Сполуки піридо[2,3-d]піримідин-7-ону як інгібітори pi3k-альфа для лікування раку

Реферат: Винахід стосується сполук формули І R 4 R N R2HN N N R 6 O 1 I та їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, а також способів одержання й застосування сполук. UA 101315 C2 (12) UA 101315 C2 O R6 1 R N N H2 N N I R4 UA 101315 C2 Перехресне посилання Заявники претендують на пріоритет на основі 35 U.S.C. 119(e) відносно розглянутої попередньої заявки № 60/911,160, поданої 11 квітня 2007, зміст якої повністю включений в даний опис за допомогою посилання. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Галузь техніки Даний винахід стосується протеїнкіназ та їх інгібіторів. Зокрема, даний винахід стосується інгібіторів сигнальних шляхів фосфатиділінозитол-3-кінази (PI3K) і способів їх застосування. Рівень техніки Фосфатиділінозитол-3-кіназа (PI3Kα), ліпідкіназа подвійної специфічності, складається з регуляторної субодиниці (85 кДа) й каталітичної субодиниці (110 кДа). Білок, кодований цим геном, являє собою каталітичну субодиницю, яка використовує АТФ для фосфорилування PtdIns, PtdIns4P і PtdIns (4,5) P2. Пухлинний супресор PTEN, що інгібує ріст клітини в результаті складних механізмів дії, може дефосфорилувати PIP3, основний продукт PIK3CA. PIP3, у свою чергу, необхідний для транслокації протеїнкінази B (AKT1, PKB) у мембрану клітини, де вона фосфорилується й активується вищевказаними кіназами. Вплив гена PTEN на загибель клітини обумовлений механізмом PIK3CA/AKT1 каскаду. PI3Kα залучена в механізми контролювання реорганізації цитоскелета, апоптозу, везикулярної міграції, процеси проліферації й диференціювання. Збільшене число копій та посилена експресія PIK3CA або активуючі мутації у каталітичній субодиниці p110a PI3KCA пов'язані з рядом злоякісних пухлин, таких як рак яєчників (Campbell et al., Cancer Res 2004, 64, 7678-7681; Levine et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34), рак шийки матки, рак молочної залози (Bachman, et al. Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775; Levine, et al., supra; Li et al., Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95; Saal et al., Cancer Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels and Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224), рак ободової й прямої кишки (Samuels, et al. Science 2004, 304, 554; Velho et al. Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654), рак ендометрія (Oda et al. Cancer Res. 2005, 65, 1066910673), рак шлунка (Byun et al., Int J Cancer 2003, 104, 318-327; Li et al., supra; Velho et al., supra; Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480), печінково-клітинний рак (Lee et al., id.), дрібноклітинний і недрібноклітинний рак легень (Tang et al., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion et al., Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094), рак щитовидної залози (Wu et al., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693), гострий мієлобластний лейкоз (AML) (Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066), хронічний мієлолейкоз (CML) (Hickey and Cotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450) і гліобластома (Hartmann et al. Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642; Samuels et al., supra). Враховуючи важливу роль PI3Kα у біологічних процесах і при хворобливих станах, розробка й дослідження інгібіторів цієї протеїнкінази є актуальним завданням. СУТЬ ВИНАХОДУ Нижченаведений опис узагальнює певні аспекти винаходу, але, по суті, не є обмежуючим. Ці й інші аспекти та варіанти реалізації більш докладно описані нижче. Усі джерела, зазначені в даній заявці, повністю включені в даний опис за допомогою посилання. У випадку виявлення невідповідності між змістом представленого опису й джерелами, включеними за допомогою посилання, зміст представленого опису необхідно перевірити. У даному винаході запропоновані сполуки, які інгібують, регулюють та/або модулюють PI3K, і сприяють лікуванню гіперпроліферативних захворювань, таких як рак, у людей. Також у даному винаході запропоновані способи одержання сполук, способи застосування цих сполук при лікуванні гіперпроліферативних захворювань у людей і фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки. Відповідно до першого аспекту даного винаходу запропоновано сполуку Формули I: R4 R6 N R2 HN N N O R1 50 55 I або її єдиний ізомер, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, а також можливо у вигляді сольвату й також можливо у вигляді гідрату, де 1 R - можливо заміщений 5- або 6-членний гетероциклоалкіл; 2 R - водень або алкіл; 4 R - можливо заміщений алкіл; 1 UA 101315 C2 6 5 10 15 20 25 30 35 40 R - 5- або 6-членний гетероарил, можливо заміщений однією, двома, трьома, чотирма або 9 п'ятьма групами R ; 9 кожна група R (за наявності) можливо являє собою галоген, алкіл, галогеналкіл, алкокси, галогеналкокси, ціано, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, алкоксіалкіл, карбоксіалкіл, алкоксикарбоніл, аміноалкіл, циклоалкіл, арил, арилалкіл, арилокси, гетероциклоалкіл або гетероарил та, у випадку циклоалкілу, арил, гетероциклоалкіл і гетероарил, кожен або окремо, 9 або в складі іншої групи в межах R незалежно можливо заміщений однією, двома, трьома або чотирма групами, вибраними з наступних груп: галоген, алкіл, галогеналкіл, гідрокси, алкокси, галогеналкокси, аміно, алкіламіно й діалкіламіно. Згідно з другим аспектом, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, до складу якої входить сполука Формули I або її єдиний ізомер, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник. Відповідно до третього аспекту даного винаходу запропонований спосіб інгібування PI3K, що включає контактування клітини зі сполукою Формули I або її єдиним ізомером, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або контактування клітини з фармацевтичною композицією, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I або її єдиного ізомеру та фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник. Згідно з четвертим аспектом, даний винахід стосується способу інгібування активності PI3K in vivo, способу, що включає введення пацієнтові ефективної кількості інгібуючої PI3K сполуки Формули I або її єдиного ізомеру, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або введення фармацевтичної композиції, що містить зазначену сполуку. Відповідно до п'ятого аспекту даного винаходу запропонований спосіб лікування захворювання, розладу або синдрому, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її єдиного ізомеру, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, або введення її єдиного ізомеру і фармацевтично прийнятного носія, наповнювача або розчинника. Згідно із шостим аспектом, даний винахід стосується способу лікування раку, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її єдиного ізомеру, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або введення фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I або її єдиного ізомеру і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник, у комбінації з одним або декількома видами лікування, вибраними з хірургічного втручання, застосування одного або декількох хіміотерапевтичних агентів, одного або декількох видів гормонотерапії, застосування одного або декількох антитіл, одного або декількох видів імунотерапії, терапії радіоактивним йодом та опромінення. Згідно з сьомим аспектом, даний винахід стосується способу одержання сполуки Формули I, що включає: (а) реакцію інтермедіату формули 1: O Br R 1N N H 2N 45 R4 N 1 1 2 4 де R , R і R є такими, як визначено в розділі "Суть винаходу" для сполуки Формули I; з 6 6 6 9 інтермедіатом формули R Sn(n-Bu)3 або R B(OH)2, де R й R є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу", з утвором сполуки Формули I: O R6 R1 N N H2 N N I R4 ; 2 UA 101315 C2 5 (b) можливий подальший поділ індивідуальних ізомерів; 1 2 4 6 (с) можливу подальшу модифікацію однієї із груп R , R , R і R ; і (d) можливе утворення її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Скорочення й Визначення В описі даного винаходу застосовують наступні скорочення й терміни, що мають наведені значення: Скорочення Ac br °C cCBZ d dd dt DBU DCM DIEA DME DMF DMSO dppf EI EtOAc g h or hr HPLC L M m MeOH mg MHz Min mL µL µM mM mmol mol MS N nM NMR q RT s sat. t або tr TEA TFA Значення ацетил широкий градуси Цельсія цикло бензоксикарбоніл дублет дублет дублету дублет триплету 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундек-7ен дихлорметан N, N-діізопропілетиламін 1,2-диметоксіетан N, N-диметилформамід диметилсульфоксид 1,1’біс(дифенілфосфіно)фероцен іонізація електронним ударом етилацетат грам (грами) година (години) високоефективна рідинна хроматографія літр (літри) молярний або молярність мультиплет метанол міліграм (міліграми) мегагерц (частота) хвилина (хвилини) мілілітр (мілілітри) мікролітр (мікролітри) мікромоль (мікромолі) або мікромолярний мілімолярний мілімоль (мілімоль) моль (молі) мас-спектральний аналіз нормальний або нормальність наномолярний ядерна магнітно-резонансна спектроскопія квартет кімнатна температура синглет насичений триплет триетиламін трифтороцтова кислота 3 UA 101315 C2 THF TLC 5 10 15 тетрагідрофуран тонкошарова хроматографія Символ “-” означає простий зв'язок, “=” означає подвійний зв'язок, “” означає потрійний зв'язок, “ ” означає простий або подвійний зв'язок. Символ “ ” означає групу на подвійному зв'язку, що займає будь-яке положення на кінці подвійного зв'язку, до якого прикріплений цей символ, тобто характер E- або Z- геометричної ізомерії відносно подвійного зв'язку незрозумілий. Коли групу зображують незв'язаною з вихідною формулою, символ “ ” буде використаний на кінці теоретично розірваного зв'язку, щоб відокремити цю групу від вихідної структурної формули. Коли зображують або описують хімічні структури, якщо не зазначено іншого, вважають, що всі атоми вуглецю насичені воднем і є чотиривалентними. Наприклад, структура, розташована ліворуч на нижченаведеній схемі, передбачає наявність дев'яти атомів водню. Структурне розташування цих дев'яти атомів водню зображене праворуч на тій самій схемі. Іноді окремий атом у структурі описаний у текстовій формулі як такий, що містить атом або атоми водню як заміщення (чітко позначений водень), наприклад -CHCH-. Будь-якому фахівцеві в даній галузі техніки відомо, що вищевказані способи зображення часто зустрічаються в хімії, оскільки надають лаконічність і простоту зображенню складних структур. H H H H Br Br H H H H H Якщо групу "R" зображують "плаваючою" у циклічній системі, як, наприклад, у формулі: R 20 , то, якщо не зазначене інше, замісник "R" може бути приєднаний до будь-якого атома циклічної системи, при цьому припускають заміщення зображеного, такого, що мають на увазі, або чітко позначеного водню одного з атомів кільця, що обумовлює утворення стійкої структури. Якщо групу "R" зображують "плаваючою" у конденсованій циклічній системі, як, наприклад, у формулі: H R N R 25 30 35 N H Z HN R або , або , то, якщо не зазначене інше, замісник "R" може належати до будь-якого атома конденсованої циклічної системи, при цьому припускають заміщення зображеного водню (наприклад –NH- у вищенаведеній формулі), такого, що мають на увазі, водню (наприклад у вищевказаній формулі, де атоми водню не показані, але їх мають на увазі) або чітко позначеного водню (наприклад, де у вищевказаній формулі "Z" відповідає =CH-) одного з атомів кільця, що зумовлює утворення стійкої структури. На зображеному прикладі група "R" може належати як 5членному, так і 6-членному кільцю конденсованої циклічної системи. Коли у вищевказаній формулі "y" дорівнює, наприклад, 2, то дві групи "R" можуть належати до будь-яких двох атомів циклічної системи, при цьому також припускають, що кожна група заміщує зображений, такий, що мають на увазі, або чітко позначений атом водню в кільці. Коли групу "R" зображують розташованою в циклічній системі, що складається з насичених атомів вуглецю, як, наприклад, у формулі: (R)y 40 45 , де, у даному прикладі, "y" може бути більше одиниці, припускають, що кожна група заміщує безпосередньо зображений, такий, що мають на увазі або чітко позначений атом водню кільця, і, якщо не зазначене інше, у тому випадку, коли утворена структура є стійкою, дві групи "R" можуть належати до одного атома вуглецю. Простим прикладом є варіант, коли R являє собою метильну групу; у цьому випадку має місце утворення гемінального диметилу при атомі вуглецю зображеного кільця ("кільцевий" атом вуглецю). Термін "ацил", як визначено в даному описі, означає радикал -C(O)R, де R являє собою 4 UA 101315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можливо заміщений алкіл, можливо заміщений алкеніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл, наприклад ацетил, трифторметилкарбоніл або 2-метоксіетилкарбоніл і т. п. Термін "ациламіно", що використовується у даному описі, означає радикал -NRR", де R являє собою водень, гідрокси, алкіл або алкокси, і R" являє собою ацил. Термін "ацилокси", що використовується у даному описі, означає радикал -OR, де R являє собою ацил, наприклад ціанометилкарбонілокси і т. п. Термін "введення" і його варіанти (наприклад "введення" сполуки) відносно сполуки згідно із даним винаходом означає введення цієї сполуки або проліків сполуки в організм тварини, що потребує лікування. Коли сполуку згідно із даним винаходом або її проліки пропонують вводити в комбінації з одним або декількома іншими активними агентами (наприклад, хірургічне втручання, опромінення, хіміотерапія тощо), мають на увазі, що термін "введення" і його варіанти включає спільне й послідовне введення сполуки або її проліків й інших агентів. Термін "алкеніл" означає лінійний моновалентний вуглеводневий радикал з 2-6 атомами вуглецю або розгалуджений моновалентний вуглеводневий радикал з 3-6 атомами вуглецю, що містить щонайменше один подвійний зв'язок, наприклад етеніл, пропеніл, 1-бут-3-еніл й 1-пент3-еніл тощо. Термін "алкокси", що використовується у даному описі, означає групу -OR, де R являє собою алкільну групу. Приклади включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси тощо. Термін "алкоксіалкіл", що використовується у даному описі, означає алкільну групу, заміщену щонайменше однією, зокрема однією, двома або трьома алкоксильними групами. Як приклад можна назвати метоксиметил і т. п. Термін "алкоксикарбоніл", що використовується у даному описі, означає групу -C(O)R, де R являє собою алкокси. Термін "алкіл" означає лінійний насичений моновалентний вуглеводневий радикал з 1-6 атомами вуглецю або розгалужений насичений моновалентний вуглеводневий радикал з 3-6 атомами вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, 2-пропіл, бутил (включаючи всі ізомерні форми) або пентил (включаючи всі ізомерні форми) і т. п. Термін "алкіламіно", що використовується у даному описі, означає групу -NHR, де R являє собою алкіл. Термін "алкіламіноалкіл", що використовується у даному описі, означає алкільну групу, заміщену однією або двома алкіламіногрупами. Термін "алкіламіноалкілокси", що використовується у даному описі, означає групу -OR, де R являє собою алкіламіноалкіл. Термін "алкілкарбоніл", що використовується у даному описі, означає групу -C(O)R, де R являє собою алкіл. Термін "алкініл" означає лінійний моновалентний вуглеводневий радикал з 2-6 атомами вуглецю або розгалужений моновалентний вуглеводневий радикал з 3-6 атомами вуглецю, що містить щонайменше один потрійний зв'язок, наприклад етиніл, пропініл, бутиніл, пентин-2-іл і т. п. Термін "аміно" означає -NH2. Термін "аміноалкіл" означає алкільну групу, заміщену щонайменше однією, зокрема однією, двома або трьома аміногрупами. Термін "аміноалкілокси", що використовується у даному описі, означає групу -OR, де R являє собою аміноалкіл. Термін "арил" означає моновалентний 14-членний, моно- або бікарбоциклічний цикл, де моноциклічне кільце є ароматичним і щонайменше одне з кілець у біциклічному циклі є ароматичним. Якщо не зазначене інше, вільна валентність групи може бути локалізована на будь-якому атомі будь-якого кільця відповідно до основних правил визначення валентності. Типовими прикладами є феніл, нафтил, інданіл і т. п. Термін "арилалкіл", що використовується у даному описі, означає алкільний радикал, заміщений, як визначено в даному описі, однією або двома арильними групами, наприклад, бензил, фенетил і т. п. Термін "арилокси", що використовується у даному описі, означає групу -OR, де R являє собою арил. Термін "карбоксіалкіл", що використовується у даному описі, означає алкільну групу, заміщену щонайменше однією, зокрема однією, або двома групами -C(O)OH. Термін "циклоалкіл" означає моноциклічний або конденсований біциклічний, насичений або частково ненасичений (але не ароматичний), моновалентний вуглеводневий радикал з 3-10 атомами вуглецю в циклі. Конденсований біциклічний вуглеводневий радикал включає 5 UA 101315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 місточкові кільцеві системи. Якщо не зазначене інше, вільна валентність групи може бути локалізована на будь-якому атомі будь-якого кільця відповідно до основних правил визначення валентності. Один або два кільцеві вуглецеві атоми можуть бути заміщені групами -C(O)-, -C(S)або -C(=NH)-. Більш конкретно, термін "циклоалкіл" включає, але без обмеження, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогекс-3-еніл і т. п. Термін "циклоалкілалкіл", що використовується у даному описі, означає алкільну групу, заміщену щонайменше однією, зокрема однією, або двома циклоалкільними групами. Термін "діалкіламіно", що використовується у даному описі, означає радикал -NRR", де R і R" являють собою алкіл, або похідне N-оксиду, або його захищене похідне, наприклад диметиламіно, діетиламіно, N, N-метилпропіламіно або N, N-метилетиламіно і т. п. Термін "діалкіламіноалкіл", що використовується у даному описі, означає алкільну групу, заміщену однією або двома діалкіламіногрупами. Термін "діалкіламіноалкілокси", що використовується у даному описі, означає групу -OR, де R являє собою діалкіламіноалкіл. Типовим прикладом є 2-(N, N-діетиламіно)-етилокси і т. п. Термін "галоген" (або "гало") означає фтор, хлор, бром та йод. Термін "галогеналкокси", що використовується у даному описі, означає групу -OR", де R" являють собою галогеналкіл, наприклад трифторметокси або 2,2,2-трифторетокси і т. п. Термін "галогеналкіл" означає алкільну групу, заміщену одним або декількома атомами галогену, зокрема 1-5 атомами галогену, наприклад трифторметил, 2-хлоретил, 2, 2дифторетил і т. п. Термін "гетероарил" означає моноциклічний, конденсований біциклічний або конденсований трициклічний моновалентний радикал з 5-14 кільцевими атомами, що містить один або декілька, зокрема один, два, три або чотири, кільцевих гетероатомів, незалежно вибрані з -O-, -S(O)n (n x дорівнює 0, 1 або 2), -N-, -N(R )-, а інші кільцеві атоми являють собою атоми вуглецю, у яких кільце, що містить моноциклічний радикал, є ароматичним і щонайменше одне з конденсованих кілець, що містить біциклічний або трициклічний радикал, є ароматичним. Один або два атоми вуглецю будь-яких неароматичних кілець, що містять біциклічний або трициклічний радикал, x можуть бути заміщені групами C(O)-, -C(S)- або -C(=NH)-. R являє собою водень, алкіл, гідрокси, алкокси, ацил або алкілсульфоніл. Конденсований біциклічний радикал включає місточкові кільцеві системи. Якщо не зазначене інше, вільна валентність групи може бути локалізована на будь-якому атомі будь-якого кільця гетероарильної групи відповідно до основних правил визначення валентності. Коли вільна валентність локалізована на атомі азоту, x R відсутній. Більш конкретно, термін "гетероарил" включає не обмежуючись, 1,2,4-триазоліл, 1,3,5-триазоліл, фталімідил, піридиніл, піроліл, імідазоліл, тієніл, фураніл, індоліл, 2,3-дигідро1Н-індоліл (включаючи, наприклад, 2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл або 2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл тощо), ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, бензімідазоліл, бензодіоксол-4-іл, бензофураніл, цинолініл, індолізиніл, нафтиридін-3-іл, фталазин-3-іл, фталазин-4-іл, птеридиніл, пуриніл, хіназолініл, хіноксалініл, тетразоіл, піразоліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, ізооксазоліл, оксадіазоліл, бензоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл (включаючи, наприклад, тетрагідроізохінолін-4-іл або тетрагідроізохінолін-6-іл тощо), піроло[3,2с]піридиніл (включаючи, наприклад, піроло[3,2-с]піридин-2-іл або піроло[3,2-с]піридин-7-іл тощо), бензопіраніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл та їх похідні, або N-оксид або його захищене похідне. Термін "гетероарил" включає, не обмежуючись, "5- або 6членний гетероарил". "Гетероатом" являє собою атом O, S, N і P. Термін "гетероциклоалкіл" означає насичену або частково ненасичену (але не ароматичну) моновалентну моноциклічну групу з 3-8 кільцевими атомами або насичену або частково ненасичену (але не ароматичну) моновалентну конденсовану біциклічну групу з 5-12 кільцевими атомами, у якій один або декілька, зокрема один, два, три або чотири, кільцевих гетероатомів y y незалежно вибрані з O, S(O)n (n дорівнює 0, 1 або 2), N, N(R ) (де R являє собою водень, алкіл, гідрокси, алкокси, ацил або алкілсульфоніл), а інші атоми кільця є вуглецевими. Один або два кільцеві атоми вуглецю можуть бути заміщені групами -C(O)-, -C(S)- або -C(=NH)-. Конденсований біциклічний радикал включає місточкові кільцеві системи. Якщо не зазначене інше, вільна валентність групи може бути локалізована на будь-якому атомі відповідно до основних правил визначення валентності. Коли вільна валентність локалізована на атомі азоту, y R відсутній. Більш конкретно, термін "гетероциклоалкіл" включає, але не обмежуючись, азетидиніл, піролідиніл, 2-оксопіролідиніл, 2,5-дигідро-1H-піроліл, піперидиніл, 4-піперидоніл, морфолініл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, тетрагідропіраніл, 2-оксопіперидиніл, тіоморфолініл, тіаморфолініл, пергідроазепініл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, 6 UA 101315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, декагідроізохіноліл, тетрагідрофурил і тетрагідропіраніл та їх похідні, або N-оксид або його захищене похідне. Термін "гетероциклоалкіл" включає, але не обмежуючись, "5- або 6-членний гетероциклоалкіл"; однак зазначений термін "5- або 6-членний гетероциклоалкіл", зокрема, означає п'яти- або шестичленне гетероциклоалкільне кільце, яке може включати окремі ізомери або суміші ізомерів. Термін "гетероциклоалкілалкіл", що використовується в даному описі, означає алкільний радикал, заміщений, як зазначено в даному описі, однією або двома гетероциклоалкільними групами, наприклад, морфолінілметил, N-піролідинілетил і 3-(N-азетидиніл)пропіл і т. п. Термін "можливий" або "можливо" означає, що описані далі процес або умова можуть мати місце, або можуть бути відсутніми, і даний опис включає приклади, в яких зазначені процес або умова мають місце, й приклади, в яких вони відсутні. Будь-який фахівець у даній галузі техніки розуміє, що стосовно будь-якої молекули, яку описують, як таку, що містить один або декілька можливих замісників, можуть бути використані тільки стеричні можливі сполуки та/або сполуки, які можуть бути одержані шляхом синтезу. Термін "можливо заміщений алкіл", як визначено в даному описі, означає алкільний радикал, можливо заміщений однією або декількома групами, в іншому прикладі однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, незалежно вибраними з наступних груп: алкілкарбоніл, алкенілкарбоніл, циклоалкілкарбоніл, алкілкарбонілокси, алкенілкарбонілокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, ціано, ціаноалкіламінокарбоніл, алкокси, алкенілокси, гідрокси, гідроксіалкокси, галогено, карбокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбонілокси, алкіл-S(O)2-, алкеніл-S(O)2-, аміносульфоніл, c c алкіламіносульфоніл, діалкіламіносульфоніл, алкілсульфоніл-NR - (де R являє собою водень, алкіл, можливо заміщений алкеніл, гідрокси, алкокси, алкенілокси або ціаноалкіл), алкіламінокарбонілокси, діалкіламінокарбонілокси, алкіламіноалкілокси, діалкіламіноалкілокси, алкоксикарбоніл, алкенілоксикарбоніл, алкоксикарбоніламіно, алкіламінокарбоніламіно, a b a b діалкіламінокарбоніламіно, алкоксіалкілокси й -C(O)NR R (де R і R незалежно являють собою водень, алкіл, можливо заміщений алкеніл, гідрокси, алкокси, алкенілокси або ціаноалкіл). Термін "можливо заміщений алкеніл", як визначено в даному описі, означає алкенільний радикал, можливо заміщений однією або декількома групами, зокрема однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, незалежно вибраними з наступних груп: алкілкарбоніл, алкенілкарбоніл, циклоалкілкарбоніл, алкілкарбонілокси, алкенілкарбонілокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, ціано, ціаноалкіламінокарбоніл, алкокси, алкенілокси, гідрокси, гідроксіалкокси, галогено, карбокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбонілокси, алкіл-S(O)2-, алкеніл-S(O)2-, аміносульфоніл, c c алкіламіносульфоніл, діалкіламіносульфоніл, алкілсульфоніл-NR - (де R являє собою водень, алкіл, можливо заміщений алкеніл, гідрокси, алкокси, алкенілокси або ціаноалкіл), алкіламінокарбонілокси, діалкіламінокарбонілокси, алкіламіноалкілокси, діалкіламіноалкілокси, алкоксикарбоніл, алкенілоксикарбоніл, алкоксикарбоніламіно, алкіламінокарбоніламіно, a b a b діалкіламінокарбоніламіно, алкоксіалкілокси й -C(O)NR R (де R і R незалежно являють собою водень, алкіл, можливо заміщений алкеніл, гідрокси, алкокси, алкенілокси або ціаноалкіл). Термін "можливо заміщений 5- або 6-членний гетероциклоалкіл", що використовується у даному описі, означає гетероциклоалкільну групу, в якій кільце містить п'ять або шість атомів, можливо заміщених одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з наступної групи: ацил, ациламіно, ацилокси, можливо заміщений алкіл, можливо заміщений алкеніл, алкокси, алкенілокси, галогено, гідрокси, алкоксикарбоніл, алкенілоксикарбоніл, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, нітро, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, карбокси, ціано, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, діалкіламіносульфоніл, алкілсульфоніламіно, аміноалкокси або арил являє собою пентафторфеніл. Серед можливих замісників "гетероциклоалкілу", алкіл і алкеніл, як окремо, так і в складі іншої групи (включаючи, наприклад, алкіл в алкоксикарбонілі) є незалежно можливо заміщеними одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма атомами галогену. Термін "вихід" для кожної наведеної у даному описі реакції виражений у відсотках від теоретичного виходу. Термін "інгібітор AKT" включає, наприклад, LY294002, PKC 412, перифозин, сполуки в Таблиці 2a, сполуки в Таблиці 2b й сполуки, описані в WO 2006/071819 і WO 05/117909. У зазначених джерелах також описані методики in vitro, які можна застосовувати для визначення інгібуючої активності AKT. Термін "алкілуючий агент" включає, наприклад, одну або декілька наступних речовин: Хлорамбуцил (Chlorambucil), Хлорметин (Chlormethine), Циклофосфамід (Cyclophosphamide), 7 UA 101315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Іфосфамід (Ifosfamide), Мелфалан (Melphalan), Кармустин (Carmustine), Стрептозоцин (Streptozocin), Фотемустин (Fotemustine), Ломустин (Lomustine), Карбоплатин (Carboplatin), Цисплатин (Cisplatin), Оксаліплатин (Oxaliplatin), BBR3464, Бусульфан (Busulfan), Дакарбазин (Dacarbazine), Мехлоретамін (Mechlorethamine), Прокарбазин (Procarbazine), Темозоломід (Temozolomide), Тіотепа (Thiotepa) і Урамустин (Uramustine). Термін "антитіло" включає, наприклад, одне або декілька наступних антитіл: антитіло до IGF1R (включаючи, наприклад, αIGF-1R A12 MoAB, 19D12, h7C10 і CP-751871), антитіло до EGFR (включаючи, наприклад, Цетуксимаб (Ербітукс®) (Cetuximab, Erbitux®) і Панітумумаб (Panitumumab)), антитіло до ErbB2 (включаючи, наприклад, Трастузумаб (Герцептин) (Trastuzumab, Herceptin®)), антитіло до VEGF (включаючи, наприклад, Бевацизумаб (Авастин) (Bevacizumab, Avastin®)), антитіло до IgG1 (включаючи, наприклад, Ібритумомаб (тіуксетан) (Ibritumomab, tiuxetan)), антитіло до CD20 (включаючи, наприклад, Ритуксимаб (Rituximab) і Тозитумомаб (Tositumomab)), антитіло до CD33 (включаючи, наприклад, Гемтузумаб (Gemtuzumab) і Гемтузумаб озогаміцин (Gemtuzumab ozogamicin)) та антитіло до CD52 (включаючи, наприклад, Алемтузумаб (Alemtuzumab)). Термін "антиметаболіт" включає, наприклад, метотрексат (methotrexate), Пеметрексед (Pemetrexed), Ралтитрексед (Raltitrexed), Кладрибін (Cladribine), Клофарабін (Clofarabine), Флударабін (Fludarabine), Меркаптопурин (Mercaptopurine) Тіогуанін (Thioguanine), Капецитабін (Capecitabine), Цитарабін (Cytarabine), фторурацил (fluorouracil) (уведений з/без лейковорину або фолінової кислоти) і Гемцитабін (Gemcitabine). Термін "антитубуліновий агент" включає, наприклад, Вінкристин (Vincristine), Вінбластин (Vinblastine), Вінорелбін (Vinorelbine), Вінфлунін (Vinflunine) і Віндезин (Vindesine). Термін "інгібітор ароматази" включає, наприклад, одну або декілька наступних речовин: Аміноглутетимід (Aminoglutethimide), Анастрозол (Аримідекс®) (Anastrozole, Arimidex®), Летрозол (Фемара) (Letrozole, Femara®), Екземестан (Аромазин®) (Exemestane, Aromasin®) і Форместан (Лентарон®) (Formestane, Lentaron®). Термін "рак" стосується клітинних проліферативних хворобливих станів, включаючи, але, не обмежуючись наступними: хворобливі стани серця: саркома (ангіосаркома, фібросаркома, рабдоміосаркома, ліпосаркома), міксома, рабдоміома, фіброма, ліпома й тератома; хворобливі стани легенів: бронхогенна карцинома (плоскоклітинна, недиференційована дрібноклітинна, недиференційована великоклітинна, аденокарцинома), альвеолярна (бронхіолярна) карцинома, аденома бронха, саркома, лімфома, хондроматозна гамартома, мезотеліома; хворобливі стани шлунково-кишкового тракту: стравоходу (плоскоклітинна карцинома, аденокарцинома, лейоміосаркома, лімфома), шлунка (карцинома, лімфома, лейоміосаркома), підшлункової залози (протокова аденокарцинома, інсулінома, глюкагонома, гастринома, карциноїдні пухлини, віпома), тонкої кишки (аденокарцинома, лімфома, карциноїдні пухлини, саркома Капоші, лейоміома, гемангіома, ліпома, нейрофіброма, фіброма), товстої кишки (аденокарцинома, тубулярна аденома, ворсинчаста аденома, гамартома, лейоміома); хворобливі стани сечостатевого тракту: нирок (аденокарцинома, пухлина Вільмса [нефробластома], лімфома, лейкоз), сечового міхура й уретри (плоскоклітинна карцинома, перехідноклітинна карцинома, аденокарцинома), передміхурової залози (аденокарцинома, саркома), яєчок (семінома, тератома, ембріональна карцинома, тератокарцинома, хоріокарцинома, саркома, інтерстиціально-клітинна карцинома, фіброма, фіброаденома, аденоматоїдні пухлини, ліпома); хворобливі стани печінки: гепатома (печінково-клітинна карцинома), холангіокарцинома, гепатобластома, ангіосаркома, печінково-клітинна аденома, гемангіома; хворобливі стани кісток: остеогенна саркома (остеосаркома), фібросаркома, злоякісна фіброзна гістіоцитома, хондросаркома, саркома Юінга, злоякісна лімфома (ретикулосаркома), множинна мієлома, гігантоклітинна саркома, хордома, остеохондрома (кістково-хрящові екзостози), доброякісна хондрома, хондробластома, хондроміксофіброма, остеоїдна остеома й гігантоклітинні пухлини; хворобливі стани нервової системи: черепа (остеома, гемангіома, гранульома, ксантома, деформуючий остит), мозкових оболонок (менінгіома, менінгосаркома, гліоматоз), мозку (астроцитома, медулобластома, гліома, епендимома, гермінома [пінеалома], мультиформна гліобластома, олігодендрогліома, шванома, ретинобластома, уроджені пухлини), спинного мозку (нейрофіброма, менінгіома, гліома, саркома); гінекологічні хворобливі стани: матки (карцинома ендометрія), шийки матки (карцинома шийки матки, передпухлинна дисплазія шийки матки), яєчників (карцинома яєчника [серозна цистаденокарцинома, муцинозна цистаденокарцинома, некласифікована карцинома], гранулезотекаклітинні пухлини, пухлини клітин Сертолі-Лейдіга, дисгермінома, злоякісна тератома), зовнішніх статевих органів (плоскоклітинна карцинома, внутрішньоепітеліальна карцинома, аденокарцинома, фібросаркома, меланома), піхви (світлоклітинна карцинома, плоскоклітинна карцинома, 8 UA 101315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ботриоїдна саркома [ембріональна рабдоміосаркома]), маткових труб (карцинома); гематологічні хворобливі стани: крові (мієлоїдна лейкемія [гостра й хронічна], гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфолейкоз, мієлопроліферативні захворювання, множинна мієлома, мієлодиспластичний синдром, хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома [злоякісна лімфома]); хворобливі стани шкіри: злоякісна меланома, базальноклітинна карцинома, плоскоклітинна карцинома, саркома Капоші, диспластичні невоїдні пухлини, ліпома, ангіома, дерматофіброма, келоїди, псоріаз; хворобливі стани надниркової залози: нейробластома; і рак молочної залози. Таким чином, термін "ракова клітина", що використовується у даному описі, включає клітину, уражену будь-яким одним вищезазначеним захворюванням. Термін "хіміотерапевтичний агент" включає, але не обмежується наступними прикладами: інгібітор AKT, алкілуючий агент, антиметаболіт, антитубуліновий агент, інгібітор ароматази, інгібітор c-KIT, інгібітор сМЕТ, інгібітор EGFR, інгібітор ErbB2, інгібітор Flt-3, інгібітор HSP90, інгібітор IGF1R, платин (platin), інгібітор Raf, рапаміцин (rapamycin), аналог рапаміцину, інгібітор рецепторної тирозинкінази, таксан (taxane), інгібітор топоізомерази, інгібітор SRC та/або ABL кінази й інгібітор VEGFR. Фармацевтично прийнятна сіль, сольват та/або гідрат хіміотерапевтичного агента може бути одержаний фахівцем у даній галузі техніки й ці сіль, сольват та/або гідрат можуть бути застосовані для практичного використання винаходу. Термін "інгібітор c-KIT" включає, наприклад, іматиніб (imatinib), сунітиніб (sunitinib), нілотиніб (nilotinib), AMG 706, сорафеніб (sorafenib), сполуки, наведені в Таблиці 3b, сполуки, наведені в Таблиці 3c, сполуки, наведені в Таблиці 8, сполуки, наведені в Таблиці 9, і сполуки, описані в документах WO 2006/108059, WO 2005/020921, WO 2006/033943 й WO 2005/030140. Термін "інгібітор сМЕТ" включає, наприклад, сполуки, наведені в Таблиці 3a, сполуки, наведені в Таблиці 3b, сполуки, наведені в Таблиці 3c, і сполуки, описані в документах WO 06/108059, WO 2006/014325 й WO 2005/030140. Термін "інгібітор EGFR" включає, наприклад, одну або декілька наступних речовин: пелітиніб (pelitinib), лапатиніб (Тікерб) (lapatinib, Tykerb®), гефітиніб (Іреса®) (gefitinib, Iressa®), ерлотиніб (Тарцева®) (erlotinib, Tarceva®), Зактима (Zactima) (ZD6474, вандетиніб (vandetinib)), AEE788 і HKI-272, EKB-569, CI-1033, N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3aR, 5r, 6aS)-2метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(4-бром-3хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3aR, 5r, 6aS)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3aR, 5s, 6aS)-2метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(3,4дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3aR, 5s, 6aS)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(4-бром-3-хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3aR, 5s, 6aS)-2метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, сполуки, наведені в Таблиці 4, сполуки, наведені в Таблиці 7, і сполуки, описані в документах WO 2004/006846 й WO 2004/050681. Термін "інгібітор ErbB2" включає, наприклад, лапатиніб (lapatinib) (GW572016), PKI-166, канертиніб (canertinib), CI-1033, HKI272 й EKB-569. Термін "інгібітор Flt-3" включає, наприклад, CEP-701, PKC 412, MLN 518, сунітиніб (sunitinib), сорафеніб (sorafenib), сполуки, наведені в Таблиці 3а, сполуки, наведені в Таблиці 3b, сполуки, наведені в Таблиці 3с, сполуки, наведені в Таблиці 9, і сполуки, описані в документах WO 2006/108059, WO 2006/033943, WO 2006/014325 й WO 2005/030140. Терміни "гормонотерапія" і "гормональна терапія" включають, наприклад, лікування однією або декількома наступними речовинами: стероїди (наприклад, дексаметазон (dexamethasone)), фінастерид (finasterid), тамоксифен (tamoxifen) й інгібітор ароматази. Термін "інгібітор HSP90" включає, наприклад, 17-AAG, 17-DMAG, Гелданаміцин (Geldanamycin), 5-(2,4-дигідроксі-5-ізопропілфеніл)-N-етил-4-(4(морфолінометил)феніл)ізоксазол-3-карбоксамід [NVP-AUY922 (VER 52296)], 6-хлор-9-((4метокси-3,5-диметилпіридин-2-іл)метил)-9Н-пурин-2-амін (CNF2024, також називаний BIIB021); сполуки, описані в документі WO 2004072051 (який включений у даний опис за допомогою посилання), у документі WO 2005028434 (який включений у даний опис за допомогою посилання), у документі WO 2007035620 (який включений у даний опис за допомогою посилання), у документі WO 2006091963 (який включений у даний опис за допомогою посилання). Термін "інгібітор IGF1R" включає, наприклад, Тирфостин (Tyrphostin) AG 1024, сполуки, наведені в Таблиці 5а, сполуки, наведені в Таблиці 5b, і сполуки, описані в документі WO 06/074057. Термін "кіназазалежні захворювання або стани" означає патологічні стани, які залежать від активності однієї або декількох ліпідкіназ. Кінази напряму або опосередковано беруть участь у 9 UA 101315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 шляхах сигнальної трансдукції різних механізмів життєдіяльності клітини, включаючи проліферацію, адгезію, міграцію, диференціювання й інвазію. Захворювання, пов'язані з активністю кінази, включають ріст пухлини, патологічну неоваскуляризацію, що сприяє росту солідної пухлини, і пов'язані з іншими захворюваннями, що супроводжуються надмірною локальною васкуляризацією, такими як, захворювання очей (діабетична ретинопатія, вікова макулярна дегенерація тощо) й запальні процеси (псоріаз, ревматоїдний артрит і т. п.). Не ґрунтуючись на якій-небудь конкретній теорії, слід зазначити, що фосфатази також можуть відігравати роль в "кіназазалежних захворюваннях або станах" як родинні кіназам сполуки; тобто кінази фосфорилують, а фосфатази дефосфорилують, наприклад, ліпідні субстрати. Тому сполуки згідно із даним винаходом крім модуляції активності кінази, описаної в даній заявці, можуть також модулювати активність фосфатази, як напряму, так і опосередковано. Якщо така додаткова модуляція має місце, вона може викликати (або не викликати) синергетичний ефект, пов'язаний з активністю сполук згідно із даним винаходом стосовно родинної кінази або іншим способом залежної кінази або родини кінази. У будь-якому разі, як було встановлено, сполуки згідно із даним винаходом ефективні для лікування захворювань, які крім іншого характеризуються аномальними рівнями проліферації клітин (тобто ростом пухлини), запрограмованою загибеллю клітин (апоптозом), міграцією клітин, інвазією й ангіогенезом, пов'язаним з ростом пухлини. Термін "метаболіт" стосується продуктів розпаду або кінцевих продуктів сполуки або її солі, одержаних у результаті метаболізму або біотрансформації в організмі тварини або людини; наприклад, процес біотрансформації в більш полярну молекулу (такий як окиснення, відновлення або гідроліз) або в кон'югат (див. Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990 для обговорення біотрансформації). Метаболіт сполуки або її солі, що використовується в даній заявці згідно із даним винаходом, може являти собою біологічно активну форму сполуки в організмі. В одному прикладі проліки можуть бути використані таким чином, щоб біологічно активна форма, метаболіт, вивільнялася in vivo. В іншому прикладі біологічно активний метаболіт виявити дуже важко, тобто, по суті, формування проліків не відбувалося. Методика визначення активності метаболіту сполуки згідно із даним винаходом відома фахівцеві в даній галузі техніки згідно з даним описом. Термін "пацієнт" в межах даного винаходу включає людей і тварин, головним чином ссавців, й інші організми. Таким чином, ці методи застосовувані як для лікування людей, так і у ветеринарії. У переважному варіанті реалізації пацієнт є ссавцем, а в ще більш переважному варіанті реалізації пацієнт є людиною. Термін "фармацевтично прийнятна сіль сполуки" означає сіль, яка фармацевтично прийнятна й має необхідну фармакологічну активність вихідної сполуки. Мають на увазі, що фармацевтично прийнятні солі нетоксичні. Додаткову інформацію про придатні фармацевтично th прийнятні солі можна знайти в джерелі інформації Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, яке включене у даний опис за допомогою посилання, або S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts, ” J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19, обидва включені в даний опис за допомогою посилання. Приклади фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей включають солі, утворені неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо; а також органічними кислотами, такими як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропіонова кислота, капронова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, 3-(4гідроксибензоїл)бензойна кислота, мигдальна кислота, метансульфокислота, етансульфокислота, 1,2-етандисульфокислота, 2-гідроксіетансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталінсульфокислота, 4толуолсульфокислота, камфорсульфокислота, глюкогептонова кислота, 4,4’-метиленбіс(3гідроксі-2-єн-1-карбонова кислота), 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третбутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота, птолуолсульфокислота, саліцилова кислота і т. п. Приклади фармацевтично прийнятних основно-адитивних солей включають солі, що утворюються при заміщенні присутнього у вихідній сполуці кислого протона на іон металу, наприклад, натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, солей алюмінію тощо. Переважними солями є солі амонію, калію, натрію, кальцію й магнію. Солі, 10 UA 101315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 одержані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають, але не обмежуючись, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів (включаючи заміщені аміни, що зустрічаються в природі), циклічних амінів та катіонообмінних смол. Приклади органічних основ включають ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2-диметиламіноетанол, 2-діетиламіноетанол, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, N-етилпіперидин, трометамін, Nметилглюкамін, поліамінові смоли тощо. Типовими органічними основами є ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметиламін, дициклогексиламін, холін і кофеїн. Терміни "платин" (платини) і "платиновмісний агент (агенти)» включають, наприклад, цисплатин (cisplatin), карбоплатин (carboplatin) і оксаліплатин (oxaliplatin). Термін "проліки" стосується сполук, які трансформуються (як правило, швидко) in vivo, наприклад, у результаті гідролізу в крові, з утворенням вихідної сполуки вищевказаної формули. Загальновідомі приклади включають, але не обмежуючись, складноефірні й амідні форми сполуки з активною формою, що містить залишок карбонової кислоти. Приклади фармацевтично прийнятних складноефірних сполук згідно із даним винаходом включають, але не обмежуючись, алкілефіри (наприклад, що містять приблизно 1-6 атомів вуглецю), алкільна група являє собою лінійний або розгалужений ланцюг. Прийнятні складні ефіри також включають циклоалкілові ефіри й арилалкілові ефіри, необмежуючим прикладом яких є бензиловий. Приклади фармацевтично прийнятних амідів сполук згідно із даним винаходом включають, але не обмежуючись, первинні аміди й вторинні і третинні алкіламіди (наприклад, що містять приблизно 1-6 атомів вуглецю). Аміди й складні ефіри сполук згідно із даним винаходом можна одержати загальновідомими способами. Докладне обговорення проліків наведене в джерелах інформації T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, ” Vol 14 °F the A.C.S. Symposium Series і Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, які повністю включені в даний опис за допомогою посилання. Термін "інгібітор Raf" включає, наприклад, сорафеніб (sorafenib), RAF 265 (CHIR 265), сполуки, описані в Таблиці 6, і сполуки, описані в WO 2005/112932. У цих джерелах інформації також описані методики in vitro, які можуть бути використані для визначення інгібуючої активності RAF. Термін "аналог рапаміцину" включає, наприклад, CCI-779, AP 23573, RAD 001, TAFA 93 і сполуки, описані в джерелах інформації WO 2004/101583 й US 7,160,867, які повністю включені в даний опис за допомогою посилання. Термін "інгібітор рецепторної тирозинкінази" включає, наприклад, інгібітори AKT, EGFR, ErbB2, IGF1R, KIT, Met, Raf і VEGFR2. Приклади інгібіторів рецепторної тирозинкінази можуть бути знайдені в джерелах інформації WO 2006/108059 (US Nat'l Stage Application Serial № 11/910,720), WO 2006/074057 (US Nat'l Stage Application Serial № 11/722,719), WO 2006/071819 (US Nat'l Stage Application Serial № 11/722,291), WO 2006/014325 (US Nat'l Stage Application Serial № 11/571,140), WO 2005/117909 (US Nat'l Stage Application Serial № 11/568,173), WO 2005/030140 (US Nat'l Stage Application Serial № 10/573,336), WO 2004/050681 US Nat'l Stage Application Serial № 10/533,555), WO 2005/112932 (US Nat'l Stage Application Serial № 11/568,789) і WO 2004/006846 (US Nat'l Stage Application Serial № 10/522,004), повністю включених у даний опис за допомогою посилання. Зокрема, заявки, зазначені в цьому абзаці, включені як конкретні приклади й основні варіанти реалізації (а також з метою пояснення визначень, пов'язаних з термінами, що використовуються в описі варіантів реалізації) відносно сполук, що обумовлюють практичне застосування винаходу. У цих джерелах інформації також описані методики in vitro, що застосовуються для практичного здійснення винаходу. Термін "інгібітор SRC та/або ABL кінази" включає, наприклад, дазатиніб (dasatinib), іматиніб (Глівек®) (imatinib, Gleevec®) і сполуки, описані в документі WO 2006/074057. Термін "таксан (таксани)» включає, наприклад, одну або кілька наступних речовин: ® ® Паклітаксел (Таксол ) (Paclitaxel, Taxol®) і Доцетаксел (Таксотер ) (Docetaxel, Taxotere®). Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки згідно із даним винаходом, яка при введенні пацієнтові полегшує симптоми захворювання. Кількість сполуки згідно із даним винаходом, яка становить "терапевтично ефективну кількість", змінюється залежно від сполуки, хворобливого стану та його тяжкості, віку пацієнта тощо. Терапевтично ефективна кількість може бути визначена загальноприйнятим способом фахівцем у даній галузі техніки, виходячи з його знань й з урахуванням даного опису. Термін "інгібітор топоізомерази" включає, наприклад, одну або декілька наступних речовин: амсакрин (amsacrine), камптотецин (camptothecin), етопозид (etoposide), етопозидфосфат 11 UA 101315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (etoposide phosphate), ексатекан (exatecan), іринотекан (irinotecan), луртотекан (lurtotecan), теніпозид (teniposide) і топотекан (topotecan). Термін "лікування" захворювання, розладу або синдрому, що використовується у даному описі, включає (i) попередження захворювання, розладу або синдрому у людини, тобто недопущення розвитку клінічних симптомів захворювання, розладу або синдрому у тварини, яка може бути піддана ризику захворювання або схильна до захворювання, розладу або синдрому, але у якої ще не виявлені або не діагностовані симптоми захворювання, розладу або синдрому; (ii) інгібування захворювання, розладу або синдрому, тобто уповільнення його розвитку; та (iii) ослаблення захворювання, розладу або синдрому, тобто досягнення ремісії захворювання, розладу або синдрому. Як відомо в даній галузі техніки, може знадобитися системне регулювання лікування залежно від місця доставки, віку, маси тіла, загального стану, здоров'я, статі, дієти, тривалості введення, взаємодії лікарських препаратів і тяжкості стану; який визначається спеціалістом у даній галузі техніки шляхом проведення стандартного дослідження. Згідно з іншим варіантом реалізації, термін "лікування" захворювання, розладу або синдрому, що використовується у даному описі, включає (i) інгібування захворювання, розладу або синдрому, тобто уповільнення його розвитку; та (ii) ослаблення захворювання, розладу або синдрому, тобто досягнення ремісії захворювання, розладу або синдрому. Термін "інгібітор VEGFR" включає, наприклад, одну або декілька наступних речовин: VEGF Trap, ZD6474 (вандетаніб, Зактима (vandetanib, Zactima)), сорафеніб (sorafenib), Ангіозим (Angiozyme), AZD2171 (цедираніб (cediranib)), пазопаніб (pazopanib), акситиніб (axitinib), SU5416 (семаксаніб (semaxanib)), PTK787 (ваталаніб (vatalanib)), AEE778, RAF 265, сунітиніб (Сутент) (sunitinib, Sutent), N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3aR, 5r, 6aS)-2метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(4-бром-3хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3aR, 5r, 6aS)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(3,4-дихлор-2-фторфеніл)-7-({[(3aR, 5s, 6aS)-2метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6-(метилокси)хіназолін-4-амін, N-(4-бром-3хлор-2-фторфеніл)-7-({[(3aR, 5s, 6aS)-2-метилоктагідроциклопента[c]пірол-5-іл]метил}окси)-6(метилокси)хіназолін-4-амін, сполуки, наведені в Таблиці 7, і сполуки, описані в джерелах інформації WO 2004/050681 й WO 2004/006846. Варіанти реалізації винаходу У нижченаведених абзацах представлено кілька варіантів реалізації сполук, які можуть бути використані для практичного застосування винаходу. У кожному прикладі варіант реалізації включає як перераховані сполуки, так і конкретні ізомери й суміші ізомерів. Крім того, у кожному прикладі варіант реалізації включає фармацевтично прийнятні солі, гідрати та/або сольвати перерахованих сполук та їх будь-які конкретні ізомери або суміші ізомерів. 1 Один варіант реалізації винаходу (А) стосується сполуки Формули I, де R являє собою можливо заміщений 5- або 6-членний гетероциклоалкіл, що містить один або два гетероатоми, вибрані з -O-, -S- й –NH-; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі 1 "Суть винаходу". В іншому варіанті реалізації винахід стосується сполуки Формули I, де R являє собою можливо заміщений 5- або 6-членний гетероциклоалкіл, що містить -O- і -NH-; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому 1 варіанті реалізації винахід стосується сполуки Формули I, де R являє собою можливо заміщений 5- або 6-членний гетероциклоалкіл, що містить один -O-; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 1 В іншому варіанті реалізації (В1) винахід стосується сполуки Формули I, де R являє собою можливо заміщений тетрагідрофураніл або можливо заміщений тетрагідропіраніл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 1 Іншим варіантом реалізації винаходу (В2) є сполука Формули I, де R являє собою можливо заміщений піролідиніл або можливо заміщений піперидиніл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 6 Іншим варіантом реалізації винаходу (С) є сполука Формули I, де R являє собою 5-членний 9 9 гетероарил, можливо заміщений однією, двома або трьома групами R ; а R (за наявності) і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 6 Іншим варіантом реалізації винаходу (D) є сполука Формули I, де R являє собою 6-членний 9 9 гетероарил, можливо заміщений однією, двома або трьома групами R ; а R (за наявності) і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому 6 прикладі варіанта реалізації (D) сполукою Формули I є сполука, в якій R являє собою незаміщений 6-членний гетероарил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 6 Іншим варіантом реалізації винаходу (Е) є сполука Формули I, де R являє собою 5-членний 12 UA 101315 C2 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероарил, можливо заміщений однією, двома або трьома групами R , що містить один або два 9 9 гетероатоми, вибрані з -O-, -S-, -N=, -NH-, і -NR -; а R (за наявності) і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому прикладі варіанта 6 реалізації (Е) сполука Формули I являє собою сполуку, в якій R являє собою незаміщений 5членний гетероарил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 6 Іншим варіантом реалізації винаходу (F) є сполука Формули I, де R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома 9 9 або трьома групами R ; а R (за наявності) і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки 6 Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті реалізації R являє собою піразол-1-іл, піразол-3-іл, піразол-4-іл, піразол-5-іл, імідазол-2-іл, імідазол-4-іл, імідазол-5-іл, тієн-2-іл, тієн-3іл, пірол-1-іл, пірол-2-іл, пірол-3-іл, фуран-2-іл, фуран-3-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл або тіазол-59 9 іл, кожен з яких можливо заміщений однією або двома групами R ; а R (за наявності) і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому 6 варіанті реалізації винаходу представлена сполука Формули I, де R являє собою піразоліл, 9 імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома групами R ; 9 а R (за наявності) і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть 6 винаходу". В іншому варіанті реалізації R являє собою піразол-1-іл, піразол-3-іл, піразол-4-іл, піразол-5-іл, імідазол-2-іл, імідазол-4-іл, імідазол-5-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл або тіазол-5-іл, 9 9 кожен з яких можливо заміщений однією або двома групами R ; а R (за наявності) і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому 6 варіанті реалізації винаходу сполукою Формули I є сполука, де R являє собою незаміщений піразоліл, незаміщений імідазоліл або незаміщений тіазоліл; а всі інші групи є такими, як 6 визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу. В іншому варіанті реалізації R являє собою незаміщений піразол-1-іл, незаміщений піразол-3-іл, незаміщений піразол-4-іл, незаміщений піразол-5-іл, незаміщений імідазол-2-іл, незаміщений імідазол-4-іл, незаміщений імідазол-5-іл, незаміщений тіазол-2-іл, незаміщений тіазол-4-іл або незаміщений тіазол-5-іл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому 6 варіанті реалізації винаходу сполукою Формули I є сполука, в якій R являє собою імідазоліл, 9 9 можливо заміщений однією групою R , у якій R (за наявності) являє собою алкоксіалкіл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 6 Іншим варіантом реалізації винаходу (СС) є сполука Формули I, де R являє собою незаміщений піразоліл, незаміщений імідазоліл, незаміщений тієніл, незаміщений піроліл, незаміщений фураніл або незаміщений тіазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для 6 сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті реалізації R являє собою незаміщений піразол-1-іл, незаміщений піразол-3-іл, незаміщений піразол-4-іл, незаміщений піразол-5-іл, незаміщений імідазол-2-іл, незаміщений імідазол-4-іл, незаміщений імідазол-5-іл, незаміщений тієн-2-іл, незаміщений тієн-3-іл, незаміщений пірол-1-іл, незаміщений пірол-2-іл, незаміщений пірол-3-іл, незаміщений фуран-2-іл, незаміщений фуран-3-іл, незаміщений тіазол2-іл, незаміщений тіазол-4-іл або незаміщений тіазол-5-іл. В іншому варіанті реалізації винаходу 6 представлена сполука Формули I, де R являє собою незаміщений піразоліл, незаміщений імідазоліл або незаміщений тіазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки 6 Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті реалізації R являє собою незаміщений піразол-1-іл, незаміщений піразол-3-іл, незаміщений піразол-4-іл, незаміщений піразол-5-іл, незаміщений імідазол-2-іл, незаміщений імідазол-4-іл, незаміщений імідазол-5-іл, незаміщений тіазол-2-іл, незаміщений тіазол-4-іл або незаміщений тіазол-5-іл;а всі інші групи є такими, як 6 визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті реалізації R являє собою незаміщений піразол-1-іл, незаміщений піразол-3-іл, незаміщений піразол-4-іл або незаміщений піразол-5-іл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у 6 розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті реалізації R являє собою незаміщений імідазол-2-іл, незаміщений імідазол-4-іл, незаміщений імідазол-5-іл; а всі інші групи є такими, як визначено 6 для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті реалізації R являє собою незаміщений тіазол-2-іл, незаміщений тіазол-4-іл або незаміщений тіазол-5-іл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 4 Іншим варіантом реалізації винаходу (G) є сполука Формули I, де R являє собою алкіл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому 4 варіанті реалізації R являє собою метил або етил; а всі інші групи є такими, як визначено для 4 сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті реалізації винаходу R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 13 UA 101315 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 Іншим варіантом реалізації винаходу (Н) є сполука Формули I, де R являє собою метил; R являє собою можливо заміщений 5- або 6-членний гетероциклоалкіл, що містить один або два гетероатоми, вибрані з -O-, -S- і -NH-; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". Іншим прикладом варіанта реалізації (Н) є сполука 4 1 Формули I, де R являє собою метил; R являє собою можливо заміщений 5- або 6-членний гетероциклоалкіл, що містить один гетероатом, і цим гетероатомом є -O-; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 2 4 Іншим варіантом реалізації винаходу (J) є сполука Формули I, де R являє собою водень; R 6 являє собою метил; R являє собою 5-членний гетероарил, можливо заміщений однією, двома 9 9 або трьома групами R ; а R (за наявності) і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 2 4 Іншим варіантом реалізації винаходу (К) є сполука Формули I, де R являє собою водень; R 6 являє собою метил; R являє собою 5-членний гетероарил, можливо заміщений однією, двома 9 або трьома групами R , де гетероарил містить один або два гетероатоми, вибрані з -O-, -S-, -N=, 9 9 -NH- і -NR -; а R (за наявності) і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 2 4 Іншим варіантом реалізації винаходу (L) є сполука Формули I, де R являє собою водень; R 6 являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, фураніл або тіазоліл, 9 9 кожний з яких можливо заміщений однією, двома або трьома групами R ; а R (за наявності) і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому 2 4 варіанті реалізації сполукою Формули I є сполука, в якій R являє собою водень; R являє собою 6 метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений 9 9 однією, двома або трьома групами R ; а R (за наявності) і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 2 4 Іншим варіантом реалізації винаходу (М) є сполука Формули I, де R являє собою водень; R 1 являє собою метил; R являє собою можливо заміщений 5- або 6-членний гетероциклоалкіл, що 6 містить один або два гетероатоми, вибрані з -O-, -S- і -NH-; R являє собою 5-членний 9 9 гетероарил, можливо заміщений однією, двома або трьома групами R ; а група R (за наявності) є такою, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому прикладі 2 4 варіанта реалізації (М) сполукою є сполука, в якій R являє собою водень; R являє собою 1 6 метил; R являє собою можливо заміщений тетрагідрофураніл або тетрагідропіраніл; R являє 9 собою 5-членний гетероарил, можливо заміщений однією, двома або трьома групами R ; а 9 група R (за наявності) є такою, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 2 4 Іншим варіантом реалізації винаходу (N) є сполука Формули I, де R являє собою водень; R 1 являє собою метил; R являє собою можливо заміщений 5- або 6-членний гетероциклоалкіл, що 6 містить один або два гетероатоми, вибрані з -O-, -S- і -NH-; R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома 9 9 або трьома групами R ; а група R (за наявності) є такою, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому прикладі варіанта реалізації (М) сполукою Формули I є 2 4 1 сполука, в якій R являє собою водень; R являє собою метил; R являє собою можливо заміщений 5- або 6-членний гетероциклоалкіл, що містить один або два гетероатоми, вибрані з 6 -O-, -S- і -NH-; R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо 9 9 заміщений однією, двома або трьома групами R ; а група R (за наявності) є такою, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 2 4 Іншим варіантом реалізації винаходу (Р) є сполука Формули I, де R являє собою водень; R 1 являє собою метил; R являє собою можливо заміщений тетрагідрофураніл або 6 тетрагідропіраніл; R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, фураніл або тіазоліл, 9 9 кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома групами R ; а група R (за наявності) є такою, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому 2 4 прикладі варіанта реалізації (Р) сполукою Формула I є сполука, де R являє собою водень; R 1 являє собою метил; R являє собою можливо заміщений тетрагідрофураніл або 6 тетрагідропіраніл; R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо 9 9 заміщений однією, двома або трьома групами R ; а група R (за наявності) є такою, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 1 Іншим варіантом реалізації винаходу (Q) є сполука Формули I, де R являє собою можливо заміщений 5-членний гетероциклоалкіл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 1 Іншим варіантом реалізації винаходу (R) є сполука Формули I, де R являє собою можливо заміщений 6-членний гетероциклоалкіл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 14 UA 101315 C2 2 5 10 15 Іншим варіантом реалізації винаходу (S) є сполука Формули I, де R являє собою алкіл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому 2 варіанті реалізації R являє собою метил або етил; а всі інші групи є такими, як визначено для 2 сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". У ще одному варіанті реалізації винаходу R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 2 Іншим варіантом реалізації винаходу (Т) є сполука Формули I, де R являє собою водень; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 6 Іншим варіантом реалізації винаходу (U) є сполука Формули I, де R можливо заміщений 9 9 однією групою R ; а R (за наявності) являє собою алкіл, алкоксіалкіл або алкоксикарбоніл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". Іншим 6 варіантом реалізації винаходу є сполука Формули I, де R можливо заміщений однією групою 9 9 R ; а R (за наявності) являє собою метил, етил, ізопропіл, метоксиметил, етоксиметил або трет-бутоксикарбоніл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". Наступний варіант реалізації винаходу (V) стосуються сполуки Формули I(a) R4 R6 N R 2HN 20 25 30 35 40 45 50 N N O O , I(a) 2 4 6 де R , R , R і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (V) сполукою Формули I(а) є сполука, де R являє собою водень; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(а). 4 В іншому прикладі варіанта реалізації (V) сполукою Формули I(а) є сполука, де R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(а). 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (V) сполукою Формули I(а) є сполука, де R являє 4 собою водень; R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(а). 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (V) сполукою Формули I(а) є сполука, де R являє собою алкіл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(а). В іншому варіанті 2 сполукою Формули I(а) є сполука, де R являє собою метил або етил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(а). В іншому варіанті сполукою Формули I(а) є сполука, де 2 R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(а). 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (V) сполукою Формули I(а) є сполука, де R являє 4 собою алкіл; R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки 2 Формули I(а). В іншому варіанті сполукою Формули I(а) є сполука, де R являє собою метил або 4 етил; R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(а). 6 В іншому прикладі варіанта реалізації (V) сполукою Формули I(а) є сполука, де R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо 9 9 заміщений однією, двома або трьома групами R ; а R і всі інші групи є такими, як визначено 6 для сполуки Формули I(а). В іншому варіанті реалізації сполукою Формули I(а) є сполука, де R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома 9 9 або трьома групами R ; а R і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(а). В 6 іншому варіанті реалізації сполукою Формули I(а) є сполука, де R являє собою незаміщений піразоліл, незаміщений імідазоліл або незаміщений тіазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті реалізації 6 сполукою Формули I(а) є сполука, де R являє собою незаміщений піразоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті 6 реалізації сполукою Формули I(а) є сполука, де R являє собою незаміщений імідазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому 6 варіанті реалізації сполукою Формули I(а) є сполука, де R являє собою незаміщений тіазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 6 В іншому прикладі варіанта реалізації (V) сполукою Формули I(а) є сполука, де група R 2 4 незаміщена; а R і R є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (V) сполукою Формули I(а) є сполука, де R являє 15 UA 101315 C2 4 5 10 15 6 собою водень; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, 9 фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома групами R ; а 9 група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(а). В іншому прикладі варіанта реалізації 2 4 6 (V) сполукою Формули I(а) є сполука, де R являє собою водень; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома 9 9 або трьома групами R ; а група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(а). В іншому 2 4 варіанті реалізації сполукою Формули I(а) є сполука, де R являє собою водень; R являє собою 6 метил; R являє собою незаміщений піразоліл, незаміщений імідазоліл або незаміщений тіазоліл. 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (V) сполукою Формули I(а) є сполука, де R являє 4 6 собою метил або етил; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома 9 9 групами R ; а група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(а). В іншому прикладі 2 4 варіанта реалізації (V) сполукою Формули I(а) є сполука, де R являє собою метил або етил; R 6 являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо 9 9 заміщений однією, двома або трьома групами R ; а група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(а). Інший варіант реалізації винаходу (W) стосується сполуки Формули I(b) R4 R6 N R 2HN 20 25 30 35 40 45 50 N N H O O , I(b) 2 4 6 де R , R , R і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (W) сполукою Формули I(b) є сполука, де R являє собою водень; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(b). 4 В іншому прикладі варіанта реалізації (W) сполукою Формули I(b) є сполука, де R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(b). 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (W) сполукою Формули I(b) є сполука, де R являє 4 собою водень; R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(b). 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (W) сполукою Формули I(b) є сполука, де R являє собою алкіл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(b). В іншому варіанті 2 сполукою Формули I(b) є сполука, де R являє собою метил або етил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(b). В іншому варіанті сполукою Формули I(b) є сполука, де 2 R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(b). 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (W) сполукою Формули I(b) є сполука, де R являє 4 собою алкіл; R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки 2 Формули I(b). В іншому варіанті сполукою Формули I(b) є сполука, де R являє собою метил або 4 етил; R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(b). 6 В іншому прикладі варіанта реалізації (W) сполукою Формули I(b) є сполука, де R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо 9 9 заміщений однією, двома або трьома групами R ; а R і всі інші групи є такими, як визначено 6 для сполуки Формули I(b). В іншому варіанті сполукою Формули I(b) є сполука, де R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або 9 9 трьома групами R ; а R і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(b). В 6 іншому варіанті сполукою Формули I(b) є сполука, де R являє собою незаміщений піразоліл, незаміщений імідазоліл або незаміщений тіазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті сполукою Формули I(b) є 6 сполука, де R являє собою незаміщений піразоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті сполукою Формули I(b) є 6 сполука, де R являє собою незаміщений імідазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті сполукою Формули I(b) є 6 сполука, де R являє собою незаміщений тіазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 6 В іншому прикладі варіанта реалізації (W) сполукою Формули I(b) є сполука, де група R 16 UA 101315 C2 2 5 10 15 4 незаміщена; а R і R є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (W) сполукою Формули I(b) є сполука, де R являє 4 6 собою водень; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, 9 фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома групами R ; а 9 група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(b). В іншому варіанті сполукою Формули 2 4 6 I(b) є сполука, де R являє собою водень; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, 9 імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома групами R ; 9 а група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(b). В іншому варіанті сполукою 2 4 6 Формули I(b) є сполука, де R являє собою водень; R являє собою метил; R являє собою незаміщений піразоліл, незаміщений імідазоліл або незаміщений тіазоліл. 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (W) сполукою Формули I(b) є сполука, де R являє 4 6 собою метил або етил; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома 9 9 групами R ; а група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(b). В іншому варіанті 2 4 6 сполукою Формули I(а) є сполука, де R являє собою метил або етил; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома 9 9 або трьома групами R ; а група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(b). Наступний варіант реалізації винаходу (X) стосується сполуки Формули I(с) R4 R6 N R 2HN 20 25 30 35 40 45 50 N N H O O , I(с) 2 4 6 де R , R , R і всі інші групи є такими, як визначено в розділі "Суть винаходу" для сполуки Формули I. 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (X) сполукою Формули I(с) є сполука, де R являє собою водень; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(с). 4 В іншому прикладі варіанта реалізації (X) сполукою Формули I(с) є сполука, де R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(с). 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (X) сполукою Формули I(с) є сполука, де R являє 4 собою водень; R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(с). 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (X) сполукою Формули I(с) є сполука, де R являє собою алкіл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(с). В іншому варіанті 2 реалізації сполукою Формули I(с) є сполука, де R являє собою метил або етил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(с). В іншому варіанті реалізації сполукою 2 Формули I(с) є сполука, де R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(с). 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (X) сполукою Формули I(с) є сполука, де R являє 4 собою алкіл; R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки 2 Формули I(с). В іншому варіанті сполукою Формули I(с) є сполука, де R являє собою метил або 4 етил; R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(с). 6 В іншому прикладі варіанта реалізації (X) сполукою Формули I(с) є сполука, де R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо 9 9 заміщений однією, двома або трьома групами R ; а R і всі інші групи є такими, як визначено 6 для сполуки Формули I(с). В іншому варіанті реалізації сполукою Формули I(с) є сполука, де R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома 9 9 або трьома групами R ; а група R і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули 6 I(с). В іншому варіанті реалізації сполукою Формули I(с) є сполука, де R являє собою незаміщений піразоліл, незаміщений імідазоліл або незаміщений тіазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті 6 реалізації сполукою Формули I(с) є сполука, де R являє собою незаміщений піразоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу".В іншому варіанті 6 реалізації сполукою Формули I(с) є сполука, де R являє собою незаміщений імідазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому 6 варіанті реалізації сполукою Формули I(с) є сполука, де R являє собою незаміщений тіазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 17 UA 101315 C2 6 5 10 15 20 В іншому прикладі варіанта реалізації (X) сполукою Формули I(с) є сполука, де група R 2 4 незаміщена; а R і R є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (X) сполукою Формули I(с) є сполука, де R являє 4 6 собою водень; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, 9 фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома групами R ; а 9 група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(с). В іншому варіанті реалізації сполукою 2 4 6 Формули I(с) є сполука, де R являє собою водень; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома 9 9 групами R ; а група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(с). В іншому варіанті 2 4 реалізації сполукою Формули I(с) є сполука, де R являє собою водень; R являє собою метил; 6 R являє собою незаміщений піразоліл, незаміщений імідазоліл або незаміщений тіазоліл. 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (X) сполукою Формули I(с) є сполука, де R являє 4 6 собою метил або етил; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома 9 9 групами R ; а група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(с). В іншому варіанті 2 4 реалізації сполукою Формули I(с) є сполука, де R являє собою метил або етил; R являє собою 6 метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений 9 9 однією, двома або трьома групами R ; а група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(с). Наступний варіант реалізації винаходу (Y) стосується сполуки Формули I(d) R4 R6 N R 2HN N N O O , I(d) де R , R , R і всі інші групи визначені для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (Y) сполукою Формули I(d) є сполука, де R являє собою водень; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(d). 4 В іншому прикладі варіанта реалізації (Y) сполукою Формули I(d) є сполука, де R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(d). 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (Y) сполукою Формули I(d) є сполука, де R являє 4 собою водень; R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(d). 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (Y) сполукою Формули I(d) є сполука, де R являє собою алкіл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(d). В іншому варіанті 2 реалізації сполукою Формули I(d) є сполука, де R являє собою метил або етил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(d). В іншому варіанті реалізації сполукою 2 Формули I(d) є сполука, де R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(d). 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (Y) сполукою Формули I(d) є сполука, де R являє 4 собою алкіл; R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки 2 Формули I(d). В іншому варіанті реалізації сполукою Формули I(d) є сполука, де R являє собою 4 метил або етил; R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(d). 6 В іншому прикладі варіанта реалізації (Y) сполукою Формули I(d) є сполука, де R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо 9 9 заміщений однією, двома або трьома групами R ; а R і всі інші групи є такими, як визначено 6 для сполуки Формули I(d). В іншому варіанті реалізації сполукою Формули I(d) є сполука, де R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома 9 9 або трьома групами R ; а R і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(d). В 6 іншому варіанті реалізації сполукою Формули I(d) є сполука, де R являє собою незаміщений піразоліл, незаміщений імідазоліл або незаміщений тіазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті реалізації 6 сполукою Формули I(d) є сполука, де R являє собою незаміщений піразоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті 6 реалізації сполукою Формули I(d) є сполука, де R являє собою незаміщений імідазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому 2 25 30 35 40 45 50 4 6 18 UA 101315 C2 6 5 10 15 20 варіанті реалізації сполукою Формули I(d) є сполука, де R являє собою незаміщений тіазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 6 В іншому прикладі варіанта реалізації (Y) сполукою Формули I(d) є сполука, де група R 2 4 незаміщена; а R і R є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (Y) сполукою Формули I(d) є сполука, де R являє 4 6 собою водень; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, 9 фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома групами R ; а 9 група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(d). В іншому варіанті реалізації сполукою 2 4 6 Формули I(d) є сполука, де R являє собою водень; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома 9 9 групами R ; а група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(d). В іншому варіанті 2 4 реалізації сполукою Формули I(d) є сполука, де R являє собою водень; R являє собою метил; 6 R являє собою незаміщений піразоліл, незаміщений імідазоліл або незаміщений тіазоліл. 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (Y) сполукою Формули I(d) є сполука, де R являє 4 6 собою метил або етил; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома 9 9 групами R ; а група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(d). В іншому варіанті 2 4 реалізації сполукою Формули I(d) є сполука, де R являє собою метил або етил; R являє собою 6 метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений 9 9 однією, двома або трьома групами R ; а група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(d). Наступний варіант реалізації винаходу (Z) стосується сполуки Формули I(e) R4 R6 N R 2HN N N H O O , I(e) де R , R , R і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (Z) сполукою Формули I(e) є сполука, де R являє собою водень; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(e). 4 В іншому прикладі варіанта реалізації (Z) сполукою Формули I(e) є сполука, де R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(e). 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (Z) сполукою Формули I(e) є сполука, де R являє 4 собою водень; R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(e). 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (Z) сполукою Формули I(e) є сполука, де R являє собою алкіл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(e). В іншому варіанті 2 реалізації сполукою Формули I(e) є сполука, де R являє собою метил або етил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(e). В іншому варіанті реалізації сполукою 2 Формули I(e) є сполука, де R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(e). 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (Z) сполукою Формули I(e) є сполука, де R являє 4 собою алкіл; R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки 2 Формули I(e). В іншому варіанті реалізації сполукою Формули I(e) є сполука, де R являє собою 4 метил або етил; R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(e). 6 В іншому прикладі варіанта реалізації (Z) сполукою Формули I(e) є сполука, де R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо 9 9 заміщений однією, двома або трьома групами R ; а R і всі інші групи є такими, як визначено 6 для сполуки Формули I(e). В іншому варіанті реалізації сполукою Формули I(e) є сполука, де R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома 9 9 або трьома групами R ; а R і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(e). В 6 іншому варіанті реалізації сполукою Формули I(e) є сполука, де R являє собою незаміщений піразоліл, незаміщений імідазоліл або незаміщений тіазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті реалізації 6 сполукою Формули I(e) є сполука, де R являє собою незаміщений піразоліл; а всі інші групи є 2 25 30 35 40 45 50 4 6 19 UA 101315 C2 5 10 15 20 25 такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті 6 реалізації сполукою Формули I(e) є сполука, де R являє собою незаміщений імідазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому 6 варіанті реалізації сполукою Формули I(e) є сполука, де R являє собою незаміщений тіазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 6 В іншому прикладі варіанта реалізації (Z) сполукою Формули I(e) є сполука, де група R 2 4 незаміщена; а R і R є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (Z) сполукою Формули I(e) є сполука, де R являє 4 6 собою водень; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, 9 фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома групами R ; а 9 група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(e). В іншому варіанті реалізації сполукою 2 4 6 Формули I(e) є сполука, де R являє собою водень; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома 9 9 групами R ; а група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(e). В іншому варіанті 2 4 реалізації сполукою Формули I(e) є сполука, де R являє собою водень; R являє собою метил; 6 R являє собою незаміщений піразоліл, незаміщений імідазоліл або незаміщений тіазоліл. 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (Z) сполукою Формули I(e) є сполука, де R являє 4 6 собою метил або етил; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома 9 9 групами R ; а група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(e). В іншому варіанті 2 4 реалізації сполукою Формули I(e) є сполука, де R являє собою метил або етил; R являє собою 6 метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений 9 9 однією, двома або трьома групами R ; а група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(e). Наступний варіант реалізації винаходу (AA) стосується сполуки Формули I(f) R4 R6 N R 2HN N N H O O , I(f) де R , R , R і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (AA) сполукою Формули I(f) є сполука, де R являє собою водень; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(f). 4 В іншому прикладі варіанта реалізації (AA) сполукою Формули I(f) є сполука, де R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(f). 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (AA) сполукою Формули I(f) є сполука, де R являє 4 собою водень; R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(f). 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (AA) сполукою Формули I(f) є сполука, де R являє собою алкіл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(f). В іншому варіанті 2 сполукою Формули I(f) є сполука, де R являє собою метил або етил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(f). В іншому варіанті сполукою Формули I(f) є сполука, де 2 R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(f). 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (AA) сполукою Формули I(f) є сполука, де R являє 4 собою алкіл; R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки 2 Формули I(f). В іншому варіанті сполукою Формули I(f) є сполука, де R являє собою метил або 4 етил; R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(f). 6 В іншому прикладі варіанта реалізації (AA) сполукою Формули I(f) є сполука, де R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо 9 9 заміщений однією, двома або трьома групами R ; а R і всі інші групи є такими, як визначено 6 для сполуки Формули I(f). В іншому варіанті сполукою Формули I(f) є сполука, де R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома 9 9 групами R ; а R і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(f). В іншому 6 варіанті сполукою Формули I(f) є сполука, де R являє собою незаміщений піразоліл, незаміщений імідазоліл або незаміщений тіазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті сполукою Формули I(f) є сполука, 2 30 35 40 45 50 4 6 20 UA 101315 C2 6 5 10 15 20 25 де R являє собою незаміщений піразоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки 6 Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті сполукою Формули I(f) є сполука, де R являє собою незаміщений імідазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки 6 Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті сполукою Формули I(f) є сполука, де R являє собою незаміщений тіазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 6 В іншому прикладі варіанта реалізації (AA) сполукою Формули I(f) є сполука, де група R 2 4 незаміщена; а R і R є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (AA) сполукою Формули I(f) є сполука, де R являє 4 6 собою водень; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, 9 фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома групами R ; а 9 група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(f). В іншому варіанті сполукою Формули 2 4 6 I(f) є сполука, де R являє собою водень; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, 9 імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома групами R ; 9 а група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(f). В іншому варіанті сполукою Формули 2 4 6 I(f) є сполука, де R являє собою водень; R являє собою метил; R являє собою незаміщений піразоліл, незаміщений імідазоліл або незаміщений тіазоліл. 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (AA) сполукою Формули I(f) є сполука, де R являє 4 6 собою метил або етил; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома 9 9 групами R ; а група R визначена для сполуки Формули I(f). В іншому варіанті сполукою 2 4 6 Формули I(f) є сполука, де R являє собою метил або етил; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або 9 9 трьома групами R ; а група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(f). Наступний варіант реалізації винаходу (BB) стосується сполуки Формули I(g) R4 R6 N R 2HN 30 35 40 45 50 N N O O , I(g) 2 4 6 де R , R , R і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (BB) сполукою Формули I(g) є сполука, де R являє собою водень; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(g). 4 В іншому прикладі варіанта реалізації (BB) сполукою Формули I(g) є сполука, де R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(g). 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (BB) сполукою Формули I(g) є сполука, де R являє 4 собою водень; R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(g). 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (BB) сполукою Формули I(g) є сполука, де R являє собою алкіл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(g). В іншому варіанті 2 реалізації сполукою Формули I(g) є сполука, де R являє собою метил або етил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(g). В іншому варіанті реалізації сполукою 2 Формули I(g) є сполука, де R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(g). 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (BB) сполукою Формули I(g) є сполука, де R являє 4 собою алкіл; R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки 2 Формули I(g). В іншому варіанті реалізації сполукою Формули I(g) є сполука, де R являє собою 4 метил або етил; R являє собою метил; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(g). 6 В іншому прикладі варіанта реалізації (BB) сполукою Формули I(g) є сполука, де R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо 9 9 заміщений однією, двома або трьома групами R ; а R і всі інші групи є такими, як визначено 6 для сполуки Формули I(g). В іншому варіанті реалізації сполукою Формули I(g) є сполука, де R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома 9 9 або трьома групами R ; а R і всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I(g). В 6 іншому варіанті реалізації сполукою Формули I(g) є сполука, де R являє собою незаміщений 21 UA 101315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 піразоліл, незаміщений імідазоліл або незаміщений тіазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті реалізації 6 сполукою Формули I(g) є сполука, де R являє собою незаміщений піразоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому варіанті 6 реалізації сполукою Формули I(g) є сполука, де R являє собою незаміщений імідазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". В іншому 6 варіанті реалізації сполукою Формули I(g) є сполука, де R являє собою незаміщений тіазоліл; а всі інші групи є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 6 В іншому прикладі варіанта реалізації (BB) сполукою Формули I(g) є сполука, де група R 2 4 незаміщена; а R і R є такими, як визначено для сполуки Формули I у розділі "Суть винаходу". 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (BB) сполукою Формули I(g) є сполука, де R являє 4 6 собою водень; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, 9 фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома групами R ; а 9 група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(g). В іншому варіанті реалізації сполукою 2 4 6 Формули I(g) є сполука, де R являє собою водень; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома 9 9 групами R ; а група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(g). В іншому варіанті 2 4 реалізації сполукою Формули I(g) є сполука, де R являє собою водень; R являє собою метил; 6 R являє собою незаміщений піразоліл, незаміщений імідазоліл або незаміщений тіазоліл. 2 В іншому прикладі варіанта реалізації (BB) сполукою Формули I(g) є сполука, де R являє 4 6 собою метил або етил; R являє собою метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл, тієніл, піроліл, фураніл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений однією, двома або трьома 9 9 групами R ; а група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(g). В іншому варіанті 2 4 реалізації сполукою Формули I(g) є сполука, де R являє собою метил або етил; R являє собою 6 метил; R являє собою піразоліл, імідазоліл або тіазоліл, кожен з яких можливо заміщений 9 9 однією, двома або трьома групами R ; а група R є такою, як визначено для сполуки Формули I(g). В іншому варіанті реалізації винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату й фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник. Іншим аспектом винаходу є спосіб інгібування проліферативної активності в клітині, який включає введення в клітину або групу клітин ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату і додатково можливо у вигляді її фармацевтичної композиції. Іншим варіантом реалізації винаходу (СС) є спосіб лікування захворювання, розладу або синдрому, коли захворювання пов'язане з неконтрольованою, аномальною та/або небажаною клітинною активністю, викликаною безпосередньо або опосередковано PI3K; який включає введення людині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I (як визначено в розділі "Суть винаходу") або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або фармацевтичної композиції. Зокрема, цією сполукою є сполука Формули I (як визначено в розділі "Суть винаходу"). Інший варіант реалізації винаходу (DD) стосується способу лікування захворювання, розладу або синдрому, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або введення фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник. В іншому варіанті реалізації винаходу (ЕЕ) захворюванням є рак. В іншому прикладі варіанта реалізації (FF) раком є рак молочної залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки, рак ендометрія, рак шлунка (включаючи гастроінтестинальні карциноїдні пухлини й стромальні пухлини), гліобластому, печінково-клітинний рак, дрібноклітинний рак легень, недрібноклітинний рак легень, меланому, рак яєчників, рак шийки матки, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, гострий мієлобластний лейкоз (AML), хронічний мієлолейкоз (CML), неходжкінську лімфому або рак щитовидної залози. В іншому варіанті реалізації раком є рак яєчників, рак шийки матки, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки або гліобластома. В іншому прикладі варіанта реалізації (T) сполуку Формули I вибирають із Таблиці 1. Інший варіант реалізації винаходу (GG) являє собою спосіб лікування раку, що включає 22 UA 101315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник у комбінації з одним або декількома хіміотерапевтичними агентами. В іншому прикладі варіанта реалізації (GG) один або декілька хіміотерапевтичних агентів незалежно вибирають із наступних речовин: рапаміцин (rapamycin), аналог рапаміцину, алкілуючий агент, таксан (taxane), платин (platin), інгібітор EGFR й інгібітор ErbB2. В іншому варіанті реалізації один або два хіміотерапевтичних агенти незалежно вибирають із наступних речовин: рапаміцин (rapamycin), темозоломід (temozolomide), паклітаксел (paclitaxel), доцетаксел (docetaxel), карбоплатин (carboplatin), цисплатин (cisplatin), оксаліплатин (oxaliplatin), гефітиніб (Іреса®) (gefitinib, Iressa®), ерлотиніб (Тарцева®) (erlotinib, Tarceva®), Зактима (ZD6474) (Zactima), HKI-272, пелітиніб (pelitinib), канертиніб (canertinib) і лапатиніб (lapatinib). В іншому варіанті реалізації один або два хіміотерапевтичних агенти незалежно вибирають із наступних речовин: рапаміцин (rapamycin), темозоломід (temozolomide), паклітаксел (paclitaxel), доцетаксел (docetaxel), карбоплатин (carboplatin), трастузумаб (trastuzumab), ерлотиніб (erlotinib) і лапатиніб (lapatinib). В іншому варіанті реалізації один або два хіміотерапевтичних агенти незалежно вибирають із наступних речовин: рапаміцин (rapamycin), паклітаксел (paclitaxel), карбоплатин (carboplatin) й ерлотиніб (erlotinib). В іншому прикладі варіанта реалізації (GG) один або декілька хіміотерапевтичних агентів незалежно вибирають із наступних речовин: платин (platin) і таксан (taxane). В іншому варіанті один або два хіміотерапевтичних агенти незалежно вибирають із наступних речовин: карбоплатин (carboplatin), цисплатин (cisplatin), оксаліплатин (oxaliplatin) і паклітаксел (paclitaxel). В іншому прикладі варіанта реалізації (GG) один або декілька хіміотерапевтичних агентів є інгібіторами EGFR. В іншому варіанті реалізації один або два хіміотерапевтичних агенти є інгібіторами EGFR. В іншому варіанті реалізації один з хіміотерапевтичних агентів є інгібітором EGFR, вибраним з наступних речовин: лапатиніб (Тикерб®) (lapatinib, Tykerb®), гефітиніб (Іреса®) (gefitinib, Iressa®), ерлотиніб (Тарцева®) (erlotinib, Tarceva®), Зактима (Zactima) (ZD6474), AEE778, HKI-272, EKB-569 і CI1033. В іншому прикладі варіанта реалізації (GG) один або декілька хіміотерапевтичних агентів являють собою інгібітори ErbB2. В іншому варіанті реалізації один з хіміотерапевтичних агентів являє собою інгібітор ErbB2, вибраний з лапатинібу (lapatinib), EXB-569, HKI272, CI1033 і PKI166. В іншому прикладі варіанта реалізації (GG) один або декілька хіміотерапевтичних агентів вибирають із наступних речовин: рапаміцин (rapamycin), CCI-779, AP23573, RAD 001, TAFA 93, PI103 і SF1126. В іншому варіанті реалізації одним з хіміотерапевтичних агентів є рапаміцин (rapamycin). Інший варіант реалізації винаходу являє собою спосіб лікування раку, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, можливо додатково у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник, у комбінації з опроміненням. Інший варіант реалізації винаходу являє собою спосіб лікування раку, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник, у комбінації з одним або декількома антитілами. Інший варіант реалізації винаходу являє собою спосіб лікування раку, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник, у комбінації з хірургічним втручанням. 23 UA 101315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Інший варіант реалізації винаходу являє собою спосіб лікування раку, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник, у комбінації з одним або декількома видами гормонотерапії. Інший варіант реалізації винаходу являє собою спосіб лікування гострого мієлобластного лейкозу, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник; у комбінації з одним або декількома видами лікування, вибраними із трансплантації кісткового мозку або стовбурових клітин периферичної крові, опромінення, застосування одного або декількох антитіл й одного або декількох хіміотерапевтичних агентів. В іншому варіанті реалізації антитіло вибирають із наступних речовин: Джемтузумаб озогаміцин (Мілотарг) α α α (Gemtuzumab ozogamicin, Mylotarg), IGF-1R A12 MoAb, IGF-1R 19D12 MoAb, IGF-1R h7C10 α MoAb, IGF-1R CP-751871 MoAb і трастузумаб (trastuzumab). В іншому варіанті реалізації один або декілька хіміотерапевтичних агентів вибирають із наступних речовин: Іматиніб (наприклад, Глівек®) (Imatinib, Gleevec®), PKC412, CEP-701, даунорубіцин (daunorubicin), доксорубіцин (doxorubicin), цитарабін (ara-c) (cytarabine), антрациклінові препарати, такі як даунорубіцин (daunorubicin) або ідарубіцин (Дауноміцин, Ідаміцин) (idarubicin, Daunomycin, Idamycin), 6тіогуанін і гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор, такий як Нейпоген (Neupogen) або Лейкін (Leukine). Інший варіант реалізації винаходу являє собою спосіб лікування хронічного мієлолейкозу (CML), що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g), або сполуки, вибраної з Таблиці 1, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник, у комбінації з одним або декількома видами лікування, вибраними із трансплантації кісткового мозку або стовбурових клітин периферичної крові, опромінення, застосування одного або декількох хіміотерапевтичних агентів, імунотерапії й застосування одного або декількох антитіл. В іншому варіанті реалізації один або декілька хіміотерапевтичних агентів вибирають із наступних речовин: Іматиніб (наприклад, Глівек®) (Imatinib, Gleevec®), PKC412, гідроксіурея (Гідрея) (Hydroxyurea, Hydrea), цитозин (cytosine), цитозин-арабінозид (cytosine arabinoside), дазатиніб (dasatinib), AMN107, VX680 (MK0457) і цитарабін (ara-c) (cytarabine); в іншому варіанті реалізації один або декілька хіміотерапевтичних агентів вибирають із Іматинібу (наприклад, Глівек®) (Imatinib, Gleevec®) й дазатинібу (dasatinib). В іншому варіанті реалізації імунотерапію вибирають із терапії інтерфероном, таким як інтерферон-α. Інший варіант реалізації винаходу являє собою спосіб лікування раку передміхурової залози, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник, у комбінації з одним або декількома видами лікування, вибраними з хірургічного втручання (включаючи кріохірургію), опромінення, застосування одного або декількох хіміотерапевтичних агентів, одного або декількох антитіл і одного або декількох видів α гормонотерапії. В іншому варіанті реалізації одним або декількома антитілами є IGF-1R A12 α α α MoAb, IGF-1R 19D12 MoAb, IGF-1R h7C10 MoAb, IGF-1R CP-751871 MoAb. В іншому варіанті реалізації один або два хіміотерапевтичних агенти вибирають із наступних речовин: рапаміцин (rapamycin), мітоксантрон (мitoxantrone), преднізон (prednisone), доцетаксел (Тарксотер) (docetaxel, Taxotere), доксорубіцин (doxorubicin), етопозид (etoposide), вінбластин (vinblastine), паклітаксел (paclitaxel) і карбоплатин (carboplatin). В іншому варіанті реалізації одним або двома видами гормонотерапії є андрогенна депривація або супресія андрогенів. В іншому варіанті реалізації одним або двома видами лікування є таксани (taxanes). Інший варіант реалізації винаходу являє собою спосіб лікування меланоми, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), 24 UA 101315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник, у комбінації з одним або декількома видами лікування, вибраними з хірургічного втручання, опромінення, одного або декількох видів імунотерапії, одного або декількох видів гормонотерапії й застосування одного або декількох хіміотерапевтичних агентів. В іншому варіанті реалізації один або два хіміотерапевтичних агенти незалежно вибирають із алкілуючого агента, таксану (taxane), платини (platin) й інгібітору Raf. В іншому варіанті реалізації один або декілька хіміотерапевтичних агентів вибирають із наступних речовин: сорафеніб (sorafenib), ® ® Паклітаксел (Таксол ) (Paclitaxel, Taxol®), Доцетаксел (Таксотер ) (Docetaxel, Taxotere®), дакарбазин (dacarbazine), рапаміцин (rapamycin), іматинібу мезилат (Глівек®) (imatinib mesylate, Gleevec®), цисплатин (cisplatin), карбоплатин (carboplatin), дакарбазин (DTIC) (dacarbazine), кармустин (BCNU) (carmustine), вінбластин (vinblastine), темозоломід (Темодар) (temozolomide, Temodar), Мелфалан (Melphalan) й іміквімод (Алдара) (imiquimod (Aldara). В іншому варіанті реалізації один або два види імунотерапії вибирають з іпілімумабу (ipilimumab), інтерферонуальфа (interferon-alpha) та/або інтерлейкіну-2 (interleukin-2). В іншому варіанті реалізації одним або двома видами гормонотерапії є терапія тамоксифеном (tamoxifen). Інший варіант реалізації винаходу являє собою спосіб лікування раку товстої або прямої кишки, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник, у комбінації з одним або декількома видами лікування, вибраними з хірургічного втручання, опромінення, застосування одного або декількох антитіл і одного або декількох хіміотерапевтичних агентів. В іншому варіанті реалізації хірургічний метод вибирають із місцевого висічення, електрофульгурації, резекції сегмента товстої кишки, поліпектомії, локальної трансанальної резекції, низької передньої резекції, черевно-проміжної екстирпації прямої кишки й екзентерації органів тазу. В іншому варіанті реалізації один або декілька хіміотерапевтичних агентів вибирають із платиновмісної сполуки (включаючи цисплатин (cisplatin), оксаліплатин (oxaliplatin) і карбоплатин (carboplatin)), 5-фторурацилу (5-ФУ) (5fluorouracil, 5-FU), лейковорину (leucovorin), капецитабіну (Кселода) (Capecitabine, Xeloda), іринотекану (Камптосар) (irinotecan, Camptosar), ФОЛФОКСУ (фолінієва кислота, 5-ФУ, Оксаліплатин) (FOLFOX (Folinic acid, 5-FU, Oxaliplatin)) і лейковорину (leucovorin). В іншому варіанті реалізації одне або декілька антитіл вибирають з наступних речовин: цетуксимаб (Ербітукс) (cetuximab, Erbitux) і бевацизумаб (Авастин) (bevacizumab, Avastin). Інший варіант реалізації винаходу являє собою спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник, у комбінації з одним або декількома видами лікування, вибраними з хірургічного втручання, опромінення й застосування одного або декількох хіміотерапевтичних агентів. В іншому варіанті реалізації один або два хіміотерапевтичних агенти вибирають із платиновмісної сполуки (включаючи цисплатин (cisplatin), оксаліплатин (oxaliplatin) і карбоплатин (carboplatin)), 5фторурацилу (5-ФУ) (5-fluorouracil, 5-FU), гемцитабіну (gemcitabine), таксану (taxane) (включаючи паклітаксел (paclitaxel) і доцетаксел (docetaxel)), топотекану (topotecan), іринотекану (irinotecan), капецитабіну (capecitabine), стрептозоцину (streptozocin), ерлотинібу (Тарцева) (erlotinib, Tarceva), цетуксимабу (cetuximab), лейковорину (leucovorin) і капецитабіну (Кселода) (capecitabine, Xeloda). Інший варіант реалізації винаходу являє собою спосіб лікування раку молочної залози, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник, у комбінації з одним або декількома видами лікування, вибраними з хірургічного втручання, опромінення, застосування одного або декількох хіміотерапевтичних агентів, одного або 25 UA 101315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 декількох видів гормонотерапії й одного або декількох антитіл. В іншому варіанті реалізації один ® або декілька хіміотерапевтичних агентів вибирають із наступних речовин: лапатиніб (Тикерб ) ® (lapatinib, Tykerb®), паклітаксел (Таксол ) (Paclitaxel, Taxol®), доцетаксел (docetaxel), капецитабін (capecitabine), Циклофосфамід (Цитоксан) (Cyclophosphamide, Cytoxan), ЦМФ (циклофосфамід, фторурацил і метотрексат) CMF (cyclophosphamide, fluoruracil and methotrexate), метотрексат (methotrexate), фторурацил (fluorouracil), доксорубіцин (doxorubicin), епірубіцин (epirubicin), гемцитабін (gemcitabine), карбоплатин (Параплатин) (carboplatin, Paraplatin), цисплатин (Платинол) (cisplatin, Platinol), вінорелбін (Навельбін) (Vinorelbine, Navelbine), капецитабін (Кселода) (Capecitabine, Xeloda), пегильований ліпосомальний доксорубіцин (Доксил) (pegylated liposomal doxorubicin Doxil), альбумінзв'язаний паклітаксел (Абраксан) (albumin-bound paclitaxel Abraxane), АЦ (адріаміцин і циклофосфамід) (AC (adriamycin and Cyclophosphamide)), адріаміцин (adriamyclin) і памідронат (pamidronate) або золедронова кислота (zoledronic acid) (для лікування крихкості кісток). В іншому варіанті реалізації один або два види гормонотерапії вибирають із наступних речовин: тамоксифен (tamoxifen), Тореміфен (Фарестон) (Toremifene, Fareston), Фульвестрант (Фазлодекс) (Fulvestrant, Faslodex), Мегестролу ацетат (Мегейс) (Megestrol acetate, Megace) й один або два інгібітори ароматази; в іншому варіанті реалізації один або два інгібітори ароматази вибирають із наступних речовин: летрозол (Фемара) (Letrozole, Femara), анастрозол (Аримідекс) (аnastrozole, Arimidex) й ексеместан (Аромазин) (exemestane, Aromasin). В іншому варіанті одне α α α або кілька антитіл вибирають із IGF-1R A12 MoAb, IGF-1R 19D12 MoAb, IGF-1R h7C10 MoAb, α IGF-1R CP-751871 MoAb, бевацизумабу (Авастин) (Bevacizumab, Avastin) і трастузумабу. Інший варіант реалізації винаходу являє собою спосіб лікування раку молочної залози, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, Таблиці 2 і Таблиці 3, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник, у комбінації з одним або декількома видами лікування, вибраними з одного або декількох хіміотерапевтичних агентів і одного або декількох антитіл. В іншому варіанті реалізації один або декілька хіміотерапевтичних агентів вибирають із наступних речовин: рапаміцин (rapamycin), лапатиніб (lapatinib) й ерлотиніб (erlotinib). В іншому варіанті реалізації одним з антитіл є трастузумаб (trastuzumab). Іншим варіантом реалізації винаходу є спосіб лікування недрібноклітинного раку легень, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник, у комбінації з одним або декількома видами лікування, вибраними з хірургічного втручання, опромінення, застосування одного або декількох антитіл та одного або декількох хіміотерапевтичних агентів. В іншому варіанті реалізації один або два хіміотерапевтичних агенти незалежновибирають із наступних речовин: цисплатин (cisplatin), оксаліплатин (oxaliplatin), карбоплатин (carboplatin), Зактима (ZD6474) (Zactima ZD6474), Паклітаксел ® (Paclitaxel), Доцетаксел (Таксотер ) (Docetaxel, Taxotere®), Гемцитабін (Гемзар®) (Gemcitabine, Gemzar®), Вінорелбін (Vinorelbine), Іринотекан (Irinotecan), Етопозид (Etoposide), Вінбластин (Vinblastine), Ерлотиніб (Тарцева®) (Erlotinib, Tarceva®), гефітиніб (Іреса) (gefitinib, Iressa) і Пеметрексед (Pemetrexed). В іншому варіанті реалізації одним з антитіл є Бевацизумаб (Bevacizumab). В іншому варіанті реалізації хіміотерапевтичний агент вибирають із наступних речовин: цисплатин (cisplatin), оксаліплатин (oxaliplatin), карбоплатин (carboplatin), Паклітаксел ® (Paclitaxel), Доцетаксел (Таксотер ) (Docetaxel, Taxotere®) й Ерлотиніб (Тарцева®) (Erlotinib, Tarceva®). Інший варіант реалізації винаходу являє собою спосіб лікування дрібноклітинного раку легень, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник, у комбінації з одним або декількома видами лікування, вибраними з хірургічного втручання, опромінення, застосування одного або декількох хіміотерапевтичних агентів. В іншому варіанті реалізації один або два хіміотерапевтичних агенти вибирають із наступних 26 UA 101315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 речовин: платин (platin) (такий як цисплатин (cisplatin), оксаліплатин (oxaliplatin) і карбоплатин (carboplatin)), гефітиніб (gefitinib), вінорелбін (vinorelbine), доцетаксел (docetaxel), паклітаксел (paclitaxel), етопозид (etoposide), фосфамід (fosfamide), іфосфамід (ifosfamide), циклофосфамід (cyclophosphamide), циклофосфамід/доксорубіцин/вінкристин (CAV) (cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine), доксорубіцин (doxorubicin), вінкристин (vincristine), гемцитабін (gemcitabine), топотекан (topotecan), іринотекан (irinotecan) та метотрексат (methotrexate). Інший варіант реалізації винаходу являє собою спосіб лікування папілярного або анапластичного раку щитовидної залози, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник, у комбінації з одним або декількома видами лікування, вибраними з хірургічного втручання, опромінення, терапії радіоактивним йодом, одного або декількох видів гормонотерапії й застосування одного або декількох хіміотерапевтичних агентів. В іншому варіанті реалізації один або декілька хіміотерапевтичних агентів вибирають з препаратів тиреоїдних гормонів, Доксорубіцину (Doxorubicin) і платини (platin). В іншому варіанті реалізації одним з видів гормонотерапії є абляція радіоактивним йодом. Інший варіант реалізації винаходу являє собою спосіб лікування раку ендометрія, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник, у комбінації з одним або декількома видами лікування, вибраними з хірургічного втручання, опромінення, одного або декількох видів гормонотерапії і застосування одного або декількох хіміотерапевтичних агентів. В іншому варіанті реалізації один або два види гормонотерапії вибирають із наступних речовин: мегестролу ацетат (megestrol acetate), Тамоксифен (Tamoxifen) і прогестин (progestin), включаючи медроксипрогестерону ацетат (Провера) (Medroxyprogesterone acetate, Provera) і мегестролу ацетат (Мегейс) (Megestrol acetate, Megace). В іншому варіанті реалізації один або два хіміотерапевтичних агенти вибирають із платиновмісної сполуки (включаючи цисплатин (cisplatin), оксаліплатин (oxaliplatin) і карбоплатин (carboplatin); в іншому прикладі цисплатин (cisplatin)), таксану (taxane) (включаючи паклітаксел (paclitaxel)), доксорубіцину (Адріаміцин) (doxorubicin, Adriamycin), циклофосфаміду (cyclophosphamide), фторурацилу (5-ФУ) (fluorouracil, 5-FU), метотрексату (methotrexate) і вінбластину (vinblastine). Інший варіант реалізації винаходу являє собою спосіб лікування раку яєчників, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, Таблиці 2 і Таблиці 3, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник, у комбінації з одним або декількома видами лікування, вибраними з хірургічного втручання, опромінення, застосування одного або декількох антитіл та одного або декількох хіміотерапевтичних агентів. В іншому варіанті реалізації одне з антитіл вибирають із бевацизумабу (bevacizumab). В іншому варіанті реалізації один або два хіміотерапевтичних агенти вибирають із платиновмісної сполуки (включаючи цисплатин (cisplatin), оксаліплатин (oxaliplatin) і карбоплатин (carboplatin)), таксану (taxane) (включаючи паклітаксел (paclitaxel) і доцетаксел (docetaxel)), топотекану (topotecan), антрацикліну (включаючи доксорубіцин (doxorubicin) і ліпосомальний доксорубіцин (liposomal doxorubicin)), гемцитабіну (gemcitabine), циклофосфаміду (cyclophosphamide), вінорелбіну (Навелбін) (Vinorelbine, Navelbine), гексаметилмеламіну (hexamethylmelamine), іфосфаміду (ifosfamide), етопозиду (etoposide), блеоміцину (bleomycin), вінбластину (vinblastine), іфосфаміду (ifosfamide), вінкристину (vincristine) і циклофосфаміду (cyclophosphamide). В іншому варіанті реалізації один або кілька видів лікування вибирають з одного або двох хіміотерапевтичних агентів, незалежно вибраних із платину (platin) і таксану (taxane). Інший варіант реалізації винаходу являє собою спосіб лікування гліобластоми, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), 27 UA 101315 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник, у комбінації з одним або декількома видами лікування, вибраними з хірургічного втручання, опромінення, застосування одного або декількох хіміотерапевтичних агентів, одного або декількох протисудомних агентів та одного або декількох агентів для зменшення пухлини. В іншому варіанті реалізації променеву терапію вибирають із зовнішнього опромінення, внутрішньотканинної радіотерапії й стереотаксичної радіохірургії. В іншому варіанті реалізації один або два хіміотерапевтичних агенти вибирають із наступних речовин: кармустин (carmustine BCNU), Ерлотиніб (Тарцева) (Erlotinib, Tarceva), бевацизумаб (bevacizumab), гефітиніб (Іреса) (gefitinib, Iressa), рапаміцин (rapamycin), темозоломід (temozolomide), цисплатин (cisplatin), BCNU, ломустин (lomustine), прокарбазин (procarbazine) і вінкристин (vincristine). В іншому варіанті реалізації один або два протисудомні агенти вибирають із дифенілгідантоїну (Дилантин) (diphenylhydantoin, Dilantin). В іншому варіанті реалізації один або декілька агентів для зменшення пухлини вибирають із дексаметазону (Декадрон) (dexamethasone, Decadron). В іншому варіанті реалізації одним з видів лікування є один або два хіміотерапевтичних агенти; в іншому варіанті реалізації один або два хіміотерапевтичних агенти незалежно вибирають із ерлотинібу (erlotinib) і темозоломіду (temozolomide). Інший варіант реалізації винаходу являє собою спосіб лікування раку шийки матки, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник, у комбінації з одним або декількома видами лікування, вибраними з хірургічного втручання, опромінення й одного або декількох хіміотерапевтичних агентів. В іншому варіанті реалізації хірургічний метод вибирають із кріохірургії, лазерної хірургії, петльової електрохірургічної резекції, конізації, простої гістеректомії й радикальної гістеректомії й тазової лімфодисекції. В іншому варіанті реалізації опромінення вибирають із названої зовнішньої променевої терапії й брахітерапії. В іншому варіанті реалізації один або два хіміотерапевтичних агенти вибирають із платиновмісної сполуки (такої як (cisplatin), карбоплатин (carboplatin) і оксаліплатин (oxaliplatin)), паклітакселу (paclitaxel), топотекану (topotecan), іфосфаміду (ifosfamide), гемцитабіну (gemcitabine), вінорелбіну (vinorelbine) і фторурацилу (fluorouracil). Інший варіант реалізації винаходу являє собою спосіб лікування гастроінтестинальної карциноїдної пухлини, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник, у комбінації з одним або декількома видами лікування, вибраними з хірургічного втручання, опромінення, імунотерапії й застосування одного або декількох хіміотерапевтичних агентів. В іншому варіанті реалізації хірургічний метод вибирають із резекції й електрофульгурації. В іншому варіанті реалізації один або два хіміотерапевтичних агенти вибирають із наступних речовин: ципрогептадин (cyproheptadine), SOM230, октреотид (octreotide) і ланреотид (lanreotide). В іншому варіанті реалізації імунотерапією є терапія інтерфероном. Інший варіант реалізації винаходу являє собою спосіб лікування гастроінтестинальної стромальної пухлини, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, можливо у вигляді її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або гідрату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки Формули I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f) або I(g) або сполуки, вибраної з Таблиці 1, і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розчинник, у комбінації з одним або декількома видами лікування, вибраними з хірургічного втручання, опромінення й одного або декількох хіміотерапевтичних агентів. В іншому варіанті реалізації один або два хіміотерапевтичних агенти незалежно вибирають із наступних речовин: іматинібу мезилат (Глівек) (imatinib mesylate, Gleevec), сунітиніб (Сутент) (sunitinib, Sutent) і нілотиніб (AMN107) (nilotinib). Інший варіант реалізації винаходу являє собою спосіб лікування печінково-клітинної карциноми, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки 28