Поліморфи і сольвати гідрохлориду 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталініл)-1н-піразол-3-іл]оксі]етил]морфоліну

Реферат: Даний винахід стосується поліморфів і сольватів гідрохлоридної солі 4-[2-[[5-метил-1-(2нафталініл)-1Н-піразол-3-іл]оксі]етил]морфоліну (Р027), способів їх отримання і фармацевтичних композицій, що їх містять. UA 112629 C2 (12) UA 112629 C2 UA 112629 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Опис Галузь винаходу Даний винахід стосується поліморфів і сольватів гідрохлоридної солі 4-[2-[[5-метил-1-(2нафталініл)-1Н-піразол-3-іл]окси]етил]морфоліну (Р027), способів їх отримання і фармацевтичних композицій, що містять їх. Рівень техніки Пошуку нових терапевтичних засобів за останні роки у великій мірі сприяло поліпшене розуміння структури білків і інших біологічних молекул, пов'язаних з таргетними захворюваннями. Одним з важливих класів вказаних білків є сигма-рецептор (δ), клітинний поверхневий рецептор центральної нервової системи (ЦНС), який може мати відношення до дисфоричних, галюциногенних і тих, що стимулюють серцеву діяльність, ефектів опіоїдів. За результатами досліджень біологія і функції сигма-рецепторів були надані свідчення того, що ліганди сигма-рецепторів можуть бути придатними для лікування психозу і рухових розладів, таких як дистонія і пізня дискінезія, а також рухових розладів, пов'язаних з хореєю Гантінгтона або синдромом Туретта, і при хворобі Паркінсона (Walker, J.M. et al., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Є повідомлення про те, що відомий ліганд сигма-рецептора, римказол, демонструє клінічні ефекти при лікуванні психозу (Snyder, S.N., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Зв'язувальні сайти сигма мають переважну афінність відносно правообертальних ізомерів певних опіатних бензоморфанів, таких як (+)SKF 10047, (+)циклазоцин і (+)пентазоцин, а також у відношенні деяких нарколептиків, таких як галоперидол. Сигма-рецептор має щонайменше два підтипи, які можна диференціювати по стереоселективних ізомерах вказаних фармакологічно активних лікарських засобів. SKF 10047 має наномолярну афінність у відношенні сайту сигма 1 (δ-1) і мікромолярну афінність у відношенні сайту сигма 2 (δ-2). Галоперидол має схожу афінність відносно обох підтипів. Ендогенні сигма-ліганди не відомі, хоч передбачається, що прогестерон є одним з них. Можливі опосередковані сигма-сайтом лікарські ефекти включають модуляцію функції глутаматних рецепторів, нейротрансмітерну відповідь, нейропротекцію, поведінку і когнітивну здатність (Quirion, R. et al., Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). Більшість досліджень вважають, що сигма-зв'язувальні сайти (рецептори) являють собою плазмалемальні елементи каскаду сигнальної трансдукції. Лікарські засоби, відносно яких повідомлялося про те, що вони є селективними сигма-лігандами, оцінювали як антипсихотичні лікарські засоби (Hanner, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). Існування сигма-рецепторів в ЦНС, імунній і ендокринній системах передбачає імовірність того, що це може служити як зв'язок між трьома системами. Що стосується можливого терапевтичного застосування агоністів або антагоністів сигмарецепторів, робляться великі зусилля по пошуку селективних лігандів. Так, раніше були описані різні ліганди сигма-рецепторів. 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталініл)-1Н-піразол-3іл]окси]етил]морфолін є одним з вказаних багатообіцяючих лігандів сигма-рецепторів. Вказана сполука і її синтез описані і заявці в WO2006/021462. 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталініл)-1Н-піразол-3-іл]окси]етил]морфолін являє собою високоселективний антагоніст рецепторів сигма-1 (δ-1). Він демонструє могутню анальгетичну активність при лікуванні і попередженні хронічного і гострого болю і, особливо, нейропатичного болю. Сполука має молекулярну масу 337,42 мас. од. Структурна формула сполуки наступна: . На фізичні властивості фармацевтичної сполуки в твердому стані можуть впливати умови, при яких сполуку отримували в твердій формі. Фізичні властивості твердого стану включають, наприклад, текучість розмолотої твердої речовини, що впливає на простоту поводження із сполукою під час отримання фармацевтичного продукту. Іншою важливою властивістю твердого стану є швидкість його розчинення у водній рідині. Швидкість розчинення активного інгредієнта в шлунковому соку пацієнта може мати терапевтичні наслідки, оскільки вона являє собою верхню межу швидкості, з якої перорально введений активний інгредієнт може досягати крові. 1 UA 112629 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Твердий стан сполуки може також впливати на його розчинність, біодоступність, поведінку при пресуванні, стабільність або його електростатичну природу. Поліморфізм являє собою властивість деяких молекул і молекулярних комплексів набувати більш ніж одну кристалічну або аморфну формув твердому стані. Звичайно поліморфізм викликається здатністю молекули речовини змінювати свою конформацію або здійснювати різні міжмолекулярні і внутрішньомолекулярні взаємодії, особливо водневі зв'язки, що відбивається в різному розташуванні атомів в кристалічних решітках різних поліморфів. Відповідно, поліморфи являють собою тверді речовини, що відрізняються між собою, що мають одну і ту ж молекулярну формулу і сприятливі і/або несприятливі фізичні властивості, що відрізняються від інших форм сімейства поліморфів. Термін "сольват" стосується будь-якої твердої форми даної сполуки, в якій вказана сполука зв'язана нековалентним зв'язком з молекулою (молекулами) розчинника (звичайно полярного розчинника). Відкриття нових кристалічних поліморфних або аморфних форм фармацевтичної сполуки створює можливість поліпшення фізичних або ефективних характеристик фармацевтичного продукту шляхом розширення асортименту матеріалів, які доступні вченому, що займається складанням композицій, дизайном, наприклад, фармацевтичної лікарської форми лікарського засобу із заданим профілем вивільнення або іншими бажаними характеристиками. Таким чином, все ще існує потреба в додаткових формах 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталініл)-1Нпіразол-3-іл]окси]етил]морфоліну для здійснення його фармацевтичної розробки і реалізації його потенціалу і полегшення отримання більш довершених композицій вказаного активного фармацевтичного інгредієнта. У цьому відношенні різні морфологічні форми сполуки можуть в широкому діапазоні мати різні властивості, такі як, наприклад, збільшену термодинамічну стабільність, більш високу чистоту або поліпшену біодоступність (наприклад, поліпшене всмоктування, характер розчинення), а також можуть ставати проміжними сполуками для інших форм або забезпечувати більш довершені композиції вказаного активного фармацевтичного інгредієнта. Конкретні форми сполуки можуть також полегшити виробництво (наприклад, що мають поліпшену текучість), обробку і зберігання (наприклад, негігроскопічні, з тривалим терміном придатності) композицій сполуки або дозволити використовувати більш низьку дозу терапевтичного засобу, зменшуючи, таким чином, потенційні побічні ефекти. Таким чином, важливо знайти подібні форми, що мають бажані властивості для фармацевтичного застосування. Короткий опис винаходу Автори даного винаходу несподівано виявили і продемонстрували, що нові тверді форми гідрохлоридної солі 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталініл)-1Н-піразол-3-іл]окси]етил]морфоліну (Р027) можуть забезпечувати досягнення однієї або більше наведених вище цілей. Нові поліморфні і сольватовані форми Р027, описані в даному описі, є об'єктивно стабільними протягом часу і мають хороші характеристики текучості і розчинення. Особливо нова і високостабільна кристалічна форма сполуки Р027 (форма фази I) забезпечує вигідне отримання, обробку і зберігання, а також терапевтичні властивості. Крім цього, деякі з нових твердих форм Р027 можуть бути придатними як проміжні речовини для інших корисних форм, таких як кристалічна форма фази I Р027. Таким чином, даний винахід стосується поліморфних форм і сольватів Р027, їх застосування і декількох способів їх отримання. Гідрохлоридну сіль 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталініл)-1Н-піразол-3-іл]окси]етил]морфоліну (Р027) можна отримати контактуванням розчину основи з хлористоводневою кислотою. Сполука Р027 має молекулярну масу 373,88 мас. од., pKa 6,73 і температуру плавлення 194,2С. Сполука дуже добре розчинна у воді і вільно розчиняється в метанолі, 1н. хлористоводневій кислоті і диметилсульфоксиді. Вона погано розчиняється в етанолі, трохи розчиняється в ацетоні і практично не розчиняється в етилацетаті і 1н. гідроксиді натрію. Продукт демонструє більш хороший профіль розчинення і всмоктування in vivo в порівнянні зі своєю основою. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується твердої поліморфної або сольватованої форми гідрохлоридної солі 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталініл)-1Н-піразол-3іл]окси]етил]морфоліну. Переважно, вказана тверда форма вибрана з групи, що складається з - форми фази I Р027, яка може бути охарактеризована, оскільки вона має порошкову рентгенівську дифрактограму, що демонструє характерні піки в області значень кута відображення [2θ] приблизно 5,9, 8,1, 11,3, 11,7, 14,2, 15,1, 15,8, 16,3, 16,8, 17,8, 18,1, 18,6, 19,8, 20,9, 21,9, 22,8, 23,0, 23,2, 23,6, 23,9, 24,3, 25,0, 25,1, 28,0, 28,3, 28,6, 29,0, 29,2, 30,7 і 30,9, отримані з використанням мідного джерела випромінювання (CuKa1 1,54060 А). 2 UA 112629 C2 - форми фази II Р027, яка може бути охарактеризована, оскільки вона має порошкову рентгенівську дифрактограму, що демонструє характерні піки в області значень кута відображення [2θ], як зазначено нижче в таблиці 1: 5 - форми фази III Р027, яка може бути охарактеризована, оскільки вона має порошкову рентгенівську дифрактограму, що демонструє характерні піки в області значень кута відображення [2θ], як зазначено нижче в таблиці 2: 10 3 UA 112629 C2 5 - форми фази IV Р027, яка може бути охарактеризована, оскільки вона має порошкову рентгенівську дифрактограму, що демонструє характерні піки в області значень кута відображення [2θ], як зазначено нижче в таблиці 3: 4 UA 112629 C2 - сольвату Р027 з діоксаном, який може бути охарактеризований, оскільки він має порошкову рентгенівську дифрактограму, що демонструє характерні піки в області значень кута відображення [2θ], як зазначено нижче в таблиці 4: 5 5 UA 112629 C2 - сольвату Р027 з хлороформом, який може бути охарактеризований, оскільки він має порошкову рентгенівську дифрактограму, що демонструє характерні піки в області значень кута відображення [2θ], як зазначено нижче в таблиці 5: 5 6 UA 112629 C2 5 10 15 Згідно з іншим варіантом здійснення, кристалічна форма фази I гідрохлориду 4-[2-[[5-метил1-(2-нафталініл)-1Н-піразол-3-іл]окси]етил]морфоліну Р027 за даним винаходом має моноклинний елементарну комірку з наступними приблизними вимірюваннями: а=29,4(3)Å b=11,7(11)Å с=11,0(10)Å α=90 β=91,3(2) γ=90 Отримання описаних вище поліморфних і сольватованих форм представляє додаткові варіанти здійснення даного винаходу. Форма фази I Р027 може бути отримана кристалізацією сполуки Р027 в різних розчинниках з використанням різних методик, таких як випарювання розчинника при температурах, що змінюються, кристалізація з гарячих насичених розчинів, кристалізація додаванням антирозчинника, кристалізація дифузією антирозчинника, кристалізація з води і сумішей розчинників, і отримання суспензій. Форма фази II Р027 може бути отримана при полімер-індукованій кристалізації випарюванням розчинника. 7 UA 112629 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Форма фази III Р027 може бути отримана при полімер-індукованій кристалізації випарюванням розчинника або кристалізації додаванням антирозчинника. Форма фази IV Р027 може бути отримана при полімер-індукованій кристалізації за допомогою кристалізації додаванням антирозчинника. Сольват Р027 з діоксаном може бути отриманий розмелюванням з використанням крапель розчинника в діоксані або кристалізацією з гарячого насиченого розчину діоксану. Сольват з хлороформом Р027 може бути отриманий при полімер-індукованій кристалізації випарюванням розчинника (хлороформу) або кристалізацією з гарячих насичених розчинів хлороформу. Інший варіант здійснення даного винаходу включає перетворення кристалічних форм фази II, фази III і фаз IV, вище, в більш стабільну поліморфну форму, таку як форма фази I Р027. Інший варіант здійснення даного винаходу включає перетворення сольвату Р027, переважно, сольвату з хлороформом, в більш стабільну поліморфну форму, таку як форма фази I. Ще один варіант здійснення даного винаходу включає фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну з форм гідрохлоридної солі 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталініл)-1Н-піразол-3іл]окси]етил]морфоліну, наведених вище, особливо фази I Р027, фази II Р027, фази III Р027, фази IV Р027, сольват Р027 з хлороформом і сольват Р027 з діоксаном. Вказані аспекти і переважні варіанти їх здійснення також додатково визначені в формулі винаходу. Короткий опис фігур На фіг. 1: показана стандартна дифрактограма ПРД (порошкова рентгенівська дифракція). 1 На фіг. 2 показаний Н ЯМР спектр розчину сполуки Р027. На фіг. 3 показані ДСК і ТГА аналізи фази I. На фіг. 4 показаний ІК-ПФ аналіз фази I. На фіг. 5 показані довільно вибрані дифрактограми ПРД різних твердих речовин, що відповідають фазі I, в яких можна спостерігати текстурні ефекти. На фіг. 6 показана дифрактограма ПРД зразків фази I до і після розмелювання. Стандартна дифрактограма ПРД фази I показана для порівняння. 1 На фіг. 7 показані Н ЯМР спектри зразків, зображених на фіг. 6. На фіг. 8: показаний ДСК аналіз фази I при швидкості нагрівання 5С/хв. На фіг. 9 показаний ДСК аналіз фази I при швидкості нагрівання 20С/хв. На фіг. 10 представлене зображення Ortep-Plot (50 %), що показує органічний катіон і два незалежних напіваніони хлору, що містяться в елементарній ямці. На фіг. 11 представлене зображення Ortep-Plot (50 %), що показує структуру фази I. Водневі зв'язки відмічені переривистою лінією. На фіг. 12 показана стимульована порошкова дифрактограма, отримана з даних одиночного кристалу фази I. На фіг. 13 показане порівняння стимульованої порошкової дифрактограми, отриманої з даних одиночного кристалу, і експериментально виміряної порошкової дифрактограми фази I. На фіг. 14 показана порошкова рентгенівська дифрактограма форми фази I, отриманої випарюванням н-бутанолу при -21С. На фіг. 15 показана дифрактограма ПРД форми фази I, отриманої повільною кристалізацією гарячого насиченого розчину сполуки Р027 в метилетилкетоні. На фіг. 16 показана дифрактограма ПРД форми фази I, отриманої кристалізацією за допомогою додавання розчину Р027 в метанолі в розчин н-гептану. На фіг. 17 показана дифрактограма ПРД форми фази I, отриманої кристалізацією за допомогою дифузії рідина-рідина розчину Р027 в нітрометані і розчині ізопропілового ефіру. На фіг. 18 показана дифрактограма ПРД, отримана після розмелювання зразка форми фази I Р027 з дихлорметаном. Дифрактограма узгоджується зі стандартною дифрактограмою ПРД фази I, демонструючи фазову стабільність. На фіг. 19 показана дифрактограма ПРД зразка форми фази I Р027 після додавання тиску 30 тон до зразка протягом 90 хвилин. Дифрактограма узгоджується зі стандартною дифрактограмою ПРД фази I, демонструючи фазову стабільність. На фіг. 20 подане порівняння дифрактограм ПРД, отриманих для фази II і фази III. На фіг. 21 подане порівняння дифрактограм ПРД, отриманих для фази II і фази IV. На фіг. 22 подане порівняння дифрактограм ПРД, отриманих для фази III і фази IV. На фіг. 23 подане порівняння дифрактограм ПРД, отриманих для фази I і фази II. На фіг. 24 показана стандартна дифрактограма ПРД фази II. 1 На фіг. 25 показаний Н ЯМР спектр фази II. 8 UA 112629 C2 На фіг. 26 показані ДСК і ТГА аналізи фази II. На фіг. 27 показана стандартна дифрактограма ПРД фази III. На фіг. 28 показане порівняння дифрактограм ПРД, отриманих для поліетиленгліколю і фази III. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1 На фіг. 29 показаний Н ЯМР спектр фази III. 1 На фіг. 30 показаний Н ЯМР спектр поліетиленгліколю. На фіг. 31 показані ДСК і ТГА аналізи фази III. На фіг. 32 показані ДСК і ТГА аналізи поліетиленгліколю. На фіг. 33 показані ДСК аналізи фази III при швидкості нагрівання 20С/хв. На фіг. 34 показані ДСК аналізи фази III при швидкості нагрівання 30С/хв. На фіг. 35 показана стандартна дифрактограма ПРД фази IV. 1 На фіг. 36 показаний Н ЯМР спектр фази IV. На фіг. 37 показані ДСК і ТГА аналізи фази IV. На фіг. 38 показана стандартна дифрактограма ПРД сольвату з діоксаном. 1 На фіг. 39 показаний Н ЯМР спектр сольвату з діоксаном. На фіг. 40 показані ДСК і ТГА аналізи сольвату з діоксаном. На фіг. 41 показаний ІФ-ПФ аналіз сольвату з діоксаном. На фіг. 42 показана стандартна дифрактограма ПРД сольвату з хлороформом. На фіг. 43 показані ДСК і ТГА аналізи сольвату з хлороформом. Докладний опис винаходу Автори виявили нові тверді форми гідрохлоридної солі 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталініл)-1Нпіразол-3-іл]окси]етил]морфоліну (Р027), які забезпечують вигідне отримання, обробку, зберігання і терапевтичні властивості. Вказані сполуки мають переваги завдяки тому факту, що вони є твердими речовинами, що спрощує виділення, очищення і обробку. Крім цього, форма фази I вказаної сполуки є високостабільною і може бути вміщена в композиції і введена, забезпечуючи стабільні композиції і хороші фармакологічні властивості. Крім цього, нові форми Р027 можна використовувати для отримання інших форм, таких як кристалічна форма фази I Р027. Використовуваний в даному описі термін "приблизно" означає незначну зміну величини, що описується, переважно, в межах 10 процентів величини, що описується. Проте, термін "приблизно" може означати більш високу толерантність зміни, що залежить, наприклад, від експериментальної методики, що використовується. Вказані зміни величини, що описується зрозумілі фахівцям в даній галузі і знаходяться в межах контексту даного винаходу. Крім того, для забезпечення більш лаконічного опису деякі з кількісних виразів, наведених в даному описі, не кваліфікуються терміном "приблизно". Зрозуміло, що, чи використовується термін "приблизно" недвозначно чи ні, будь-яка кількість, наведена в даному описі, стосується істинної даної величини, а також стосується наближення до вказаної даної величини, яка буде коректно виведена фахівцем в даній галузі, включаючи еквіваленти і наближення, що залежать від умов експерименту і/або вимірювання для вказаної даної величини. Використовуваний в даному описі термін "кімнатна температура" або його скорочення "кт" означає температуру від 20 до 25С. Характеристики нових форм Р027, описаних в даному описі, вивчали з використанням порошкової рентгенівської дифракції (ПРД), диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), термогравіметричного аналізу і інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фур'є (ІФ-ПФ). Даний винахід в одному аспекті стосується найновіших твердих форм Р027, незалежно від методики, що використовується для вивчення їх характеристик. Таким чином, методики і результати, наведені в даному описі, не призначені для обмеження даного винаходу, а служать для його опису. Фахівець в даній галузі зможе, з використанням керівництва і результатів, описаного в даному описі, порівнювати і характеризувати, використовуючи доступні йому методики, різні поліморфи і сольвати сполуки гідрохлориду 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталініл)-1Нпіразол-3-іл]окси]етил]морфоліну (Р027). Отримання твердих зразків сполуки Р027 здійснювали в ряду з 40 розчинників (таблиця 6). Розчинники вибирали відповідно до попереднього досвіду, щоб охопити широкий ряд властивостей. 55 9 UA 112629 C2 Таблиця 6 Розчинники, використані для скринінгу кристалізації, з відповідними позначеннями Назва Диметилсульфоксид N, N-диметилацетамід N, N-диметилформамід Ксилол Хлорбензол н-Бутанол Метилізобутилкетон Ізобутилацетат Піридин Толуол 3-Пентанон Пропілацетат Нітрометан Діоксан Вода 2-Бутанол н-Гептан Диметилкарбонат Триетиламін Ізопропілацетат 5 Код DMS DMA DMF XIL CLB NBL MIC AIB PYR TOL POA APR NIM DIX H2O BUL HEP CDM TEA AIP Назва Діетоксиметан 1,2-Дихлоретан Ізопропанол Ацетонітрил Циклогексан Метилетилкетон Бутиламін Етанол Етилацетат 1,1,1-Трихлоретан н-Гексан Діізопропіловий ефір Тетрагідрофуран Метанол Хлороформ Метилацетат Ацетон Метил-трет-бутиловий ефір Диметоксиметан Дихлорметан Код DEM DCE IPH CAN CHE MEC BUA EOH AET TCE HEX DIE ТНА MOH CLF MAC ACE MTE DMM DCM Для того щоб планувати скринінг кристалізації, визначали розчинність Р027 при кімнатній температурі в ряді розчинників таблиці 6 з використанням наступної методики (таблиця 7): 10 мг зразка суспендували при кімнатній температурі в 0,2 мл відповідного розчинника і здійснювали послідовні додавання (спочатку 0,2 мл і в кінці 0,5 мл) розчинника до повного розчинення твердої речовини або максимум до 8 мл. Після кожного додавання розчинника суспензію інтенсивно перемішували протягом 10-15 хвилин і вивчали візуально на предмет повного розчинення твердої речовини. Межі розчинності представлені в таблиці 7. 10 Таблиця 7 Розчинність Р027 в різних розчинниках при кімнатній температурі Розчинник Хлороформ Диметилсульфоксид Диметилформамід Дихлорметан Метанол Бутиламін Вода N, N-диметилацетамід Нітрометан Піридин Етанол 1,2-Дихлоретан 1 Ацетонітріл 1 н-Бутанол Ацетон 1 Ізопропанол 1 2-Бутанол 1 Метилетилкетон 2 3-Пентанон мг/мл >50 >50 >50 >50 >50 >50 >50 25-50 25-50 25-50 15-25 15-25 10-20 5-10 4,0-5,0 4,0-5,0 3-4 2-4 1-2 Розчинник 2 Диметилкарбонат Тетрагідрофуран Метилацетат Ізобутилацетат Пропілацетат Ксилол Ізопропілацетат Толуол Етилацетат 1,1,1-Трихлоретан Метилізобутилкетон Метил-трет-бутиловий ефір Диметоксиметан Циклогексан Хлорбензол н-Гептан н-Гексан Діізопропіловий ефір Триетиламін 10 мг/мл 1-2