2,4-діамінопіримідини як інгібітори aurora

1. Сполуки загальної формули (1) R3 H N 2 (19) 1 3 92355 членний гетероарил і 6-18-членний гетероарилалкіл; всі Re означають відповідну групу і всі незалежно один від одного вибрано з групи, що включає =O, f f OR , С1-С3-галогеноалкоксигрупу, -OCF3, =S, -SR , f f f f =NR , =NOR , -NR R , галоген, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO2, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2ORf, S(O)NRfRf, -S(O)2NRfRf, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, OS(O)2ORf, -OS(O)2NRfRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, C(O)NRfRf, -CN(Rg)NRfRf, -CN(OH)Rf, f f f C(NOH)NR R , -OC(O)R , -OC(O)ORf, -OC(O)NRfRf, OCN(Rg)NRfRf, -N(Rg)C(O)Rf, -N(Rg)C(S)Rf, g f d f N(R )S(O)2R , -N(R )C(O)OR , -N(Rg)C(O)NRfRf і N(Rg)CN(Rf)NRfRf; всі Rf незалежно один від одного означають водень або групу, необов'язково заміщену за допомогою одного або більшої кількості однакових або різних Rg, вибраних з групи, що включає С1-С6алкіл, С3-С8-циклоалкіл, С4-С11-циклоалкілалкіл, С6-С10-арил, С7-С16-арилалкіл, 2-6-членний гетероалкіл, 3-8-членний гетероциклоалкіл, 4-14членний гетероциклоалкілалкіл, 5-12-членний гетероарил і 6-18-членний гетероарилалкіл; всі Rg незалежно один від одного означають водень, С1-С6-алкіл, С3-С8-циклоалкіл, С4-С11циклоалкілалкіл, С6-С10-арил, С7-С16-арилалкіл, 26-членний гетероалкіл, 3-8-членний гетероциклоалкіл, 4-14-членний гетероциклоалкіл, 5-12-членний гетероарил і 6-18-членний гетероарилалкіл, необов'язково у вигляді їх таутомерів, рацематів, енантіомерів, діастереоізомерів і сумішей і необов'язково їх фармакологічно прийнятних солей приєднання. 2. Сполуки за п. 1, в яких R3 означає групу, вибрану з групи, що включає галоген і С1-С4галогеноалкіл. 3. Сполуки за п. 2, в яких R3 означає -CF3. 4 Сполуки за будь-яким з пп. 1-3, в яких R2 означає С6-С10-арил або 5-12-членний гетероарил, необов'язково заміщений за допомогою одного або бі4 льшої кількості R . 5. Сполуки за п. 4, в яких R2 означає феніл, необов'язково заміщений за допомогою одного або більшої кількості R4. 6.Сполуки за п. 1 загальної формули (1А) Дійсний винахід відноситься до нових 2,4діамінопіримідинів загальної формули (1) (1) 4 R3 N H N N ( )n ( )m (R4) HN y R2 , (1A) у якій n дорівнює 0 або 1, і m дорівнює 1-5, і y дорівнює 0-6 і решта груп є такими, як визначено вище в даному винаході. 7. Сполуки за п. 6, в яких R3 означає групу, вибрану з групи, що включає галоген і С1-С4галогеноалкіл. 8. Сполуки за п. 7, в яких R3 означає CF3. 9. Сполуки за п. 6-8, в яких R2 означає С6-С10-арил або 5-12-членний гетероарил, необов'язково заміщений за допомогою одного або більшої кількості R4. 10. Сполуки за будь-яким з пп. 6-9, в яких R2 означає феніл, необов'язково заміщений за допомогою одного або більшої кількості R4. 11. Сполуки або їх фармацевтично активні солі за будь-яким з пп. 1-10, призначені для застосування як фармацевтичної композиції. 12. Сполуки або їх фармацевтично активні солі за будь-яким з пп. 1-10, призначені для приготування фармацевтичної композиції, що має антипроліферативну активність. 13. Фармацевтичний препарат, що містить як активну речовину одну або більшу кількість сполук загальної формули (1) або (1А) за одним з пп. 1-10 або їх фізіологічно прийнятні солі необов'язково спільно із звичайними інертними наповнювачами і/або носіями. 14. Застосування сполук загальної формули (1) або (1А) за будь-яким з пп. 1-10 для приготування фармацевтичної композиції, призначеної для лікування і/або попередження раку, інфекцій, запальних і аутоімунних захворювань. 15. Фармацевтичний препарат, що містить сполуку загальної формули (1) або (1А) за будь-яким з пп. 1-10 і щонайменше одну іншу цитостатичну або цитотоксичну активну речовину, що не описується формулою (1) або (1А), необов'язково у вигляді їх таутомерів, рацематів, енантіомерів, діастереоізомерів і сумішей і необов'язково їх фармакологічно прийнятних солей приєднання. у якій групи R1 - R3 володіють значеннями, вказаними у формулі винаходу і описі, до їх ізомерів, до способів отримання цих піримідинів і до їх застосування як фармацевтичних композицій. Пухлинні клітини повністю або частково не піддаються регулюванню і управлінню організмом і характеризуються неконтрольованим ростом. Це обумовлено, з одного боку, втратою регуляторних білків, таких як, наприклад, Rb, р16, р21 і р53, а з 5 іншого боку, активацією так званих прискорювачів клітинного циклу, циклін-залежних кіназ. Дослідження на модельних мікроорганізмах, таких як Schizosaccharomyces pombe, Drosophila melanogaster або Xenopus, а також дослідження на клітинах людини показали, що перехід від фази G2 до мітозу регулюється CDK1/циклін В кіназою (Nurse, 1990). Ця кіназа, яка також відома, як "чинник стимулювання мітозу" (ЧСМ) фосфорилює і регулює безліч білків, таких як, наприклад, ядерні пластинки, кінезиноподібні рухові білки, конденсини і матриксні білки Гольджі, які відіграють важливу роль в руйнуванні оболонки ядра, в розділенні центросом, структурі апарату мітотичного веретена, конденсації хромосом і руйнуванні апарату Гольджі (Nigg, 2001). Дія на пухлинні клітини людини інгібіторами CDK1/цикліну В, такими як, наприклад, бутиролактон, приводить до зупинки фази G2/M і подальшого апоптозу (Nishio та ін., 1996). На додаток до циклін-залежних кіназ так звані polo-подібні серин/треонінкінази (PLK-1, PLK-2, PLK-3 і PLK-4) відіграють важливу роль в регуляції клітинного циклу еукаріотів. Зокрема, виявлено, що PLK-1 відіграє головну роль в регуляції фази мітозу. PLK-1 забезпечує дозрівання центросом, активацію фосфатази Cdc25C, а також активацію стимулюючого анафазу комплексу (Glover та ін., 1998, Qian та ін., 2001). Ін'єкція антитіл PLK-1 приводить до зупинки G2 у незмінених клітин, а для пухлинних клітин відбувається зупинка під час фази мітозу (Lane та Nigg, 1996). Крім того, зупинка на фазі G2/M також може бути ініційована інгібуванням спеціальних рухових білків, так званих кінезинів, таких як, наприклад, Eg5 (Mayer та ін., 1999), або агентами, що стабілізують або дестабілізують мікротрубочки (наприклад, колхіцином, таксолом, етопозидом, вінбластином, вінкристином) (Schiff та Horwitz, 1980). Кінази Ser/Thr групи Aurora регулюють різні процеси ділення клітин. До них відносяться конденсація хромосом, динаміка веретена, взаємодії кінетохор-мікротрубочка, орієнтування хромосом, вирівнювання метафазної пластинки і цитокінез (Meraldi та ін., 2004; Carmena та Earnshaw, 2003; Andrews та ін., 2003). Для ссавців описано три представники цієї групи - Aurora А, В і С. Кінази Aurora типу А і В також містяться в Caenorhabditis elegans і Drosophila m elanogaster, тоді як дріжджі містять тільки один ген Aurora, відомий під назвою IPL1 (у S cerevisiae), або ARK1 (у S. pombe). Всі білки Aurora володіють схожою загальною структурою, яка включає різні N-кінці, центральну кіназну область, що добре зберігається, і коротку Скінцеву ділянку. Не дивлячись на схожість послідовностей кінази групи Aurora характеризуються різним розташуванням усередині клітин, що обумовлене спеціалізованими функціями. Таким чином, Aurora А повинна в інтерфазі виявлятися в центросомах, а під час мітозу - і в центросомах, і в мікротрубочці веретена поблизу від полюсів. Відповідно до цього - як підтверджено за допомогою експериментів з інтерференції РНК Aurora А важлива для входження у фазу мітозу, оскільки дозрівання і відділення центросом не мо 92355 6 же відбуватися за відсутності Aurora А. Є різні активатори Aurora А, такі як, наприклад, ТРХ2, Ajuba та інгібітор протеїнфосфатази-2. ТРХ2, мабуть, забезпечує належну за часом і простором активацію Aurora А на мікротрубочках веретена поблизу полюса (Hirota та ін., 2003; Bayliss та ін., 2003; Eyers та Mailer, 2004; Kufer та ін., 2002; Satinover та ін., 2004). Aurora В на початку профази зв'язується з хромосомами, що конденсуються, в метафазі розташовується на центросомах, потім переміщається в центральну зону центрального веретена і на закінчення під час цитокінезу накопичується в так званому флемінговому, або центральному тільці, у вузькій області між дочірніми клітинами. Ці характерні просторові зміни під час мітозу виправдовують введену для Aurora В назву: білок-"пасажир хромосоми". Відомі щонайменше три інших білка"пасажира хромосоми", які утворюють комплекс з Aurora В. Ними є INCENP (внутрішній центромерний білок), сурвівін і бореалін (Andrews та ін., 2003; Carmena та Earnshaw, 2003; Meraldi та ін., 2004). Важливий центр взаємодії між Aurora В і цим комплексом утворює С-кінець білка INCENP, так званий "IN-box". "IN-box" є ділянкою INCENP, що найкраще зберігається. Він зв'язується з Aurora В і активує її і фосфорилюється цією кіназою (Adams та ін., 2000; Bishop та Schumacher, 2002; Kaitna та ін., 2000; Bolton та ін., 2002; Honda та ін., 2003). Aurora C є найменш вивченим представником групи Aurora. Aurora С також зв'язується з INCENP і поводиться, як білок-"пасажир хромосоми", хоча вона характеризується найбільшими рівнями експресування після Aurora В. Aurora С, мабуть, здатна виконувати додаткові в порівнянні з Aurora В функції, так, наприклад, збіднені поліядерним фенотипом Aurora В клітини можуть бути нормалізовані шляхом експресування Aurora С (Sasai та ін., 2004; Li та ін., 2004). Aurora В фосфорилює гістон Н3 по залишках Ser10 і Ser28. Хоча фосфорилування збігається з моментом конденсації хромосом, ефект цього явища виявляється тільки на пізнішій стадії клітинного циклу. Це підтверджується тим фактом, що гістон Н3 концентрується в мітотичних хромосомах з фосфорильованим Ser10 і тричі метилованим Lys9 гетерохроматином поблизу від центромеру. Таким чином, модифікований гістон Н3 попереджає зв'язування білка 1 гетерохроматину (НР1) і дозволяє комплексу білок-"пасажир хромосоми" доступ до центромерних кінетохорних регіонів (Hirota Т. та ін., Manuscript in Preparation). Одна функція Aurora В, яка стала очевидною при інгібуванні Aurora В, є комбінуванням різних білків на кінетохорі під час метафази. (Ditchfield та ін., 2003; Hauf та ін., 2003; Murata-Hori та Wang, 2002; Vigneron та ін., 2004). Aurora В відіграє головну роль в проходженні сигналу, який виявляє і коректує синтелічні (дефектні, оскільки вони починаються тільки з одного полюсу веретена) приєднання мікротрубочок до кінетохору. (Andrews та ін., 2003; Carmena та Earnshaw, 2003; Meraldi та ін., 2004). Якщо цей стан приєднання не скоректований, то відбуваються помилки при сегрегації хро 7 мосом. Опосередковане Aurora В фосфорилування деполімерази МСАК мікротрубочок пов'язане з цим механізмом корекції. (Gorbsky, 2004). Aurora В також фосфорилює білки, які важливі для утворення реплікативної форми і цитогенезу, такі як, наприклад, MgcRacGAP, регулюючий сприйняття світла ланцюг міозину II, віментин, десмін, GFAP (гліальний фібрилярний кислий білок), а також кінезини MKLP1 і MKLP2, з яких MKLP2 імовірно забезпечує завершення перенесення комплексу білок-"пасажир хромосоми" від кінетохорів в центральну зону (Gruneberg та ін., 2004). Унаслідок різних функцій Aurora В в клітинному циклі виявилося несподіваним встановлення того, що інгібування Aurora В в пухлинних клітинах приводить не до зупинки мітозу, а до продовження клітинного циклу без цитокінезу (Hauf та ін., 2003). Унаслідок накопичення синтелічних приєднань мікротрубочка-кінетохор і тому помилкових сегрегацій хромосом протікає масове поліпліддя, що в результаті приводить до апоптозу. Навіть одночасне інгібування Aurora А не може вплинути на цей фенотип (Keen та Taylor, 2004). Спочатку переважно приводили вказівки на онкогенну активність Aurora А (наприклад, перетворення мишачих фібробластів після надекспресування), тоді як для Aurora В такі вказівки були тільки непрямими (Zhou та ін., 1998; Bischoff та ін., 1998; Katayama та ін., 1999). Положення змінилося після виявлення того, що надекспресування Aurora В в ембріональних клітинах хом'яка та їх застосування в експериментах з ксенотрансплантатами безпосередньо збільшує частоту, розмір та інвазивність пухлин. Відповідні пухлини характеризуються хромосомною нестабільністю і посиленим фосфорилуванням гістону Н3 по Ser10 (Ota та ін., 2002). Ці результати підкреслюють важливість Aurora В в генезі пухлини. Загальновідомо, що піримідини є інгібіторами кіназ. Так, наприклад, в заявках WO 02/096888 і WO 03/032997 заміщені піримідини, що містять неароматичну групу в положенні 4, описані, як активні компоненти, що надають протиракову дію. Завданням дійсного винаходу є виявлення нових активних речовин, які можна застосовувати для попередження і/або лікування захворювань, що характеризуються надмірною або аномальною проліферацією клітин. Згідно винаходу несподівано було встановлено, що сполуки загальної формули (1), в якій групи R1, R2 і R3 є такими, як визначено нижче в дійсному винаході, діють, як інгібітори специфічних кіназ клітинного циклу. Таким чином, сполуки, пропоновані в дійсному винаході, можна застосовувати, наприклад, для лікування захворювань, що пов'язані з активністю специфічних кіназ клітинного циклу і характеризуються надмірною або аномальною проліферацією клітин. Дійсний винахід відноситься до сполук загальної формули (1) 92355 8 (1) у якій R1 означає групу, заміщену за допомогою R5 і необов'язково за допомогою одного або більшої кількості R4, вибраних з групи, що включає С3-С10циклоалкіл і 3-8-членний гетероциклоалкіл; R2 означає групу, необов'язково заміщену за допомогою одного або більшої кількості R4, вибраних з групи, що включає С1-С6-алкіл, С3-С10циклоалкіл, 3-8-членний гетероциклоалкіл, С6-С15арил і 5-12-членний гетероарил; R3 означає групу, вибрану з групи, що включає водень, галоген, -CN, -NO2, С1-С4-алкіл, С1-С4галогеноалкіл, С3-С10-циклоалкіл, С4-С16циклоалкілалкіл і С7-С16-арилалкіл; R4 означає групу, вибрану з групи, що включає a R , Rb і Ra, заміщену за допомогою одного або більшої кількості однакових або різних Rc і/або Rb; R5 означає відповідну групу, вибрану з групи, що включає -С(О)Rc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, N(Rf)S(O)2Rc, -N(Rf)C(O) Rc, -N(Rf)C(O)ORc, і N(Rf)C(O)NRcRc; всі Ra незалежно один від одного вибрані з групи, що включає С1-С6-алкіл, С3-С10-циклоалкіл, С4-С16-циклоалкілалкіл, С6-С10-арил, С7-С16арилалкіл, 2-6-членний гетероалкіл, 3-8-членний гетероциклоалкіл, 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, 5-12-членний гетероарил і 6-18-членний гетероарилалкіл; всі Rb означають відповідну групу і в кожному випадку незалежно один від одного вибрані з групи, що включає =O, -ORc, С1-С3галогеноалкоксигрупу, -OCF3, =S, -SRc, =NRc, =NORc, -NRcRc, галоген, -CF3, -CN, -NC, -OCN, SCN, -NO2, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc, S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, OS(O)2ORc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, C(O)NRcRc, -CN(Rf)NRcRc, -CN(OH)Rc, c c c CN(OH)NR R , -OC(O)R , -OC(O)ORc, OC(O)NRcRc, -OCN(Rf)NRcRc, -N(Rf)C(O)Rc, N(Rf)C(S)Rc, -N(Rf)S(O)2Rc, -N(Rf)C(O)ORc, N(Rf)C(O)NRcRc, -[N(Rf)C(O)]2Rc, -N[C(O)]2Rc, N[C(O)]2ORc, -[N(Rf)C(O)]2ORc і -N(Rf)CN(Rf)NRcRc; всі Rc незалежно один від одного означають водень або групу, необов'язково заміщену за допомогою одного або більшої кількості однакових або різних Rd і/або Re, вибраних з групи, що включає С1-С6-алкіл, С3-С10-циклоалкіл, С4-С11циклоалкілалкіл, С6-С10-арил, С7-С16-арилалкіл, 26-членний гетероалкіл, 3-8-членний гетероциклоалкіл, 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, 5-12членний гетероарил і 6-18-членний гетероарилалкіл; всі Rd незалежно один від одного означають водень або групу, необов'язково заміщену за допомогою одного або більшої кількості однакових або різних Re і/або Rf, вибраних з групи, що включає С1-С6-алкіл, С3-С8-циклоалкіл, С4-С11 9 92355 циклоалкілалкіл, С6-С10-арил, С7-С16-арилалкіл, 26-членний гетероалкіл, 3-8-членний гетероциклоалкіл, 4-14-членний гетероциклоалкілалкіл, 5-12членний гетероарил і 6-18-членний гетероарилалкіл; всі Re означають відповідну групу, і всі незалежно один від одного вибрано з групи, що включає =O, -ORf, С1-С3-галогеноалкоксигрупу, -OCF3, =S, -SRf, =NRf, =NORf, -NRfRf, галоген, -CF3, -CN, NC, -OCN, -SCN, -NO2, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2ORf, -S(O)NRfRf, -S(O)2NRfRf, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, OS(O)2ORf, -OS(O)2NRfRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, C(O)NRfRf, -CN(Rg)NRfRf, -CN(OH)Rf, C(NOH)NRfRf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRfRf, OCN(Rg)NRfRf, -N(Rg)C(O)Rf, -N(Rg)C(S)Rf, g f d f N(R )S(O)2R , -N(R )C(O)OR , -N(Rg)C(O)NRfRf і N(Rg)CN(Rf)NRfRf; всі Rf незалежно один від одного означають водень або групу, необов'язково заміщену за допомогою одного або більшої кількості однакових або різних Rg, вибраних з групи, що включає С1-С6алкіл, С3-С8-циклоалкіл, С4-С11-циклоалкілалкіл, С6-С10-арил, С7-С16-арилалкіл, 2-6-членний гетероалкіл, 3-8-членний гетероциклоалкіл, 4-14членний гетероциклоалкілалкіл, 5-12-членний гетероарил і 6-18-членний гетероарилалкіл; всі Rg незалежно один від одного означають водень, С1-С6-алкіл, С3-С8-циклоалкіл, С4-С11циклоалкілалкіл, С6-С10-арил, С7-С16-арилалкіл, 26-членний гетероалкіл, 3-8-членний гетероциклоалкіл, 4-14-членний гетероциклоалкіл, 5-12-членний гетероарил і 6-18-членний гетероарилалкіл, необов'язково у вигляді їх таутомерів, рацематів, енантіомерів, діастереоізомерів і сумішей, і необов'язково їх фармакологічно прийнятних солей приєднання. В одному варіанті здійснення дійсний винахід відноситься до сполук загальної формули (1), в якій R3 означає групу, вибрану з групи, що включає галоген і С1-С4-галогеноалкіл. В іншому варіанті здійснення дійсний винахід відноситься до сполук загальної формули (1), в якій R3 означає -CF3. В іншому варіанті здійснення дійсний винахід відноситься до сполук загальної формули (1), в якій R2 означає С6-С10-арил або 5-12-членний гетероарил, необов'язково заміщений за допомогою одного або більшої кількості R4. В іншому варіанті здійснення дійсний винахід відноситься до сполук загальної формули (1), в якій R2 означає феніл, необов'язково заміщений за допомогою одного або більшої кількості R4. В іншому варіанті здійснення дійсний винахід відноситься до сполук загальної формули (1А) (1А) у якій n дорівнює 0 або 1, і m дорівнює 1-5, і 10 у рівне 0-6, і решта груп є такими, як визначено вище в дійсному винаході. В іншому варіанті здійснення дійсний винахід відноситься до сполук загальної формули (1А), в 3 якій R означає групу, вибрану з групи, що включає галоген і С1-С4-галогеноалкіл. В іншому варіанті здійснення дійсний винахід відноситься до сполук 5 загальної формули (1А), в якій R3 означає CF3. В іншому варіанті здійснення дійсний винахід відноситься до сполук загальної формули (1А), в якій R2 означає С6-С10-арил або 5-12-членний гетероарил, необов'язково заміщений за допомогою одного або більшої кількості R4. В іншому варіанті здійснення дійсний винахід відноситься до сполук 0 загальної формули (1А), в якій R2 означає феніл, необов'язково заміщений за допомогою одного або більшої кількості R4. В іншому варіанті здійснення дійсний винахід відноситься до сполук або їх фармацевтично активних солей загальної формули (1) або (1А), призначених для застосування в якості фармацевтичних композицій. В іншому варіанті здійснення дійсний винахід відноситься до сполук або їх фармацевтично активних солей загальної формули (1) або (1А), призначених для приготування фармацевтичної композиції, що володіє антипроліферативною активністю. В іншому варіанті здійснення дійсний винахід відноситься до 0 фармацевтичних препаратів, що містять як активну речовину одну або більшу кількість сполук загальної формули (1) або (1А) або їх фізіологічно прийнятні солі, необов'язково спільно зі звичайними інертними наповнювачами і/або носіями. В іншому варіанті здійснення дійсний винахід відноситься до застосування сполук загальної формули (1) або (1А) для приготування фармацевтичної композиції, призначеної для лікування і/або попередження раку, інфекцій, запальних і аутоімунних захворювань. В іншому варіанті здійснення дійсний винахід відноситься до фармацевтичного препарату, що містить сполуку загальної формули (1) або (1А) і щонайменше одну іншу цитостатичну або цитотоксичну активну речовину, відмінну від формули (1), необов'язково у вигляді їх таутомерів, рацематів, енантіомерів, діастереоізомерів і сумішей, і необов'язково їх фармакологічно прийнятні солі приєднання з кислотами. Визначення При використанні в дійсному винаході використовуються наступні визначення, якщо не вказано інше. Алкільні замісники в кожному випадку означають насичені, ненасичені, такі, що володіють лінійним або розгалуженим ланцюгом вуглеводневі групи (алкільні групи) і це визначення включає і насичені алкільні групи, і ненасичені алкенільні і алкінілні групи. Алкенільні в кожному випадку означають такі, що володіють лінійним або розгалуженим ланцюгом ненасичені алкільні групи, які містять щонайменше один подвійний зв'язок. Алкінільні в кожному випадку означають такі, що воло 11 діють лінійним або розгалуженим ланцюгом ненасичені алкільні групи, які містять щонайменше один потрійний зв'язок. Гетероалкіл означає такі, що володіють лінійним або розгалуженим ланцюгом аліфатичні вуглеводневі групи, які містять від 1 до 3 гетероатомів, причому кожен доступний атом вуглецю або гетероатом гетероалкільного ланцюга необов'язково може бути незалежно один від одного заміщений і гетероатоми незалежно один від одного вибрані з групи, що включає О, N, Р, РО, РО2, S, SO і SO2 (наприклад, диметиламінометил, диметиламіноетил, диметиламінопропіл, діетиламінометил, діетиламіноетил, діетиламінопропіл, 2діізопропіламіноетил, біс-2-метоксіетиламіногрупа, [2-(диметиламіноетил)-етиламіно]-метил, 3-[2(диметиламіноетил)-етиламіно]-пропіл, гідроксиметил, 2-гідроксіетил, 3-гідроксипропіл, метоксигрупа, етоксигрупа, пропоксигрупа, метоксиметил, 2-метоксіетил). Галогеноалкіл означає алкільні групи, в яких один або більша кількість атомів водню заміщені на атоми галогенів. Галогеноалкіл включає і насичені алкільні групи, і ненасичені алкенільні і алкінілні групи, такі як, наприклад -CF3, -CHF2, -CH2F, CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, CBr=CH2, -CJ=CH2, -OC-CF3, -CHFCH2CH3 і CHFCH2CF3. Галоген означає атоми фтору, хлору, брому і/або йоду. Циклоалкіл означає моно- або поліциклічні кільця, в яких кільцева система може бути насиченим кільцем, але може бути і ненасиченим, ароматичним кільцем або спіросполукою, що також може необов'язково містити подвійні зв'язки, такі як, наприклад, циклопропіл, циклопропеніл, циклобутил, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептаніл, циклогептеніл, норборніл, норборненіл, інданіл, адамантил, спірогептаніл і спіро[4.2]гептаніл. Циклоалкілалкіл включає нециклічну алкільну групу, в якій атом водню, зв'язаний з атомом вуглецю, замінений циклоалкільною групою. Арил означає моноциклічні або біциклічні кільця, що містять 6-12 атомів вуглецю, такі як, наприклад, феніл і нафтил. Арилалкіл включає нециклічну алкільну групу, в якій атом водню, зв'язаний з атомом вуглецю, замінений арильною групою. Гетероарил означає моно- або поліциклічні кільця, які замість одного або більшої кількості атомів вуглецю містять один або більшу кількість гетероатомів, які можуть бути однаковими або різними, такі як, наприклад, атоми азоту, сірки або кисню. Приклади включають фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, тріазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піримідил, піридазиніл, піразиніл, тріазиніл. Прикладами біциклічних гетероарильних груп є індоліл, ізоіндоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензоізоксазоліл, бензоізотіазоліл, бензоімідазоліл, інда 92355 12 золіл, ізохінолініл, хінолініл, хіноксалініл, циннолініл, фталазиніл, хіназолініл і бензотріазиніл, індолізиніл, оксазолопіридиніл, імідазопіридиніл, нафтиридиніл, індолініл, ізохроманіл, хроманіл, тетрагідроізохінолініл, ізоіндолініл, ізобензотетрагідрофураніл, ізобензотетрагідротієніл, ізобензотієніл, бензоксазоліл, піридопіридиніл, бензотетрагідрофураніл, бензотетрагідротієніл, пуриніл, бензодіоксоліл, тріазиніл, феноксазиніл, фенотіазиніл, птеридиніл, бензотіазоліл, імідазопіридиніл, імідазотіазоліл, дигідробензоізоксазоліл, бензоізоксазиніл, дигідробензоізотіазиніл, бензопіраніл, бензотіопіраніл, кумариніл, ізокумариніл, хромоніл, хроманоніл, піридиніл-N-оксид, тетрагідрохінолініл, дигідрохінолініл, дигідрохіноліноніл, дигідроізохіноліноніл, дигідрокумариніл, дигідроізокумариніл, ізоіндолініл, бензодіоксаніл, бензоксазолініл, піроліл-N-оксид, піримідиніл-N-оксид, піридазинілN-оксид, піразиніл-N-оксид, хінолініл-N-оксид, індоліл-N-оксид, індолініл-N-оксид, ізохінолініл-Nоксид, хіназолініл-N-оксид, хіноксалініл-N-оксид, фталазиніл-N-оксид, імідазоліл-N-оксид, ізоксазоліл-N-оксид, оксазоліл-N-оксид, тіазоліл-N-оксид, індолізиніл-N-оксид, індазоліл-N-оксид, бензотіазоліл-N-оксид, бензоімідазоліл-N-оксид, піроліл-Nоксид, оксадіазоліл-N-оксид, тіадіазоліл-N-оксид, тріазоліл-N-оксид, тетразоліл-N-оксид, бензотіопіраніл-S-оксид і бензотіопіраніл-S,S-діоксид. Гетероарилалкіл включає нециклічну алкільну групу, в якій атом водню, зв'язаний з атомом вуглецю, замінений гетероарильною групою. Гетероцикліл означає насичені або ненасичені неароматичні моно-, біциклічні або місткові поліциклічні кільця або спіросполуки, що містять 3-12 атомів вуглецю, які замість одного або більшої кількості атомів вуглецю містять гетероатоми, такі як атоми азоту, кисню або сірки. Прикладами таких гетероциклільних груп є тетрагідрофураніл, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперидиніл, піперазиніл, індолініл, ізоіндолініл, морфолініл, тіоморфолініл, гомоморфолініл, гомопіперидиніл, гомопіперазиніл, гомотіоморфолініл, тіоморфолініл-S-оксид, тіоморфолініл-S,S-діоксид, тетрагідропіраніл, тетрагідротієніл, гомотіоморфолініл-S,S-діоксид, оксазолідиноніл, дигідропіразоліл, дигідропіроліл, дигідропіразиніл, дигідропіридиніл, дигідропіримідиніл, дигідрофурил, дигідропіраніл, тетрагідротієніл-S-оксид, тетрагідротієніл-S,S-діоксид, гомотіоморфолініл-S-оксид, 2-окса-5азабіцикло[2.2.1]гептан, 8-окса-3азабіцикло[3.2.1]октан, 3,8діазабіцикло[3.2.1]октан, 2,5діазабіцикло[2.2.1]гептан, 3,8діазабіцикло[3.2.1]октан, 3,9діазабіцикло[4.2.1]нонан i 2,6діазабіцикло[3.2.2]нонан. Гетероциклоалкілалкіл означає нециклічну алкільну групу, в якій атом водню, зв'язаний з атомом вуглецю, замінений гетероциклоалкільною групою. Перелік абревіатур 13 92355 Екв. Ас Вос Вu BuLi cHex КДІ ХСІ ТШХ ДЦК ДХМ ДІПЕА ДМАП ДМФ ДМА ДМСО ЕА ІЕР Et год. hex еквівалент(и) ацетил трет-бутоксикарбоніл бутил н-бутиллітій циклогексан карбонілдіімідазол хлоросульфонілдіізоціанат тонкошарова хроматографія дициклогексилкарбодіімід дихлорометан етилдіізопропіламін (основа Х'юніга) N,N-диметиламінопіридин N,N-диметилформамід N,N-диметилацетамід диметилсульфоксид етилацетат (етилацетат) іонізація електророзпиленням етил година гексил ІЧ ЧУ Т. кип., т. кип. РХ основа Х'юніга і МХПБК хв. Me МС NMP ЯМР Ph Рr rас Rf (Rf) ОФ КТ t ТГФ ТВТU ВЕРХ ДАЛ високоефективна рідинна хроматографія діізопропіламід літію УФ Наведені нижче приклади ілюструють дійсний винахід, не накладаючи обмеження на його об'єм. Загальні положення Якщо не вказано інше, то всі реакції проводять в наявній у продажу апаратурі за методиками, що зазвичай використовуються в хімічних лабораторіях. Використовуються наявні у продажу чисті для аналізу реактиви та їх застосовують без додаткового очищення. Для синтезу всі реагенти використовують безпосередньо без очищення. Початкові речовини, чутливі до дії повітря і/або вологи, зберігають в атмосфері аргону і відповідні реакції і операції з їх використанням проводять в атмосфері захисного газу (азоту або аргону). Хроматографія Для препаративної хроматографії середнього тиску (СТРХ, нормальна фаза) використовують силікагель, що випускається фірмою Мillіроrе (назва: Granula Silica Si-бОА 35-70мкм) або С-18 ОФсилікагель (ОФ-фаза), що випускається фірмою Macherey Nagel (назва: Polygoprep 100-50 С18). Тонкошарову хроматографію проводять з використанням скляних пластин, що легко виготовляються, з силікагелем 60 ТШХ (з флуоресцентним індикатором F-254), що випускаються фірмою Merck. Для препаративної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) використовують колонки, що випускаються фірмою Waters (назва: XTerra Prep. MC С-18, 5мкм, 30*100мм або XTerra Prep. МС С18, 5мкм, 50*100мм OBD або Symmetry С-18, 5мкм, 19*100мм), аналітичну ВЕРХ (контроль над протіканням реакцій) проводять з використанням колонок, що випускаються фірмою Agilent (назва: Zorbax SB-C8, 5мкм, 21,2*50мм). 14 інфрачервона спектроскопія час утримування (ВЕРХ) температура кипіння рідинна хроматографія N-етилдіізопропіламін ізо мета-хлоропербензойна кислота хвилини метил мас-спектрометрія N-метилпіролідон ядерний магнітний резонанс феніл пропіл рацемічний коефіцієнт утримування обернена фаза кімнатна температура третинний тетрагідрофуран O-(бензотріазол-1-іл)-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилуронійтетра фтороборат ультрафіолетова область спектру Для хіральної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) використовують колонки, що випускаються фірмою Daicel Chemical Industries, Ltd. (назва: Chiralpak AD-H або Chiralpak AS, або Chiracel OD-RH, або Chiracel OD-H, або Chiracel OJ-H різних розмірів з насадкою, що володіє частинками розміром 5мкм). Спектроскопія ядерного магнітного резонансу (ЯМР) Спектри ядерного магнітного резонансу знімають в дейтерованому 5 диметилсульфоксиді-d6 в якості розчинника. В разі використання інших розчинників вони явно вказані в прикладах або методиках. Хімічні зсуви вказані відносно стандарту, тетраметилсилану (δ=0,00част./млн). Дослідження проводять за допомогою приладів Avance 400 (400МГЦ ЯМР-спектрометр) або Avance 500 (500МГЦ ЯМР-спектрометр), що випускаються фірмою Bruker Biospin GMBH. ВЕРХ-масс-спектроскопія/УФ-спектрометрія + Час утримування в МС-ІЕР для характеризації сполук в прикладах отримують за допомогою приладу ВЕРХ-МС (апарат для високоефективної рідинної хроматографії з детектором по масі), що випускається фірмою Agilent. Конструкція приладу така, що діодний матричний детектор (G1315B, що випускається фірмою Agilent) і детектор по масі (1100 LS-MSD SL; G1946D; Agilent) сполучені послідовно і встановлені після хроматографу (колонка: ХТеrrа МС С18, 2,5мкм, 2,1*30мм, Waters або Synergi POLARΟΦ 80А; 4мкм, Phenomenex). Прилад працює при швидкості потоку, рівній 1,1мл/хв. Для розділення градієнтний режим проводять протягом 3,1хв. (початок градієнтного режиму: 95% води і 5% ацетонітрилу; кінець градієнтного режиму: 5% води і 95% ацетонітрилу; в 15 кожному випадку до цих двох розчинників додають 0,1% мурашиної кислоти). Температури плавлення Температури плавлення визначають за допомогою приладу типу В-540, що випускається фірмою Büchi, і не коректують. У випадках, коли отримання початкових сполук не описане, вони є у продажу або їх можна отримати аналогічно відомим сполукам або за методиками, описаними в дійсному винаході. Після утворення діамінопіримідинів також необов'язково можливі перетворення однієї або більшої кількості функціональних груп. 92355 16 Отримання сполук, пропонованих в дійсному винаході Сполуки, пропоновані в дійсному винаході, можна отримати за методиками синтезу, описаними нижче в дійсному винаході, і замісники в загальних формулах володіють вказаними вище значеннями. Ці методики призначені для ілюстрації дійсного винаходу без обмеження його об'єкту і об'єму сполуками, вказаними в текстах цих прикладах. 17 Після утворення діамінопіримідинів також необов'язково можливі перетворення однієї або бі 92355 18 льшої кількості функціональних груп (ФГ). Вони описані 5 у відповідних прикладах. 19 92355 20 21 Отримання вихідних сполук Якщо не вказано інше, то всі вихідні речовини придбавають і для синтезу 5 використовують безпосередньо. Речовини, описані в літературі, отримують за опублікованими методиками синтезу. А-1) 2,4-Дихлоро-5-трифторометилпіримідин 48г (267ммоля) 5-Трифторометилурацилу суспендують в 210мл оксихлориду фосфору (РОСI3) за відсутності води. До цієї суспензії по краплях повільно додають 47,7г (320ммоля, 1,2екв.) діетиланіліну, так щоб температура залишалася рівною від 25 до 30°С. Після закінчення додавання суміш перемішують протягом ще 5-10хв. на водяній бані і суміш нагрівають протягом 5-6год. при 80-90°С за відсутності води. Надлишок РОСI3 розкладають шляхом перемішування приблизно з 1200г сірчаної кислоти, що містить воду з льодом, і водну фазу відразу ж екстрагують 3 в кожному випадку за допомогою 500мл ефіру або третбутилметилового ефіру. Об'єднані ефірні екстракти промивають 2 за допомогою 300мл сірчаної кислоти, що містить воду з льодом (приблизно 0,1М) і холодним розсолом і відразу ж сушать над сульфатом натрію. Осушуючий реагент фільтрують, і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок переганяють у вакуумі (10мбар) за допомогою короткої колонки (20см) (температура головної фракції: 65-70°С), і отримують 35,3г (0,163моля, 61%) безбарвної рідини, яку зливають і зберігають в атмосфері аргону. ТШХ: Rf=0,83 (сНех:ЕА=3:1) А-2) 2-Хлоро-4-метилсульфаніл-5трифторометилпіримідин і А-3) 4-Хлоро-2-метилсульфаніл-5трифторометилпіримідин 5г (23ммоля) 2,4-Дихлоро-5трифторометилпіримідину розчиняють в 40мл ТГФ, температуру розчину доводять до -25°С і додають 1,8г (25,3ммоля, 1,1екв.) тіометоксиду натрію. Суміш перемішують протягом 1год. при 25°С і потім без охолодження перемішують протягом ночі при КТ. Потім її розводять дихлорометаном і промивають 3 за допомогою 1н. НСІ. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і випаровують у вакуумі. Неочищений продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, циклогексан/дихлорометан; від 90/10 до 80/20% протягом приблизно 20хв.). 1,56г (6,8ммоля, 30%) продукту А-3 і 1,46г (6,4ммоля, 28%) продукту А-2 виділяють у вигляді безбарвних масел. Крім того, 0,24г (4%) 2,4-біс 92355 22 метилсульфаніл-5-трифторометилпіримідину можна виділити у вигляді безбарвної твердої речовини. Rf(cHex:CH2Cl2 1:1) продукт А-3 0,48 продукт А-2 0,40 Аналіз структури проводять шляхом отримання похідних і подальшого дослідження за допомогою спектроскопії ЯМР. Для цього А-2 і А-3 спочатку окремо повністю дегалогенують в ТГФ при 100°С, 5бар Н2, Pd/C і Pd(OH)2 в кожному випадку при співвідношенні 1:1. Унаслідок різної симетрії отриманих продуктів можна точно визначити ступінь регіоізомерної чистоти. 4-Аміно-N-метил-N-фенілбензолсульфонамід (едукт в прикладі 1) 9,5мл (85,7ммоля, 98%) N-Метиланіліну розчиняють в 100мл дихлорометану і при 0°С по краплях додають 20г (85,7ммоля, 95%) 4нітробензолсульфонілхлориду, розчиненого в 150мл дихлорометану, і суміш перемішують протягом ще 1,5год. Органічну фазу промивають насиченим водним розчином карбонату натрію і сушать над сульфатом натрію. На закінчення її фільтрують через силікагель і відразу ж всі леткі компоненти видаляють у вакуумі і отримують 24,6г неочищеного N-метил-4-нітро-Nфенілбензолсульфонаміду. 14,6г (49,9ммоля) Аміду нітросульфонової кислоти розчиняють в 100мл ТГФ/МеОН 1/1. Після додавання Pd/C (10%) суміш перемішують протягом 16год. при 50°С і тиску Н2, рівному 5бар. Після додавання молекулярних сит для зв'язування води, наступного додавання Pd/C і додаткового перемішування за умов гідрування (тиск Н2 5бар, 60°С) протягом 16год. отримують 13,1г (48,9ммоля, 100%) неочищеного А-4а у вигляді блідої твердої речовини. Цей неочищений продукт використовують для синтезу без якого-небудь додаткового очищення. 4-Аміно-N-фенілбензолсульфонамід і 4-аміноN,N-диметилбензолсульфонамід отримують аналогічно (едукти в прикладах 2 і 3). Описана методика в загальному випадку застосовна для отримання заміщених або незаміщених амідів амінобензолсульфонової кислоти з відповідних хлороангідридів нітробензолсульфонової кислоти. Загальна методика синтезу сполук типу В-2 Відповідний R3-замііцений 2,4дихлоропіримідин В-1 (є у продажу або його можна отримати шляхом хлорування відповідного урацилу, як це, наприклад, описано для А-1) розчиняють в ТГФ (або діоксані, ДМА, NMP, ацетоні) (приблизно 2-5мл/ммоль), додають 1-1,6екв. основи Х'юніга (або триетиламіну, карбонату калію або іншої підходящої основи) і встановлюють необхідну температуру реакційної суміші (-78°С для дуже реакційноздатних піримідинів, КТ або підвищену 23 температуру для мало реакційноздатних піримідинів). Потім додають приблизно 0,75-1екв. аміну, розчиненого у відповідному розчиннику (див. вище), і реакційну суміш перемішують протягом заданої кількості часу при відповідній температурі або відтаюють, або нагрівають протягом заданої кількості часу, залежної від реакційної здатності використовуваного піримідину. Після завершення реакції (за протіканням реакції стежать за допомогою ВЕРХ або ТШХ) реакційну суміш об'єднують з силікагелем і всі леткі компоненти видаляють у вакуумі. Очищення за допомогою колонкової хроматографії дає шукані заміщені продукти. Залежно від групи R3 піримідину отримують два можливих регіоізомера в різних співвідношеннях. Зазвичай їх можна розділити за допомогою хроматографії. В-2а) (±)-(1S*,2R*)-2-(2-Хлоро-5трифторометилпіримідин-4-іламіно)циклопентанкарбоксамід Наступні приведені як приклади сполуки типу В-2 синтезують аналогічно. 92355 24 500мг (2,3ммоля) А-1 і 636мг (4,6ммоля, 2екв.) карбонату калію суспендують в 11мл ацетону, охолоджують до -70°С, потім додають цис-(±)(1S,2R)-2-аміноциклопентанкарбоксамід. Реакційну суміш залишають відтавати протягом ночі при перемішуванні при КТ і потім перемішують протягом ще 24год. при температурі навколишнього середовища. Потім додають 40мл силікагелю і всі леткі компоненти видаляють у вакуумі. Ці два регіоізомерних продукти розділяють за допомогою колонкової хроматографії, при якій шуканий регіоізомер - це продукт, що елююється першим (силікагель, сНех/ЕА 40/60). Виділяють 218мг (0,71ммоля, 31%) В-2а і 297мг (0,96ммоля, 42%) регіоізомерного продукту В-2'а. Rf(В-2а)=0,51 (силікагель, ЕА) [Rf (B-2a')=0,34] МС-ІЕР+: 309 (М+Н)+ Структури цих двох регіоізомерів уточнюють і визначають за допомогою роздільного дегалогенування у відновних умовах і подальшою 1Н-ЯМРспектроскопією продуктів (аналогічно А-2 і А-3). 25 Сполуки В-2а - B-2f можна ввести в реакцію з анілінами з використанням кислотного каталізатору і отримати сполуки В-4. Загальна методика синтезу сполук типу В-4 Едукт В-2 розчиняють в 1-бутанолі (або діоксані, ДМА, NMP) (приблизно 0,5-4мл на 1моль), додають 0,1-1екв. НСІ в діоксані і1екв. аніліну і реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодиль 92355 26 ником. Після завершення реакції реакційну суміш об'єднують з силікагелем, і всі леткі компоненти видаляють у вакуумі. Потім суміш очищають за допомогою колонкової хроматографії. Часто продукт осідає з розчину реакційної суміші після закінчення реакції і його можна прямо відфільтрувати з відсмоктуванням і промити 1-бутанолом. 27 92355 28 (4-Аміно-2-хлорофеніл)-(4-метилпіперазин-1іл)-метанон (едукт в прикладі 70) 1мл (8,84ммоля, 1,3екв.) N-Метилпіперазину розчиняють в 40мл дихлорометану і цей розчин об'єднують з 1,5мл (8,84ммоля, 1,3екв.) основи Х'юніга. Потім по краплях при охолодженні повільно додають 1-5г (6,82моля, 1екв.) 4-нітро-2хлоробензоїлхлориду, розчиненого в 10мл дихлорометану. Через 2год. по краплях при перемішуванні повільно додають 9мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію, органічну фазу відокремлюють і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ДХМ/МеОН/NН3 9/1/0,1) і отримують 1,83г (6,45ммоля, 95%) аміду нітробензойної кислоти. Останній розчиняють в 2мл ТГФ, додають 300мг нікелю Ренея і суміш перемішують протягом 16год. при тиску Н2, рівному 3бар, і при КТ. Потім нікель Ренея фільтрують і леткі компоненти видаляють у вакуумі і отримують 1,2г (4,73ммоля, 73%) (4-аміно-2-хлорофеніл)-(4метилпіперазин-1-іл)-метанону. Rf=0,38 (силікагель, ДXM:MeOH:NH3=9:1:0,1) МС-ІЕР+: 254 (М+Н)+ Ця методика також застосовна для заміщених або незаміщених амідів амінобензойної кислоти, як це зроблено, наприклад, при синтезі сполук прикладів 71-75. Сполуки цих прикладів отримують аналогічно сполуці прикладу 70. При синтезі сполук прикладів 106, 107 і 144 використовують аміди м-амінобензойної кислоти, які отримують за такою ж методикою. Ізопропіламід цис-(±)-2аміноциклопентанкарбонової кислоти 55мг (0,43ммоля) цис-(±)-2аміноциклопентанкарбонової кислоти суспендують в 900мкл (25екв.) ізопропіламіну і до цієї суспензії додають 205мг (0,064ммоля, 1,5екв.) TBTU і 550мкл ДМФ. її перемішують протягом 16год. і реакційну суміш розчиняють в суміші ДХМ:МеОН:NН3 9:1:0,1 і об'єднують з 7мл силікагелю. Після видалення всіх летких компонентів у вакуумі суміш хроматографують (силікагель ДХМ:МеОН:NH3 9:1:0,1). Отримують 63мг (0,37ммоля, 86%) безбарвної твердої речовини. Rf=0,33 (силікагель, ДXM:MeOH:NH3 85:15:1,5). B-2g) Ізопропіламід (±)-(1S*,2R*)-2-(2-хлоро-5трифторометилтримідин-4-іламіно)циклопентанкарбонової кислоти 2г (9,2ммоля) А-1 і 1,8мл (11,2ммоля, 1,2екв.) основи Х'юніга розчиняють в 60мл ТГФ, суміш охолоджують до -78°С, потім при -78°С по краплях повільно додають ізопропіламід цис-(±)-2аміноциклопентанкарбонової кислоти, розчинений в 60мл ТГФ. Реакційну суміш при перемішуванні витримують для відтавання при КТ протягом ночі. Потім додають 40мл силікагелю і всі леткі компоненти видаляють у вакуумі. Ці два регіоізомерних продукти розділяють за допомогою колонкової хроматографії, при якій шуканий регіоізомер - це продукт, що елююється першим (силікагель, сНех/ЕА від 85/15 до 80/20 протягом 30хв.). Виділяють 590мг (1,68ммоля, 24%) B-2g і 690мг (1,97ммоля, 28%) регіоізомерного продукту B-2g'. Rf (B-2g)=0,21 (силікагель, сНех:ЕА 3:1) [Rf (B2g')=0,10] МС-ІЕР+:351(М+Н)+ УФmах=246нм 3-Фторо-4-(4-метил-[1,4]діазепан-1-іл)феніламін 29 2г (12,6ммоля) 3,4-Дифторонітробензолу розчиняють в 1,6мл етанолу, додають 2,4мл (15,1ммоля, 1,2екв.) основи Х'юніга і потім при охолодженні льодом по краплях додають 1,44г (12,6ммоля, 1екв.) гексагідро-1-метил-1Н-1,4діазепіну. Приблизно через 12год. перемішування при КТ реакція завершується. Потім додають метанол і 50мл силікагелю, леткі компоненти видаляють у вакуумі і суміш очищають за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ/МеОН від 97/3 до 85/15 протягом 35хв.). Отримують 3г (11,9ммоля, 94%) нітросполуки. Rf=0,39 (силікагель, ДХМ:МеОН:NH3 9:1:0,1) МС-ІЕР+: 253 (М+Н)+ Нітросполуку розчиняють в 600мл ТГФ і об'єднують з приблизно 300мг нікелю Ренея. Суміш гідрують протягом 3год. при тиску Н2, рівному 3бар. Нікель Ренея фільтрують і розчин звільняють від всіх летких компонентів у вакуумі. Отримують 2,15г (9,6ммоля, 81%) 3-фторо-4(4-метил-[1-4]діазепан-1-іл)-феніламіну. Rf=0,48 (силікагель, ДХМ:МеОН:NН3 4:1:0,1) МС-ІЕР+: 224 (М+Н)+ Аніліни, які використовують як едукти в прикладах 142-143, отримують аналогічно. Бензил-4-амінобензоат 10,01г 4-Нітробензойної кислоти суспендують в 500мл ацетонітрилу і потім об'єднують з 15,03г (108,7ммоля, 1,2екв.) карбонату калію. При перемішуванні по краплях додають 15,40г (171,0ммоля, 1екв.) бензилброміду і потім реакційну суміш при перемішуванні нагрівають при 60°С протягом 5год. її об'єднують з 750мл дистильованої води, екстрагують 4 за допомогою 250мл ЕА і потім органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом натрію. Після видалення всіх летких компонентів у вакуумі неочищений продукт послідовно суспендують 2 в толуолі і всі леткі компоненти видаляють у вакуумі (видалення надлишкового бензилброміду). 20,60г (80,1ммоля) Бензил-4-нітробензоату отримують у вигляді безбарвної твердої речовини, яку використовують на наступній стадії без додаткового очищення. 20,6г Бензил-4-нітробензоату розчиняють в 350мл діоксану і цей розчин об'єднують з 6,9г (49,9ммоля, 0,61екв.) нікелю Ренея. Суміш гідрують протягом 16год. при перемішуванні при тиску Н2, рівному 5бар. Каталізатор фільтрують, всі леткі компоненти видаляють у вакуумі. Отримують 17,0г (74,8ммоля, 93%) бензил-4-амінобензоату у вигляді безбарвної твердої речовини. С-1 а) Бензил-4-(4-хлоро-5трифторометилпіримідин-2-іламіно)-бензоат 92355 30 10г (44ммоля) Бензил-4-амінобензоату розчиняють в 200мл ДМА, додають 8мл основа Х'юніга (0,97екв.) і при КТ до прозорого розчину по краплях додають 10,4г (48,21ммоля) 2,4-дихлоро-5трифторометилпіримідину, розчиненого в 50мл ДМА. Розчин реакційної суміші перемішують протягом ночі при 60°С, потім об'єднують з 300мл дихлорометану і екстрагують дистильованою водою (3 300мл). Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і розчинник видаляють у вакуумі. Неочищений продукт об'єднують з 100мл МеОН, кип'ятять і витримують протягом 2год. Потім суміш перемішують протягом 10хв., осад фільтрують і промивають метанолом (метанольний фільтрат містить небажаний регіоізомер, отриманий за допомогою нуклеофільного заміщення). На закінчення неочищений продукт ще раз суспендують в метанолі, фільтрують, промивають невеликою кількістю метанолу і сушать при 60°С у вакуумному сушильному пристрої. Отримують 8,5г (20,7ммоля, 43%) С1a y вигляді світло-жовтої твердої речовини. Rf=0,71 (силікагель, сНех:ЕА 1:2) + + МС-ІЕР : 408 (М+Н) С-2а) [4-(4-Хлоро-5-трифторометилпіримідин2-іламіно)-феніл]-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон 2,74г (6,71ммоля) С-1a розчиняють в 120мл діоксану, додають 300мг гідроксиду паладію (20% мас/мас. Pd, 2,14ммоля, 0,32екв.) і суміш перемішують протягом 16год. при тиску Н2, рівному 3 бар, і КТ. Реакційну суміш фільтрують через цеоліт, розчинник видаляють у вакуумі і отримують 1,87г (5,89ммоля, 88%) 4-(4-хлоро-5трифторометилпіримідин-2-іламіно)-бензойної кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини, яку використовують без додаткового очищення. 1,1г (3,46ммоля) Бензойної кислоти об'єднують з 20мл толуолу і 301мкл (4,16ммоля, 1,2екв.) тіоніл 31 хлориду і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1,5год. Всі леткі компоненти видаляють у вакуумі і неочищений хлороангідрид бензойної кислоти безпосередньо використовують для подальшої реакції. 536мг (1,6ммоля) Цієї речовини розчиняють в 4мл ТГФ і об'єднують з 410мкл (1,5екв.) основи Х'юніга. Після додавання 179мкл (1екв.) Nметилпіперазину розчин перемішують протягом 16год. при КТ. Реакційну суміш виливають приблизно в 40мл дистильованої води, перемішують протягом 30хв. і водну фазу екстрагують 3 за допомогою 50мл етилацетату. Після сушки органічної фази над сульфатом магнію, фільтрування і видалення летких компонентів у вакуумі отримують 645мг (1,5ммоля, 94%) С-2а у вигляді твердої речовини. Rf=0,69 (силікагель, CH2Cl2:MeОH:NH3 5:1:0,1) МС-ІЕР+: 400 (М+Н)+ С-2b) 4-(4-Хлоро-5-трифторометилпіримідин2-іламіно)-N-метил-N-(1-метилпіперидин-4-іл)бензамід Rf=0,30 (силікагель, CH2Cl2:MeOH:NH3 5:1:0,1) МС-ІЕР+: 428 (М+Н)+ С-2b отримують аналогічно С-2а з використанням метил-(1-метилпіперидин-4-іл)-аміну. Бензи л-(±)-((1S*,2R*)-2-аміноциклогексил)карбамат 2мл (16,2ммоля) цис-1,2-Діаміноциклогексану і 2,42г (19,4ммоля, 1,2екв.) 9борабіцикло[3.3.1]нонану (9-ББН) розчиняють в 8мл ΤΓΦ/ΝΜΡ 1/1 і перемішують протягом 45хв. при КТ. До трохи каламутного розчину додають 2,4мл (16,2ммоля, 1екв.) бензилхлороформіату (Cbz-хлорид). Приблизно через 1год. реакційну суміш об'єднують з дистильованою водою, і перемішують протягом декількох хвилин. Потім водний розчин об'єднують з етилацетатом і водну фазу промивають 3 за допомогою приблизно 50мл етилацетату. Весь продукт міститься у водній фазі, а забруднення - в органічній фазі. Водну фазу залужнюють за допомогою NaHCO3 (рН8), змішують з дихлорометаном, екстрагують 3 за допомогою 10мл дихлорометану, об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють у вакуумі. Отримують 2,29г (9,22ммоля, 57%) бензил-(±)-((1S*,2R*)-2-аміноциклогексил) 92355 32 карбамату у вигляді безбарвної маслянистої рідини. Rf=0,45 (силікагель, CH2Cl2:Me0H:NH3 9:1:0,1) МС-ІЕР+: 249 (М+Н)+ С-3а) Бензил-(±)-((1S*,2R*)-2-{2-[4-(4метилпіперазин-1-карбоніл)-феніламіно]-5трифторометилпіримідин-4-іламіно)-циклогексил)карбамат 800мг (2ммоля) С-2а розчиняють в 1мл NMP, додають 569мг (2,4ммоля, 1,2екв.) бензил-(±)((1S*,2R*)-2-аміноциклогексил)-карбамату і потім 521мкл (3ммоля, 1,5екв.) основи Х'юніга. Через 48год. при 70°С реакція зупиняється. Після видалення розчинника у вакуумі неочищений продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ/МеОН/NН3 від 19/1/0,1 до 9/1/0,1) і отримують 826мг (1,35ммоля, 68%) продукту у вигляді безбарвної смоли. МС-ІЕР+:612(М+Н)+ С-3b) (±)-{4-[4-(1R*,2S)-2Аміноциклогексиламіно)-5трифторометилпіримідин-2-іламіно]-феніл)-(4метилпіперазин-1-іл)-метанон 112мг (0,18ммоля) С-3а розчиняють в ДМФ (10мл) і об'єднують з дистильованою водою (1мл). Потім додають ще 9мл ДМФ, розчин переносять в апарат для гідрування і об'єднують з Pd/C (200мг, 5% Pd). Розчин реакційної суміші перемішують протягом 12год. при тиску Н2, рівному 4бар. Реакційну суміш розчиняють в дихлорометані і об'єднують з 10мл ОФ-гелю і всі леткі компоненти видаляють у вакуумі. Очищення проводять за допомогою колонкової хроматографії (ОФ-фаза, ацетонітрил/вода від 5/95 до 95/5 протягом 20хв.). Після об'єднання фракцій продукту і сушки виморожуванням отримують 27мг (0,06ммоля, 30%) шуканого продукту у вигляді безбарвної твердої речовини. МС-ІЕР+: 478 (М+Н)+ С-3с) (±)-(1S*,2R*)-2-{2-[4-(4-Метилпіперазин1-карбоніл)-феніламіно]-5-трифторометилпіримідин-4-іламіно)-циклогептанкарбонова кислота 33 440мг (1,1ммоля) С-2а розчиняють в 500мкл NMP і об'єднують з 565мкл основи Х'юніга (3,3ммоля, 3екв.) і 256мг цис-2аміноциклогептанкарбонової кислоти (рацемічної). Реакційну суміш поміщають на масляну баню, температура якої підтримується рівною 100°С, і нагрівають при цій температурі протягом 8год. при перемішуванні. Після закінчення реакції реакційну суміш розчиняють в метанолі, об'єднують з 20мл ОФ-гелю і всі леткі компоненти видаляють у вакуумі. Очищення проводять з використанням оберненої фази (елюент: ацетонітрил/вода (від 15/85 до 35/65 протягом 15хв.). Після об'єднання фракцій продукту і сушки виморожуванням отримують 160мг (0,31ммоля, 28%) шуканого продукту у вигляді безбарвної твердої речовини. МС-ІЕР+: 521 (М+Н)+ C-3d) (+)-(1S*,2R*)-2-{2-[4-(4-Метилпіперазин1-карбоніл)-феніламіно]-5трифторометилпіримідин-4-іламіно}циклопентанкарбонова кислота 563мг (1,13ммоля) С-2а розчиняють в 5мл 1бутанолу і до нього додають 163мг цис-2-аміно-1циклоп ентанкарбонової кислоти (рацемічної). Після додавання 540мкл основи Х'юніга суміш нагрівають при 110°С протягом приблизно 60хв. (мікрохвильова піч СЕМ, 100Вт). Реакційну суміш випаровують у вакуумі, перемішують приблизно зі 100мл води і екстрагують 3 за допомогою 50мл етилацетату. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють у вакуумі. Отримують 530мг (1,08ммоля, 96%) С-3d. МС-ІЕР+: 493 (М+Н)+ С-3е отримують аналогічно з використанням ДМА як розчинника і С-2b як початкової речовини. 92355 34 МС-ІЕР+: 521 (М+Н)+ C-3f) (1S,3R)-3-(2-{4-[Метил-(1метилпіперидин-4-іл)-карбамоїл]-феніламіно}-5трифторометилпіримідин-4-іламіно)циклопентанкарбоновакислота 200мг С-2b розчиняють в 750мкл ДМА і додають 160мкл (0,93ммоля, 2екв.) основи Х'юніга. Потім додають 72мг (0,56ммоля, 1,2екв.) (1S,3R)-3аміноциклопентанкарбонової кислоти і реакційну суміш нагрівають при 120°С протягом 40хв. Реакційну суміш об'єднують з ОФ-гелем, леткі компоненти видаляють у вакуумі і продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії на ОФ-фазі і виділяють (від 85% води (+0,2% НСООН) і 15% ацетонітрилу (+0,2% НСООН) до 76% води і 24% ацетонітрилу протягом 20хв.). Відповідні фракції продукту об'єднують, звільняють від розчинника за допомогою сушки виморожуванням і отримують 150мг (0,29ммоля, 62%) С-3f у вигляді безбарвної плівки. (±)-транс-2-Аміноциклопентанкарбоксамід Цю сполуку отримують за літературною методикою (Csomos та ін., 2002). D-2а) Бензил-4-[4-((1R,2S)-2карбоксициклопентиламіно)-5трифторометилпіримідин-2-іламіно]-бензоат 35 2,05г (5ммоля) С-1a і 1г гідрохлориду (1S,2R)(+)-2-аміно-1-циклопентанкарбонової кислоти (6ммоля, 1,2екв.) поміщають в 18мл етанолу. Додають 7,3мл (42,5ммоля, 3,4екв.) основи Х'юніга і суміш перемішують протягом 4год. при 70°С. Реа 22,64мл (0,26моля, 0,95екв.) ХСІ при -75°С у атмосфері аргону по краплях додають до 23мл (0,273моля, 1екв.) циклопентену. Під час додавання реакційної суміші температуру завжди підтримують нижче -65°С. Реакційній суміші дають нагріватися до КТ протягом 2год. і додатково перемішують протягом ночі. Відновну обробку проводять шляхом додавання по краплях розчину реакційної суміші до суміші 600мл лід/вода, до якої додано 60г сульфіту натрію і 180г NaHCO3. Водну фазу екстрагують 4 за допомогою 200мл дихлорометану, органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом магнію і всі леткі компоненти видаляють у вакуумі. Отримують 25,75г (85%) трохи жовтуватих кристалів. Їх розчиняють в 400мл діізопропілового ефіру, 1,6мл води і додають 20г зв'язаної із смолою ліполази (ліпазно-акрилова смола, отримана з Candida antartica, Sigma-Aldrich) і суміш струшують протягом 11 днів при 60°С. Суспензію реакційної суміші фільтрують через цеоліт, промивають діізопропіловим ефіром і фільтрат випаровують насухо. Отримане жовтувате масло розчиняють в 200мл дихлорометану і промивають за допомогою приблизно 150мл насиченого розчину NaHCO3 Водну фазу екстрагують 3 дихлорометаном, органічні фази об'єднують і сушать над сульфатом магнію. Після видалення всіх летких компонентів у вакуумі отримують 8,93г хірального лактаму у вигляді жовтуватого масла. Останній продукт розчиняють в 10мл води і при охолодженні в бані з льодом і перемішуванні додають 10мл 37% водного розчину НСІ. Після 10хв. перемішування при 0°С розчин реакційної суміші витримують протягом ночі при КТ. Кристали, що випали, фільтрують, промивають невеликою кількістю ацетонітрилу і сушать у високому вакуумі. Маточний розчин випаровують майже насухо, кристали, що випали, фільтрують, промивають ацетонітрилом і також сушать у високому 92355 36 кційну суміш перемішують з 275мл води, фільтрують для видалення нерозчиненої речовини, значення рН доводять до 2 насиченим водним розчином KHSO4, перемішують протягом 5хв. і осад, що утворився, фільтрують з відсмоктуванням. Неочищений продукт промивають водою, сушать у вакуумі і отримують 2,37г (4,74ммоля, 94%) D-2a у вигляді світло-блідої твердої речовини. МС-ІЕР+: 501 (М+Н)+ Синтез з використанням похідної (1R,2S)-(-)-2аміно-1-циклопентанкарбонової кислоти або (1R*,2S*)-(±)-2-аміно-1-циклопентанкарбонової кислоти проводять аналогічно. Відповідні продукти позначені, як D-2b (хіральний, енантіомер D-2a) і D-2c (рац). Отримання гідрохлориду (1S,2R)-2аміноциклопентанкарбонової кислоти вакуумі. Отримують 11,74г (70,9ммоля, 31% в перерахунку на рацемічний лактам) безбарвних кристалів гідрохлориду (1S,2R)-2аміноциклопентанкарбонової кислоти. (Енантіомерна кислота осідає на стадії кінетичного розділення і міститься в осаді, який відокремлюють фільтруванням через цеоліт). Послідовність синтезу описана в літературі (Forro та Fueloep, 2003). D-3а) Бензил-4-[4-((1R,2S)-2ізопропілкарбамоїлциклопентиламіно)-5трифторометилпіримідин-2-іламіно]-бензоат 2,59г (4,9ммоля) D-2a, 2,21г (6,9ммоля, 1,4екв.) TBTU і 4,21мл (24,6ммоля, 5екв.) основи Х'юніга розчиняють в 75мл ДМФ і перемішують протягом 20хв. при КТ. Потім додають 0,63мл (7,38ммоля, 1,5екв.) ізопропіламіну і суміш перемішують протягом ночі при КТ. Її фільтрують з відсмоктуванням через основний оксид алюмінію, промивають за допомогою ДМФ і маточний розчин перемішують з 400мл води, перемішують протягом ще 30хв. і осад фільтрують з відсмоктуванням. Неочищений продукт промивають водою і сушать у вакуумі. Для очищення його перемішують з 50мл ацетонітрилу протягом 30хв. при 5°С, фільтрують з відсмоктуванням, промивають невеликою кількістю холодного ацетонітрилу і залишок сушать у 37 92355 38 вакуумі. Отримують 2,13г (3,9ммоля, 80%) D-3а у вигляді світло-блідої твердої речовини. Rf=0,53 (силікагель, сНех:ЕА 1:1) МС-ІЕР+: 542 (М+Н)+ D-4а) 4-[4-((1R,2S)-2Ізопропілкарбамоїлциклопентиламіно)-5трифторометилпіримідин-2-іламіно]-бензойна кислота 2,13г (3,9ммоля) D-За розчиняють в 150мл ТГФ і додають 250мг каталізатору гідроксид паладію/С (20 мас.% Pd на деревному вугіллі). Суміш гідрують протягом 16год. при перемішуванні при КТ при тиску Н2, рівному 6 бар. Потім додають 30мл метанолу, каталізатор фільтрують через кізельгур, промивають метанолом і фільтрат випаровують. Залишок кип'ятять з 45мл етанолу, повільно охолоджують до 5°С, перемішують протягом ще 1год. і потім фільтрують з відсмоктуванням і промивають холодним етанолом. Отримують 2,46г (3,2ммоля, 82%) кислоти D-4a. Rf=0,46 (силікагель, СН2Сl2:МеОН:АсОН 5:1:0,1) МС-ІЕР+: 452 (М+Н)+ Енантіомерну сполуку і рацемат синтезують аналогічно. D-5c) Терт-бутил (±)-{4-[4-((1R*,2S*)-2ізопропілкарбамоїлциклопентиламіно)-5трифторометилпіримідин-2-іламіно]-фенілікарбамат ють, фільтрат сушать над хлоридом магнію і розчинник видаляють у вакуумі. Отримують 461мг (0,88ммоля, 89%) D-5c у вигляді жовтуватої твердої речовини. МС-ІЕР+: 523 (М+Н)+ D-6с) Ізопропіламід (±)-(1S*,2R*)-2-[2-(4-амінофеніламіно)-5-трифторометилпіримідин-4-іламіно]циклопентанкарбонової кислоти 450мг (1ммоля) D-4c розчиняють в 1,8мл сухого толуолу і послідовно додають 222мкл (1,3ммоля, 1,3екв.) основи Х'юніга і 940мкл третбутанолу. Потім додають 258мкл дифенілфосфорилазиду і суміш нагрівають при 80°С протягом 16год. Реакційну суміш об'єднують з 20мл етилацетату, промивають 2 за допомогою 20мл 0,5Μ розчину NaOH і водну фазу промивають 2 за допомогою 20мл етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, нерозчинні компоненти фільтру 461мг (0,88ммоля) D-5c розчиняють в 5мл дихлорометану, додають 2мл трифторооцтової кислоти і суміш перемішують протягом 1год. при КТ. Реакційну суміш перемішують з 50мл води і водну фазу промивають за допомогою 50мл етилацетату. Органічну фазу екстрагують ще 2 за допомогою 30мл 10% хлористоводневої кислоти, водні фази об'єднують, значення рН доводять до 10 за 39 допомогою 10% розчину гідроксиду натрію і екстрагують 3 за допомогою 50мл етилацетату. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію, леткі компоненти видаляють у вакуумі і отримують 243мг (0,58ммоля, 65%) D-бс у вигляді безбарвної твердої речовини. Rf=0,08 (силікагель, сНех:ЕА 1:1) МС-ІЕР+: 423 (М+Н)+ Е-1) 2-Метилсульфаніл-1Н-піримідин-4-он 20г (153ммоля) 2-Тіоурацилу суспендують в 250мл метанолу і потім додають 8,7г (152,9ммоля, 1екв.) метоксиду натрію. Розчин перемішують протягом 5хв. при КТ і потім по краплях додають 12,4мл (198,8ммоля, 1,3екв.) метилйодиду. Реакційну суміш перемішують протягом ночі, потім виливають у воду і екстрагують 3 за допомогою приблизно 150мл хлороформу. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію, розчинник видаляють у вакуумі і отримують 16г (121,5ммоля, 74%) Е-1 у вигляді безбарвної твердої речовини. Е-2) 4-(6-Оксо-1,6-дигідропіримідин-2-іламіно)бензойна кислота 4,1г (28,8ммоля) Е-1 розчиняють в 10мл дигліму (диметиловий ефір діетиленгліколю) і цей розчин об'єднують з 4,79г (34,6ммоля, 1,2екв.) 4амінобензойної кислоти. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 16год. Після охолодження до КТ осад фільтрують з відсмоктуванням, промивають невеликою кількістю дигліму, потім діетиловим ефіром і сушать у вакуумі. Отримують 5,27г (22,8ммоля, 79%) Е-2 у вигляді безбарвної твердої речовини. МС-ІЕР+: 232 (М+Н)+ Е-3а) 4-(5-Йодо-6-оксо-1,6-дигідропіримідин-2іламіно)-бензойна кислота 9г (38,9ммоля) Е-2 поміщають в 100мл води, додають 2,18г NaOH (54,5ммоля, 1,4екв.). Розчин об'єднують з 11,9г (46,7моля, 1,2екв.) йоду і перемішують протягом 3год. при 65°С. Після охолодження до 50°С додають пентагідрат тіосульфату натрію для видалення надлишку йоду, потім суміш 92355 40 перемішують протягом ще 1год. і охолоджують до КТ. Коричневий осад фільтрують з відсмоктуванням, промивають водою і сушать у вакуумі. Отримують 13,7г (38,4ммоля, 82%) Е-3а. + + МС-ІЕР : 358 (М+Н) Е-3b) 4-(5-Бромо-6-оксо-1,6-дигідропіримідин2-іламіно)-бензойна кислота 9г (38,9ммоля) Е-2 поміщають в 10мл оцтової кислоти і до нього по краплях додають розчин 2,1мл (40,9ммоля 1,05екв.) брому в 50мл оцтової кислоти і суміш перемішують протягом приблизно 1год. при КТ. Реакційну суміш перемішують з 800мл води, осад фільтрують з відсмоктуванням і отриманий коричневий осад промивають водою і сушать у вакуумі. Отримують 11,5г (37,1ммоля, 95%) Е-3b у вигляді безбарвної твердої речовини. Rf=0,27 (силікагель, ЕА:МеОН 7:3) МС-ІЕР+: 309/311 (М+Н)+ (1 Вr) Е-4а) 4-(4-Хлоро-5-йодопіримідин-2-іламіно)бензоїлхлорид і Е-5а) 4-(4-хлоро-5-йодопіримідин-2-іламіно)бензойна кислота 6,5г (18,2ммоля) Е-3а суспендують в 80мл оксихлориду фосфору і протягом 3год. при перемішуванні суміш кип'ятять зі зворотним холодильником. Реакційну суміш при енергійному перемішуванні по краплях додають до 800мл суміші води з льодом, перемішують протягом ще 30хв. і неочищений хлороангідрид кислоти Е-4а фільтрують. Його сушать у вакуумі і потім використовують без додаткового очищення. Для отримання кислоти неочищений хлороангідрид кислоти розчиняють в 200мл ТГФ і додають 200мл 20% водного розчину NaHCO3. Реакційну суміш перемішують протягом 16год. при КТ. ТГФ видаляють у вакуумі, значення рН водної фази доводять до 2 за допомогою концентрованої НСІ, перемішують протягом 10хв., отриманий залишок фільтрують з відсмоктуванням і промивають водою. Після сушки у вакуумі отримують 6,3г (16,7ммоля, 92%) Е-5а у вигляді безбарвної твердої речовини. 41 Rf=0,24 (силікагель, етилацетат) МС-ІЕР+: 427 (М+Н)+ Е-4b) 4-(4-Хлоро-5-бромопіримідин-2-іламіно)бензоїлхлорид і Е-5b) 4-(4-хлоро-5-бромопіримідин-2-іламіно)бензойна кислота) Отримують з Е-3b аналогічно отриманню похідних Е-4а і Е-5а. Е-6b) [4-(5-Бромо-4-хлоропіримідин-2-іламіно)феніл]-(4-метилпіперазин-1-іл)-метанон 559мг (1,6ммоля) Е-4b розчиняють в 5мл ТГФ і об'єднують з 414мкл (2,4ммоля, 1,5екв.) основи Х'юніга. До цього розчину по краплях додають 181мкл (1,6ммоля, 1екв.) N-метилпіперазину і суміш перемішують протягом 90хв. при КТ. Потім додають 100мл води і суміш екстрагують 3 за допомогою 50мл етилацетату. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють у вакуумі. Отримують 566мг (1,4ммоля, 86%) Е-6b у вигляді безбарвної смоли. МС-ІЕР+: 410/412 (М+Н)+ (1 Вr) E-7b) (±)-(1S*,2R*)-2-{5-Бромо-2-[4-(4метилпіперазин-1-карбоніл)феніламіно]-піримідин4-іламіно}-циклопентанкарбонова кислота 459мг (1,1ммоля) Е-6Ь розчиняють в 5мл 1бутанолу і об'єднують з 536мкл) (3,1ммоля, 2,8екв.) основи Х'юніга. До розчину додають 162мг цис-2-аміноциклопентанкарбонової кислоти (рацемічної) і реакційну суміш перемішують протягом 100хв. при 110°С (мікрохвильова піч СЕМ, 100Вт). 92355 42 Реакційну суміш випаровують, перемішують приблизно з 200мл води і екстрагують 3 за допомогою 50мл етилацетату. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють у вакуумі. Отримують 321мг (0,64ммоля, 57%) Е-7b у вигляді безбарвної смоли. МС-ІЕР+: 503/505 (М+Н)+ (1 Вr) Е-8b) (±)-4-[5-Бромо-4-((1R*,2S*)-2карбамоїлциклопентиламіно)-піримідин-2-іламіно]бензойна кислота 1г (3,04ммоля) Е-5Ь розчиняють в 3,9мл ДМА і об'єднують з 1,3мкл (7,6ммоля, 1,5екв.) основи Х'юніга. До розчину додають 390мг (3,04ммоля, 1екв.) цис-2-аміноциклопентанкарбоксаміду (рацемічного) і реакційну суміш перемішують протягом 60хв. при 120°С. Реакційну суміш випаровують, залишок розчиняють в 5мл 1-бутанолу і осад фільтрують з відсмоктуванням. Після промивання за допомогою 5мл холодного 1-бутанолу і сушки у вакуумі отримують 935мг (2,2ммоля, 73%) E-8b у вигляді блідої твердої речовини. МС-ІЕР+: 420/422 (М+Н)+ (1 Вr) Йодопохідну Е-8а отримують аналогічно з Е5а. Проте температура реакції 5 становить 80°С. Е-9b) (±)-4-[4-((1R*,2S*)-2Карбамоїлциклопентиламіно)-5-ціанопіримідин-2іламіно]-бензойна кислота 935мг (2,23ммоля) Е-8Ь розчиняють в 8мл ДМФ і в атмосфері аргону додають 403мг (4,45ммоля, 2екв.) ціаніду міді(І). Жовтий розчин об'єднують з 80мг (0,067ммоля, 3мол.%) тетракістрифенілфосфінпаладію і нагрівають при 145°С протягом 24год., і за цей час в реакцію входить приблизно 50% едукта. Повторно додають таку ж кількість каталізатору, суміш нагрівають протягом ще 5год. і потім реакційну суміш обробляють. Реакційну суміш фільтрують через пористий фільтр з силікагелем (розчинник: ДМФ), фільтрат випаровують приблизно до 5мл і виливають приблизно в 43 400мл дистильованої води. Осад, що утворився, фільтрують, промивають за допомогою 100мл води і розчиняють в метанолі. Додають ОФ-гель і розчинник видаляють у вакуумі. Суміш очищають за допомогою хроматографії з використанням оберненої фази (від 5% ацетонітрилу (+0,2% НСООН) і 95% води (+0,2% НСООН) до 50% ацетонітрилу (+0,2% НСООН) і 50% води (+0,2% НСООН)). Виділяють 160мг (0,44ммоля, 20%) Е-9b у вигляді блідої твердої речовини. Rf=0,30 (силікагель, СН2Сl2:МеOН:АсOН 5:1:0,1) МС-ІЕР+: 367 (М+Н)+ Приклад 1 (±)-(1S*,2R*)-2-{2-[4-(Метилфенілсульфамоїл)феніламіно]-5-трифторометилпіримідин-4-іламіно}циклопентанкарбонамід (схема синтезу А) 150мг (0,6ммоля) А-2, 519мг (1,98ммоля, 3екв.) 4-Аміно-N-метил-Nфенілбензолсульфонаміду і 130мкл (0,76ммоля, 1,15екв.) N-етилдіізопропіламіну розчиняють в 3мл Ν,Ν-диметилацетаміду і розчин перемішують протягом 10хв. при 180°С (при нагріванні в мікрохвильовій печі). Розчин перемішують з 30мл води, значення рН доводять до 3 за допомогою 0,1н. НСІ (водний розчин), екстрагують 3 за допомогою 10мл етилацетату, сушать над сульфатом магнію і леткі компоненти видаляють у вакуумі. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії (циклогексан/етилацетат 2/1). Отримують 92мг (0,2ммоля) N-метил-4-(4-метилсульфаніл-5трифторометилпіримідин-2-іламіно)-Νфенілбензолсульфонаміду у вигляді світлокоричневої твердої речовини. 85мг (0,19ммоля) Цього проміжного продукту розчиняють в 7,5мл дихлорометану, додають 64мг (0,285ммоля, 1,5екв., 77%) м-хлоропербензойної кислоти і суміш перемішують протягом 3год. при КТ. Органічну фазу промивають 3 за допомогою 20мл насиченого водного розчину NaHCO3 і таким чином видаляють 3-хлоробензойну кислоту. Після сушки органічної фази над сульфатом натрію отримують 83мг (0,18ммоля, 95%) 4-(4метансульфініл-5-трифторометилпіримідин-2іламіно)-N-метил-N-фенілбензолсульфонаміду (А4а), який використовують на наступній стадії без додаткового очищення. 83мг (0,18ммоля) А-4а, 26мг Цис-2-аміно-1циклопентанкарбоксаміду (0,2ммоля, 1,1екв., рацемічний) і 35мкл (0,2ммоля, 1,1екв.) основи Х'юніга розчиняють в 2мл ДМА і перемішують протягом 1год. при 60°С. Реакційну суміш перемішують з 10мл 0,1н. НСІ (водний розчин), суміш перемішують протягом 30хв., осад, що утворився, фільтрують з відсмоктуванням, промивають водою і сушать. Завершальне очищення проводять за допомогою колонкової хроматографії (сНех/ЕА від 60/40 до 50/50 протягом 20хв.). Отримують 43мг (0,08ммоля, 45%) сполуки 1 у вигляді безбарвної твердої речовини. Сполуки прикладів 2 і 3 отримують аналогічно. Приклад 4 (±)-N-((1S*,2R*)-2-{2-[4-(4-Метилпіперазин-1карбоніл)-феніламіноі-5-трифторометилпіримідин 92355 44 4-іламіно)-циклогексил)-ацетамід (схема синтезу С) 38мг (0,08ммоля) С-3b розчиняють в 50мкл ДМА, додають 25мкл (0,16моля, 2екв.) основи Х'юніга і розчиняють протягом декількох хвилин при КТ. 5мкл Ацетилхлориду (1екв.) розчиняють в невеликій кількості ДМА і по краплях додають до реакційної суміші. Приблизно через 10хв. реакційну суміш розчиняють в дихлорометані, об'єднують з 10мл ОФ-гелю і всі леткі компоненти видаляють у вакуумі. Суміш очищають за допомогою хроматографії з ОФ фазою (AcCN/вода від 5/95 до 95/5% протягом 20хв.). Після об'єднання фракцій продукту і сушки виморожуванням отримують 18мг (0,034ммоля, 42%) сполуки 4 у вигляді безбарвної твердої речовини. Сполуки прикладів 5-12 отримують аналогічно. Приклад 13 (±)-1-Метил-3-((1S*,2R*)-2-{2-[4-(4метилпіперазин-1-карбоніл)-феніламіно]-5трифторометилпіримідин-4-іламіно}-циклогексил)сечовина (схема синтезу С) 50мг (0,105ммоля) С-3b розчиняють в 50мкл ДМФ і об'єднують з 55мкл (0,315ммоля, 3екв.) основи Х'юніга. До цього розчину при КТ додають 6мкл метилізоціанату (1екв.). Приблизно через 10хв. реакційну суміш розчиняють в дихлорометані, об'єднують з 10мл ОФ-гелю і всі леткі компоненти видаляють у вакуумі. Суміш очищають за допомогою хроматографії з ОФ фазою (AcCN/вода від 5/95 до 95/5% протягом 20хв.). Після об'єднання фракцій продукту і сушки виморожуванням отримують 24мг (0,045ммоля, 43%) сполуки 13 у вигляді безбарвної твердої речовини. Сполуки прикладів 14-17 отримують аналогічно. Приклад 18 Метил-((±)-(1S*,2R*)-2-{2-[4-(4-метилпіперазин1-карбоніл)-феніламіно]-5трифторометилпіримідин-4-іламіно}-циклогексил)карбамат (схема синтезу С) 30мг (0,063ммоля) С-3b розчиняють в 50мкл ДМФ і об'єднують з 22мкл (0,126ммоля, 2екв.) основи Х'юніга. До цього розчину при КТ додають 6мкл метилхлороформіату (1,2екв.). Приблизно через 10хв. реакційну суміш розчиняють в дихлорометані, об'єднують з 10мл ОФ-гелю і всі леткі компоненти видаляють у вакуумі. Суміш очищають за допомогою хроматографії з ОФ фазою (AcCN/вода від 5/95 до 95/5% протягом 20хв.). Після об'єднання фракцій продукту і сушки виморожуванням отримують 13мг (0,025ммоля, 39%) сполуки 13 у вигляді безбарвної твердої речовини. Сполуки прикладів 19 і 20 отримують аналогічно. Приклад 21 [4-(4-Циклопентиламіно-5трифторометилпіримідин-2-іламіно)-феніл]-(4метилпіперазин-1-іл)-метанон (схема синтезу С) 88мг (0,22ммоля) С-2а розчиняють в 290мкл ДМА, додають 26мкл (0,26ммоля, 1,2екв.) циклопентиламіну і 75мкл (0,44ммоля, 2екв.) основи Х'юніга і реакційну суміш нагрівають при 120°С. Приблизно через 90хв. реакційну суміш виливають приблизно в 10мл дистильованої води, і осад, що 45 утворився, фільтрують. Суспензію екстрагують 3 за допомогою 20мл етилацетату, об'єднані органічні фази сушать за допомогою насиченого водного розчину NaCl і сульфату магнію, об'єднують з 100мкл розчину НСІ в діоксані і всі леткі компоненти видаляють у вакуумі. Отримують 106мг (0,219ммоля, 99%) сполуки 21 у вигляді гідрохлориду. Сполуки прикладів 22-26 отримують аналогічно. Приклад 27 Диметиламід (±)-(1S*,2R*)-2-{2-[4-(4метилпіперазин-1-карбоніл)феніламіно]-5трифторометилпіримідин-4-іламіно}циклогептанкарбонової кислоти ) (схема синтезу С) 35мг (0,067ммоля) C-3d розчиняють в 250мкл ДМФ, додають 30мкл (0,175ммоля, 2,6екв.) основи Х'юніга і потім 35мг (0,11ммоля, 1,6екв.) TBTU. Реакційну суміш перемішують протягом 10хв. при КТ і потім об'єднують з 118мкл диметиламіну (2Μ розчин в ТГФ, 0,235ммоля, 3,5екв.). Суміш струшують протягом 4год. при 35°С, потім реакційну суміш розчиняють в ацетонітрилі і об'єднують з 6мл ОФ-гелю і всі леткі компоненти видаляють у вакуумі. Очищення проводять за допомогою колонкової хроматографії з ОФ фазою (ацетонітрил/вода від 12/88 до 40/60 протягом 12хв.). Фракції продукту сушать виморожуванням і отримують 19мг (0,035ммоля, 52%) сполуки 27. Сполуки прикладів 28-30 отримують аналогічно. Приклад 31 (±)-4-[4-((1R*,2S*)-2-Ізопропілкарбамоїлциклопентиламіно)-5-трифторометилпіримідин-2іламіно]-N-[2-(1-метилпіролідин-2-іл)-етил]бензамід (схема синтезу D) 80мг (0,18ммоля) D-4c розчиняють в 2,4мл ДМФ, додають 179мкл (1,03моля, 1,5екв.) основи Х'юніга і розчин об'єднують з 83мг (0,25ммоля, 1,4екв.) TBTU. Розчин перемішують протягом 40хв. при КТ, потім додають 38,5мкл (0,27ммоля, 1,5екв.) 2-(2-аміноетил)-1-метилпіролідину і суміш перемішують протягом 2 діб. Потім до реакційної суміші додають силікагель і леткі компоненти видаляють у вакуумі. Очищення проводять за допомогою колонкової хроматографії з нормальною фазою (ДХМ/МеОН/NН3(водний розчин) 5/1/0,1). Отримують 70мг (0,125ммоля, 70%) сполуки 31. Сполуки прикладів 32-58 отримують аналогічно. Приклад 59 Ізопропіламід (±)-(1S*,2R*)-2-{2-[4-(4метилпіперазин-1-карбоніл)феніламіно]-5трифторометилпіримідин-4-іламіно)циклопентанкарбонової кислоти (схема синтезу С) 88мг (0,18ммоля) C-3d розчиняють в 2мл ДМФ, додають 153мкл (0,90ммоля, 5екв.) основи Х'юніга і розчин об'єднують з 81мг (0,25ммоля, 1,4екв.) TBTU. Розчин перемішують протягом 20хв. при КТ, потім додають 12мкл (0,27ммоля, 1,5екв.) ізопропіламіну і суміш перемішують протягом 16год. Потім її фільтрують через основний оксид алюмінію і промивають за допомогою 20мл метанолу. До фільтрату додають ОФ-гель і леткі 92355 46 компоненти видаляють у вакуумі. Неочищений продукт, іммобілізований на ОФ-гелі, очищають в режимі оберненої фази (від 95% води (+0,2% НСООН) і 5% ацетонітрилу (+0,2% НСООН) до 55% води і 45% ацетонітрилу протягом 20хв.). Відповідні фракції продукту об'єднують з 1екв. концентрованої хлористоводневої кислоти і звільняють від розчинника за допомогою сушки виморожуванням. 14мг (0,025ммоля, 14%) Гідрохлориду сполуки 59 залишається у вигляді безбарвної плівки. Сполуки прикладів 60-69 отримують аналогічно. Сполуки прикладів 68 і 69 є хіральними і їх отримують з С-2а, з використанням енантіомерів цис-2-аміноциклопентанкарбонової кислоти з подальшим отриманням ізопропіламідів. Альтернативно, 68 і 69 також можна отримати з 59 за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ. Приклад 70 Ізопропіламід (±)-(1S*,2R*)-2-(2-[3-хлоро-4-(4метилпіперазин-1-карбоніл)-феніламіно]-5трифторометилпіримідин-4-іламіно}циклопентанкарбонової кислоти (схема синтезу В) 30мг (85,5ммоля) В-2а розчиняють в 100мкл NMP і об'єднують з 35мг (0,14ммоля, 1,6екв.) (4аміно-2-хлорофеніл)-(4-метилпіперазин-1-іл)метанону. До цієї реакційної суміші додають 107мкл 4 Μ НСІ в діоксані (0,43ммоля, 5екв.) та її перемішують протягом 12год. при 5°С. Реакційну суміш розчиняють в суміші ДХМ/МеОН/NН3 9/1/0,1 і об'єднують з 6мл ОФ-гелю, леткі компоненти видаляють у вакуумі і очищають за допомогою хроматографії з ОФ фазою (від 5% ацетонітрилу до 95% ацетонітрилу протягом 10хв.). Відповідні фракції продукту звільняють від розчинника за допомогою сушки виморожуванням. Залишається 35мг (0,06ммоля, 72%) сполуки 70. Сполуки прикладів 71-75 отримують аналогічно. Приклади 76-105 (загальна методика) 1екв. Сполуки В-4 (сполука Е-8b для прикладів 98-101 і сполука Е-8а для прикладів 102-105) розчиняють в ДМФ (приблизно 1-10мл на 1ммоль), додають 4-6екв. основи Х'юніга і потім 1,3-1,5екв. TBTU. Реакційну суміш перемішують протягом 1030хв. при КТ і потім додають 1-1,5екв. аміну або аніліну. Після закінчення реакції реакційну суміш об'єднують з силікагелем, всі леткі компоненти видаляють у вакуумі і продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (нормальна або ОФ-фаза) і виділяють. Приклад 106 (±)-(3-[4-((1R*,2S*)-2-Карбамоїлцикл опентиламіно)-5-трифторометилпіримідин-2-іламіно]-Nфенілбензамід (схема синтезу А) 700мг (3,06ммоля) А-3 розчиняють в 6мл ДМА. Додають 800мкл (4,6ммоля, 1,5екв.) основи Х'юніга і по краплях додають 440мг цис-2-аміно-1циклопентанкарбоксаміду, розчиненого в 24мл ДМА. Реакційну суміш перемішують при КТ. Через 1год. її розводять за допомогою 400мл дихлорометану і екстрагують 2 за допомогою 200мл розведеного удвічі насиченого розчину хлориду амонію, потім сушать над сульфатом магнію, і розчинник видаляють у вакуумі. 1,1г Неочищеного 47 (±)-(1S*,2R*)-2-(2-метилсульфаніл-5трифторометилпіримідин-4-іламіно)циклопентанкарбоксаміду залишається у вигляді блідої твердої речовини. Його вводять в реакцію без додаткового очищення. Для цього тверду речовину розчиняють в 60мл ТГФ, порціями додають 1,31г (5,5ммоля, 77% 2екв.) МХПБК і суміш перемішують протягом 1год. при КТ. Органічну фазу промивають 3 за допомогою 20мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію і таким чином видаляють 3-хлоробензойну кислоту. Після сушки органічної фази над сульфатом магнію отримують 1,15г неочищеного (±)(1S*,2R*)-2-(2-метансульфініл-5трифторометилпіримідин-4-іламіно)циклопентанкарбоксаміду, який використовують на наступній стадії без додаткового очищення. 150мг (0,45ммоля) (±)-(1S*,2R*)-2-(2Метансульфініл-5-трифторометилпіримідин-4іламіно)-циклопентанкарбоксаміду розчиняють в 500мкл ΝΜΡ і додають 148мг (0,68ммоля, 1,5екв.) м-амінобензаніліду. До цього розчину додають 34мкл хлористоводневої кислоти (4Μ розчин в діоксані, 0,3екв.) і його перемішують протягом 16год. при 50°С. Реакційну суміш перемішують з 30мл води, значення рН доводять до 3 за допомогою 10мл 0,1н. НСІ і екстрагують 3 за допомогою 15мл етилацетату. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію, всі леткі компоненти видаляють у вакуумі і неочищений продукт перемішують з сумішшю циклогексан/етилацетат 60/40, осад фільтрують з відсмоктуванням і промивають 2-пропанолом. Отримують 15мг (0,03ммоля, 7%) сполуки 106 у вигляді безбарвної твердої речовини. Сполуки прикладів 107-109 отримують аналогічно. В цьому випадку очищення проводять за допомогою колонкової хроматографії (етилацетат/циклогексан, силікагель). Приклад 110 Циклопропіламід (±)-((1S,2R)-2-{5-бромо-2-[4(4-метилпіперазин-1-карбоніл)-феніламіно]піримідин-4-іламіно|-циклопентанкарбонової кислоти (схема синтезу Ε) 39мг (0,077ммоля) Е-7b розчиняють в 500мкл ДМФ, додають 66мкл (0,39ммоля, 5екв.) основи Х'юніга і 35мг (0,11ммоля, 1,4екв.) TBTU. Розчин перемішують протягом 20хв. при КТ і потім додають 8мкл (0,116ммоля, 1,5екв.) циклопропіламіну і суміш витримують протягом ночі при КТ. Її фільтрують через основний оксид алюмінію, промивають за допомогою приблизно 20мл метанолу і фільтрат об'єднують з 8мл ОФ-гелю. Після видалення летких компонентів у вакуумі суміш очищають в режимі оберненої фази (від 95% води (+0,2% НСООН) і 5% ацетонітрилу (+0,2% НСООН) до 5% води і 95% ацетонітрилу протягом 20хв.). Відповідні фракції продукту звільняють від розчинника за допомогою сушки виморожуванням. Сполуку 110 отримують у вигляді безбарвної плівки, 12мг (0,021ммоля, 27%). МС-ІЕР+: 542/544 (М+Н)+ (1 Вr) Сполуки прикладів 111-120 отримують аналогічно. Приклад 121 92355 48 N-Метил-N-А-метилпіперидин-4-іл)-4-{4-[(±)(1R*,2S*)-2-(піролідин-1-карбоніл)циклопентиламіно]-5-трифторометилпіримідин-2іламіно}-бензамід (схема синтезу С) 80мг (0,15ммоля) С-3е розчиняють в 1,4мл ДМФ, додають 132мкл (0,77ммоля, 5екв.) основи Х'юніга і 69мг (0,22ммоля, 1,4екв.) TBTU. Реакційну суміш перемішують протягом 30хв. при КТ, потім додають 119мкл (0,144ммоля, 9,4екв.) піролідину і суміш перемішують протягом 16год. при КТ. Її фільтрують через основний оксид алюмінію, промивають за допомогою приблизно 20мл метанолу і фільтрат об'єднують з силікагелем. Після видалення летких компонентів у вакуумі, суміш очищають за допомогою колонкової хроматографії. (ДХМ/МеОН/NН3 9/1/0,1). Після збору фракцій продукту їх змішують з 100мкл НСІ (4Μ розчин в діоксані) і розчинник видаляють у вакуумі, отримують гідрохлорид сполуки 121 у вигляді безбарвної плівки, 29мг (0,048ммоля, 31%). МС-ІЕР+: 574 (М+Н)+ Сполуки прикладів 122-128 отримують аналогічно. Приклад 129 4-[4-((1R,3S)-3-Карбамоїлциклопентиламіно)5-трифторометилпіримідин-2-іламіно]-N-метил-N(1-метилпіперидин-4-іл)-бензамід (схема синтезу С) 75мг (0,14ммоля) C-3f розчиняють в 1мл ДМФ, додають 123мкл (0,7ммоля, 5екв.) основи Х'юніга і реакційну суміш перемішують протягом 30хв. Потім додають 14мкл (0,22ммоля, 1,5екв.) водного розчину аміаку (28%) і суміш перемішують протягом 5год. при КТ. Розчин об'єднують з ОФ-гелем, всі леткі компоненти видаляють у вакуумі і суміш очищають за допомогою колонкової хроматографії (від 10% ацетонітрилу (+0,2% НСООН) і 90% води (+0,2% НСООН) до 24% ацетонітрилу і 76% води протягом 12хв.). Фракції продукту об'єднують з 100мкл розчину НСІ в діоксані і всі леткі компоненти видаляють за допомогою сушки виморожуванням. Отримують 35мг (0,063моля, 44%) сполуки 129 у вигляді гідрохлориду. Сполука прикладу 130 отримують аналогічно. Приклад 131 Ізопропіламід (±)-(1S*,2R*)-2-[2-(4ацетиламінофеніламіно)-5трифторометилпіримідин-4-іламіно]циклопентанкарбонової кислоти (схема синтезу D) 22мг D-6с розчиняють в 1мл ТГФ, об'єднують з 14мкл (0,075ммоля, додають 1,5екв.) основи Х'юніга і потім 3мкл ацетилхлориду, розчиненого в 500мкл ТГФ. Приблизно через 90хв. розчин реакційної суміші розводять за допомогою 10мл метанолу і додають 8мл ОФ-гелю. Хроматографічне очищення проводять з використанням оберненої фази (від 78% води (+0,2% НСООН) і 22% ацетонітрилу (+0,2% НСООН) до 51% води і 49% ацетонітрилу протягом 15хв.). Відповідні фракції продукту об'єднують і розчинник видаляють за допомогою сушки виморожуванням. Отримують 14мг (0,028ммоля, 54%) сполуки 131. Сполуки прикладів 132-133 отримують аналогічно. Приклад 134 49 (±)-(1S*,2R*)-2-{5-Ціано-2-[4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)-феніламіно]-піримідин-4-іламіно}циклопентанкарбоксамід (схема синтезу Е) 40мг (0,11ммоля) Е-9b розчиняють в 1,5мл ДМФ, додають 110мкл (0,63ммоля, 5,8екв.) основи Х'юніга і реакційну суміш перемішують протягом 40хв. Потім додають 18мкл (0,16ммоля, 1,5екв.) Nметилпіперазину і суміш перемішують протягом 48год. при КТ. Розчин об'єднують з силікагелем, всі леткі компоненти видаляють у вакуумі і суміш очищають за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ/МеОН 9/1). Отримують 33мг (0,07моля, 67%) сполуки 134. Сполуки прикладів 135-136 отримують аналогічно. Приклад 137 (±)-(1S*,2R*)-2-{5-Циклопропілетиніл-2-[4-(4метилпіперазин-1-карбоніл)феніламіно]-піримідин4-іламіно}-циклопентанкарбоксамід (схема синтезу Е) 50мг (0,09ммоля) Сполуки 105 розчиняють в 220мкл ДМФ і потім додають 15мг дихлоробіс(трифенілфосфін) паладію (0,021ммоля, 23 мол.%) і 10мг (0,03ммоля, 0,58екв.) йодиду міді(І). Розчин об'єднують з 320мкл основи Х'юніга і потім з 18мг (0,27ммоля, 3екв.) етинілциклопропану. Реакційну суміш фільтрують через силікагель з сумішшю ДХМ/МеОН/NН3 4/1/0,1 і потім додають 6мл ОФ-гелю. Після видалення летких компонентів очищення за допомогою колонкової хроматографії проводять з використанням ОФ-фази (від 95% води (+0,2% НСООН) і 5% ацетонітрилу (+0,2% НСООН) до 50% води і 50% ацетонітрилу протягом 20хв.). Відповідні фракції продукту об'єднують і розчинник видаляють за допомогою сушки виморожуванням. Отримують 32мг (0,065ммоля, 71%) сполуки 137. Сполуки прикладів 138-139 отримують аналогічно, а в прикладі 138 реакцію проводять в атмосфері пропіну в колбі, заповненій азотом, при 40°С. Приклад 140 (±)-4-[4-((1R*,2S*)-2-Карбамоїлциклопентиламіно)-5-циклопропілпіримідин-2-іламіно]-N-(1метилпіперидин-4-іл)-бензамід (схема синтезу Е) 100мг (0,15ммоля) Сполуки 104 суспендують в 1,4мл діоксану і додають 13мг (0,15ммоля, 1екв.) циклопропілборної кислоти. Розчин дегазують у вакуумі і в атмосфері аргону додають 3,5мг (0,004ммоля, 3мол.%) адукта дихлоро[1,1'біс(дифенілфосфіно)-ферроцен]паладій(ll)дихлорометану з (PdCl2dppf ДХМ) і 2мл розчину карбонату натрію (2Μ у воді). Цю двофазну суміш нагрівають при 130°С протягом 5хв. (мікрохвильова піч СЕМ, 100 Вт). Органічну фазу відокремлюють, розводять метанолом і об'єднують з 6мл ОФгелю. Після видалення летких компонентів очищення проводять за допомогою колонкової хрома 92355 50 тографії з використанням оберненої фази (від 97% води (+0,2% НСООН) до 3% ацетонітрилу (+0,2% НСООН) до 70% води і 30% ацетонітрилу протягом 12хв.). Відповідні фракції продукту об'єднують і розчинник видаляють за допомогою сушки виморожуванням. Отримують 2мг (0,003ммоля, 2%) сполуки 140. Приклад 141 Ізопропіламід (±)-(1S*,2R*)-2-[2-(4[1,4]діазепан-1-іл-3-фторофеніламіно)-5-трифторометилпіримідин-4-іламіно]-циклопентанкарбонової кислоти (схема синтезу В) 23мг (0,066ммоля) В-2а розчиняють в 100мкл NMP, додають 17мг (0,079ммоля, 1,2екв.) 3-фторо4-(4-метил-[1.4]діазепан-1-іл)-феніламіну і на закінчення 46мкл НСІ (0,18ммоля, 2,8екв., 4Μ розчин в діоксані). Реакційну суміш нагрівають при 90°С протягом 12год., об'єднують з 6мл ОФ-гелю і леткі компоненти видаляють у вакуумі. Хроматографічне очищення проводять з використанням оберненої фази (від 95% води (+0,2% НСООН) і 5% ацетонітрилу (+0,2% НСООН) до 55% води і 45% ацетонітрилу протягом 25хв.). Відповідні фракції продукту об'єднують і розчинник видаляють за допомогою сушки виморожуванням. Отримують 3мг (0,005ммоля, 8%) сполуки 141. Сполуки прикладів 142-144 отримують аналогічно. Приклад 145 (+)-(1R*,2R*)-2-(2-[4-(4-Метилпіперазин-1карбоніл)-феніламіно]-5-трифторометилпіримідин4-іламіно}-циклопентанкарбоксамід (схема синтезу С) 100мг (0,25ммоля) С-2а розчиняють в 1мл 1бутанолу і цей розчин об'єднують з 35мг (0,275ммоля, 1,1екв.) рацемічного транс-2аміноциклопентанкарбоксаміду і 60мкл (0,35ммоля, 1,4екв.) основи Х'юніга. При 110°С (мікрохвильова піч СЕМ, 100Вт) суміш перемішують протягом 30хв. до повної конверсії. До реакційної суміші додають приблизно 20мл метанолу, її об'єднують з ОФ-гелем (приблизно 8мл) і всі леткі компоненти видаляють у вакуумі. Суміш очищають на ОФ колонці (від 95% води (+0,2% НСООН) і 5% ацетонітрилу (+0,2% НСООН) до 55% води і 45% ацетонітрилу протягом 20хв.). Відповідні фракції продукту об'єднують з концентрованою хлористоводневою кислотою і звільняють від розчинника за допомогою сушки виморожуванням. Отримують 77мг (0,146ммоля, 58%) сполуки 145 у вигляді безбарвної твердої речовини. Сполуки прикладів 146-147 отримують аналогічно, а сполуку прикладу 148 отримують аналогічно сполуці прикладу 129 (нуклеофільне заміщення β-амінокислотою з використанням С-2а як початкової речовини і на закінчення утворенням амідного зв'язку за допомогою аміаку). 51 92355 52 53 92355 54 55 92355 56 57 92355 58 59 92355 60