Спосіб синтезу стереохімічно чистої цис-циклопентан-1,3-дикарбонової кислоти

Реферат: UA 86195 U UA 86195 U 5 Корисна модель належить до способів синтезу стереохімічно чистої цис-циклопентан-1,3дикарбонової кислоти (І) - важливого будівельного блока, який знаходить застосування в синтезі потенційно біологічно-активних речовин [1]. Присутність у кислоті (І) двох реакційноздатних карбоксильних груп перетворює її на перспективний цінний синтон з високим синтетичним потенціалом O H2N OCH3 O NH2 H2 N OH O OH NH2 O O OH OH OH OH NH2 I CO2H O O NH2 OH O 10 15 20 OH O NH . Відомо, що кислоту (І) синтезують, окислюючи норборнен (II) перйодатом натрію (NaIO4), у присутності рутенієвих каталізаторів (RuCl3, Ru2O3) протягом 48-96 годин [1-3], перекисом водню в оцтовій кислоті у присутності броміду кобальту (СоВr2) та наночастинок вуглецю [4], перманганатом натрію (NaMnO4) у водному розчині [5], оксидом осмію (OsO4) та марганцю (Мn2О7) [6, 7], або навіть дією озону [8]. Значними недоліками цих способів є використання дорогих (RuCl3, Ru2O3), а в ряді випадків високотоксичних (OsO4) та небезпечних (Мn2О7, О3) реагентів, при цьому виходи цільової дикислоти рідко перевищують 50 %. Найближчим аналогом способу, що заявляється, є спосіб синтезу цис-циклопентан-1,3дикарбонової кислоти (І) на основі промислово доступного норборнену (II) [9]. Цей спосіб синтезу двостадійний, на першій стадії проводиться гідратація норборнену (II) до екзо-2гідроксинорборнану (III) у присутності 85 %-ї сірчаної кислоти при температурі 0-30 °C, на другій - окислення спирту (III) 50 %-ю нітратною кислотою у присутності метаванадату амонію при температурі 50-80 °C. Сумарний вихід цільового продукту (І) складає 43,7 %. Значним недоліком цього способу синтезу є низький вихід продукту, високі температурні умови проведення реакції та сильнокисле середовище значно підвищують вірогідність протікання побічних процесів. O 85 % H2SO44 50 % HNO33 5 0C NH4VO3 92 % II 25 O OH OH 47,5 % III OH I В основу цієї корисної моделі поставлено задачу розробки способу синтезу цисциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти (І) на основі промислово доступного норборнену (II) з використанням простих та доступних реагентів, що веде до спрощення процесу і розширяє можливості синтетичних підходів до цієї важкодоступної дикислоти. 1 UA 86195 U Поставлена задача вирішується розробленим способом, який включає окислення норборнену (II) 2,80-3,23 мольним надлишком марганцевокислого калію в присутності сульфату магнію, реакцію проводять у водному розчині при температурі 0-5 °C протягом 24-48 годин KMnO4 (3,23 моль), MgSO4 7H2O (0,325 моль), O H2O, 0-5 0C, OH II 5 10 15 20 25 OH 24 год , 53 % I . Структуру синтезованої сполуки (І) підтверджено даними спектра ЯМР Η (400 МГц, CDCl3). У спектрі присутні три набори сигналів при 1,96-2,06 (4Н), 2,27 (2Н), 2,89 (2Н) м.ч., характерні для симетрично дизаміщеного циклопентанового кільця. Приклад синтезу. цис-циклопентан-1,3-дикарбонова кислота (І). До 65,8 г (0,416 моль) марганцевокислого калію та 10,3 г гептагідрату сульфату магнію (0,041 моль) в 600 мл води при 0 °C (льодяна баня) та перемішуванні добавляли розчин 12,5 г (0,133 моль) норборнену (І) в 15 мл диметилкетону. Після перемішування реакційної суміші впродовж 24 годин, осад дрібнодисперсного діоксиду марганцю відфільтровували на широкій воронці Бюхнера (діаметр 125 мм) у вакуумі водоструменевого насоса. Осад додатково ретельно промивали водою (100 мл). Прозорий фільтрат підкислювали до рН 1 додаванням концентрованої хлоридноводневої кислоти (25 мл), насичували хлоридом натрію та екстрагували продукт діетиловим етером (4150 мл). Органічний шар висушували сульфатом натрію та концентрували на роторному випарювачі. Вихід дикислоти (І) 11,13 г (53 %), т.пл. 115-117 °C (після однократної перекристалізації із води т.пл. 120-121 °C). При розробці оптимальних умов синтезу використані різні маси норборнену (І) від 10 до 40 г, надлишок окислювача (марганцевокислого калію) варіювали в межах 2,80-3,23 моль, температуру реакції від 0 до 50 °C, тривалість 24-72 години. Встановлено, що оптимальною масою норборнену (І) є 12,5 г, мольний надлишок марганцевокислого калію 3,23 моль, температура 0-5 °C, а тривалість реакції 24 години (таблиця, приклад 2). Збільшення початкової маси норборнену (II) та підвищення температури призводить до зниження виходу дикислоти до 30 % (таблиця 1, приклади 8, 9). До переваг запропонованого способу синтезу цис-циклопентан-1,3-дикарбонової кислоти (І) можна віднести підвищення виходу на 10 % у порівнянні з найближчим аналогом, зменшення на одну стадію процесу синтезу та використання простих і доступних речовин. 1 Таблиця умови окислення норборнену (II, НБ) марганцевокислим калієм (КМnО4) у водному розчині (оптимізація методики синтезу) Мольне Маса Маса Маса Об'єм співвідношення Тривалість № НБКМnО4, MgSO47H2O, води, Темп., °C НБ / КМnО4 / реакції, ч (II), г г мл г MgSO47H2O 1 10,0 50,4 8,5 1/3,00/0,325 500 0-5** 24 2 12,5 65,8 10,3 1/3,23/0,325 600 0-5** 24 3 15,0 81,4 12,8 1/3,22/0,325 750 0-5** 24 4 15,0 81,4 12,8 1/3,22/0,325 750 0-5** 48 5 15,0 81,4 12,8 1/3,22/0,325 750 0-5** 72 6 17,5 82,2 15,2 1/2,80/0,334 700 0-5** 24 7 20,0 94,0 17,4 1/2,80/0,334 1000 0-5** 24 8 20,0 100,0 17,5 1/2,97/0,334 1300 2550** 24 9 40,0 200,0 35,0 1/2,97/0,334 2000*** 0-5** 48 Екстрагент, Вихід кількість раз дикислоти*, %  об'єм (мл) Et2O4150 Et2O4150 Et2O 4 × 150 Et2O4150 Et2O4150 EtOAc5200 EtOAc5200 EtOAc5150 EtOAc10200 51,8 53,0 52,0 47,6 46,0 42,2 41,0 32,1 33,5 30 35 Примітки: * - вихід неперекристалізованого продукту з т.пл. 115-117 °C (продукт добре перекристалізовується із мінімальної кількості води); ** - вказана температура підтримувалась протягом 1 години, далі реакційна маса перемішувалась при температурі 20 °C; 2 UA 86195 U 5 10 15 20 25 *** - фільтрат концентрували у вакуумі до об'єму 800 мл і далі обробляли як вказано в прикладі методики синтезу. Джерела інформації: 1. Synthesis and antiviral activities of some novel carbocyclic nucleosides / Balo M.C., Fernaddez F., Lens E., Lopez С. // Nucleosides and nucleotides. - 1996. - Vol. 15, № 7-8. - Р. 1335-1346. 2. A Simplified preparation of cis-1,3-cyclopentanedicarboxylic acid / Clark R.D. // Org. Prep. Proc. Int. - 1974. - Vol. 6, № 1. - P. 49-51. 3. WO 2006/128184 (2006) МПК C07D 487/04, A61P 19/00, A61K 31/519. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors / PCT/US2006/020970; Steeneck C., Gege G., Richter F. et al. - Заявл.: 22.05.2006; Опубл.: 30.11.2006. 4. Liquid-phase catalytic oxidation of С6-С7 cycloolefins into carboxylic acids in a pseudohomogeneous system / Kh.M. Alimardanov, O.A. Sadygov, N.I. Garibov et al. // Russ. J. Appl. Chem. - 2011. - Vol. 84, № 2. - P. 236-242. 5. Oxidation of [2:2:1] bicycloheptene-2 (norbornylene) / Birch S.F., Oldham W.J. and Johnson E.A. // J. Chem. Soc. - 1947. - P. 818-820. 6. A convenient, mild method for oxidative cleavage of alkenes with Jones reagent/osmium tetraoxide / J.R. Henry, S.M. Weinreb // J. Org. Chem. - 1993. - Vol. 58, № 17. - P. 4745. 7. Dimanganheptoxid zur selektiven Oxidation organischer Substrate / M. Trömel, M. Russ // Angew. Chem. - 1987. - Vol. 99, № 10. - P. 1037-1038. 8. Enantioselective synthesis of (+)- and (-)-cis-3-aminocyclo-pentanecarboxylic acids by enzymatic asymmetrization / R. Chenevert, R. Martin // Tetrahedron: Asymmetry. - 1992. - Vol. 3, № 2. - P. 199-200. 9. Пат. 1092909 Германия (1960) МПК C07c. Verfahren zur Herstellung von Cyclopentan-1,3dicarbonsauren / № E16833IVb; Beil W., Hoeppener A. - Заявл.: 06.12.1958; Опубл.: 17.11.1960 /Chem. Abstr. - 1962. - Vol. 56, 3372. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 30 Спосіб синтезу стереохімічно чистої цис-циклопентан-1,3-дикарбонової кислоти, формули С7Н10О4, O O OH OH який включає окислення норборнену, який відрізняється тим, що використовують 2,80-3,23 мольний надлишок марганцевокислого калію в присутності сульфату магнію, реакцію проводять у водному розчині при температурі 0-5 °С протягом 24-48 годин. 35 Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3