання або порушення є болем.
72. Спосіб за п. 70, який відрізняється тим, що захворювання або порушення є онкологічним захворюванням.
73. Спосіб за п. 70, який відрізняється тим, що захворювання або порушення є спричиненим тропоміозинзв'язаними кіназами (TrK).
74. Спосіб за п. 73, який відрізняється тим, що захворювання або порушення є спричиненим TrK онкологічним захворюванням.
75. Сполука формули І за будь-яким з пп. 64-68 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при лікуванні болю, онкологічного захворювання, запалення, нейродегенеративного захворювання або інфекції Trypanosoma cruzi.
76. Сполука за п. 75, де захворювання або порушення є онкологічним захворюванням.
77. Сполука за п. 75, де захворювання або порушення є болем.
78. Сполука за п. 75, де захворювання або порушення є спричиненим тропоміозинзв'язаними кіназами (TrK).
79. Сполука за п. 75, де захворювання або порушення є спричиненим TrK онкологічним захворюванням.
Текст
Реферат: Сполуки формули І N N N B R2a 2 Z D W A R m R 3 R3a I 2 2a 3 3a і їх фармацевтично прийнятні солі, де кільце А, кільце В, W, m, D, R , R , R , R і Z такі, як зазначено в цьому документі, є інігбіторами кіназ Тrk і корисні для лікування болю, онкологічного захворювання, запалення, нейродегенеративних захворювань і деяких інфекційних захворювань. UA 110701 C2 (12) UA 110701 C2 UA 110701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0001] Цей винахід відноситься до нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, способів одержання цих сполук і до застосування цих сполук в терапії. Зокрема, він відноситься до деяких макроциклічних сполук, які демонструють інгібування протеїн-тирозин кінази родини Trk, і які корисні для лікування болі, онкологічного захворювання, запалення, нейродегенеративних захворювань і деяких інфекційних захворювань. [0002] У режимах лікування больових станів, що застосовуються наразі, використовується декілька класів сполук. Опіоїди (такі як морфін) мають ряд недоліків, у тому числі блювотний ефект, виникнення закрепів і негативний вплив на дихальну систему, а також можуть викликати залежність. Нестероїдні протизапальні анальгетики (НПВС, такі як тип COX-1 або COX-2) також мають недоліки, включаючи недостатню ефективність при лікуванні тяжкої болі здатність викликати внутрішні кровотечі шлунково-кишкового тракту. Крім того, інгібітори COX-1 можуть викликати виразки слизової оболонки. Відповідно, зберігається потреба в новому і більш ефективному лікуванні з метою послаблення болі, особливо хронічної болі. [0003] Trk є тирозинкіназами, що володіють високою афінністю рецепторів, активовані групою розчинних факторів росту, називаних нейротрофінами (NT). Родина рецепторів Trk містить три члени: TrkA, TrkB і TrkC. До нейротрофінів відносяться (i) фактор росту нервів (NGF), який активує TrkA, (ii) нейротрофічний фактор головного мозку (BDNF) і NT-4/5, які активують TrkB, і (iii) NT3, який активує TrkC. Trk широко експресуються в нейрональній тканині і беруть участь в підтримці, сигналінгу і виживанні нервових клітин (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280). [0004] Показано, що інгібітори сигнального шляху Trk/нейротрофінів ефективні в різних доклінічних моделях болі у тварин. Наприклад, показано, що антагоністичні антитіла проти NGF і TrkA, такі як RN-624, ефективні в моделях запальних і невропатичних болей у тварин (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62,327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S. B. et al, (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. and Woolf, C. J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489–497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S. I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442–448) і в моделях невропатичних болей у тварин (Ramer, M. S. and Bisby, M. A. (1999) Eur. J. Neurosci. 11, 837-846; Ro, L. S. et al. (1999); Pain 79, 265-274 Herzberg, U. et al. (1997) Neuroreport 8, 16131618; Theodosiou, M. et al. (1999) Pain 81, 245-255; Li, L. et al. (2003) Mol. Cell. Neurosci. 23, 232250; Gwak, Y. S. et al. (2003) Neurosci. Lett. 336, 117–120). [0005] Також було показано, що NGF, секретований пухлинними клітинами і макрофагами, що проникають в пухлину, напряму стимулює TrkA, розміщення на периферичних больових нервових волокнах. Із застосуванням різних моделей пухлин у мишей і пацюків, було продемонстровано, що нейтралізація NGF моноклональним антитілом подавляє пов’язаний біль до ступеню, схожого або переважаючого степеню, відповідного найвищій переносимій дозі морфіну. Крім того, відповідно до даних безлічі досліджень, активація сигнального шляху BDNF/TrkB є модулятором різних типів болю, у тому числі болю при запаленні (Matayoshi, S., J. Physiol. 2005, 569:685-95), невропатичного болю (Thompson, S.W., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96:7714-18) і хірургічного болю (Li, C.-Q. et al., Molecular Pain, 2008, 4(28), 1-11). [0006] Нещодавно опубліковані в літературі дані також показали, що надекспресія, активація, ампліфікація внесення мутацій в кінази Trk пов’язані з багатьма типами онкологічних захворювань, включаючи нейробластому (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), рак яєчників (Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), колоректальний рак (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949), меланому (Truzzi, F., et al., Dermato-Endocrinology 2008, 3 (1), pp. 3236), рак голови і шиї (Yilmaz, T., et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10 (6), pp. 644-653), карциному шлунку (Du, J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), pp. 1431-1434), карциному легенів (Ricci A., et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), pp. 439-446), рак молочної залози (Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31 (11), pp. 19391947), гліобластому (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003, 28 (2), pp. 181-188), медулобластому (Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), pp. 19321944), секреторний рак молочної залози (Euthus, D.M., et al., Cancer Cell 2002, 2 (5), pp. 347348), рак слинних залоз (Li, Y.-G., et al., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), pp. 428-430), папілярну тироїдну карциному (Greco, A., et al., Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321 (1), pp. 44-49) і мієлоїдну лейкемію дорослих (Eguchi, M., et al., Blood 1999, 93 (4), pp. 1355-1363). В доклінічних моделях онкологічного захворювання неселективні низькомолекулярні інгібітори кіназ Trk A, B і C були ефективні як в інгібуванні росту пухлини, так і в припиненні утворення метастазів (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. and Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351). 1 UA 110701 C2 35 [0007] Крім того, показано, що інгібування сигнального шляху нейротрофінів/Trk ефективно при лікуванні в разі доклінічних моделей запальних захворювань при застосуванні антитіл проти NGF або неселективних низькомолекулярних інгібіторів кіназ Trk A, B і C. Наприклад, інгібування сигнального шляху нейротрофінів/Trk застосовували в доклінічних моделях запальних захворювань легенів, включаючи астму (Freund-Michel, V; Frossard, N., Pharmacology & Therapeutics (2008), 117(1), 52-76), інтерстиціального цистіту (Hu Vivian, Y., et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), запальних захворювань кишечника, включаючи неспецифічний виразковий коліт і хворобу Крона (Di Mola, F. F., et. al., Gut (2000), 46(5), 670678), і запальних захворювань шкіри, таких як дифузний нейродерміт (Dou, Y.-C., et. al. Archives of Dermatological Research (2006), 298(1), 31-37), екзема і псоріаз (Raychaudhuri, S. P., et al., J. Investigative Dermatology (2004), 122(3), 812-819). [0008] Також був виявлений зв’язок сигнального шляху нейтрофінів/Trk, зокрема, BDNF/TrkB, в етиології нейродегенеративних захворювань, включаючи множинний склероз, хворобу Паркінсона і хворобу Альцгеймера (Sohrabji, F., Lewis, Danielle K., Frontiers in Neuroendocrinology (2006), 27(4), 404-414). [0009] Вважають також, що рецептор TrkA грає критичну роль в патогенезі захворювання при паразитарній інфекції, викликаної Trypanosoma cruzi (хворобу Шагаса), у людині, яка є організмом-хазяїном (de Melo-Jorge, M., et al., Cell Host & Microbe (2007), 1(4), 251-261). [0010] Відомо декілька класів низькомолекулярних інгібіторів кіназ Trk, які, як вважається, корисні для лікування болю або онкологічного захворювання (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3)). [0011] Але зберігається потреба в сполуках і способах для лікування болю, зокрема, хронічного болю, а також для лікування онкологічного захворювання, запалення, нейродегенеративних захворювань і деяких інфекційних захворювань. СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ [0012] До цього часу з’ясовано, що макроциклічні сполуки є інігбіторами кіназ Trk, зокрема, інігбіторами TrkA і/або TrkB і/або TrkC, і вони корисні для лікування порушень і захворювань, таких як онкологічне захворювання і біль, включаючи хронічний і гострий біль. Сполуки, які є інігбіторами TrkA і/абоTrkB, можуть бути корисні для лікування різних типів болю, включаючи біль при запаленні, невропатичний біль і біль, пов’язану з онкологічним захворюванням, хірургічним втручанням або переломом кісток. Крім того, сполуки за винаходом можуть бути корисні для лікування запалення, нейродегенеративних захворювань і деяких інфекційних захворювань. [0013] Відповідно, однією з особливостей цього винаходу є то, що він спрямований на створення нових сполук, що мають загальну Формулу I: 40 [0014] і їх стереоізомерів і фармацевтично прийнятних солей і сольватів, де кільце A, кільце 2 2a 3 3a B, W, m, D, R , R , R , R і Z мають будову як зазначено в цьому документі. [0015] Ще одним аспектом цього винаходу є то, що він спрямований на створення нових сполук, що мають загальну Формулу I: 5 10 15 20 25 30 2 UA 110701 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 2a 3 [0016] або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, де кільце A, W, m, R , R , R , 5 6 Z, R і R мають будову, як зазначено в цьому документі. [0017] Ще одним аспектом цього винаходу є то, що він відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуки Формули I і носій, розчинник або допоміжну речовину. [0018] Ще одним аспектом цього винаходу є то, що він відноситься до способу лікування або профілактики болю, онкологічного захворювання, запалення, нейродегенеративних захворювань і деяких інфекційних захворювань у ссавців, що включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості сполуки Формули I. [0019] Ще одним аспектом цього винаходу є то, що він відноситься до застосування сполуки Формули I при виробництві медикаменту для лікування або профілактики болю, онкологічного захворювання, запалення, нейродегенеративних захворювань і деяких інфекційних захворювань. [0020] Ще однією особливістю цього винаходу є то, що він відноситься до застосування сполуки Формули I при лікуванні або профілактиці болю, онкологічного захворювання, запалення, нейродегенеративних захворювань і деяких інфекційних захворювань. [0021] Ще одним аспектом є те, що запропоновані проміжні продукти для одержання сполук Формули I. В одному з варіантів втілення деякі сполуки Формули I можуть застосовуватися у якості проміжних продуктів для одержання інших сполук Формули I. [0022] Ще одним аспектом є те, що запропоновані процеси одержання, способи розділення і способи очистки сполук, описаних в цьому документі. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [0023] Один з варіантів втілення цього винаходу спрямований на створення сполук загальної Формули I, що містять піразоло[1,5-a]піримідинілове кільце і що мають структуру: [0024] або їх фармацевтично прийнятних солей, або їх сольватів, де: [0025] кільце A вибрано з кілець A-1, A-2 і A-3, що мають структури: [0026] де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця A до кільця B, а хвиляста лінія, позначена 2, позначає точку приєднання кільця A до W; [0027] X є N або CH; [0028] Y є H або F; 1 [0029] R є H, (1-3C)алкокси-групою або галогеном; [0030] кільце B вибрано з кілець B-1 і B-2, що мають структури: [0031] де хвиляста лінія, позначена 3, вказує точку приєднання до кільця A, а хвиляста лінія, позначена 4, вказує точку приєднання до піразоло[1,5-a]піримідинового кільця Формули I; [0032] W є O, NH або CH2, при цьому, кільце A є A-2, то W є CH2; [0033] m є 0, 1 або 2; 3 UA 110701 C2 5 10 15 20 [0034] D є вуглецем; 2 2a 2 2a [0035] R і R незалежно є H, F, (1-3 C)алкілом або OH, за умови, що R і R не є одночасно OH; 3 3a [0036] R і R незалежно є H, (1-3 C)алкілом або гідрокси(1-3 C)алкілом; 2 3 2a 3a [0037] або D є вуглецем або азотом, R і R відсутні, а R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 гетероатоми в кільці; 4a 4b [0038] Z є *-NR C(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR CH2- або *-OC(=O)-, де зірочка вказує точку 3 приєднання Z до R , що містить вуглець; 4a [0039] R є H, (1-6C)алкілом, фторо(1-6C)алкілом, дифторо(1-6C)алкілом, трифторо(16C)алкілом, гідрокси(1-6C алкілом) або дигідрокси(2-6C алкілом); 4b [0040] R є H, (1-6C)алкілом, фторо(1-6C)алкілом, дифторо(1-6C)алкілом, трифторо(16C)алкілом, гідрокси(1-6C алкілом), дигідрокси(2-6C алкілом), (1-6C алкіл)C(O)-, (3-6C 1 циклоалкіл)C(O)-, Ar C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C алкіл)сульфонілом, (3-6C 2 циклоалкіл)сульфонілом, Ar (SO2)-, HO2CCH2- або (1-6C алкіл)NH(CO)-; 1 [0041] Ar є фенілом, необов’язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (l-6C)алкілу і (1-6C)алкокси-групи; 2 [0042] Ar є фенілом, необов’язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (l-6C)алкілу і (1-6C)алкокси-групи; і 5 6 [0043] R і R незалежно є H, галогеном, OH, (1-6C)алкілом або гідрокси(1-6C)алкілом. [0044] В одному з варіантів втілення Формули I кільце B є кільцем B-2, що має структуру: 2 25 2a 3 3a [0045] D є вуглецем, R і R незалежно є (1-3 C)алкілом, а R і R незалежно є H, (1-3 C)алкілом або гідрокси(1-3 C)алкілом, або 2 3 2a 3a [0046] D є вуглецем або азотом, R і R відсутні, а R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 гетероатоми в кільці. [0047] В одному з варіантів втілення Формули I кільце A є кільцем A-1, що має структуру: 1 30 35 [0048] де X, Y і R мають будову, як зазначено в Формулі I. В одному з варіантів втілення Формули I X є CH. В одному з варіантів втілення X є N. В одному з варіантів втілення Формули I 1 Y є F. В одному з варіантів втілення Y є H. В одному з варіантів втілення Формули I R є H. В 1 одному з варіантів втілення R є (1-3C)алкокси-групою. Одним з прикладів є метокси-група. В 1 1 одному з варіантів втілення R є галогеном. В одному з варіантів втілення R є F. [0049] Конкретні приклади кільця A, коли воно представлено структурою A-1, включають структури: [0050] В одному з варіантів втілення кільце A є кільцем A-2, що має структуру: 4 UA 110701 C2 5 [0051] де Y є H або F. В одному з варіантів втілення Y є F. В одному з варіантів втілення Y є 1 1 H. В одному з варіантів втілення R є H. В одному з варіантів втілення R є (1-3C)алкокси1 групою. Одним з прикладів є метокси-група. В одному з варіантів втілення R є галогеном. В 1 одному з варіантів втілення R є F. [0052] Конкретними прикладами кільця A, коли воно представлено кільцем A-2, є структури: [0053] В одному з варіантів втілення Формули I кільце A є кільцем A-3, що має структуру: 10 15 20 25 30 1 [0054] де Y і R мають будову, як зазначено в Формулі I. В одному з варіантів втілення Y є F. 1 В одному з варіантів втілення Y є H. В одному з варіантів втілення R є H. В одному з варіантів 1 втілення R є (1-3C)алкокси-групою. Одним з прикладів є метокси-група. В одному з варіантів 1 1 втілення R є галогеном. В одному з варіантів втілення R є F. [0055] Конкретними прикладами кільця A, коли воно представлено кільцем A-3, є структури: [0056] В одному з варіантів втілення Формули I W є O. [0057] В одному з варіантів втілення W є NH. [0058] В одному з варіантів втілення W є CH2. 2 2a [0059] В одному з варіантів втілення Формули I D є вуглецем, R і R незалежно є H, F, (1-3 2 2a 3 3a C)алкілом або OH (за умови, що R і R не є одночасно OH), а R і R незалежно є H, (1-3 C)алкілом або гідрокси(1-3 C)алкілом. 2 2a [0060] В одному з варіантів втілення R і R незалежно є H, F, метилом або OH, за умови, 2 2a що R і R не є одночасно OH. 2 2a [0061] В одному з варіантів втілення R і R обидва є H. 2 2a [0062] В одному з варіантів втілення R є H, а R є F. 2 2a [0063] В одному з варіантів втілення R і R обидва є F. 2 2a [0064] В одному з варіантів втілення R є H, а R є OH. 2 2a [0065] В одному з варіантів втілення R є H, а R є метилом. 2 2a [0066] В одному з варіантів втілення R і R обидва є метилом. 3 3a [0067] В одному з варіантів втілення R і R незалежно є H, (1-3C)алкілом або гідрокси(1-3 C)алкілом. 3a 3 [0068] В одному з варіантів втілення R є H. В одному з варіантів втілення R є H. В одному 3 3a з варіантів втілення як R , так і R є H. 5 UA 110701 C2 3a 5 10 15 [0069] В одному з варіантів втілення R є (1-3C)алкілом. Приклади включають метил, етил, 3 пропіл і ізопропіл. В одному з варіантів втілення R є (1-3C)алкілом. Приклади включають метил, етил, пропіл і ізопропіл. 3a 3 [0070] В одному з варіантів втілення R є (1-3C)алкілом, а R є H. В одному з варіантів 3a 3 втілення R є метилом, а R є H. 3a 3 [0071] В одному з варіантів втілення як R , так і R є (1-3C)алкілом. В одному з варіантів 3a і 3a втілення R R обидва є метилом. 3 [0072] В одному з варіантів втілення R є гідрокси(1-3C)алкілом. Приклади включають гідроксиметил, 2-гідроксиетил, 2-гідроксипропіл і 3-гідроксипропіл. В одному з варіантів втілення 3 3a R є гідроксиметилом, 2-гідроксиетилом, 2-гідроксипропілом або 3-гідроксипропілом, а R є H. 2 3 [0073] В одному з варіантів втілення Формули I D є вуглецем або азотом, R і R відсутні, а 2a 3a R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероарильне кільце, 2a 3a що містить 1-2 гетероатоми в кільці. В одному з варіантів втілення R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 атома азоту в кільці. Приклади гетероарильних кілець включають піридильне і піразолильне кільце. Конкретні приклади гетероарильних кілець включають структури: 4a 20 25 30 35 40 45 50 55 [0074] В одному з варіантів втілення Z є *-NR C(=O)-. 4a [0075] В одному з варіантів втілення R є H. 4a [0076] В одному з варіантів втілення R є (1-6C)алкілом. Приклади включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил і ізобутил. 4a [0077] В одному з варіантів втілення R є фторо(1-6C)алкілом. Приклади включають фторметил і 2-фторетил. 4a [0078] В одному з варіантів втілення R є дифторо(1-6C)алкілом. Приклади включають дифторметил і 2,2-дифторетил. 4a [0079] В одному з варіантів втілення R є трифторо(1-6C)алкілом. Приклади включають трифторметил і 2,2,2-трифторетил. 4a [0080] В одному з варіантів втілення R є гідрокси(1-6C)алкілом. Приклади включають гідроксиметил, 2-гідроксиетил, 2-гідроксипропіл і 3-гідроксипропіл. 4a [0081] В одному з варіантів втілення R є дигідрокси(2-6C)алкілом. Приклад включає 2,3дигідроксипропіл. 4a [0082] В одному з варіантів втілення R є H або (1-6C)алкілом. В одному з варіантів 4a втілення R є H або Me. 4a [0083] Прикладом Z, представленого формулою *-NR C(=O)-, є *-ONHC(=O)-. 4b [0084] В одному з варіантів втілення Z є *-NR CH2-. 4b [0085] В одному з варіантів втілення R є H. 4b [0086] В одному з варіантів втілення R вибраний з (1-6C)алкілу, фторо(1-6C)алкілу, дифторо(1-6C)алкілу і трифторо(1-6C)алкілу. 4b [0087] В одному з варіантів втілення R є (1-6C)алкілом. Приклади включають метил, етил, 4b пропіл, ізопропіл, бутил і трет-бутил. В одному з варіантів втілення R є метилом. 4b [0088] В одному з варіантів втілення R є фторо(1-6C)алкілом. Приклади включають фторметил і 2-фторетил. 4b [0089] В одному з варіантів втілення R є дифторо(1-6C)алкілом. Приклади включають дифторметил і 2,2-дифторетил. 4b [0090] В одному з варіантів втілення R є трифторо(1-6C)алкілом. Приклади включають трифторметил і 2,2,2-трифторетил. 4b [0091] В одному з варіантів втілення R вибраний з (1-6C алкіл)C(O)-, (3-6C 1 циклоалкіл)C(O)-, Ar C(O)- і HOCH2C(O)-. 4b [0092] В одному з варіантів втілення R є (1-6C алкіл)C(O)-. Приклади включають CH3C(O)-, 4 CH3CH2C(O)-, CH3CH2CH2C(O)- і (CH3)2CHC(O)-. В одному з варіантів втілення R є CH3C(O)-. 4b [0093] В одному з варіантів втілення R є (3-6C циклоалкіл)C(O)-. Приклади включають циклопропіл-C(O)-, циклобутил-C(O)-, циклопентил-C(O)- і циклогексил-C(O)-. 4b 1 [0094] В одному з варіантів втілення R єAr C(O)-. Прикладом є феніл-C(O)-. 4b [0095] В одному з варіантів втілення R є HOCH2C(O)-. 4b [0096] В одному з варіантів втілення R вибраний з (1-6C алкіл)сульфонілу, (3-6C 2 циклоалкіл)сульфонілу і Ar (SO2)-. 6 UA 110701 C2 4b 5 10 15 20 25 30 35 [0097] В одному з варіантів втілення R є (1-6C алкіл)сульфонілом. Приклади включають метилсульфоніл, етилсульфоніл і пропілсульфоніл. 4b [0098] В одному з варіантів втілення R є (3-6C циклоалкіл)сульфонілом. Приклади включають циклопропілсульфоніл, циклобутилсульфоніл, циклопентилсульфоніл і 4 циклогексилсульфоніл. В одному з варіантів втілення R є метилсульфонілом. 4b 2 [0099] В одному з варіантів втілення R є Ar (SO2)-. Прикладом є фенілсульфоніл. 4b [00100] В одному з варіантів втілення R є HO2CCH2-. 4b [00101] В одному з варіантів втілення R є (1-6C алкіл)NH(CO)-. Приклади включають CH3NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)-, CH3CH2CH2NHC(O)- і (CH3)2CHNHC(O)-. В одному з варіантів 4 втілення R є CH3NHC(O)-. 4b [00102] В одному з варіантів втілення R вибраний з H, метилу, -C(O)CH3, метилсульфонілу, -C(O)CH2OH, -CH2COOH і -C(O)NHCH2CH3. [00103] В одному з варіантів втілення Z є *-OC(=O)-. [00104] В одному з варіантів втілення Формули I кільце B є кільцем B-1: 5 6 [00105] де R і R незалежно є H, галогеном, OH, (1-6C)алкілом або гідрокси(1-6C)алкілом. 5 6 [00106] В одному з варіантів втілення R і R незалежно є H, F, OH, (1-6C)алкілом або 5 6 гідрокси(1-6C)алкілом. В одному з варіантів втілення R є H, а R є H, F, OH, (1-6C)алкілом або гідрокси(1-6C)алкілом. 5 6 [00107] В одному з варіантів втілення R і R незалежно є H, F, OH, (1-3C)алкілом або 5 6 гідрокси(1-3C)алкілом. В одному з варіантів втілення R є воднем, а R є H, F, OH, (1-3C)алкілом або гідрокси(1-3C)алкілом. 5 6 [00108] В одному з варіантів втілення R і R незалежно є H, F, OH, метилом, етилом, 5 6 HOCH2- або HOCH2CH2-. В одному з варіантів втілення R є воднем, а R є H, F, OH, метилом, етилом, HOCH2- або HOCH2CH2-. 5 6 [00109] В одному з варіантів втілення R і R незалежно є H, F або метилом. В одному з 5 6 варіантів втілення R є H, а R є H, F або метилом. 5 6 [00110] В одному з варіантів втілення R є H, а R є F. 5 6 [00111] В одному з варіантів втілення R є H, а R є метилом. 5 6 [00112] В одному з варіантів втілення R і R обидва є H. 5 6 [00113] В одному з варіантів втілення R і R обидва є F. 5 6 [00114] В одному з варіантів втілення R і R обидва є метилом. [00115] В одному з варіантів втілення кільце B є кільцем B-1, яке необов’язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з OH і F, за умови, що два замісники, що є OH, не приєднані до одного і того ж атому вуглецю в кільці. [00116] Конкретні приклади кільця B, коли воно представлено кільцем B-1, включають структури: [00117] В одному з варіантів втілення Формули I кільце B є кільцем B-2, що має формулу: 7 UA 110701 C2 5 [00118] В одному з варіантів втілення m є 0. [00119] В одному з варіантів втілення m є 1. [00120] В одному з варіантів втілення m є 2. [00121] Один з варіантів втілення цього винаходу відноситься до сполуки загальної Формули I або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, де: [00122] кільце B є кільцем B-1: [00123] кільце A вибрано з кілець A-1, A-2 і A-3, що мають структури: 10 15 20 25 30 35 [00124] де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця A до піролідинового кільця Формули I, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує на точку приєднання кільця A до W; [00125] X є N або CH; [00126] Y є H або F; 1 [00127] R є H, (1-3C)алкокси-групою або галогеном; [00128] W є O, NH або CH2, при цьому, коли кільце A є A-2, то W є CH2; [00129] m є 0, 1 або 2; [00130] D є вуглецем; 2 2a 2 2a [00131] R і R незалежно є H, F, (1-3 C)алкілом або OH, за умови, що R і R не є одночасно OH; 3 3a [00132] R і R незалежно є H, (1-3 C)алкілом або гідрокси(1-3 C)алкілом; 2 3 2a 3a [00133] або R і R відсутні, а R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють бівалентне 5-6-членне гетероарильне кільце, що містить 1-2 атоми азоту в кільці. 4a 4b [00134] Z є *-NR C(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR CH2- або *-OC(=O)-, де зірочка вказує точку 3 приєднання Z до R , що містить вуглець; 4a [00135] R є H, (1-6C)алкілом, фторо(1-6C)алкілом, дифторо(1-6C)алкілом, трифторо(16C)алкілом, гідрокси(1-6C алкілом) або дигідрокси(2-6C алкілом); 4b [00136] R є H, (1-6C)алкілом, фторо(1-6C)алкілом, дифторо(1-6C)алкілом, трифторо(16C)алкілом, гідрокси(1-6C алкілом), дигідрокси(2-6C алкілом), (1-6C алкіл)C(O)-, (3-6C 1 циклоалкіл)C(O)-, Ar C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C алкіл)сульфонілом, (3-6C 2 циклоалкіл)сульфонілом, Ar (SO2)-, HO2CCH2- або (1-6C алкіл)NH(CO)-; 1 [00137] Ar є фенілом, необов’язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (l-6C)алкілу і (1-6C)алкокси-групи; 2 [00138] Ar є фенілом, необов’язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (l-6C)алкілу і (1-6C)алкокси-групи; і 5 6 [00139] R і R незалежно є H, галогеном, OH, (1-6C)алкілом або гідрокси(1-6C)алкілом. 8 UA 110701 C2 [00140] Один з варіантів втілення цього винаходу відноситься до сполук загальної Формули IA 5 10 15 20 25 30 [00141] або їх фармацевтично прийнятних солей, або їх сольватів, де: [00142] кільце A вибрано з кілець A-1, A-2 і A-3, що мають структури: [00143] де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця A до піролідинового кільця Формули I, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує точку приєднання кільця A до W; [00144] X є N або CH; [00145] Y є H або F; 1 [00146] R є H, (1-3C)алкокси-групою або галогеном; [00147] W є O, NH або CH2, при цьому, коли кільце A є A-2, то W є CH2; [00148] m є 0, 1 або 2; 2 2a 2 2a [00149] R і R незалежно є H, F або OH, за умови, що R і R не є одночасно OH; 3 [00150] R є H, (1-3 C)алкілом або гідрокси(1-3 C)алкілом; 4a 4b [00151] Z є *-NR C(=O)-, *-ONHC(=O)-, *-NR CH2- або *-OC(=O)-, де зірочка вказує точку 3 приєднання Z до R , що містить вуглець; 4a [00152] R є H, (1-6C)алкілом, фторо(1-6C)алкілом, дифторо(1-6C)алкілом, трифторо(16C)алкілом, гідрокси(1-6C алкілом) або дигідрокси(2-6C алкілом); 4b [00153] R є H, (1-6C)алкілом, фторо(1-6C)алкілом, дифторо(1-6C)алкілом, трифторо(16C)алкілом, гідрокси(1-6C алкілом), дигідрокси(2-6C алкілом), (1-6C алкіл)C(O)-, (3-6C 1 циклоалкіл)C(O)-, Ar C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C алкіл)сульфонілом, (3-6C 2 циклоалкіл)сульфонілом, Ar (SO2)-, HO2CCH2- або (1-6C алкіл)NH(CO)-; 1 [00154] Ar є фенілом, необов’язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (l-6C)алкілу і (1-6C)алкокси-групи; 2 [00155] Ar є фенілом, необов’язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (l-6C)алкілу і (1-6C)алкокси-групи; і 5 6 [00156] R і R незалежно є H, галогеном, OH, (1-6C)алкілом або гідрокси(1-6C)алкілом. [00157] В одному з варіантів втілення Формула IA включає сполуки, де: [00158] кільце A є кільцем A-1, представленим структурою [00159] де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця A до піролідинового кільця Формули I, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує точку приєднання кільця A до W; [00160] кільце B є кільцем B-1, представленим структурою 9 UA 110701 C2 5 10 15 20 25 30 35 [00161] де хвиляста лінія, позначена 3, вказує точку приєднання до кільця A, а хвиляста лінія, позначена 4, вказує точку приєднання до піразоло[1,5-a]піримідинового кільця Формули I; [00162] X є N або CH; [00163] Y є H або F; 1 [00164] R є H, (1-3C)алкілом, (1-3C)алкокси-групою або галогеном; [00165] W є O або NH; [00166] m є 0, 1 або 2; 2 2a 2 2a [00167] R і R незалежно є H, F або OH, за умови, що R і R не є одночасно OH; 3 [00168] R є H, (1-3 C)алкілом або гідрокси(1-3 C)алкілом; 4a [00169] Z є *-NR C(=O)-, *-ONHC(=O)- або *-OC(=O)-, де зірочка вказує точку приєднання до 3 R , що містить вуглець; 4a [00170] R є H, (1-6C)алкілом, фторо(1-6C)алкілом, дифторо(1-6C)алкілом, трифторо(16C)алкілом, гідрокси(1-6C алкілом) або дигідрокси(1-6C алкілом); і 5 6 [00171] R і R незалежно є H, галогеном, OH, (1-6C)алкілом або гідрокси(1-6C)алкілом. [00172] В одному з варіантів втілення X є N. В одному з варіантів втілення X є CH. [00173] В одному з варіантів втілення Формула IA включає сполуки, де: [00174] кільце A є кільцем A-2, представленим структурою [00175] де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця A до піролідинового кільця Формули I, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує точку приєднання кільця A до W; [00176] кільце B є кільцем B-1, представленим структурою [00177] де хвиляста лінія, позначена 3, вказує точку приєднання до кільця A, а хвиляста лінія, позначена 4, вказує точку приєднання до піразоло[1,5-a]піримідинового кільця Формули I; [00178] Y є H або F; 1 [00179] R є H, (1-3C)алкілом, (1-3C)алкокси-групою або галогеном; [00180] m є 0, 1 або 2; [00181] W є CH2; [00182] m є 0, 1 або 2; 2 2a 2 2a [00183] R і R незалежно є H, F або OH, за умови, що R і R не є одночасно OH; 3 [00184] R є H, (1-3 C)алкілом або гідрокси(1-3 C)алкілом; 4a 3 [00185] Z є *-NR C(=O)-, де зірочка вказує точку приєднання до R , що містить вуглець; 4а [00186] R є H, (1-6C)алкілом, фторо(1-6C)алкілом, дифторо(1-6C)алкілом, трифторо(16C)алкілом, гідрокси(1-6C алкілом) або дигідрокси(1-6C алкілом); і 10 UA 110701 C2 5 6 [00187] R і R незалежно є H, галогеном, OH, (1-6C)алкілом або гідрокси(1-6C)алкілом. [00188] В одному з варіантів втілення Формула IA включає сполуки, де: [00189] кільце A є кільцем A-3, представленим структурою 5 10 15 20 25 [00190] де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця A до піролідинового кільця Формули I, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує точку приєднання кільця A до W; [00191] кільце B є кільцем B-1, представленим структурою [00192] де хвиляста лінія, позначена 3, вказує точку приєднання до кільця A, а хвиляста лінія, позначена 4, вказує точку приєднання до піразоло[1,5-a]піримідинового кільця Формули I; [00193] Y є H або F; 1 [00194] R є H, (1-3C)алкілом, (1-3C)алкокси-групою або галогеном; [00195] W є O; [00196] m є 0, 1 або 2; 2 2a 2 2a [00197] R і R незалежно є H, F або OH, за умови, що R і R не є одночасно OH; 3 [00198] R є H, (1-3 C)алкілом або гідрокси(1-3 C)алкілом; 4a 3 [00199] Z є *-OC(=O)- або *-NR C(=O)-, де зірочка вказує точку приєднання до R , що містить вуглець; 4a [00200] R є H, (1-6C)алкілом, фторо(1-6C)алкілом, дифторо(1-6C)алкілом, трифторо(16C)алкілом, гідрокси(1-6C алкілом) або дигідрокси(1-6C алкілом); і 5 6 [00201] R і R незалежно є H, галогеном, OH, (1-6C)алкілом або гідрокси(1-6C)алкілом. [00202] В одному з варіантів втілення Формула IA включає сполуки, де: [00203] кільце A є кільцем A-1, представленим структурою [00204] де хвиляста лінія, позначена 1, вказує точку приєднання кільця A до піролідинового кільця Формули I, а хвиляста лінія, позначена 2, вказує на точку приєднання кільця A до W; [00205] кільце B є кільцем B-1, представленим структурою 11 UA 110701 C2 5 10 15 20 25 30 [00206] де хвиляста лінія, позначена 3, вказує точку приєднання до кільця A, а хвиляста лінія, позначена 4, вказує точку приєднання до піразоло[1,5-a]піримідинового кільця Формули I; [00207] X є N або CH; [00208] Y є H або F; 1 [00209] R є H, (1-3C)алкілом, (1-3C)алкокси-групою або галогеном; [00210] W є O; [00211] m є 0,1 або 2; 2 2a 2 2a [00212] R і R незалежно є H, F або OH, за умови, що R і R не є одночасно OH; 3 [00213] R є H, (1-3 C)алкілом або гідрокси(1-3 C)алкілом; 4b 3 [00214] Z є *-NR CH2-, де зірочка вказує точку приєднання до R , що містить вуглець; 4b [00215] R є H, (1-6C)алкілом, фторо(1-6C)алкілом, дифторо(1-6C)алкілом, трифторо(11 6C)алкілом (1-6C алкіл)C(O)-, (3-6C циклоалкіл)C(O)-, Ar C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C 2 алкіл)сульфонілом, (3-6C циклоалкіл)сульфонілом, Ar (SO2)-, HO2CCH2- або (1-6C алкіл)NH(CO)-; 1 [00216] Ar є фенілом, необов’язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (l-6C)алкілу і (1-6C)алкокси-групи; 2 [00217] Ar є фенілом, необов’язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (l-6C)алкілу і (1-6C)алкокси-групи; і 5 6 [00218] R і R незалежно є H, галогеном, OH, (1-6C)алкілом або гідрокси(1-6C)алкілом. [00219] Зрозуміло, що деякі сполуки за винаходом можуть містять один або декілька центрів асиметрії і, відповідно, можуть бути одержані і виділені у вигляді суміші ізомерів, такої як рацемічна або діастереомерна суміш, або у вигляді чистої енантіомерної або діастереомерної форми. Передбачається, що всі стереоізомерні форми сполук за винаходом, включаючи у якості необмежуючих прикладів діастереомери, енантіомери і атропоізомери, а також їх суміші, такі як рацемічні суміші, є частиною цього винаходу. [00220] В одному з варіантів втілення сполуки загальної Формули I, де кільце B є кільцем B1, мають абсолютну конфігурацію як показано на Фіг. 1-a: [00221] В одному з варіантів втілення сполуки загальної Формули I, де кільце B є кільцем B1, мають абсолютну конфігурацію, як показано на Фіг. 1-b: 12 UA 110701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [00222] В структурах, показаних в цьому документі, де стереохімія кожного конкретного хірального атому не зазначена, маються на увазі всі стероізомери, і вони включені у якості сполук за винаходом. Коли стереохімія вказана у вигляді повністю зафарбованого клину або пунктирної лінії, що представляють конкретну конфігурацію, передбачається, що таким чином вказаний і завданий даний стереоізомер. [00223] Терміни "(1-3C)алкіл" і "(1-6C)алкіл" при використанні в цьому документі означають насичені лінійні або розгалужені моновалентні вуглеводневі радикали, що містять від одного до трьох атомів вуглецю і від одного до шести атомів вуглецю, відповідно. Сюди відносяться, у якості необмежуючих прикладів, метил, етил, 1-пропіл, ізопропіл, 1-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2- метил-2-пропіл, пентил і гексил. [00224] Термін "фторо(1-6C)алкіл" при використанні в цьому документі означає насичені лінійні або розгалужені моновалентні вуглеводневі радикали, що містять від одного до шести атомів вуглецю, як зазначено в цьому документі, де один з атомів водню заміщений атомом фтору. [00225] Термін "дифторо(1-6C)алкіл" при використанні в цьому документі означає насичені лінійні або розгалужені моновалентні вуглеводневі радикали, що містять від одного до шести атомів вуглецю, як зазначено в цьому документі, де два атоми водню заміщені атомами фтору. [00226] Термін "трифторо(1-6C)алкіл" при використанні в цьому документі означає насичені лінійні або розгалужені моновалентні вуглеводневі радикали, що містять від одного до шести атомів вуглецю, як зазначено в цьому документі, де три атоми водню заміщені атомами фтору. [00227] Термін "гідрокси(1-6C алкіл)" при використанні в цьому документі означає насичені лінійні або розгалужені моновалентні вуглеводневі радикали, що містять від одного до шести атомів вуглецю, де один з атомів водню заміщений гідроксильною групою (OH). [00228] Термін "дигідрокси(1-6C алкіл)" при використанні в цьому документі означає насичені лінійні або розгалужені моновалентні вуглеводневі радикали, що містять від одного до шести атомів вуглецю, як зазначено в цьому документі, де два атоми водню заміщені гідроксильними групами (OH), за умови, що гідроксильні групи не приєднані до одного і того ж атому вуглецю. [00229] Термін "(1-6C алкіл)сульфоніл" при використанні в цьому документі означає (1-6C алкіл)SO2-групу, де радикал приєднаний до атому сірки, а частина, що відповідає (1-6C алкілу), має структуру, як зазначено вище. Приклади включають метилсульфоніл (CH3SO2-) і етилсульфоніл (CH3CH2SO2-). [00230] Термін "(3-6C циклоалкіл)сульфоніл" при використанні в цьому документі означає (36C циклоалкіл)SO2-групу, де радикал приєднаний до атому сірки. Прикладом є циклопропілсульфоніл. [00231] Терміни "(1-4C)алкокси" і "(1-6C)алкокси" при використанні в цьому документі означають насичені лінійні або розгалужені моновалентні алкокси-радикали, що містять від одного до чотирьох атомів вуглецю або від одного до шести атомів вуглецю, Відповідно, при цьому радикал приєднаний до атому кисню. Приклади включають метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропокси- і бутокси-групи. [00232] Термін "галоген" включає фторо-, хлоро-, бромо- і йодо-радикали. [00233] Зрозуміло також, що деякі сполуки Формули I можна застосовувати у якості проміжних продуктів для одержання додаткових сполук Формули I. [00234] Сполуки Формули I включають також їх солі. В деяких варіантах втілення солі є фармацевтично прийнятними солями. Крім того, сполуки Формули I включають інші солі таких сполук, які не обов’язково є фармацевтично прийнятними солями і які можуть бути корисні у якості проміжних продуктів для одержання і/або очистки сполук Формули I і/або для розділення енантіомерів сполук Формули I. [00235] Термін "фармацевтично прийнятний" вказує, що субстанція або композиція сумісні за хімічним і/або токсикологічним характеристикам з іншими інгредієнтами, що складають лікарську форму, і/або з організмом ссавця, який одержує лікування з їх застосуванням. [00236] Зрозуміло також, що сполуки Формули I і їх солі можуть бути виділені в формі сольватів, і, відповідно, будь-який такий сольват включений в об’єм цього винаходу. [00237] Сполуки за винаходом також можуть містити що не зустрічаються в природі співвідношення ізотопів атомів за одним або більше атомів, які входять до складу таких сполук. Тобто, атом, зокрема, згаданий у зв’язку зі сполукою Формули I, містить всі ізотопи і суміші ізотопів цього атому, як ті, що зустрічаються в природі, так і одержані синтетично, як у відповідності з поширеністю елементів в природі, так і в формі, збагаченій певними ізотопами. 1 2 3 Наприклад, якщо згадується атом водню, мається на увазі, що це відноситься до H, H, H або 11 12 13 їх сумішей; якщо згадується атом вуглецю, мається на увазі, що це відноситься до C, C, C, 14 13 14 C або їх сумішей; якщо згадується атом азоту, мається на увазі, що це відноситься до N, N, 13 UA 110701 C2 15 14 15 16 N або їх сумішей; якщо згадується атом кисню, розуміється, що це відноситься до O, O, O, 18 O, O або їх сумішей; і якщо згадується атом фтору, мається на увазі, що це відноситься до 18 19 F, F або їх сумішей. Відповідно, сполуки за винаходом також включають сполуки з одним або більше ізотопами одного або більше атомів і їх сумішей, у тому числі радіоактивні сполуки, де один або більше нерадіоактивних атомів були замінені одним з його радіоактивних ізотопів. Радіоактивно мічені сполуки корисні у якості терапевтичних агентів, наприклад, терапевтичних агентів для лікування онкологічного захворювання, реактивів для дослідження, наприклад, реактивів для кількісного визначення, і діагностичних агентів, наприклад, агентів для візуалізації in vivo. Передбачається, що всі ізотопні варіанти сполук за цим винаходом, радіоактивні або ні, включені в об’єм цього винаходу. [00238] Цей винахід додатково спрямований на створення способу одержання сполуки Формули I або її солі, як зазначено в цьому документі, що включає: 2 2a [00239] (a) у разі сполуки Формули I, де Z є *-NHC(=O)-, а кільце A, кільце B, W, D, R , R , 3 3a R , R і m - як зазначено для Формули I, циклізацію відповідної сполуки, що має Формулу II 17 5 10 15 20 1 [00240] де P є H або групою, що захищає карбоксигрупу, в присутності реагенту, що сприяє реакції конденсації, і основи; або [00241] (б) в разі сполуки Формули I, де W є O, кільце A має формулу A-1: 1 2 2a 3 [00242] X є N, і кільце B, D, Z, Y, R , R , R , R , R циклізацію відповідної сполуки, що має Формулу III 3a і m - як зазначено для Формули I, 1 [00243] де n є 1, 2, 3 або 4, а L є групою, що залишає, або атомом, в присутності основи; або 25 [00244] (в) в разі сполуки Формули I, де W є CH2, кільце A має формулу A-2: 14 UA 110701 C2 1 2 2a 3 [00245] і кільце B, Z, D, Y, R , R , R , R , R відповідної сполуки, що має Формулу IV 5 10 15 3a і m - як зазначено для Формули I, циклізацію 2 [00246] де L є групою, що залишає, або атомом, в присутності основи; або 2 2a 3 [00247] (г) у разі сполуки Формули I, де Z є *-NHC(=O)-, а кільце A, кільце B, W, D, R , R , R , 3a R і m - як зазначено для Формули I, циклізацію відповідної сполуки, що має Формулу V [00248] в присутності основи і реагенту, що сприяє реакції конденсації; або 2 2a 3 [00249] (д) у разі сполуки Формули I, де Z є *-NHCH2-, а кільце A, кільце B, W, D, R , R , R , 3a R і m - як зазначено для Формули I, циклізацію відповідної сполуки, що має Формулу VI [00250] в присутності відновлюючого агента; або 2 2a 3 [00251] (е) у разі сполуки Формули I, де Z є *-NHCH2-, а кільце A, кільце B, W, D, R , R , R , 3a R і m - як зазначено для Формули I, циклізацію відповідної сполуки, що має Формулу VII 15 UA 110701 C2 5 [00252] в присутності трифенілфосфіну; або 2 2a 3 3a [00253] (ж)у разі сполуки Формули I, де кільце A, кільце B, W, D, m, R , R , R і R - як 4b 4b зазначено для Формули I, Z є *-NR CH2-, і R є (1-6C алкіл)C(O)-, (3-6C циклоалкіл)C(O)-, 1 Ar C(O)-, HOCH2C(O)-, (1-6C алкіл)сульфонілом, (3-6C циклоалкіл)сульфонілом, (1-6C 2 алкіл)сульфонілом, (3-6C циклоалкіл)сульфонілом або Ar (SO2)-, конденсацію відповідної сполуки, що має Формулу VIII 3 10 15 20 3 1 [00254] з реагентом, що має формулу (1-6C алкіл)C(O)-L , (3-6C циклоалкіл)C(O)-L , Ar C(O)3 3 3 2 3 L , HOCH2C(O)-L , (1-6C алкіл)(SO2)-L , (3-6C циклоалкіл)(SO2)-L або Ar (SO2)-L , відповідно, де 3 L є атомом, що залишає, в присутності основи; або 2 2a 3 3a [00255] (з) у разі сполуки Формули I, де кільце A, кільце B, W, D, R , R , R , R і m - як 4b 4b зазначено для Формули I, Z є *-NR CH2-, і R є (1-6C алкіл)NH(CO)-, проведення реакції сполуки, що має Формулу VIII 3 [00256] з реагентом, що має формулу (1-6C алкіл)N=C=O, в присутності основи; або 2 2a 3 3a [00257] (і) у разі сполуки Формули I, де R є F, R є H, а кільце A, кільце B, Z, W, D, R , R і m - як зазначено для Формули I, проведення реакції відповідної сполуки, що має Формулу IX [00258] з фторуючим реагентом; [00259] (к) у разі сполуки Формули I, де W є O, кільце A має формулу A-1: 16 UA 110701 C2 1 2 2a 3 [00260] X є CH, і Y, R , D, кільце B, Z, R , R , R і m - як зазначено для Формули I, циклізацією відповідної сполуки, що має формулу X 5 10 15 20 25 30 1 [00261] де n є 1, 2, 3 або 4, а L є групою, що залишає, або атомом, в присутності основи; і [00262] необов’язково, видалення будь-яких захисних груп і, необов’язково, одержання солей цих сполук. [00263] В одному з варіантів втілення вищеописаних способів (a)-(к) кільце B є кільцем B-1, що має структуру: 2 2a 2 2a [00264] D є вуглецем, R і R незалежно є H, F, (1-3 C)алкілом або OH (за умови, що R і R 3 5 не є одночасно OH), R є H, (1-3 C)алкілом або гідрокси(1-3 C)алкілом, а кільце A, W, m, Z, R і 6 R - як зазначено для Формули I. [00265] У випадку способу (a), циклізацію можна проводити із застосуванням стандартних умов утворення амідного зв’язку, наприклад, шляхом обробки карбонової кислоти активуючим агентом з наступним додаванням аміну в присутності основи. Придатні активуючі агенти включають 1-етил -3[3-(диметиламіно)пропіл]карбодииміду гідрохлорид (EDCI), оксалілхлорид, тіонилхлорид, HATU, і гідроксибензотриазол (HOBt). Придатні основи включають аміномісткі основи, наприклад, триетил амін, диізопропілетил амін, піридин, або надлишок аміаку. Пригодні розчинники включають дихлорметан (DCM), дихлоретан (DCE), тетрагідрофуран (THF) і диметилформамід (DMF). 1 2 [00266] У випадку способів (б) і (в), атоми, що залишають, L і L можуть бути, наприклад, 1 2 атомом галогену, таким як Br, Cl або I. У відповідності з іншим варіантом, L і L можуть бути групою, що залишають, наприклад арилсульфонілокси-групою або алкілсульфонілокси-групою, такою як мезилатна або тозилатна група. Пригодні основи включають карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію. Стандартні розчинники включають апротонні розчинники, такі як прості ефіри (наприклад, тетрагідрофуран або pдиоксан), DMF або ацетон. Реакцію можна стандартно проводити за підвищених температур, таких як 50-150 °C, наприклад, за 85 °C. [00267] У випадку способу (г) пригодні реагенти, що сприяють реакції конденсації, включають HATU, HBTU, TBTU, дициклогексилкарбодиімід (DCC), DIEC і будь-які інші реагенти, що сприяють реакції конденсації амідів, добре відомі спеціалістам в даній галузі. Пригодні основи включають третичні аміни, такі як диізопропілетил амін (DIEA) і триетил амін. Стандартні 17 UA 110701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 розчинники включають диметилформамід (DMF), тетрагідрофуран (THF), дихлорметан (DCM) і дихлоретан (DCE). [00268] У випадку способу (д), пригодні відновлюючі агенти включають Me 4N(OAc)3BH, Na(OAc)3BH і NaCNBH3. Пригодні розчинники включають нейтральні розчинники, такі як ацетонітрил, тетрагідрофуран (THF) і дихлоретан (DCE). Реакцію можна стандартно проводити за температури навколишнього середовища. [00269] У випадку способу (е) в деяких варіантах втілення застосовують реагент трифенілфосфін в формі смоли полістирен-зв’язаного PPh3 (що продається під назвою PS-PPh3 компанією Biotage Systems). Реакцію стандартно проводять за температури навколишнього середовища. Пригодні розчинники включають нейтральні розчинники, наприклад, дихлорметан (DCM). 3 [00270] У випадку способу (ж) атом, що залишає, L може бути галогеном, наприклад, Cl або Br. Пригодні основи включають третичні аміни, такі як диізопропілетил амін і триетил амін. Реакцію стандартно проводять за температури навколишнього середовища. [00271] У випадку способу (з) пригодні основи включають третичні аміни, такі як диізопропілетил амін (DIEA) і триетиламін. Реакцію стандартно проводять за температури навколишнього середовища. [00272] У випадку способу (і) фторуючий реагент може бути, наприклад, трифторидом біс(2метоксиетил)аміносірки (Deoxo-Fluor™) або дифторидом диетил аміносірки (DAST). Пригодні розчинники включають дихлорметан, хлороформ, дихлоретан і толуол. Реакцію стандартно проводять за температури навколишнього середовища. [00273] У випадку способу (к) основа може бути, наприклад, карбонатом лужного металу, таким як, наприклад, карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію. Стандартні розчинники включають апротонні розчинники, такі як прості ефіри (наприклад, тетрагідрофуран або p-диоксан) або толуол. Реакцію можна стандартно проводити за температури від температури оточуючого середовища до температури нагрівання у судині зі зворотним холодильником, наприклад, за 85 °C. [00274] Аміногрупи в сполуках, описаних в будь-якому з вищезазначених способів, можуть бути захищені будь-якою пригодною групою, захищаючою аміногрупи, наприклад, як описано в nd публікації Greene & Wuts, eds., “Protecting Groups in Organic Synthesis”, 2 ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Приклади захисних груп для аміногруп включають ацильні і алкоксикарбонільні групи, такі як трет-бутоксикарбоніл (BOC) і [2-(триметилсиліл)етокси] метил (SEM). Схожим чином, карбоксильні групи можуть бути захищені будь-якою пригодною групою, захищаючої карбоксигрупи, наприклад, як описано в публікації Greene & Wuts, eds., “Protecting nd Groups in Organic Synthesis”, 2 ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Приклади захисних груп для карбоксигруп включають (1-6C)алкільні групи, такі як метил, етил і трет-бутил. Спиртові групи можуть бути захищені будь-якою пригодною групою, що захищає спиртові групи, наприклад, як описано в публікації Greene & Wuts, eds., “Protecting Groups in Organic Synthesis”, nd 2 ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Приклади захисних груп для спиртових груп включають бензил, тритил, силилові ефіри тощо. [00275] Вважають також, що сполуки Формул II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX і X є новими і запропоновані у якості додаткових особливостей винаходу. [00276] Здатність сполук за винаходом діяти у якості інгібіторів TrkA може бути продемонстрована із застосуванням способів кількісного аналізу, описаних в прикладах A і B. [00277] Деякі сполуки, які є інігбіторами TrkA і/абоTrkB, можуть бути корисні для лікування різних типів болю, включаючи біль при запаленні, невропатичний біль і біль, пов’язаний з онкологічним захворюванням, хірургічним втручанням або переломом кісток. [00278] В одному з варіантів втілення сполуки Формули I корисні для лікування болю, включаючи хронічний і гострий біль, у ссавця. [00279] Гострий біль, відповідно до визначення, даного Міжнародною асоціацією дослідження болю, є результатом захворювання, запалення або пошкодження тканин. Цей тип болю зазвичай виникає раптово, наприклад, після травми або хірургічного втручання, і може супроводжуватися тривогою або стресом. Зазвичай причину можна діагностувати і провести лікування, а біль обмежується певним періодом часу і ступенем важкості. В деяких рідких випадках він може стати хронічним. [00280] Хронічний біль, відповідно до визначення, даного Міжнародною асоціацією дослідження болю, і відповідно до широко поширених думок, сам є захворюванням. Він може бути посилений факторами зовнішнього середовища і фізіологічними факторами. Хронічний біль зберігається протягом більш довгого періоду часу, ніж гострий біль, зберігаючи стійкість до 18 UA 110701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 більшості способів медичного лікування, в загальному випадку - протягом 3 міс. або більше. Він може слугувати причиною, і часто слугує причиною, серйозних проблем для пацієнтів. [00281] Сполуки Формули I також корисні для лікування онкологічного захворювання у ссавця. Конкретні приклади включають нейробластому, рак яєчників, підшлункової залози, колоректальний рак і рак простати. [00282] Сполуки Формули I також корисні для лікування запалення у ссавця. [00283] Сполуки Формули I також корисні для лікування деяких інфекційних захворювань у ссавця, таких як інфекція Trypanosoma cruzi. [00284] Сполуки Формули I також можна застосовувати для лікування нейродегенеративних захворювань у ссавця. Приклади нейродегенеративних захворювань включають демієлінізацію і дисмієлінізацію. Додаткові приклади нейродегенеративних захворювань включають множинний склероз, хворобу Паркінсона і хворобу Альцгеймера. [00285] Крім того, сполуки Формули I також можна застосовувати для лікування інтерстиціального цистіту (IC), синдрому хворобливого сечового міхура (СХСМ), нетримання сечі, астми, анорексії, дифузного нейродерміту і псоріазу у ссавця. [00286] Відповідно, ще один варіант втілення цього винаходу спрямований на створення способу лікування або профілактики болю у ссавця, що включає введення зазначеному згаданому ссавцеві одного або більше сполук Формули I або їх фармацевтично прийнятної солі у кількості, ефективній для лікування або профілактики зазначеного болю. В одному з варіантів втілення біль є хронічним болем. В одному з варіантів втілення біль є гострим болем. В одному з варіантів втілення біль є запальним болем. В одному з варіантів втілення біль є невропатичним болем. В одному з варіантів втілення біль є болем, пов’язаним з онкологічним захворюванням. В одному з варіантів втілення біль є болем, пов’язаним з хірургічним втручанням. В одному з варіантів втілення біль є болем, пов’язаним з переломом кістки. В одному з варіантів втілення спосіб включає спосіб лікування зазначеного типу болю у ссавця. В одному з варіантів втілення спосіб включає спосіб профілактики зазначеного типу болю у ссавця. [00287] Ще один варіант втілення цього винаходу спрямований на створення способу лікування або профілактики запалення у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцю одного або більше сполук Формули I або їх фармацевтично прийнятної солі в кількості, ефективний для лікування або профілактики зазначеного запалення. В одному з варіантів втілення спосіб включає спосіб лікування зазначеного запалення у ссавця. В одному з варіантів втілення спосіб включає спосіб профілактики зазначеного запалення у ссавця. [00288] Ще один варіант втілення цього винаходу спрямований на створення способу лікування або профілактики нейродегенеративного захворювання у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцю одного або більше сполук Формули I або їх фармацевтично прийнятної солі в кількості, ефективній для лікування або профілактики зазначеного нейродегенеративного захворювання. В одному з варіантів втілення нейродегенеративне захворювання є демієлінізацією. В одному з варіантів втілення нейродегенеративне захворювання є дисмієлінізацією. В одному з варіантів втілення нейродегенеративне захворювання є множинним склерозом. В одному з варіантів втілення нейродегенеративне захворювання є хворобою Паркінсона. В одному з варіантів втілення нейродегенеративне захворювання є хворобою Альцгеймера. Ще один варіант втілення цього винаходу спрямований на створення способу лікування або профілактики інфекційних захворювань у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцю однієї або більше сполук Формули I або їх фармацевтично прийнятної солі в кількості, ефективній для лікування або профілактики зазначених інфекційних захворювань. В одному з варіантів втілення інфекційне захворювання є інфекцією Trypanosoma cruzi. В одному з варіантів втілення спосіб включає спосіб лікування зазначеного нейродегенеративного захворювання у ссавця. В одному з варіантів втілення спосіб включає спосіб профілактики зазначеного нейродегенеративного захворювання у ссавця. [00289] Ще один варіант втілення цього винаходу спрямований на створення способу лікування або профілактики онкологічного захворювання у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцю однієї або більше сполук Формули I або їх фармацевтично прийнятної солі в кількості, ефективній для лікування або профілактики зазначеного онкологічного захворювання. В одному з варіантів втілення онкологічне захворювання є нейробластомою. В одному з варіантів втілення онкологічне захворювання є раком яєчників. В одному з варіантів втілення онкологічне захворювання є раком підшлункової залози. В одному з варіантів втілення онкологічне захворювання є колоректальним раком. В одному з варіантів втілення онкологічне захворювання є раком простати. В одному з варіантів втілення спосіб включає спосіб лікування 19 UA 110701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 зазначеного онкологічного захворювання у ссавця. В одному з варіантів втілення спосіб включає спосіб профілактики зазначеного онкологічного захворювання у ссавця. [00290] Сполуки Формули I можна вводити окремо, у вигляді єдиного препарату терапії, або можна вводити в додаток до однієї або більше інших субстанцій і/або способів лікування, які працюють за тим же або іншим механізмом дії. Приклади включають протизапальні сполуки, стероїди (наприклад, дексаметазон, кортизон і флутиказон), анальгетики, такі як нестероїдні протизапальні засоби – НПВС (наприклад, аспірин, ібупрофен, індометацин і кетопрофен) і опіоїди (такі як морфін), а також хіміотерапевтичні агенти. Ці агенти можна вводити з одним або більше сполуками Формули I як частину тієї ж самої лікарської форми або у вигляді окремої лікарської форми, із застосуванням одного і того ж або різних шляхів введення і згідно з одним і тим же або різними графіками введення, згідно зі стандартами фармацевтичної практики, відомими спеціалістам у цій галузі. [00291] В галузі медичної онкології нормальною практикою є застосування комбінації різних форм терапії для лікування кожного окремого пацієнту з онкологічним захворюванням. В медичній онкології інший компонент (або компоненти) такої комбінованої терапії, на додаток до композицій за цим винаходом, може бути, наприклад, хірургічним втручанням, променевою терапією, хіміотерапією, застосуванням інгібіторів передачі сигналів і/або моноклональних антитіл. [00292] Відповідно, сполуки Формули I можна вводити в комбінації з одним або більше агентами, вибраними з інгібіторів мітозу, алкілуючих агентів, антиметаболітів, антисмислових ДНК або РНК, інтеркалюючих антибіотиків, інгібіторів факторів росту, інгібіторів передачі сигналу, інгібіторів клітинного циклу, інгібіторів ферментів, модуляторів ретиноїдних рецепторів, інгібіторів протеасом, інгібіторів топоізомераз, модифікаторів біологічних відповідей, антигормонів, інгібіторів ангіогенезу, цитостатичних агентів, анти-андрогенів, антитіл з націлюванням, інгібіторів ГМГ-КоА редуктази і інгібіторів преніл-протеїн трансферази. Ці агенти можна вводити з одним або більше сполуками Формули I як частину тієї ж самої лікарської форми або у вигляді окремої лікарської форми, із застосуванням одного і того ж або різних шляхів введення і у відповідності з одним і тим же або різними графіками введення, відповідно до стандартів фармацевтичної практики, відомих спеціалістам у цій галузі. [00293] При використанні в цьому документі терміни "лікувати" або "лікування" відносяться до терапевтичних, профілактичних, паліативних або превентивних заходів. Корисні або необхідні клінічні результати включають, у якості необмежуючих прикладів, послаблення симптомів, зменшення ступеню важкості захворювання, стабілізований (тобто такий, що не погіршується) стан захворювання, більш пізнє настання або уповільнення прогресування захворювання, пом’якшення або полегшення хворобливого стану і ремісію (часткову або повну), детектовані або недетектовані. "Лікування" також може означати продовження періоду виживання, очікуваним виживанням за відсутності лікування. Ті, хто потребує лікування, включають тих, у кого уже є стан або порушення, а також тих, хто має схильність до надбаного стану або порушення, або тих, у кого стан або порушення необхідно попередити. [00294] В одному з варіантів втілення терміни "лікування" або "проведення лікування" при використанні в цьому документі означають пом’якшення, часткове або повне, симптомів, пов’язаних з порушенням або станом, як описані в цьому документі (наприклад, багатьом типам болю, включаючи біль при запаленні, невропатичний біль і біль, пов’язаний з онкологічним захворюванням, хірургічним втручанням і переломами кісток), або уповільнення або припинення подальшого прогресування або погіршення цих симптомів. [00295] В одному з варіантів втілення термін "профілактика" при використанні в цьому документі означає попередження виникнення, рецидиву або поширення, частково або повністю, захворювання або стану, як описані в цьому документі (наприклад, багато типів болі, включаючи біль при запаленні, невропатичний біль і біль, пов’язаний з онкологічним захворюванням, хірургічним втручанням і переломами кісток), або їх симптомів. [00296] Терміни "ефективна кількість" і "терапевтично ефективна кількість" відносяться до кількості сполуки, яке, при введенні ссавцю, якому необхідне таке лікування, є достатнім для (i) лікування або профілактики конкретного захворювання, стану або порушення, (ii) ослаблення, зменшення ступеню важкості або зняття одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або порушення, або (iii) попередження або більш пізнього прояву одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або порушення, описаних в цьому документі. Кількість сполуки формули Формули I, яка буде відповідати такій кількості, буде змінюватися в залежності від таких факторів, як конкретна сполука, хворобливий стан і ступінь його важкості, індивідуальні параметри (наприклад, маса тіла) ссавця, якому необхідне таке 20 UA 110701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікування, але, тим не менше, його може визначити спеціаліст у цій галузі, застосовуючи стандартні методи. [00297] При використанні в цьому документі термін "ссавець" відноситься до теплокровної тварини, у якої спостерігається або мається ризик розвитку захворювання, описаного в цьому документі, включаючи у якості необмежуючих прикладів морських свинок, собак, котів, пацюків, мишей, хом’яків і приматів, у тому числі людини. [00298] Сполуки за винаходом можна вводити будь-яким стандартним способом, наприклад, в шлунково-кишечний тракт (наприклад, ректально або перорально), носову порожнину, легені, м’язи або кровоносні судини, а також трансдермально або дермально. Сполуки можна вводити в будь-якій стандартній формі для введення, наприклад, в формі таблеток, порошків, капсул, розчинів, дисперсій, суспензій, сиропів, аерозолів, супозиторіїв, гелів, емульсій, пластирів тощо. Такі композиції можуть мiстити компоненти, які стандартно застосовуються в фармацевтичних препаратах, наприклад, розчинники, носії, модифікатори значення pH, підсолоджувачі, об’ємоутворюючі агенти і додаткові активні агенти. Якщо необхідне парентеральне введення, композиції будуть стерильними і знаходяться в формі розчину або суспензії, придатної для ін’єкції або інфузії. Такі композиції утворюють додаткову особливість винаходу. [00299] Цей винахід додатково спрямований на створення фармацевтичної композиції, яка містить сполуку Формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, як зазначені в цьому документі. В одному з варіантів втілення фармацевтична композиція включає сполуку Формули I разом з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм. [00300] Цей винахід додатково спрямований на створення сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в терапії. [00301] В одному з варіантів втілення винахід спрямований на створення сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі для застосування з метою лікування болю у ссавця. В одному з варіантів втілення біль є хронічним болем. В одному з варіантів втілення біль є гострим болем. В одному з варіантів втілення біль є запальним болем. В одному з варіантів втілення біль є невропатичним болем. В одному з варіантів втілення біль є болем, пов’язаним з онкологічним захворюванням. В одному з варіантів втілення біль є болем, пов’язаним з хірургічним втручанням. В одному з варіантів втілення біль є болем, пов’язаним з переломом кісток. [00302] В одному з варіантів втілення винахід спрямований на створення сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі для застосування з метою лікування запалення у ссавця. [00303] Відповідно до додаткового аспекту, цей винахід спрямований на створення сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі для застосування з метою лікування нейродегенеративного захворювання у ссавця. В одному з варіантів втілення нейродегенеративне захворювання є демієлінізацією. В одному з варіантів втілення нейродегенеративне захворювання є дисмієлінізацією. В одному з варіантів втілення нейродегенеративне захворювання є множинним склерозом. В одному з варіантів втілення нейродегенеративне захворювання є хворобою Паркінсона. В одному з варіантів втілення нейродегенеративне захворювання є хворобою Альцгеймера. [00304] В одному з варіантів втілення винахід спрямований на створення сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі для застосування з метою лікування інфекційного захворювання у ссавця. В одному з варіантів втілення інфекційне захворювання є інфекцією Trypanosoma cruzi. [00305] В одному з варіантів втілення винахід спрямований на створення сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі для застосування з метою лікування онкологічного захворювання у ссавця. В одному з варіантів втілення онкологічне захворювання є нейробластомою. В одному з варіантів втілення онкологічне захворювання є раком яєчників. В одному з варіантів втілення онкологічне захворювання є раком підшлункової залози. В одному з варіантів втілення онкологічне захворювання є колоректальним раком. В одному з варіантів втілення онкологічне захворювання є раком простати. [00306] Ще один варіант втілення цього винаходу передбачає застосування сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаментозного засобу для лікування болю у ссавця. [00307] Ще один варіант втілення цього винаходу передбачає застосування сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаментозного засобу для лікування запалення у ссавця. [00308] Ще один варіант втілення цього винаходу пропонує застосування сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаментозного засобу для лікування нейродегенеративного захворювання у ссавця. 21 UA 110701 C2 5 10 15 20 [00309] Ще один варіант втілення цього винаходу пропонує застосування сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаментозного засобу для лікування інфекційного захворювання у ссавця. [00310] Ще один варіант втілення цього винаходу пропонує застосування сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаментозного засобу для лікування онкологічного захворювання у ссавця. Приклади [00311] Наступні приклади ілюструють винахід. У прикладах, описаних нижче, якщо не зазначено інше, всі значення температур зазначені в градусах Цельсія. Реагенти були придбані у комерційних постачальників, таких як компанії Aldrich Chemical Company, Lancaster, Alfa, Aesar, TCI, Maybridge, Asta Tech, або у інших підходящих постачальників і застосовувались без додаткового очищення, якщо не зазначено інше. Тетрагідрофуран (THF), дихлорметан (DCM), толуол, диметилформамід (DMF) і диоксан придбавали у компанії Aldrich в бутилях Sure/Seal™ і застосовували одразу після прибуття. [00312] Реакції, наведені нижче, у загальному випадку проводили при надлишковому тиску азоту або аргону або із застосуванням осушуючої трубки (якщо не зазначено інше) в безводних розчинниках, і реакційні колби в типовому випадку били оснащені резиновою септою для введення субстратів і реагентів за допомогою шприца. Скляний посуд сушили в термостаті і/або сушили нагріванням або сушили в потоці сухого азоту. [00313] Колоночну хроматографію проводили в системі Biotage (виробник: Dyax Corporation), що включає зворотно-фазову колонку силікагелю або C-18, або із застосуванням картриджу SepPak на основі кремнезему (Waters), або із застосуванням стандартної колоночної флешхроматографії на силікагелі, якщо не зазначено інше. [00314] Абревіатури, використовувані в цьому документі, мають наступні значення: 25 CAN apci BINAP Boc Boc2O BOP CDI DCC DCE DCM DIEA DIEC DIPHOS DMF DMSO EDCI HATU HOBt IPA MTBE Pd(PPh3)4 Pd2dba3 PS-PPh3 TEA TFA THF ТСХ 30 Ацетонітрил хімічна іонізація при атмосферному тиску 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил трет-бутоксикарбоніл ди-трет-бутилдикарбонат (бензотриазол-1-ілокси)трис(диметиламіно)фосфорний гексафторофосфат Карбонілдиімідазол N,N'-дициклогексилкарбодиімід Дихлоретан Дихлорметан диізопропілетил амін 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етил карбодиімід 1,2-біс(дифенілфосфіно)етан N,N-диметилформамід Диметилсульфоксид 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодиімід (2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторофосфат) Гідроксибензотриазол ізопропіловий спирт трет-бутил-метиловий ефір тетракис(трифенілфосфін)паладій (0) трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) смола полістирен-зв’язаного PPh3 триетил амін трифтороцтова кислота тетрагідрофуран тонкошарова хроматографія Біологічні тести Приклад A Аналіз ELISA кіназної активності TrkA [00315] Твердофазний імуноферментний аналіз (ELISA) застосовували для оцінки кіназної активності TrkA в присутності інгібіторів. В 384-лункові титраційні мікропланшети Immulon 4HBX 22 UA 110701 C2 5 10 15 20 25 30 (Thermo, кат № 8755) наносили покриття із застосуванням 0,025 мг/мл розчину полімеру Glu, Ala, Tyr у співвідношенні 6:3:1 (Sigma P3899). Різні концентрації досліджуваної сполуки, 2,5 нМ TrkA (Invitrogen Corp., цитоплазматичний домен рекомбінантної TrkA людини з гістидиновою міткою) і 500 мкМ ATP інкубували протягом 25 хв. за температури навколишнього середовища в планшетах з покриттям, при встряхуванні. Буферний розчин для аналізу складався з 25 мМ MOPS, pH 7,5, 0,005% (об./об.) Triton X-100 і 5 мМ MgCl2. Реакційну суміш видаляли з планшету промиванням за допомогою буферу PBS, що містять 0,1% (об./об.) Tween 20. Фосфорильований продукт реакції детектували за специфічного допомогою 0,2 мг/мл до фосфотирозину моноклонального антитіла (клон PY20), кон’югованого з пероксидазою хріну, разом з системою, що містить субстрат пероксидази - TMB Peroxidase Substrate System (KPL). Після додавання 1 М фосфорної кислоти проводили кількісне визначення інтенсивності окрашування хромогенного субстрату по поглинанню при 450 нм. Значення IC50 вичисляли, використовуючи підбір по точках 4 або 5-параметричної логістичної кривої. [00316] В таблиці 1 представлені середні значення IC50 для сполук за винаходом, одержані за допомогою даного аналітичного методу. В таблиці 1 літерою "A" позначено значення IC50 приблизно від 1 до 100 нМ, а літерою "B" позначено значення IC50 >100 нМ і 100 нМ і 93 %. Спосіб одержання B 25 30 35 40 45 50 (R)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбонова кислота [00322] Етап A: Одержання етил 5-гідроксипіразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксилату: В суміш етил -3-аміно-1H-піразол-4-карбоксилату (25,0 г, 161 ммоль) і (E)-етил3-етоксиакрилату(35,8 мл, 242 ммоль) в DMF (537 мл) додали карбонат цезію (78,7 г, 242 ммоль) і нагрівали реакційну суміш за 110 °C протягом 15 год. Після охолодження до температури навколишнього середовища реакційну суміш підкислили оцтовою кислотою до pH4. Одержаний в результаті осад профільтрували, промили водою і EtOAcз одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини. Для вилучення додаткової кількості продукту фільтрат сконцентрували, розбавили EtOAc (500 мл) і промили H2O (5 × 200 мл). Одержаний в результаті осад в шарі EtOAc профільтрували і промили водою і EtOAc з одержанням другої порції продукту. Дві порції продукту об’єднали і висушили під зниженим тиском з одержанням етил -5-гідроксипіразоло[1,5a]піримідин-3-карбоксилату у вигляді білої твердої речовини (33,3 г, вихід 100 %). MS (арсі) m/z = 206,2 (M-H). [00323] Етап B: Одержання етил 5-хлоропіразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксилату: Етил 5гідроксипіразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксилат (22,7 г, 110 ммоль) суспендували в фосфорилтрихлориді (100 мл) і нагрівали до утворення рефлюксу. Після нагрівання протягом 2 год. реакційну суміш охолодили і сконцентрували для видалення надлишку POCl3. Залишок розбавили DCM (100 мл) і повільно додали в колбу, що містила охолоджену в кризі воду. Суміш розділили і водну фазу екстрагували із застосуванням DCM (2 × 200 мл). Об’єднані органічні фази висушили (MgSO4), профільтрували і сконцентрували з одержанням етил -5хлоропіразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксилату у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (24,2 г, вихід 97,6 %). MS (арсі) m/z = 225,9 (M+H). [00324] Етап C: Одержання (R)-етил -5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-ил)піролідин-1ил)піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксилату: Суміш етил -5-хлоропіразоло[1,5-a]піримідин-3карбоксилату (0,75 г, 3,32 ммоль), (R)-5-фторо-2-метокси-3-(піролідин-2-іл)піридину (спосіб одержання A, 0,984 г, 3,66 ммоль), DIEA (2,32 мл, 13,3 ммоль) і н-бутанолу (1,11 мл) запакували в пробірці для роботи в умовах високих тисків і нагрівали за 90 °C протягом 48 год. Реакційну 25 UA 110701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 суміш розбавили EtOAc і промили водою, соляним розчином і насиченим розчином NaHCO3. Органічну фазу висушили (MgSO4), профільтрували і сконцентрували з одержанням темнооранжевої маслянистої рідини. Неочищений матеріал очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 50-80 % EtOAc/гексанами з одержанням (R)етил -5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)піролідин-1-іл)-піразоло[1,5-a]піримідин-3карбоксилату (0,72 г, вихід 56,2 %) у вигляді жовтої піноподібної твердої речовини. MS (арсі) m/z = 386,0 (M+H). [00325] Етап D: Одержання (R)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)піролідин-1іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбонової кислоти: до суспензії (R)-етил -5-(2-(5-фторо-2метоксипіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксилату (0,72 г, 1,868 ммоль) в MeOH (9,34 мл) додали LiOH (1 н, 3,74 мл, 3,74 ммоль) і нагрівали реакційну суміш за 70 °C протягом 15 год. Після охолодження реакційну суміш сконцентрували, і одержаний в результаті залишок розбавили водою. Після підкислювання лимонною кислотою екстрагували водну фазу із застосуванням DCM. Об’єднані органічні фази висушили (MgSO4), профільтрували і сконцентрували з одержанням (R)-5-(2-(5-фторо-2-метоксипіридин-3-іл)піролідин-1іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбонової кислоти (0,67 г, вихід 100 %) у вигляді жовтої твердої речовини. MS (арсі) m/z = 357,9 (M+H). Спосіб одержання C (R)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(5-фторо-2-метоксифеніл)піролідин 2,2,2трифтороацетат [00326] Етапи A-D відповідають методиці, наведеній в публікації: H. Imamura et al., Tetrahedron, 2000, 56, 7705. [00327] Етап A: Одержання (R)-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)піролідин-2-ону: до суспензії (R)-4-гідроксипіролідин-2-ону (придбаного в компанії Asta Tech або Aldrich) (5,030 г, 48,26 ммоль) в DMF (24 мл) за 0 °C додали TBDMS-Cl (7,637 г, 50,67 ммоль), а потім - імідазол (4,978 г, 72,39 ммоль). Одержану в результаті суміш нагріли до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 1 год., потім вилили в 100 мл води при перемішуванні. Одержану в результаті суспензію профільтрували, промили твердий осад водою і висушили при зниженому тиску з одержанням (R)-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)піролідин-2-ону (10,14 г, вихід 97,56 %), який використовували безпосередньо в такому вигляді, без додаткового очищення. [00328] Етап B: Одержання (R)-трет-бутил-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-оксопіролідин1-карбоксилату: до розчину (R)-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)піролідин-2-ону (10,14 г, 47,08 ммоль) в MeCN (16 мл) за 0 °C послідовно додали DMAP (3,221 г, 26,37 ммоль), TEA (3,957 мл, 28,25 ммоль) і Boc2O (11,49 г, 52,65 ммоль). Одержану в результаті суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 48 год. Реакційну суміш вилили в воду і провели екстракцію із застосуванням EtOAc (100 мл). Органічну фазу послідовно промили 1 н водним розчином HCl (2 50 мл), 1 н водним розчином NaOH (50 мл) і соляним розчином. Органічну фазу висушили над MgSO4, профільтрували і сконцентрували в вакуумі з одержанням (R)-трет-бутил-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-оксопіролідин-11 карбоксилату (13,62 г, вихід 91,69%). H ЯМР (CDCl3) δ 4,39 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,08 (d, 6H). [00329] Етап C: Одержання (R)-трет-бутил 2-(трет-бутилдиметилсилілокси)-4-(5-фторо-2метоксифеніл)-4-гідроксибутилкарбамату: до розчину (R)-трет-бутил-4-(третбутилдиметилсилілокси)-2-оксопіролідин-1-карбоксилату (6,00 г, 19,0 ммоль) в THF (36 мл) за 0 °C додали 0,5 M розчин (5-фторо-2-метоксифеніл)магнію броміду в THF (50,0 мл, 25,0 ммоль). Одержану в результаті суміш перемішували за 0 °C протягом 30 хв., потім обробляли MeOH (60 мл) і NaBH4 (0,966 г, 25,2 ммоль). Після перемішування за 0 °C протягом додаткових 30 хв. реакційну суміш вилили в насичений водний розчин NH4Cl (40 мл) і екстрагували із застосуванням EtOAc (2 50 мл). Об’єднані органічні фази промили соляним розчином, висушили над MgSO4, профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням 26 UA 110701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 неочищеного матеріалу, який очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 0-2 % MeOH/DCM з одержанням (R)-трет-бутил 2-(третбутилдиметилсилілокси)-4-(5-фторо-2-метоксифеніл)-4-гідроксибутилкарбамату (який, як 1 передбачалося, був сумішшю син- і анти-ізомеров) (4,81 г, вихід 57,0 %). H ЯМР (CDCl3) δ 7,20 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,82 (m, 3H), 3,29 (m, 2H), 1,71-1,93 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,93 (d, 9H), 0,11-0,14 (m, 6H). [00330] Етап D: Одержання (R)-трет-бутил 4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-(5-фторо-2метоксифеніл)піролідин-1-карбоксилату: до розчину (R)-трет-бутил 2-(третбутилдиметилсилілокси)-4-(5-фторо-2-метоксифеніл)-4-гідроксибутилкарбамату (4,810 г, 10,84 ммоль) в CH2Cl2 (108 мл) за -60 °C додали TEA (4,534 мл, 32,53 ммоль) і потім метансульфонілхлорид (0,9231 мл, 11,93 ммоль). Одержану в результаті суміш повільно нагріли до -5 °C і вилили в суміш льоду і насиченого водного розчину NaHCO3 (50 мл). Органічну фазу відділили і провели екстракцію водніої фази за допомогою CH2Cl2 (2 50 мл). Об’єднані органічні фази висушили над MgSO4, профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 2-10 % MeOH/DCM з одержанням (R)-трет-бутил 4-(третбутилдиметилсилілокси)-2-(5-фторо-2-метоксифеніл)піролідин-1-карбоксилату (який, як передбачалось, був сумішшю цис- і транс-ізомерів; 2,648 г, вихід 57,38 %). LC/MS (ES+apci) m/z = 326,1 (M+H-Boc). [00331] Етап E: Одержання (R)-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-(5-фторо-2метоксифеніл)піролідин 2,2,2-трифтороацетату: до розчину (R)-трет-бутил 4-(третбутилдиметилсилілокси)-2-(5-фторо-2-метоксифеніл)піролідин-1-карбоксилату (2,648 г, 6,222 ммоль) в CH2Cl2 (26 мл) за 0 °C додали TFA (9,3 мл). Одержану в результаті суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який використовували для приготування азеотропної суміші з толуолом-CH2Cl2 (2x) і висушили при зниженому тиску з одержанням (R)-4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-(5-фторо-2метоксифеніл)піролідин 2,2,2-трифтороацетату (який, як передбачалось, був сумішшю цис- і транс-ізомерів; 2,92 г, вихід 106,8 %), який використовували безпосередньо в такому вигляді, без додаткового очищення. LC/MS (ES+apci) m/z = 326,3 (M+H). Спосіб одержання D (R)-5-(2-(5-фторо-2-гідроксифеніл)-4-гідроксипіролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3карбонова кислота [00332] Етап A: Одержання (R)-етил -5-(4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-(5-фторо-2метоксифеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксилату: до суспензії етил -5гідроксипіразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксилату (0,100 г, 0,483 ммоль) і BOP-реагенту (0,320 г, 0,724 ммоль) в DMF (1 мл) за 0 °C послідовно додали розчин (R)-4-(третбутилдиметилсилілокси)-2-(5-фторо-2-метоксифеніл)піролідин-2,2,2-трифтороацетату (спосіб одержання C; 0,167 г, 0,483 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) і N,N-диізопропілетил амін (0,420 мл, 2,41 ммоль). Одержану в результаті суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 18 год. Реакційну суміш розбавили EtOAc (10 мл) і промили насиченим водним розчином NaHCO3 і соляним розчином. Провели зворотну екстракцію соляної фази із застосуванням EtOAc (3x). Об’єднані органічні фази висушили над MgSO4, профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 0-50 % EtOAc/гексанами з одержанням (R)-етил -5-(4-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-(5-фторо-2метоксифеніл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксилату (у вигляді суміші цис- і транс-ізомерів) (0,0487 г, вихід 19,6 %). LC/MS (ES+apci) m/z = 515,2 (M+H). [00333] Етап B: Одержання (R)-етил 5-(2-(5-фторо-2-метоксифеніл)-4-гідроксипіролідин-1іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксилату: до розчину (R)-етил 5-(4-(третбутилдиметилсилілокси)-2-(5-фторо-2-метоксифеніл)піролідин-1-іл)-піразоло[1,5-a]піримідин-3карбоксилату (в формі суміші цис- і транс-ізомерів) (0,0487 г, 0,0946 ммоль) в THF (1 мл) за 0 °C 27 UA 110701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 додали 1 М TBAF в THF (0,104 мл, 0,104 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 2,5 год. Реакційну суміш розбавили за допомогою EtOAc (10 мл), промили соляним розчином, висушили над MgSO4, профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного (R)-етил 5-(2-(5-фторо-2метоксифеніл)-4-гідроксипіролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксилату (в формі суміші цис- і транс-ізомерів; 37,9 мг, вихід 100 %). LC/MS (ES+apci) m/z = 401,1 (M+H). [00334] Етап C: Одержання (R)-етил -5-(2-(5-фторо-2-гідроксифеніл)-4-гідроксипіролідин-1іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксилату: до розчину (R)-етил 5-(2-(5-фторо-2-метоксифеніл)4-гідроксипіролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксилату (в формі суміші цис- і трансізомерів; 0,0379 г, 0,0947 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) за 0 °C додали 1 M BBr3 в CH2Cl2 (0,473 мл, 0,473 ммоль). Одержану в результаті суміш нагрівали до температури навколишнього середовища протягом 25 год., потім розвели за допомогою CH2Cl2 (10 мл) і вилили в суміш льоду і насиченого водного розчину NaHCO3 (15 мл). Відділили органічну фазу, а водну фазу підкислили за допомогою 1 н водного розчину HCl до pH = 5-6. Провели екстракцію водної фази за допомогою CH2Cl2 (3x), і об’єднані органічні фази висушили над MgSO4, профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням суміші (R)-5-(2-(5-фторо-2-гідроксифеніл)-4гідроксипіролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбонової кислоти (в формі суміші цис- і транс-ізомерів) і (R)-етил -5-(2-(5-фторо-2-гідроксифеніл)-4-гідроксипіролідин-1-іл)піразоло[1,5a]піримідин-3-карбоксилату (в формі суміші цис- і транс-ізомерів). Суміш розчинили в MeOHTHF (0,25 мл/0,75 мл) і обробляли 1 н водним розчином LiOH (0,474 мл, 0,474 ммоль). Одержану в результаті суміш нагрівали за 50 °C протягом 1 год., потім охолодили до температури навколишнього середовища і підкислили до pH 3-4 за допомогою 1 н водного розчину HCl. Провели екстракцію суміші за допомогою EtOAc (3 15 мл), і об’єднані органічні фази висушили над MgSO4, профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної (R)-5-(2-(5-фторо-2-гідроксифеніл)-4-гідроксипіролідин-1іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбонової кислоти (в формі суміші цис- і транс-ізомеров; 33,9 мг, вихід 100 %). LC/MS (ES+apci) m/z = 357,1 (M-H). Приклад 1 7,11 2,6 20,24 (6R)-9-фторо-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15,5,2,1 ,0 ,0 ]пентакоза1(23),7,9,17(24),18,21-гексаен-16,25-діон [00335] Етап A: Одержання (R)-етил -5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-1іл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксилату: до суміші (R)-етил -5-(2-(5-фторо-2метоксипіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a] піримідин-3-карбоксилату (спосіб одержання B, етап C; 0,92 г, 2,39 ммоль) і оцтовою кислотою (5,73 г, 95,5 ммоль) додали HBr (4,4 мл, 23,9 ммоль, 33 % в оцтову кислоту). Реакційну суміш нагрівали за 90 °C протягом 2 год. Після охолодження реакційну суміш обробляли EtOAc, промили водою, насиченим розчином NaHCO3 і соляним розчином, потім висушили (MgSO4), профільтрували і сконцентрували. Неочищений продукт очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, проводячи елюцію 3 % MeOH/DCM з одержанням необхідного продукту (0,605 г, вихід 68 %). MS (арсі) m/z = 372,0 (M+H). [00336] Етап B: Одержання (R)-етил -5-(2-(1-(3-(1,3-диоксоізоіндолін-2-іл)пропіл)-5-фторо-2оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a]піримідин-3-карбоксилату: до суспензії (R)-етил -5-(2-(5-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)піролідин-1-іл)піразоло[1,5-a] піримідин-3карбоксилату (0,20 г, 0,54 ммоль) в DMF (5 мл) додали LiH (6,8 мг, 0,81 ммоль) за 0 °C, після чого спочатку перемішували протягом 20 хв., а потім додали розчин 2-(3бромопропіл)ізоіндолін-1,3-діону (0,29 г, 1,1 ммоль) в DMF (1 мл). Реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 17 год. Після охолодження до 0 °C реакцію зупиняли за допомогою крижаної води (30 мл), і водну фазу екстрагували із застосуванням EtOAc (3 × 50 мл). Об’єднані органічні фази промили зворотним потоком із застосуванням води і соляного розчину, висушили (MgSO4), профільтрували і сконцентрували. Неочищений продукт очистили із застосуванням колоночної хроматографії на силікагелі, 28
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюMacrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
Автори англійськоюAndrews, Steven, Wade, Condroski, Kevin, Ronald, Haas, Julia, Jiang, Yutong, Kolakowski, Gabrielle, R., Seo, Jeongbeob, Yang, Hong-Woon, Zhao, Qian
Автори російськоюЭндрюс Стивен Вейд, Кондроски Кевин Рональд, Хаас Юлия, Цзян Юйтун, Колаковски Габриель Р., Сео Дзеонгбеоб, Ян Хон-Вун, Чжао Цзянь
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/519, C07D 487/04, C07D 519/00
Мітки: кінази, сполуки, макроциклічні, інгібітори
Код посилання
<a href="https://uapatents.com/74-110701-makrociklichni-spoluki-yak-ingibitori-kinazi-trk.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Макроциклічні сполуки як інгібітори кінази trk</a>
Заміщені сполуки піразоло[1,5-a]піримідину як інгібітори кінази тrк
Номер патенту: 106623
Опубліковано: 25.09.2014
Автори: Керхер Тімоті, Ендрюс Стівен С., Сео Дзеонбеоб, Хаас Юлія, Кондроски Кевін Рональд, Ален Шеллі, Хуан Лілі, Цзян Юйтун
МПК: C07D 519/00, A61K 31/519, C07D 487/04
Мітки: інгібітори, сполуки, кінази, піразоло[1,5-a]піримідину, заміщені, тrк
Формула / Реферат:
1. Сполука, яка має загальну формулу І, Iабо її сіль, де:R1 є Н або (1-6Салкіл);R2 є Н, (1-6С)алкілом, -(1-6С)фторалкілом, -(1-6С)дифторалкілом, -(1-6С)трифторалкілом, -(1-6С)хлоралкілом, -(2-6С)хлорфторалкілом, -(2-6С)дифторхлоралкілом, -(2-6С)хлоргідроксіалкілом, -(1-6С)гідроксіалкілом, -(2-6С)дигідроксіалкілом, -(1-6Салкіл)CN,...
Макроциклічні сполуки як інгібітори вірусної реплікації
Номер патенту: 91677
Опубліковано: 25.08.2010
Автори: Вуддард Бенджамін Т., (покійний), Догерти Джордж Е., Ендрюс Стівен В., Маддуру Мачендер Р., Блетт Лоренс М., Джіанг Ютонг, Джосі Джон Е., Кеннеді Ейпріл Л., Стенджел Пітер Д., Венгловскі Стівен М., Кондроски Кевін Р.
МПК: C07D 487/00
Мітки: макроциклічні, вірусної, реплікації, інгібітори, сполуки
Формула / Реферат:
1. Сполука, що має формулу І, (І)де:Q являє собою центральне кільце, вибране з:де центральне кільце може бути незаміщеним або заміщеним Н, галогеном, ціано, нітро, гідрокси, С1-6алкілом, С3-7циклоалкілом, С4-10алкілциклоалкілом, С2-6алкенілом, С1-6алкокси, гідроксі-С1-6алкілом, С1-6алкілом, заміщеним С1-6алкілом, С1-6алкокси, заміщеним С1-6алкокси, С6 або С10арилом, піридилом, піримідилом, тієнілом,...
Макроциклічні хіноксалінові сполуки як інгібітори протеази вгс ns3
Номер патенту: 100436
Опубліковано: 25.12.2012
Автори: Харпер Стівен, Макколі Джон А., Сумма Вінченцо, Лівертон Найджел Дж.
МПК: A61K 38/06, C07K 5/08, C07K 5/10, C07K 5/12, A61K 38/07, A61P 31/14, A61K 38/08
Мітки: інгібітори, вгс, хіноксалінові, макроциклічні, протеази, сполуки
Формула / Реферат:
1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль:. (І)2. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість сполуки за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій.3. Фармацевтична композиція за п. 2, яка додатково містить другий терапевтичний агент, вибраний із групи, яка складається з інгібітора протеази ВГС і інгібіторів полімерази ВГС...
Заміщені піразоло[1,5-a]піримідинові сполуки як інгібітори tрk-кінази
Номер патенту: 106054
Опубліковано: 25.07.2014
Автори: Хаас Юлія, Цзян Юйтун, Чжан Гань, Ендрюс Стівен У.
МПК: A61P 29/00, C07D 471/04, A61K 31/519
Мітки: заміщені, tрk-кінази, інгібітори, сполуки, піразоло[1,5-a]піримідинові
Формула / Реферат:
1. Сполука, що має загальну формулу І, Іабо її фармацевтично прийнятна сіль, де:R1 є Н або (1-6Салкілом);R2 являє собою NRbRc, (1-4С)алкіл, (1-4С)фторалкіл, CF3, (1-4С)гідроксіалкіл, -(1-4Салкіл)hetAr1, -(1-4Cалкіл)NH2, -(1-4Салкіл)NН(1-4Салкіл), -(1-4Сaлкiл)N(1-4Cалкіл)2, hetAr2, hetCyc1, hetCyc2, феніл, заміщений, за необхідності,...
Піролотриазинові сполуки як інгібітори кінази
Номер патенту: 89038
Опубліковано: 25.12.2009
Автори: Вайт Григорі Д., Токарскі Джон С., Масталерц Гарольд, Чен Пінг, Жао Юфен, Фінк Брайєн Е., Гаваі Ашвінікумар В., Норріс Дерек Дж., Хан Вен-Чінг
МПК: A61P 35/00, C07D 487/04, A61K 31/53, C07D 519/00
Мітки: сполуки, кінази, піролотриазинові, інгібітори
Формула / Реферат:
1. Сполука формули І, (I)деR1 являє собою циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, арил або заміщений арил, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл;R2 являє собою арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил, гетероцикліл або заміщений гетероцикліл;R3 являє собою водень, алкіл або заміщений алкіл;X являє собою прямий...
Попередній патент: Спосіб і пристрій для видалення nox і n2o
Наступний патент: Кришка для контейнера
Випадковий патент: Установка для лудіння та заливання втулки-вкладиша бабітом