4-гідрокситіобензамідні похідні лікарських речовин

Реферат: Винахід стосується похідних статинів, що включають H 2S-вивільняючий фрагмент 4оксибензтіоамідної групи, який або ковалентно зв'язаний з лікарською речовиною, або утворює сіль з лікарською речовиною. UA 102216 C2 (12) UA 102216 C2 UA 102216 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Опис Ця заявка опублікована як часткове продовження заявки PCT/CA2006/000484, опублікованої 31 березня 2006, за якою був заявлений пріоритет на основі заявки PCT/CA2005/000819, опублікованої 27 травня 2005. Далі, ця заявка являє собою часткове продовження заявки на патент США 11/759154, яка являє собою часткове продовження заявки PCT/CA2006/000484 і за якою був заявлений пріоритет на основі попередньої заявки на патент США №60/804067, опублікованої 6 червня 2006. Далі, за цією заявкою заявлений пріоритет на основі попередніх заявок на патент США №№ 60/807639, опублікованої 18 липня 2006, і 60/887188, опублікованої 30 січня 2007. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Даний винахід стосується похідних лікарських речовин, що вивільняють сірководень (H2S), які мають поліпшену активність і/або зменшені побічні ефекти. Зокрема, даний винахід стосується похідних лікарських речовин, що включають H2S-вивільняючий фрагмент 4гідрокситіобензаміду, або ковалентно пов'язаний з лікарською речовиною, або створюючий сіль з лікарською речовиною. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Оксид азоту (NO) і монооксид вуглецю (CO), що синтезуються, відповідно, з L-аргініну під дією NO-синтетази і з гема під дією оксигенази гема, являють собою, відповідно, добре відомі нейромедіатори і також беруть участь в регуляції судинного тонусу. Нещодавні дослідження допускають, що сірководень (H2S) являє собою третій газоподібний медіатор ссавців. H 2S синтезується з L-цистеїну або під дією цистатіонін бета-синтетази (CBS) або цистатіонін гаммаліази (CSE), обидва ферменти використовують піридоксаль 5'-фосфат (вітамін B6) як кофактор. Передбачається, що H2S збуджує АТФ-чутливі калієві канали (KATP) в гладких м’язових клітинах судин, нейронах, кардіоміоцитах і панкреатичних бета-клітинах. На додаток, H2S може реагувати з реакційноспроможними кисневими і/або азотними молекулами, обмежуючи їх токсичні ефекти і також пом'якшуючи їх фізіологічні функції, діючи аналогічно оксиду азоту. Недавні дослідження показали, що H2S бере участь в регуляції судинного тонусу, скороченнях міокарда, нейротрансмісії і секреції інсуліну. Недолік H2S спостерігається в різних тваринних моделях артеріальної і легеневої гіпертензії, хвороби Альцгеймера, пошкодження слизової оболонки шлунка і цирозу печінки. Передбачається, що екзогенний H2S поліпшує стан при міокардіальній дисфункції, пов'язаній з ішемією/реперфузійним пошкодженням і зменшує пошкодження слизової шлунка, зумовлене протизапальними лікарськими речовинами. Більш конкретно, недавно спостерігали, що H2S приводить в дію протизапальну і аналгезуючу активності. H2S являє собою ендогенну сполуку, що продукується в численних тканинах і впливає на численні функції (Wang, Two's company, three's а crowd: can H 2S be the third endogenous gaseous transmitter? FASEB J. 2002; 16: 1792-1798). Також, як було показано, він являє собою вазодилатор і може придушувати адгезію лейкоцитів до ендотелію судин (Wang, 2002; Fiorucci et al., Inhibition of hydrogen sulfide generation contributes to gastric injury caused by anti-inflammatory nonsteroidal drugs. Gastroenterology. 2005; 129: 1210-1224). Далі, Fiorucci et al. (2005) було продемонстровано, що попередня обробка донором H 2S може зменшувати тяжкість зумовленого NSAID шлункового пошкодження на щурах. Передбачається, що продукція ендогенного H2S змінюється при багатьох хворобах. Крім того, рівні H2S можуть залежати від лікарських речовин, що застосовуються в цей час. Наприклад, ацетилсаліцилова кислота і нестероїдні протизапальні лікарські речовини (NSAID), як було показано, мають переважний ефект на CSE-H2S шлях в слизовій оболонці шлунковокишкового тракту (Fiorucci, S. et al.). Цей ефект може робити внесок в пошкодження слизової оболонки шлунка, зумовлене цими лікарськими речовинами. Таким чином, фармакологічна модуляція рівнів H2S може мати значний терапевтичний потенціал. Також передбачається, що H2S може грати роль при серцево-судинній патології і, як такий, його рівень повинен досліджуватися у пацієнтів з різним факторами ризику атеросклерозу, такими як артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, і т.д. Показано, що H2S гаситься реакційноспроможними частками кисню (ROS) (Whiteman, M. et al., The novel neuromodulator hydrogen sulfide: an endogenous peroxynitrate 'scavenger'?, J Neurochem. 2004; 90: 765-768), і обговорюється важлива роль окислювального стресу при численних хворобах, таких як атеросклероз, артеріальна гіпертензія, хвороба Альцгеймера, і т.д., передбачається, що надмірна продукція ROS може викликати дефіцит H2S.Бета-блокатори, які застосовуються для лікування ангіни, гіпертонії і серцевої аритмії, виявляють респіраторні побічні ефекти, такі як задишка, бронхостеноз, і т.д., і, отже, можуть викликати проблеми у пацієнтів, схильних до астми, бронхіту, і подібному. Отже, бетаблокатори додатково погіршують стан при респіраторних хворобах, таких як астма. Однак у 1 UA 102216 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 астматичних пацієнтів повинні застосовуватися зменшені дози згаданих лікарських речовин для того, щоб не наражати на додаткову небезпеку функцію дихання. Таким чином, ефективність бета-блокаторів є зменшеною. Антитромботичні засоби, такі як, наприклад, дипіридамол, аспірин, і т.д., що застосовуються для профілактики тромбозних явищ, мають ряд побічних ефектів, таких як біль в шлунку, нудота і інші ускладнення відносно шлунково-кишкового тракту. У пацієнтів, що мають патології, пов'язані з окислювальним стресом, терапевтична дія або переносимість цих лікарських речовин, як у випадку аспірину, значно зменшені. Бронходилататори, наприклад, салбутамол, і т.д., застосовуються при лікуванні астми і бронхіту і лікарські речовини, активні у відношенні холінергічної системи, застосовуються при патологіях, таких як нетримання сечі. Їх введення може викликати побічні ефекти, що ушкоджують серцево-судинну систему пацієнта, викликаючи проблеми як у серцево-судинних, так і гіпертензивних пацієнтів. Відхаркувальні і муколітичні засоби, які застосовуються в терапії запальних станів органів дихання, можуть призводити до збільшення печії і роздратування шлунка, особливо у пацієнтів немолодого віку. Інгібітори резорбції кістки, такі як дифосфонати (наприклад, алендронат, і т.д.) являють собою лікарські речовини, що мають високу шлунково-кишкову токсичність. Інгібітори фосфодіестерази, такі як, наприклад, силденафіл, запринаст, що використовуються при лікуванні серцево-судинних і респіраторних захворювань, характеризуються аналогічними проблемами, такими як переносимість і/або ефективність, зокрема, в патологічних станах при окислювальному стресі. Протиалергічні лікарські засоби, наприклад, цетиризин, монтелукаст, і т.д. мають подібні проблеми в згаданих патологічних станах, особливо відносно їх ефективності. Антиангіотензинові засоби, такі як АСОВІ-інгібітори, наприклад, еналаприл, каптоприл, і т.д., і інгібітори рецепторів, наприклад, лозартан, і т.д., застосовуються при лікуванні серцевосудинних захворювань. Ці лікарські речовини можуть викликати респіраторні побічні ефекти (тобто, кашель, і т.д.), зокрема, в патологічних станах при окислювальному стресі. Антидіабетичні лікарські речовини, як інсулін-сенсибілізуючі, так і викликаючі гіпоглікемію, такі як, наприклад, сульфонілсечовини, толбутамід, гліпірид, гліклазид, глібурид, нікотинамід і т.д., неефективні при профілактиці ускладнень при діабеті. Їх введення може давати побічні ефекти, такі як, наприклад, пошкодження шлунка. Ці явища стають більш інтенсивними при патологічних станах окислювального стресу. Антибіотики, наприклад, ампіцилін, кларитроміцин, і т.д., і противірусні засоби, наприклад, ацикловір, і т.д., виявляють проблеми відносно їх переносимості, наприклад, вони спричиняють подразнення шлунково-кишкового тракту. Протипухлинні лікарські речовини, наприклад, доксорубіцин, даунорубіцин, цисплатин, і т.д., мають високу токсичність, в ряді органів, серед яких шлунок і кишечник. Згадана токсичність додатково погіршує стан при вищезазначених патологіях при окислювальному стресі. Лікарські речовини проти деменції, наприклад, нікотин і холіноміметичні препарати, характеризуються слабою переносимістю, особливо при патологічних станах при окислювальному стресі. Таким чином, існує необхідність в створенні доступних лікарських засобів, що мають поліпшені терапевтичні характеристики, тобто, що мають знижену токсичність і/або більш високу ефективність, з тим, щоб що вони могли вводитися пацієнтам при хворобливих станах при окислювальному стресі і/або ендотеліальних дисфункціях, уникаючи серйозних недоліків лікарських речовин попереднього рівня техніки. Несподівано, автори даного винаходу уперше виявили, що 4-гідрокситіобензамід (що також позначається тут як 4-HTB або TBZ) є ефективним вивільняючим H2S фрагментом в тканинах, коли він або ковалентно пов'язаний з лікарською речовиною, або утворює сіль з лікарською речовиною, причому отримані похідні лікарських речовин мають знижені побічні ефекти. Наприклад, похідні лікарські речовини згідно з даним винаходом створюють значно менші шлунково-кишкові і/або серцево-судинні побічні ефекти. СУТЬ ВИНАХОДУ В одному аспекті даного винаходу надані похідні лікарських речовин, де згадані похідні включають H2S-вивільняючий фрагмент 4-гідрокситіобензаміду (що також позначається тут як 4-HTB або TBZ), який або пов'язаний ковалентно з лікарською речовиною, або утворює сіль з лікарською речовиною. Сполуки згідно з даним винаходом виявляють несподівано сильну активність в порівнянні з лікарською речовиною, взятою окремо, 4-гідрокситіобензамідом, 2 UA 102216 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 взятим окремо, і поєднанням лікарської речовини і 4-гідрокситіобензаміду, що вводиться роздільно, але послідовно, виявляють зменшені побічні ефекти, або і те, і інше. Сполуки згідно з даним винаходом створюють помірний, короткочасний приріст концентрацій H2S в плазмі. Без необхідності бути пов'язаним з будь-якою теорією короткочасний приріст концентрацій H2S в плазмі, який залишається в межах фізіологічного діапазону, може робити внесок в посилення активності лікарських речовин, зменшене пошкодження шлунково-кишкового тракту і/або зменшену серцево-судинну токсичність. Далі, сполуки згідно з даним винаходом несподівано викликають значно менший приріст в систолічному тиску крові при введенні гіпертензивним щурам, що спостерігалося при введенні лікарської речовини як такої. Зменшена схильність підвищувати тиск крові може зменшувати серцево-судинні побічні ефекти, що часто спостерігаються при тривалому застосуванні деяких з лікарських речовин. Згідно з даним винаходом надані сполуки, що мають наступну загальну формулу: A-Y-X (Формула I), де А являє собою залишок лікарської речовини, Y є вибраним з групи, що складається з C(О)O-, -C(О)NH-, -C(О)OC(О)-, -C(О)NHCH2C(О)-, О, S, N, або група відсутня, і X являє собою або , і фармацевтично прийнятні солі сполук, в яких, якщо Y відсутній, то похідне лікарської речовини може являти собою сіль А і X. В переважному варіанті здійснення А і X пов'язані через ефірний місток, ангідридний місток, тіоефірний місток, амідний місток або азо-місток. В одному варіанті здійснення, солі утворяться із залишком лікарських речовин, з використанням тіокарбамоїлбензоату замість 4-гідрокситіобензаміду. Лікарська речовина може бути вибрана з множини відомих класів лікарських речовин, включаючи, наприклад, білки, пептиди, нуклеотиди, лікарські речовини проти ожиріння, харчові продукти із збільшеною поживною цінністю, кортикостероїди, інгібітори еластази, анальгетики, протигрибкові препарати, протиракові засоби, протирвотні засоби, анальгетики, серцевосудинні засоби, протизапальні препарати, антигельмінтні засоби, антиаритмічні засоби, антибіотики (включаючи пеніциліни), антикоагулянти, антидепресанти, антидіабетичні агенти, антиепілептичні засоби, антигістаміни, антигіпертензивні засоби, антимускаринові засобу, антимікобактеріальні агенти, антинеопластичні агенти, імуносупресанти, засоби, направлені на щитовидну залозу, противірусні агенти, анксиолітичні заспокійливі (снотворні засоби і нейролептики), в’яжучі засоби, бета-андреноблокатори, серцеві іонотропні агенти, кортикостероїди, протикашлеві засоби (відхаркувальні і муколітичні засоби), діуретики, допамінергічні засоби (лікарські речовини проти синдрому Паркінсона), гематостатичні засоби, імунологічні засоби, препарати, регулюючі ліпідний обмін, м’язові релаксанти, парасимпатоміметичні засоби, тиреокальцитонін і бісфосфонати паращитовидної залози, простагландини, статеві гормони, антиалергічні агенти, стимулятори, анорексичні засоби, симпатоміметичні засоби, засоби, активні відносно щитовидної залози, вазодилатори і ксантини. Наступні лікарські речовини є особливо застосовними згідно з даним винаходом: нестероїдні протизапальні лікарські речовини (NSAID): ацетилсаліцилова кислота (ASA), диклофенак, напроксен, індометацин, флурбіпрофен, суліндак, ібупрофен, ацеклофенак, ацеметацин, беноксапрофен, бензофенак, бромфенак, буклоксова кислота, бутибуфен, карпрофен, целекоксиб, циклопрофен, цинметацин, кліденак, клопірак, дифлусинал, етодолак, еторикоксиб, фенбуфен, фенклофенак, фенхлорак, фенопрофен, фентіазак, флуноксапрофен, фурапрофен, фуробуфен, фурафенак, ібуфенак, індопрофен, ізоксепак, кетопрофен, кеторолак, локсопрофен, лоназолак, луміракоксиб, метіазинова і мефенамова кислоти, меклофенамова кислота, мелоксикам, набуметон, піромідова кислота, салсалат, міропрофен, оксапрозин, оксепінак, паракоксиб, фенілбутазон, пірпрофен, піроксикам, пірозолак, протизинова кислота, рофекоксиб, саліцилат натрію, супрофен, тіапрофенова кислота, толметин, валдекоксиб, зомепірак, і подібні; аналгезуючі лікарські речовини: ацетамінофен, ацетаміносалол, амінохлортеноксазин, ацетилсаліцилова 2-аміно-4-піколінова кислота, ацетилсаліцилсаліцилова кислота, 3 UA 102216 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 анілеридин, беноксапрофен бензилморфіну, ацетат 5-бромсаліцилової кислоти, буцетин, бупренорфин, буторфанол, капсаїцин, цинцгофен, цирамадол, клометацин, клоніксин, кодеїн, дезоморфін, дезоцин, дигідрокодеїн, дигідроморфін, димепгептанол, дипіроцетил, ептазоцин, етоксазен, етилморфін, еугенол, флоктафенін, фосфосал, глафенін, гідрокодон, гідроморфон, гідроксипетидин, ібуфенак, пара-лактофенетид, леворфанол, мептазинол, метазоцин, метопон, морфін, налбуфін, нікоморфін, норлеворфанол, норморофін, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, феназоцин, фенокол, феноперидин, фенілбутазон, фенілсаліцилат, фенілрамідол, саліцин, саліциламід, тіорфан, трамадол, діацереїн, актарит, і подібні; лікарські речовини проти запалення товстої кишки: 4- або 5-аміносаліцилова кислота, тримебутин, і подібні; респіраторні і урогенітальні засоби (бронходилатори і лікарські речовини, активні у відношенні холінергічної системи, відхаркувальні засоби/муколітики, антиастматичні/антиалергічні антигістамінові лікарські речовини): бронходилатори і лікарські речовини, активні у відношенні холінергічної системи: ацефілін, албутерол, бамбутерол, баміфілін, метилсульфат бевоніуму, бітолтерол, карбутерол, кленбутерол, хлорпреналін, діоксетдрин, дифілін, ефедрин, епінефрин, епроксинол, етафредин, етилнорепінефрин, етофілін, фенотерол, бромід флутопріуму, гексопреналін, бромід іпратропіуму, ізоетарин, ізопротенерол, мабутерол, метапротеренол, оксибутинін, бромід окситропіуму, пірбутерол, прокатерол, протокилол, проксифілін, репротерол, рімітерол, салметерол, зотеренол, тербуталін, 1-теобромоцтова кислота, бромід тіотропіуму, третохінол, тулобутерол, запринаст, циклодрин, NS-21, 2-гідрокси-2,2-дифеніл-N-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-ілметил)ацетамід і подібні; відхаркувальні/муколітичні засоби: амброксол, бромгексин, доміодол, ердостеїн, гуаіакол, гуаіфенесин, йодований гліцерин, летостеїн, месна, зобрерол, степронін, терпін, тіопронін, і подібні; антиастматичні/антиалергічні антигістамінні лікарські речовини: акривастин, алокламід, амлексанокс, цетиризин, клобензепам, хромоглікат, хромолін, епінастин, фексофенадин, формотерол, гістамін, гідроксизин, левокабастин, лодоксамід, мабутерол, монтелукаст, недокроміл, репіринаст, сератродаст, суплатаст, тозилат, терфенадин, тіарамід, урусгіол, бромгексин, і подібні; АСЕ-інгібітори: алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл; делаприл, еналаприл, еналаприлат, фосиноприл, імідаприл, лісиноприл, лосартан, мовелтиприл, нафтопідил, періндоприл, хінаприл, раміприл, спіраприл, темокаприл, трандолаприл, урапідил, і подібні; бета-блокатори: ацебутолол, алпренолол, амосулалол, аротинолол, атенолол, бетаксолол, бевантолол, букомол, буфетолол, буфуралол, бунітролол, бупранолол, бутолфілол, каразолол, картеолол, карведілол, целіпролол, цетамолол, дилевалол, епанолол, есмолол, інденолол, лабеталол, мепіндолол, метипранолол, метопролол, мопролол, надолол, надоксолол, небіволол, ніфеналол, ніпридалол, окспренолол, пенбутолол, піндолол, практолол, пронеталол, пропранолол, зоталол, сульфіналол, талінолол, тертатолол, тілізолол, тимолол, толіпролол, ксибенолол, і подібні; антитромботичні засоби і вазодилатори: ацеторфан, ацетилсаліцилова кислота, аргатробан, баметан, гемісукцинат бенфуродил, бензіодарон, бетагістин, бромвінцамін, буфеніод, цитіколін, клобенфурол, клопідогрел, цикланделат, далтепарин, дипіридамол, дропеніламін, еноксапарин, фенділін, іфенпродил, ілопрост, індобуфен, ісбогрел, ізоксисуприн, гепарин, ламіфібан, мідродин, надропарин, нікотиноїльний спирт, нілідрин, озагрел, пергексилін, фенілпропаноламін, преніламін, папверолін, натрієва сіль ревіпарину, ридогрел, сулоктиділ, тинефедрин, тинзапарин, трифлусал, ніацинат ксантінолу, і подібні; антидіабетичні засоби: акарбос, карбутамід, гліборнурид глібутіазол, міглітол, репаглінід, троглітазон, 1-бутил-3-метаніл-сечовина, толрестат, нікотинамід, і подібні; протипухлинні лікарські речовини: анцитабін, антраміцин, азацитидін, азасерин, 6азауридин, бікалутамід, карубіцин, карзинофілін, хлорамбуцил, хлорзотоцин, цитарабін, даунорубіцин, дефосфамід, демеколцин, деноптерин, 6-діазо-5-оксо-1-норлейцин, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубіцин, дролоксифен, едатрексат, ефлорнітин, еноцитабін, епірубіцин, епітіостанол, етанідазол, етопозид, фенретинід, флударабін, фторурацил, гемцитабін, гексестрол, ідарубіцин, лонідамін, маномустин, мелфалан, меногарил, 6-меркаптопурин, метотрексат, мітобронітол, мітолактол, мітоміцини, мітоксантрон, мопідамол, мікофенолова кислота, ніноптерин, ногаламіцин, паклітаксель, пентостатин, пірарубіцин, піритрексим, плікаміцин, подофілілова кислота, порфімер-натрій, порфіроміцин, пропагерманій, пуроміцин, ранімустин, ретиноєва кислота, роквінімекс, стрептонігрин, стрептозоцин, теніпозид, 4 UA 102216 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 тенуазонова кислота, тіаміприн, тіогуанін, томудекс, топотекан, триметрексат, туберцидин, убенімекс, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінорелбін, зорубіцин, і подібні; противиразкові лікарські речовини: ε-ацетамідокапрова кислота, арбапростил, цетраксат, циметидин, екабет, енпростил, есапразол, ірзогладин, мізопростол, омепразол, орнопростил, пантопразол, плаунотол, ріопростил, росапростол, ротраксат, зофалкон, тримопростил, і подібні; протигіперліпідемічні лікарські речовини (статини): аторвастатин, циластатин, дермостатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, ністатин, пентостатин, пепстатин, привастатин-натрій, симвастатин, і подібні; антибіотики: амдиноцилін, амоксицилін, ампіцилін, апалцилін, апіциклін, аспоксицилін, азидамфенікол, азидоцилін, азлоцилін, азтреонам, бензоїлпас, бензил пеніцилінова кислота, біапенем, бікозаміцин, капреоміцин, карбеніцилін, каріндацилін, карумонан, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цетиризин, цефазедон, цефазолін, цефбуперазон, цефклідин, цефдинір, цефдиторен, цефепім, цефетамет, цефіксим, цефменоксим, цефметазол, цефмінокс, цефодизин, цефоніцид, цефоперазон, цефоранід, цефотаксим, цефотертан, цефотіам, цефокситін, цефозопран, цефпімізол, цефпірамід, цефпіром, цефпрозил, цефроксадин, цефсулодин, цефтазидим, цефтерам, цефтезол, цефтибутен, цефтіофур, цефтізоксим, цефтриаксон, цефуроксим, цефузонам, цефацетрил натрій, цефалексин, цефалогліцин, цефалоридин, цефалоспорин С, цефалотин, цефапірин-натрій, цефрадин, хлорамфенікол, хлортетрациклін, циноксацин, клавуланова кислота, клометоцилін, клоксацилін, циклацилін, циклосерин, демеклоциклін, диклоксацилін, епіцилін, фенбецилін, фломоксеф, флоксацилін, етацилін, іміпенем, ленампіцилін, лоракарбеф, лімециклін, мафенід, меклоциклін, меропенем, метампіцилін, метациклін, метицилін-натрій, мезлоцилін, міноциклін, моксалактам, мупіроцин, міксин, негаміцин, новобіоцин, оксацилін, паніпенем, калієвая соль пеніциліну G, пеніцилін N, пеніцилін O, пеніцилін V, калієва соль фенетициліну, піпациклін, піперацилін, пірліміцин, порфіроміцин, пропіцилін, хінацилін, рітипенем, ролітертрациклін, санциклін, седекаміцин, спектиноміцин, сулбактам, сулбеніцилін, темоцилін, тетрациклін, тикарцилін, тигемонам, туберцидин, азитроміцин, кларитроміцин, диртроміцин, енвіоміцин, еритроміцин, джосаміцин, мідекаміцин, міокаміцин, олеандоміцин, ріфабутин, ріфамід, фіаміцин, ріфаксимін, рокітаміцин, спіраміцин, тролеандроміцин, віоміцин, віргініаміцин; амікацин, апраміцин, арбекацин, дибекацин, дигідрострептоміцин, фортиміцини, гентаміцин, мікрономіцин, неоміцин, нетилміцин, паромоміцин, рибостаміцин, сизоміцин, спектиноміцин, стрептоміцин, тобраміцин, троспектроміцин; бакампіцилін, цефкапен-півоксил, цефподоксимпроксетил, паніпенем, півампіцилін, півцефалексин, султаміцилін, талампіцилін; карбоміцин, кліндаміцин, лінкоміцин, мікаміцин, росараміцин, ципрофлоксацин, клінафлоксацин, дифлоксацин, еноксацин, енрофлоксацин, флероксацин, флумеквін, грепафлоксацин, ломефлоксацин, надіфлоксацин, налідиксова кислота, норфлоксацин, офлоксацин, пазуфлоксазин, пефлоксацин, піпемідова кислота, піромідова кислота, руфлоксацин, сарфлоксацин, тосульфоксаин, тровафлоксацин, кломоциклін, гуамециклін, окситетрациклін, ніфурпіринол, ніфурпразин; пара-аміносаліцилова кислота, гідразид пара-аміносаліцилової кислоти, клофазимін, дезоксидигідрострептоміцин, етамубтол, гліконіазид, ізоніазид, опініазид, феніламіносаліциклат, ріфампін, ріфапентин, саліназид, 4-4'-сульфінілдіанілін, ацедіасульфон, дапзон, сукцисульфон, пара-сульфанілілбензиламін, тіазолсульфон, ацетил сульфаметоксипіразин, мафенід, 4'-(метилсульфамоїл)сульфаніланілід, салазосульфадімідин, сульфабензамід, сульфацетамід, сульфахлорпіридазин, сульфахризоїдин, сульфацитин, сульфадіазин, сульфадикрамід, сульфадиметоксин, сульфадоксин, сульфаетидол, сульфагуанідін, сульфагуанол, сульфален, сульфамеразин, сульфаметер, сульфаметазин, сульфаметізол, сульфаметомідин, сульфаметоксазол, сульфаметоксипіридазин, сульфаметилтіазол, сульфаметрол, сульфамідохризоїдин, сульфамоксол, сульфаніламід, 2пара-сульфаніліланіліноетанол, N,4-сульфанілілсульфаніламід, сульфанілилсечовина, Nсульфаніліл-3,4-ксиламід, сульфаперин, сульфафеназол, сульфапроксилин, сульфапіразин, сульфапіридин, сульфазомізол, сульфасимазин, сульфатіазол, сульфатіосечовина, сульфізомідин, сульфізоксазол, 4-сульфаніламідо саліцилова кислота; негаміцин, карумонан, клоксихін, нітроксолін, аргінін, метронідазол, і подібні; противірусні лікарські речовини: ацикловір, амантадин, цидофовір, цитарабін, диданозин, дидезоксіаденозин, едоксудин, фамцикловір, флоксуридин, ганцикловір, ідоксуридин, інданавір, кетоксал, ламівудин, MADU, пенцикловір, подофілотоксин, рибавірин, римантадин, сахінавір, зоривудин, ставудин, трифлуридин, валацикловір, відарабін, ксеназоєва кислота, залцитабін, зидовудин; і подібні; 5 UA 102216 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгібітори резорбции кістки (бісфосфонати): алендронова кислота, бутедронова кислота, етидронова кислота, оксидронова кислота, памідронова кислота, риседронова кислота, і подібні; лікарські речовини проти деменції: аміридин, лазабемід, мофегілін, салбелузол, оксирацетам, іпідакрин, небрацетам, такрин, велнакрин, і подібні. Вищезазначені попередники лікарських речовин готуються згідно з способами, відомими в попередньому рівні техніки. Див., наприклад, The Merck Index, 13th Edition (2001), Merck & Co., Whitehouse Station, N.J., яка включена в даний опис за допомогою посилання. Якщо доступні, можуть бути застосовані відповідні ізомери, включаючи оптичні ізомери. Фармацевтично прийнятні солі сполук згідно з даним винаходом, такі як, наприклад, солі з лужними металами і лужноземельними металами, нетоксичнми амінами і амінокислотами також являють собою частину даного винаходу. Переважні солі сполук згідно з даним винаходом являють собою солі з аргініном і агматином. Також включеними є фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Похідні за винаходом можуть бути застосовані згідно з терапевтичним показаннями для ліків-попередника, роблячи можливим досягнення переваг, що наводяться далі для ці лікарських речовин. Похідні NSAID згідно з даним винаходом є дуже добре переносимими і ефективними, навіть коли організм ослаблений і знаходиться в стані окислювального стресу. Похідні NSAID можуть бути застосовані при тих патологіях, в яких запалення грає значну патогенетичну роль, як, наприклад, без обмеження, у випадку раку, астми, інфаркту міокарда. Більш конкретно, похідні NSAID згідно з даним винаходом можуть бути застосовані для, без обмеження, лікування запалення в індивідуума, і для лікування інших розладів, асоційованих із запаленням, наприклад, як аналгетик в лікуванні болю і головних болів, або як жарознижуюче для лікування лихоманки. Наприклад, сполуки за винаходом можуть бути застосовані для лікування артриту, включаючи, без обмеження, ревматоїдний артрит, спондилоатропатії, подагричний артрит, остеоартрит, системний червоний вовчак і ювенільний артрит. Такі сполуки за винаходом можуть бути застосовані для лікування астми, бронхіту, менструальних колік, тендиніту, бурситу, хворобливих станів шкіри, таких як псоріаз, екзема, опіки і дерматит, і постопераційного запалення, включаючи очне хірургічне втручання, таке як операція на катаракті і хірургічне втручання, що стосується рефракції. Сполуки за винаходом також можуть бути застосовані для лікування шлунково-кишкових станів, таких як запальне захворювання кишечнику, хвороба Крона, гастрит, спастичний коліт і виразковий коліт, і для запобігання або лікуванню раку, такого як колоректальний рак. Сполуки за винаходом можуть бути застосовані для лікування запалення при таких хворобах, як судинні хвороби, головні болі при мігрені, вузелковий періартеріїт, тиреоїдит, апластична анемія, хвороба Ходжкіна, склеродома, ревматична атака, діабет I типу, захворювання нейром’язового з'єднання, включаючи міастенію gravis, захворювання білої речовини мозку, включаючи множинний склероз, саркоїдоз, невротичний синдром, синдром Бехчета, поліміозит, гінгівіти, нефрит, гіперчуливість, опухання, що має місце після пошкодження, міокардіальна ішемія, і подібне. Сполуки також можуть бути застосовані при лікуванні офтальмічних захворювань, таких як ретиніт, ретинопатії, увеїт, світлобоязнь, і гостре пошкодження очної тканини. Сполуки також можуть бути застосовані при лікуванні запалення органів дихання, таких як запалення, які асоційовані з вірусними інфекціями і фіброзно-кістозною дегенерацією. Сполуки також можуть бути застосовані для лікування певних розладів центральної нервової системи, таких як кортикальні деменції, включаючи хворобу Альцгеймера. Сполуки за винаходом можуть бути застосовані як протизапальні агенти, наприклад при лікуванні артриту, з додатковою перевагою значно менших шкідливих побічних ефектів. Ці сполуки також можуть бути застосовані при лікуванні алергічного рініту, синдрому респіраторного дистресу, синдрому ендотоксичного шоку, атеросклерозу і пошкодження центральної нервової системи, отриманого при інсульті, ішемії і травмі. Сполуки також можуть бути застосовані при лікуванні болю, без обмеження, післяопераційного болю, зубного болю, м’язового болю, і болю, що має місце при раку. Крім можливості бути застосованими для лікування людини, ці сполуки також можуть бути застосовані для лікування ссавців, включаючи коней, собак, кішок, щурів, мишей, вівців, свиней і т.д. Похідні протиколітної лікарської речовини згідно з даним винаходом, наприклад, похідні 4або 5-аміносаліцилової кислоти, похідні тримебутину, і подібні, можуть бути застосовані для профілактики або лікування різних захворювань, особливо запальних станів шлунковокишкового тракту, включаючи, без обмеження, запальні стани рота, такі як запалення слизової оболонки, інфекційні захворювання (наприклад, вірусні, бактерійні і грибкові хвороби), і хвороба 6 UA 102216 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Крона; запальні стани стравоходу, такі як езофагіт, стани, отримані при хімічному ушкодженні (наприклад, проковтуванні лугу), шлунково-стравоходний рефлюкс, біліарний рефлюкс, езофагіт Барета, хвороба Крона і доброякісна стриктуру стравоходу; запальні стани, такі як гастрит (наприклад, що викликається Helicobacter pylori, порушення шлункової кислотності і атрофічний гастрит), глютеїнова хвороба, виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, передракові пошкодження шлунка, невиразкова диспепсія і хвороба Крона; запальні стани шлунка, такі як хвороба Крона, надмірний розвиток мікрофлори, пептична виразка і тріщина кишки; запальні стани товстої кишки, такі як хвороба Крона, виразковий коліт, спастичний коліт, інфекційний коліт (наприклад, псевдомембранний коліт, такий як коліт, що викликається бактерією Clostridium difficile, сальмунельозний ентерит, шигелові інфекції, йерсиніози, криптоспоридіоз, мікроспридіальні інфекції, і вірусні інфекції), зумовлений радіацією коліт, коліт у пацієнтів зі зниженою імунною реакцією (наприклад, тифліт), передракові стани товстої кишки (наприклад, дисплазія, запальні стани кишки і поліпи товстої кишки), проктит, запалення, асоційоване з гемороєм, спастична прокталгія і ректальні тріщини; печінкові стани, стани, що стосуються жовчного міхура і/або жовчних протоків, такі як холангіт, первинний склерозуючий холангіт, первинний жовчний цироз печінки і холецистит; і гнійне запалення кишечника. Статини застосовуються для профілактики і лікування атеросклерозу, який викликає біль в грудях, серцеві напади, інсульти і кульгавість, що перемежається, у індивідуумів, які знаходяться або можуть знаходитися в групі ризику по атеросклерозу. Фактори ризику для атеросклерозу включають ненормально підвищені рівні холестерину, спадковість при серцевих нападах (особливо в молодості), немолодий вік і діабет. Більшості пацієнтів статини призначають в зв'язку з високими рівнями холестерину. Незважаючи на те, що зменшення рівнів холестерину є важливим, хвороба серця є складною і можуть грати роль інші фактори, такі як запалення. Відомо, однак, що статини виявляють несприятливі ефекти, такі як, наприклад, захворювання печінки, можливо мають канцерогенний потенціал, створюють м’язові побічні ефекти і міопатію. Похідні статину згідно з даним винаходом можуть зменшувати побічні ефекти, асоційовані зі статинами, і/або мати поліпшену фармакологічну активність. Несподівано, похідне симвастатину, складний 4-тіокарбамоїлфеніловий ефір-2-{2-[8-(2,2-диметилбутирилокси)-2,6диметил-1,2,6,7,8,8а-гексагідронафталін-1-іл]етил}-6-оксотетрагідропіран-4-іловий ефір янтарної кислоти, значно зменшує агрегацію тромбоцитів при концентраціях 3, 10 і 30 мкМ в порівнянні з відповідним статином, що вводиться окремо. Далі, похідне симвастатину згідно з даним винаходом спричиняє значне збільшення тромбоцитарного cAMP в порівнянні з тими ж концентраціями симвастатину, що вводиться окремо. Похідні адренергічних блокаторів, або α- або β-блокаторів, згідно з даним винаходом можуть бути застосовані для профілактики або лікування гіпертензії, стенокардії, випадання мітрального клапану, застійної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, глаукоми, головних болів при мігрені, тахікардії і тремору із зменшеними побічними ефектами. Похідні антитромботичних лікарських засобів згідно з даним винаходом, наприклад, похідні аспірину, потенціюють антитромбоцитну активність з поліпшеною шлунковою переносимістю. Основне призначення антитромботичних лікарських речовин полягає в профілактиці і лікуванні венозної тромбоемболії (VTE), запобіганні інсульту у пацієнтів з фібриляцією передсердя і профілактиці і лікуванні гострого ішемічного синдрому (ACS). Похідні бронходилаторів і похідні лікарських речовин, активних відносно холінергічної системи, можуть бути застосовані для полегшення симптомів астми шляхом розслаблення напруження м'язів, які звужують просвіт повітряних шляхів. У короткодіючих формах похідні бронходилаторів пом'якшують або зупиняють симптоми астми і є дуже корисними під час приступу астми. У тривало діючих формах похідні бронходилаторів допомагають контролювати симптоми астми і запобігають приступам астми. Похідні згідно з даним винаходом зменшують побічні ефекти шляхом впливу на серцево-судинну систему, такі як тахікардія, гіпертонія, і т.д. Похідні відхаркувальних і муколітичних засобів згідно з даним винаходом можуть бути застосовані для розпушення і видалення слизу і мокроти з дихальних шляхів. Шлунковокишкова переносимість відхаркувальних і муколітичних засобів може бути поліпшена у випадку модифікованих 4-гідрокситіобензамідом похідних, як вперше описано в даному винаході. Похідні бісфосфонатів згідно з даним винаходом можуть бути застосовані при лікуванні або профілактиці порушень кальцієвого метаболізму або хвороби, наприклад, остеопорозі, хворобі Бехтерева, метастазах кістки, мочекам’яної хвороби, гетеротропних окостеніннях, ревматоїдному артриті, остеоартриті або дегенеративному артрозі. Токсичність відносно шлунково-кишкового тракту у похідних згідно з даним винаходом може бути зменшена. 7 UA 102216 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Терапевтична ефективність похідних інгібіторів фосфодіестерази (PDE) (бронходилататорів) згідно з даним винаходом є поліпшеною і побічні ефекти зменшені. PDE інгібітори мають доведений потенціал як протизапальні лікарські речовини, особливо при дихальних захворюваннях. Вони придушують вивільнення запальних сигналів, наприклад, цитокінів, і інгібують продукцію реакційноспроможних кисневих молекул. PDE-інгібітори мають високий терапевтичний і комерційний потенціал як нестероїдні протизапальні засоби при запальних дихальних захворюваннях, таких як астма, COPD і риніти. Більш висока ефективність і/або менші побічні ефекти можуть також спостерігатися для похідних антилейкотрієнових лікарських речовин, АСА-інгібіторів, антидіабетичних лікарських речовин, антибіотиків, противірусних і протипухлинних лікарських речовин. Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути одержані по наступних схемах: Схема 1, представлена нижче, використовує як приклад синтез похідного NSAID, 4тіокарбамоїлфенілового ефіру [2-(2,6-дихлорфеніламіно)феніл]оцтової кислоти. У цій схемі реагент Лавесона застосовується для введення сірки у вивільняючий сірководень фрагмент після того, як група ковалентно зв'язується із залишком NSAID. Диклофенак (1), який має вільну карбоксильну групу, спочатку розчиняли в диметилформаміді і додавали гідроксибензотриазол (HOBt) і 1,3-дициклогексилкарбодіімід (DCC). До цієї суміші додавали 4-гідроксибензамід в умовах, придатних для утворення проміжної сполуки сполуки згідно з даним винаходом (наприклад, 4-карбамоїлфеніл 2-(2-(2,6дихлорфеніламіно)феніл)ацетату (2)); у вказаній проміжній сполуці відсутня сірка. Придатну сполуку, яке може вводити сірку, таку як реагент Лавесона, додавали для отримання сполуки згідно з даним винаходом (наприклад, 4-тіокарбамоїлфеніловий ефір [2-(2,6дихлорфеніламіно)феніл]оцтової кислоти (3). У залежності від специфічного стану або хворобливого стану, які виліковуються, індивідуумам можуть вводитися сполуки згідно з даним винаходом при будь-якому прийнятному терапевтично ефективному і безпечному дозуванні, яке може бути легко визначене фахівцем в даній галузі. Ці сполуки, найбільш бажано, можуть вводитися в дозуванні, що варіює від близько 1 до близько 2000 мг на день, у вигляді окремої або розділених доз, хоч неминуче будуть мати місце варіювання в залежності від ваги і стану індивідуума, який виліковується, і вибраного конкретного шляху введення. Зрозуміло, що дозування буде залежати від конкретної лікарської речовини, що застосовується, створюючої сполуку згідно з даним винаходом. Однак рівень дозування, який знаходиться в діапазоні від близько 0,1 до приблизно 100 мг/кг, переважно між приблизно 5 і 90 мг/кг, і більш переважно між приблизно 5 і 50 мг/кг, є найбільш бажаним. Варіювання можуть, проте, мати місце в залежності від маси і стану пацієнтів, які виліковуються, і їх індивідуальної реакції на згаданий медикамент, також як від типу вибраної фармацевтичної композиції, періоду і інтервалу часу, під час якого таке введення проводиться. У деяких випадках рівні дозування нижче нижньої межі згаданого вище діапазону можуть бути 8 UA 102216 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 більш ніж достатніми, в той час як в інших випадках набагато великі дози можуть застосовуватися, не викликаючи яких-небудь небажаних побічних ефектів, за умови, що такі великі дози спочатку розділяються на декілька невеликих доз для введення протягом дня. Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути введені в будь-якій фармацевтичній формі, природа якої буде залежати від шляху введення. Ці фармацевтичні композиції можуть бути приготовані традиційними способами, із застосуванням сумісних, фармацевтично прийнятних наповнювачів або носіїв. Приклади таких композицій включають капсули, таблетки, черезшкірні пластири, ромби, пастилки, спреї, сиропи, порошки, гранули, гелі, еліксири, супозиторії, і подібне, препарати для приготування розчинів для негайного прийому, ін’єктовані препарати, ректальні, назальні, очні, вагінальні і т.д. препарати. Переважним шляхом введення є пероральний і ректальний шляхи. Таблетки, що містять різні наповнювачі, такі як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, фосфат дикальцію і гліцин, можуть вживатися для перорального введення відповідно до різних розпушуючих агентів, таких як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний крохмаль або крохмаль з тапіоки), альгінова кислота і певні комплексні силікати, спільно з гранулюючими зв'язуючими, подібними полівінілпіролідону, сахарозі, желатину і гуміарабіку. Крім того, змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк, можуть застосовуватися для цілей таблетування. Тверді композиції подібного типу також можуть вживатися як наповнювачі в желатинових капсулах; переважні речовини для цієї мети також включають лактозу або молочний цукор, також як високомолекулярні поліетиленгліколі. Якщо водні суспензії і/або еліксири бажані для перорального введення активного компонента, вони можуть бути об'єднані з підсолоджувачами або ароматизуючими речовинами, забарвлюючим агентом і, якщо так необхідно, емульсифікуючими і/або суспендуючими агентами, спільно з такими розріджувачами, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин і їх різні поєднання. Лікарська форма може бути складена для безпосереднього вивільнення, контрольованого вивільнення, тривалого вивільнення, відстроченого вивільнення або направленого відстроченого вивільнення. Визначення цих термінів відомі для фахівців в даній галузі. Крім того, профіль вивільнення дозованої форми може керуватися полімерною сумішевою композицією, композицією з покритою матрицею, композицією в формі окремих частинок, композицією в формі окремих покритих частинок, композицією, основаною на іонообмінній смолі, основаній на осмосі композицією, або полімерною композицією, що піддається біологічному розкладанню. Без необхідності бути пов'язаним з будь-якою теорією, передбачається, що вивільнення може здійснюватися за допомогою сприятливої дифузії, розчиненням, розмивом покриття, іонним обміном, осмосом або їх поєднаннями. Для парентерального введення може застосовуватися розчин активної сполуки або в кунжутній, або в арахісовій олії або у водному пропіленгліколі. Водні розчини повинні бути відповідним чином забуферені {переважно до pH більше 8), якщо необхідно, і рідкий розріджувач спочатку приводиться до ізотонії. Водні розчини придатні для цілей внутрішньовенної ін'єкції. Приготування всіх цих розчинів в стерильних умовах легко досягається стандартними фармацевтичними методиками, добре відомими фахівцям в даній галузі. Наступні приклади далі описують і роблять можливим для фахівця в даній галузі техніки здійснювати і застосовувати винахід. Однак, буде зрозуміло, що ці варіанти здійснення надані з метою ілюстрації винаходу, і не повинні обговорюватися як обмежуючі об'єм винаходу, який визначений в формулі винаходу. КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР На фігурі 1 представлений індекс активності захворювання на мишах, що мають TNBSзумовлений коліт після обробки 5-аміно-2-(4-тіокарбамоїлфеноксикарбонілокси)бензойною кислотою (сполука XXVII), месаламіном окремо, 4-гідрокситіобензамідом (4-HTB) окремо і сумішшю месаламіну і 4-HTB. На фігурі 2 показана активність мієлопероксидази (MPO) миші, що має TNBS-зумовлений коліт після обробки 5-аміно-2-(4-тіокарбамоїлфеноксикарбонілокси)бензойною кислотою (сполука XXVII), месаламіном окремо, 4-HTB окремо і сумішшю месаламіну і 4гідрокситіобензаміду (4-HTB). На фігурі 3 показані величини сприйняття болю для месаламіну і 5-аміно-2-(4тіокарбамоїлфеноксикарбонілокси)бензойної кислоти (сполука XXVII) в присутності або за відсутності глібенкламіду. 9 UA 102216 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На фігурі 4 представлені індекси сприйняття болю для 5-аміно-2-(4тіокарбамоїлфеноксикарбонілокси)бензойної кислоти (сполука XXVII), месаламіну і 4гідрокситіобензаміду (4-HBT). На фігурі 5 представлена діаграма адгезії лейкоцитів на відрізку часу 60-65 хвилин для 5аміно-2-(4-тіокарбамоїлфеноксикарбонілокси)бензойної кислоти (сполука XXVII) в присутності аспірину або аспірину разом з глібенкламідом. На фігурі 6 представлена діаграма, що показує генерацію H2S з цистеїну, 5-аміно-2-(4тіокарбамоїлфеноксикарбонілокси)бензойної кислоти (сполука XXVII) і 4-гідрокситіобензаміду (4-HBT). На фігурі 7a показаний індекс абдомінального рефлексу відсмикування (величина AWR) в моделі на щурах сприйняття вісцерального болю із застосуванням носія, малеату тримебутину і тіокарбамоїлбензоату тримебутину (сполука III). На фігурі 7b показаний індекс абдомінального рефлексу відсмикування (величина AWR) в моделі сприйняття вісцерального болю на щурах із застосуванням носія і тіокарбамоїлбензоату окремо. На фігурі 8 показаний індекс шлункового пошкодження, виміряний у щурів, оброблених носієм, диклофенаком, 4-гідрокситіобензамідом (TBZ) і 4-тіокарбамоїлфеніловим ефіром [2(2,6-дихлорфеніламіно)феніл]оцтової кислоти (сполука XVII). На фігурі 9 представлений вміст простагландину E2 (PGE2) в шлунку, отриманого на щурах, оброблених носієм, диклофенаком, 4-гідрокситіобензамідом (TBZ) і 4-тіокарбамоїлфеніловим ефіром [2-(2,6-дихлорфеніламіно)феніл]оцтової кислоти (сполука XVII). На фігурі 10 представлений індекс шлункового пошкодження, виміряний у щурів, оброблених носієм, напроксеном, і 4-тіокарбамілфеніловим ефіром 2-(6-метоксинафталін-2іл)пропіонової кислоти (сполука XX). На фігурі 11 представлений рівень синтезу тромбоксану B2 в крові щурів фігури 10. На фігурі 12 показана кількість ексудованого PGE2, отриманого в підшкірній кишені щура із застосуванням дослідження повітряної кишені на щурах, при обробці носієм, диклофенаком і 4тіокарбамоїлфеніловим ефіром [2-(2,6-дихлорфеніламіно)феніл]оцтової кислоти (сполука XVII). На фігурі 13 показано вміст всього тромбоксану B2 (TXB2) в крові щурів по фігурі 12. На фігурі 14 показане інгібування збільшення об'єму лапи щурів, оброблених носієм, диклофенаком і 4-тіокарбамоїлфеніловим ефіром [2-(2,6-дихлорфеніламіно)феніл]оцтової кислоти (сполука XVII). На фігурі 15 показана кількість ексудованого PGE2, отримана в підшкірній кишені щура із застосуванням дослідження кишені на щурах при введенні носія, напроксену, і 4тіокарбамілфенілового ефіру 2-(6-метоксинафталін-2-іл)пропіонової кислоти (сполука XX). На фігурі 16 представлений синтез тромбоксану (нг/мл) в крові людини (in vitro) у вигляді функції концентрації індометацину і 4-тіокарбамоїлфенілового ефіру [1-(4-хлорбензоїл)-5метокси-2-метил-1-H-індол-3-іл]оцтової кислоти (сполука XIX). 2 На фігурі 17 представлена площа поверхні, в мм , шлункових виразок на щурах після денного лікування протягом одного тижня носієм, диклофенаком, 4-тіокарбамілфеніловим ефіром 2-(6-метоксинафталін-2-іл)пропіонової кислоти (сполука XVII), напроксеном і 4тіокарбамілфеніловим ефіром 2-(6-метоксинафталін-2-іл)пропіонової кислоти (сполука XX). На фігурі 18 показаний приріст систолічного тиску крові (мм Hg) на щурах, оброблених носієм, напроксеном і 4-тіокарбамілфеніловим ефіром 2-(6-метоксинафталін-2-іл)пропіонової кислоти (сполука XX). На фігурі 19 показана кількість сірководню, що утворюється з 4-гідрокситіобензаміду (TBZ) і 4-тіокарбамоїлфенілового ефіру [2-(2,6-дихлорфеніламіно)феніл]оцтової кислоти (сполука XVII) при інкубуванні в буфері і в гомогенаті печінки. На фігурі 20 показана дія симвастатину і змішаного 4-тіокарбамоїлфенілового ефіру 2-{2-[8(2,2-диметилбутирилокси)-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8а-гексагідронафталін-1-іл]етил}-6оксотетрагідропіран-4-ілового ефіру янтарної кислоти (сполука I) на ADP-зумовлену агрегацію тромбоцитів людини. На фігурі 21 показана дія симвастатину і 4-тіокарбамоїлфенілового ефіру 2-{2-[8-(2,2диметилбутирилокси)-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8а-гексагідронафталін-1-іл]етил}-6оксотетрагідропіран-4-ілового ефіру янтарної кислоти (сполука I) на концентрації cAMP тромбоцитів людини. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ПЕРЕВАЖНИХ ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ Одержання сполук Тонкошарову хроматографію проводили на силікагелевих пластинках Macherey-Nagel 50 з флуоресцентним індикатором і пластинки оглядали в УФ-світлі (254 нм). Для колонкової 10 UA 102216 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 хроматографії використали Kieselgel 60. Всі синтетичні реагенти купувалися в хімічній компанії Aldrich-Sigma і використовувалися без очищення. Розчинники були аналітичного класу чистоти або вищої чистоти і використовувалися в тому вигляді, як вони постачалися. Роторний випарник Buchi R-114 використали для видалення розчинників у вакуумі. Структури 1 13 встановлювалися спектроскопічними методами H-ЯМР на протонах і C-ЯМР. Спектри вимірювали на приладі Varian Mercury Plus 400. Хімічні зсуви вимірювали відносно Me4Si як внутрішній стандарт. Мас-спектри синтезованих продуктів отримували на масспектрометрометрі Applied BioSystem API 2000. Точки плавлення вимірювали на приладі Buchi В-540. Чистоту кінцевої сполуки визначали методом RP-HPLC. Колонка була приєднана до інжектора моделі Rheodyne 7725, система для HPLC Waters 600, детектором оптичної густини Waters 486, що переналаштовується, встановленим на довжину хвилі 215 або 235 нм, і записуючому пристрою Waters 746. Синтезовані сполуки мали задовільні елементні аналізи; аналізи проводилися тільки по ключових елементах, результати знаходилися в межах ±0,4% від теоретичних величин. ПРИКЛАД 1. Синтез 4-тіокарбамоїлфенілового ефіру [2-(2,6дихлорфеніламінофеніл]оцтової кислоти (також позначається як Сполука XVII) Синтез 4-карбамоїлфеніл 2-[2-(2,6-дихлорфеніламіно)феніл]ацетату (5) До розчину 1 (диклофенак, 890 мг, 3,0 ммоль) в 50 мл N,N-диметилформаміду, додавали гідроксибензотриазол (445 мг, 3,3 ммоль) і DCC (680 мг, 3,3 ммоль) при перемішуванні при 0°С протягом 1 години. До реакційної суміші додавали 4-гідроксибензамід (4, 616 мг, 4,5 ммоль) і перемішували протягом 1 години при 0°С і 3 години при кімнатній температурі. Після фільтрування фільтрат упарювали при зниженому тиску, масляний залишок, отриманий таким чином, розчиняли в хлороформі; органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, висушували над безводним MgSO4, фільтрували і розчинник упарювали. Неочищений продукт 5 завантажували на відкриту колонку з силікагелем і елюювали сумішшю CH2Cl2/MeOH (9/1), з якою отримували 4-карбамоїлфеніл-2-(2-(2,6-дихлорфеніламіно)феніл)ацетат (5) (212 мг, 17% вихід). Синтез 4-тіокарбамоїлфенілового ефіру [2-(2,6-дихлорфеніламіно)феніл] оцтової кислоти (6) 4-Карбамоїлфеніл 2-(2-(2,6-дихлорфеніламіно)феніл)ацетат (5, 480 мг, 1,14 ммоль) і реагент Лавесона (460 мг, 1,14 ммоль) розчиняли в 20 мл безводного бензолу. Реакційну суміш відігрівали до 50°С і перемішували протягом 6 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску; неочищений залишок очищали на колонці з силікагелем (дихлорметан/метиловий спирт 9,5/0,5) для отримання чистої сполуки 6 (446 мг, 91% вихід). 1 H-ЯМР (CDCl3): δ 4,07 (с, 2H), 6,59 (д, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,98 (т, 1H), 7,14 (т, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,28 (т, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,63 (с, 1H), 7,97 (д, 2H); 13 C-ЯМР (ДМСО-d6): δ 38,8, 118,8, 121,8, 122,6, 123,7, 124,4, 128,7, 129,1, 129,6, 131,2, 137,2, 137,8, 142,9, 153,5, 170,5, 193,2, 201,7. + MS (EI), m/е 431 (M ); т.пл. 170-172°С. ПРИКЛАД 2. Синтез 4-тіокарбамоїлфеніл-2-(2-(2-хлор-6-фторфеніламіно)-5метилфеніл)ацетату (також позначається як Сполука XVIII) 45 11 UA 102216 C2 5 10 15 20 25 Синтез 4-карбамоїлфеніл 2-(2-(2-хлор-6-фторфеніламіно)-5-метилфеніл)ацетату (5) До розчину 1 (луміракоксиб, 223 мг, 0,75 ммоль) в 15 мл диметилформаміду, додавали гідроксибензотриазол (111 мг, 0,825 ммоль) і DCC (170 мг, 0,825 ммоль) при перемішуванні при 0°С протягом 1 години. До реакційної суміші додавали 4-гідроксибензамід (4, 154 мг, 1,125 ммоль) і перемішували протягом 1 години при 0°С і 3 години при кімнатній температурі. Після фільтрування фільтрат упарювали при зниженому тиску для видалення розчинника. Масляний залишок, отриманий таким чином, розчиняли в хлороформі; органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, висушували над безводним MgSO 4, фільтрували і розчинник упарювали. Неочищений продукт 5 завантажували на відкриту колонку з силікагелем і елюювали сумішшю CH2Cl2/MeOH (9/1), після колонки отримували 4-карбамоїлфеніл-2-(2-(2хлор-6-фторфеніламіно)-5-метилфеніл) ацетат (5) (111 мг, 35% вихід). Синтез 4-тіокарбамоїлфеніл 2-(2-(2-хлор-6-фторфеніламіно)-5-метилфеніл)ацетату (6) 4-Карбамоїлфеніл-2-(2-(2-хлор-6-фторфеніламіно)-5-метилфеніл)ацетат, 5 (110 мг, 0,27 ммоль) і реагент Лавесона (109 мг, 0,27 ммоль) розчиняли в 15 мл безводного бензолу. Реакційну суміш відігрівали до 60°С і перемішували протягом 3 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску; неочищений залишок очищали на колонці з силікагелем (дихлорметан/метиловий спирт 9,5:0,5) для отримання чистої сполуки 6 (59 мг, вихід 51%). 1 H-ЯМР (CDCl3): δ 2,32 (с, 3H), 4,01 (с, 2H), 6,46 (с, 1H), 6,70 (д, 1H), 6,92 (т, 1H), 7,01 (д, 2H), 7,11 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,62 (с, NH), 7,84 (д, 2H); 13 C-ЯМР (ДМСО-d6): δ 20,8, 30,7, 115,1, 119,2, 122,0, 122,3, 124,1, 124,9, 126,1, 128,2, 129,2, 132,3, 134,8, 138,6, 140,9, 153,7, 154,6, 156,2, 170,4, 201,7 + MS (EI), m/е 429 (M ); т.пл.: 120-122°С. ПРИКЛАД 3. Синтез 4-тіокарбамоїлфенілового ефіру 2-ацетоксибензойної кислоти (також позначається як Сполука XVI) 12 UA 102216 C2 5 10 15 20 25 Синтез 4-карбамоїлфеніл 2-ацетоксибензоату (5) До розчину 1 (ацетилсаліцилова кислота, 500 мг, 2,77 ммоль) в 15 мл диметилформаміду, додавали гідроксибензотриазол (412 мг, 3,05 ммоль) і DCC (628 мг, 3,05 ммоль) при перемішуванні при 0°С протягом 1 години. До реакційної суміші додавали 4-гідроксибензамід (4, 418 мг, 3,05 ммоль) і перемішували протягом 1 години при 0°С і 3 години при кімнатній температурі. Після фільтрування фільтрат упарювали при зниженому тиску для видалення розчинника. Масляний залишок, отриманий таким чином, розчиняли в хлороформі; органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, висушували над безводним MgSO 4, фільтрували і розчинник упарювали. Неочищений продукт 5 завантажували на відкриту колонку з силікагелем і елюювали сумішшю CH2Cl2/MeOH (9/1), з колонки отримували 4-карбамоїлфеніл 2-ацетоксибензоат (5) (410 мг, 47% вихід). Синтез 4-тіокарбамоїлфеніл 2-(2-(2-хлор-6-фторфеніламіно)-5-метилфеніл)ацетату (6) 4-Карбамоїлфеніл 2-ацетоксибензоат, 5 (410 мг, 1,37 ммоль) і реагент Лавесона (554 мг, 1,37 ммоль) розчиняли в 35 мл безводного бензолу. Реакційну суміш відігрівали до 60°С і перемішували протягом 3 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску; неочищений залишок очищали на колонці з силікагелем (дихлорметан/метиловий спирт 9,5:0,5) для отримання 470 мг неочищеної сполуки 6. Отриману сполуку очищали методом препаративної HPLC, що проводиться в системах двох розчинників: А: 100% ацетонітрил з 0,1% TFA, В: 100% H2O з 0,1% TFA (лінійний градієнт від 10% А до 60% А протягом 35 хв., УФ-детектування при 254 нм, швидкість потоку 30 мл/хв.), що дало чисту сполуку 6 (324 мг, вихід 71%). 1 H-ЯМР (CDCl3): δ 2,30 (с, 3H), 7,17 (д, 1H), 7,21 (д, 2H), 7,40 (т, 1H), 7,66 (т, 1H), 7,94 (д, 2H), 8,2 (д, 1H). 13 C-ЯМР (ДМСО-d6): δ 21,2, 121,9, 122,4, 124,3, 126,4, 128,7, 132,4, 135,1, 137,3, 151,5, 153,7, 162,7, 169,8, 201,8. + MS (EI), m/е 316(M ); т.пл.: 154-156°С. ПРИКЛАД 4. Синтез 4-тіокарбамоїлфенілового ефіру [1-(4-хлорбензоїл)-5-метокси-2-метил1H-індол-3-іл]оцтової кислоти (також позначається як Сполука XIX) 30 13 UA 102216 C2 5 10 15 20 25 30 Синтез 4-карбамоїлфеніл 2-[1-(4-хлорбензоїл)-5-метокси-2-метиліндол-3-іл]ацетату (5) До розчину 1 (індометацин, 3 г, 8,38 ммоль) в 60 мл диметилформаміду додавали гідроксибензотриазол (1,25 г, 9,22 ммоль) і DCC (1,9 г, 9,22 ммоль) при перемішуванні при 0°С протягом 1 години. До реакційної суміші 4-гідроксибензаміду (4, 1,72 г, 12,6 ммоль) додавали і перемішували протягом 1 години при 0°С і 2 години при кімнатній температурі. Після фільтрування фільтрат упарювали при зниженому тиску для видалення розчинника. Масляний залишок, отриманий таким чином, розчиняли в етилацетаті; органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, 5% розчином NaHCO3, 10% лимонною кислотою і потім висушували над безводним MgSO4, фільтрували і розчинник упарювали. Неочищений продукт 5 завантажували на відкриту колонку з силікагелем і елюювали сумішшю CH2Cl2/MeOH (9,5/0,5), з колонки отримували 4-карбамоїлфеніл-2-[1-(4-хлорбензоїл)-5-метокси-2-метиліндол-3-іл]ацетат (5) (479 мг, 12% вихід). Синтез 4-тіокарбамоїлфеніл-2-[1-(4-хлорбензоїл)-5-метокси-2-метиліндол-3-іл]ацетату (6) Розчиняли 4-карбамоїлфеніл-2-[1-(4-хлорбензоїл)-5-метокси-2-метиліндол-3-іл]ацетат 5 (340 мг, 0,71 ммоль) і реагент Лавесона (287 мг, 0,71 ммоль) в 15 мл безводного бензолу. Реакційну суміш відігрівали до 60°С і перемішували протягом 4 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску; неочищений залишок очищали на колонці з силікагелем (дихлорметан/метиловий спирт 9,5:0,5) для отримання 178 мг неочищеної сполуки 6. Отриману сполуку очищали методом препаративної HPLC, що проводиться в системах з двома розчинниками: А: 100% ацетонітрил з 0,1% TFA, В: 100% H2O 0,1% TFA (лінійний градієнт від 10% А до 80% А протягом 30 мін, УФ-детектування при 254 нм, швидкість потоку 30 мл/хв.), що дало чисту сполуку 6 (56 мг, 16% вихід). 1 H-ЯМР (CDCl3): δ 2,45 (с, 3H), 3,83 (с, 3H, OCH3), 3,91 (с, 2H), 6,70 (д, 1H), 6,88 (д, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,11 (д, 2H), 7,47 (д, 2H), 7,67 (д, 2H), 7,88 (д, 2H). 13 C-ЯМР (ДМСО-d6): δ 13,6, 30,8, 56,0, 101,5, 111,9, 112,0, 115,3, 121,7, 128,6, 129,4, 130,8, 131,2, 131,4, 134,0, 136,8, 137,1, 139,7, 156,2, 157,9, 167,6, 169,8, 201,8. + MS (EI), m/е 493 (M ); т.пл.: 224-226°С. ПРИКЛАД 5. Синтез 4-тіокарбамілфенілового ефіру 2-(6-метоксинафталін-2-іл)пропіонової кислоти (також позначається як Сполука XX) 14 UA 102216 C2 5 10 15 20 25 Синтез 4-карбамоїлфеніл 2-(2-метоксинафталін-6-іл)пропаноату (5). До розчину 1 (напроксен, 4 г, 17,4 ммоль) в 80 мл диметилформаміду додавали гідроксибензотриазол (2,59 г, 19,14 ммоль) і DCC (2,59 г, 19,14 ммоль) при перемішуванні при 0°С протягом 1 години. До реакційної суміші додавали 4-гідроксибензамід (4, 3,58 г, 26,1 ммоль) і перемішували протягом 1 години при 0°С і 2 години при кімнатній температурі. Після фільтрування фільтрат упарювали при зниженому тиску для видалення розчинника. Масляний залишок, отриманий таким чином, розчиняли в етилацетаті; органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, 5% розчином NaHCO3, 10% лимонною кислотою і потім висушували над безводним MgSO4, фільтрували і розчинник упарювали. Неочищений продукт 5 завантажували на відкриту колонку з силікагелем і елюювали сумішшю CH2Cl2/MeOH (9,5/0,5), з колонки отримували 4-карбамоїлфеніл-2-(2-метоксинафталін-6-іл)пропаноат (5) (1,91 г, 32% вихід). Синтез 4-тіокарбамоїлфеніл 2-(2-метоксинафталін-6-іл)пропаноату (6) 4-Карбамоїлфеніл 2-(2-метоксинафталін-6-іл)пропаноат 5 (1,80 г, 4,34 ммоль) і реагент Лавесона (1,75 г, 4,34 ммоль) розчиняли в 130 мл безводного бензолу. Реакційну суміш відігрівали до 60°С і перемішували протягом 4 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску; неочищений залишок очищали на колонці з силікагелем (дихлорметан/метиловий спирт 9,75:0,25) для отримання 2,9 г неочищеної сполуки 6. Отриману сполуку очищали на відкритій колонці з силікагелем і елюювали сумішшю CH2Cl2/MeOH (9,5/0,5)), що дало чисту сполуку 6 (970 мг, вихід 61%). 1 H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,59 (д, 3H), 3,86 (с, 3H, OCH3), 4,24 (дд, 1H), 7,06 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,84 (с, 1H) 7,85 (д, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,89 (д, 2H), 9,47 і 9,84 (с, 2H, NH2). 13 C-ЯМР (ДМСО-d6): δ 19,1, 45,2, 55,9, 106,5, 119,6, 121,6, 126,6, 126,9, 128,0, 129,4, 129,9, + 134,2, 135,6, 137,8, 153,4, 158,1, 173,3, 199,7. MS (EI), m/е 366 (M ); т.пл.: 196-198 ПРИКЛАД 6. Синтез 4-тіокарбамоїлфеніл 2-(4-ізобутилфеніл) пропаноату 30 35 До розчину 1 (ібупрофен, 3,87 г, 18,8 ммоль) в 80 мл диметилформаміду, додавали гідроксибензотриазол (2,8 г, 20,7 ммоль) і DCC (4,27 г, 20,7 ммоль) при перемішуванні при 0°С протягом 1 години. До реакційної суміші додавали 4-гідроксибензамід (2, 3,9 г, 28 ммоль) і 15 UA 102216 C2 5 10 15 перемішували протягом 1 години при 0°С і 2 години при кімнатній температурі. Після фільтрування фільтрат упарювали при зниженому тиску для видалення розчинника. Масляний залишок, отриманий таким чином, розчиняли в етилацетаті; органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, 5% розчином NaHCO3, 10% лимонною кислотою і потім висушували над безводним MgSO4, фільтрували і розчинник упарювали. Неочищений продукт 3 завантажували на відкриту колонку з силікагелем і елюювали сумішшю CH2Cl2/MeOH (9,5/0,5), з колонки отримували 4-карбамоїлфеніл 2-(4-ізобутилфеніл)пропаноат (3) (2,48 г, вихід 40%). Синтез 4-тіокарбамоїлфеніл 2-{4-ізобутилфеніл)пропаноату (4) 4-карбамоїлфеніл 2-{4-ізобутилфеніл)пропаноат, 3 (2,48 г, 7,62 ммоль) і реагент Лавесона (3,1 г, 7,62 ммоль) розчиняли в 130 мл безводного бензолу. Реакційну суміш відігрівали до 60°С і перемішували протягом 4 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриману сполуку очищали на відкритій колонці з силікагелем і елюювали сумішшю CH2Cl2/MeOH (9,5/0,5), що дало чисту сполуку 4 (1,45 г, 55% вихід). 1 H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,84 (д, 6H), 1,48 (д, 3H), 1,79-1,82 (м, 1H), 2,42 (д, 2H), 4,05 (дд, 1H), 7,05 (д, 2H), 7,15 (д, 2H), 7,28 (д, 2H) 7,88 (д, 2H), 9,49 і 9,87(с, 2H, NH2). 13 C-ЯМР (ДМСО-d6): δ 19,2, 22,9, 30,3, 44,9, 121,6, 127,9, 129,5, 130,0, 137,8, 138,0, 140,8, 153,3, 173,3, 199,6. + MS (EI), m/е 341 (M ); Т.пл.: 121-123°С. ПРИКЛАД 7. Синтез 4-тіокарбамоїлфеніл-2-(4-оксофеніл) фенілпропаноату 20 25 30 35 40 45 Синтез 4-карбамоїлфеніл-2-(4-оксофеніл)фенілпропаноату (3) До розчину 1 (кетопрофен, 3 г, 11,8 ммоль) в 80 мл диметилформаміду додавали гідроксибензотриазол (1,76 г, 13 ммоль) і DCC (2,68 г, 13 ммоль) при перемішуванні при 0°С протягом 1 години. До реакційної суміші додавали 4-гідроксибензамід (2, 2,43 г, 17,7 ммоль) і перемішували протягом 1 години при 0°С і 2 години при кімнатній температурі. Після фільтрування фільтрат упарювали при зниженому тиску для видалення розчинника. Масляний залишок, отриманий таким чином, розчиняли в етилацетаті; органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, 5% розчином NaHCO3, 10% лимонною кислотою і потім висушували над безводним MgSO4, фільтрували і розчинник упарювали. Неочищений продукт 3 завантажували на відкриту колонку з силікагелем і елюювали сумішшю CH2Cl2/MeOH (9,5/0,5), з якої отримували 4-карбамоїлфеніл-2-(4-оксофеніл)фенілпропаноат (3) (1,84 г, 42% вихід). Синтез 4-тіокарбамоїлфеніл-2-(4-оксофеніл)фенілпропаноату (4) 4-карбамоїлфеніл-2-(4-оксофеніл)фенілпропаноат (3) (1,84 г, 4,93 ммоль) і реагент Лавесона (2 г, 4,93 ммоль) розчиняли в 100 мл безводного бензолу. Реакційну суміш відігрівали до 60°С і перемішували протягом 4 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриману сполуку очищали на відкритій колонці з силікагелем і елюювали сумішшю CH2Cl2/MeOH (9,5/0,5), що дало чисту сполуку 4 (0,45 г, вихід 23%). 1 H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,53 (д, 3H), 4,25 (дд, 1H), 7,08 (д, 2H), 7,54-7,73 (м, 9H), 7,90 (д, 2H), 9,51 і 9,88 (с, 2H, NH2). 13 C-ЯМР (ДМСО-d6): δ 19,2, 44,9, 121,6, 129,3, 129,5, 129,8, 130,3, 132,6, 133,5, 137,6, 137,9, 138,1, 141,2, 153,3, 154,5, 156,1, 163,8, 172,9, 199,6. + MS (EI), m/е 390 (M ); Т.пл.: 114-116°С. ПРИКЛАД 8. Синтез 4-тіокарбамоїлфеніл-2-(3-фтор-4-феніл) фенілпропаноату 16 UA 102216 C2 5 10 15 20 25 Синтез 4-карбамоїлфеніл-2-(3-фтор-4-феніл)фенілпропаноату (3) До розчину 1 (флурбіпрофен, 2 г, 8,2 ммоль) в 80 мл диметилформаміду додавали гідроксибензотриазол (1,22 г, 9,02 ммоль) і DCC (1,86 г, 9,02 ммоль) при перемішуванні при 0°С протягом 1 години. До реакційної суміші додавали 4-гідроксибензамід (2, 1,7 г, 12,2 ммоль) і перемішували протягом 1 години при 0°С і 2 години при кімнатній температурі. Після фільтрування фільтрат упарювали при зниженому тиску для видалення розчинника. Масляний залишок, отриманий таким чином, розчиняли в етилацетаті; органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, 5% розчином NaHCO3, 10% лимонною кислотою і потім висушували над безводним MgSO4, фільтрували і розчинник упарювали. Неочищений продукт 3 завантажували на відкриту колонку з силікагелем і елюювали сумішшю CH2Cl2/MeOH (9,5/0,5), з якої отримували 4-карбамоїлфеніл-2-(3-фтор-4-феніл)фенілпропаноат (3) (1,09 г, 37% вихід). Синтез 4-тіокарбамоїлфеніл-2-(3-фтор-4-феніл)фенілпропаноату (4) 4-карбамоїлфеніл-2-(3-фтор-4-феніл)фенілпропаноат 3 (1,09 г, 3 ммоль) і реагент Лавесона (1,21 г, 3 ммоль) розчиняли в 70 мл безводного бензолу. Реакційну суміш відігрівали до 60°С і перемішували протягом 4 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриману сполуку очищали на відкритій колонці з силікагелем і елюювали сумішшю CH2Cl2/MeOH (9,5/0,5), що дало чисту сполуку 4 (0,35 г, 31% вихід). 1 H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,55 (д, 3H), 4,21 (дд, 1H), 7,32-7,55 (м, 8H), 7,90 (д, 2H), 9,51 і 9,88 (с, 2H, NH2). 13 C-ЯМР (ДМСО-d6): δ 19,1, 44,7, 115,9, 116,2, 121,7, 124,8, 128,6, 129,3, 129,4, 129,5, 131,7, 135,8, 137,7, 142,6, 153,7, 158,3, 163,5, 173,1, 199,6. + MS (EI), m/е 380 (M ); Т.пл.: 142-144°С. ПРИКЛАД 9. Загальна схема синтезу для 4-тіокарбамоїлфенілових ефірів 4- або 5-аміно-2гідроксибензойної кислоти (8) (також позначається як Сполука XXVII) 17 UA 102216 C2 5 10 15 20 25 30 Синтез 4- або 5-трет-бутоксикарбоніламіно-2-гідроксибензойної кислоти (1) До розчину 4- або 5-аміносаліцилової кислоти (10,0 ммоль) в 25 мл діоксану і 12,5 мл води, додавали триетиламін (15,0 ммоль) і ди-трет-бутилдикарбонат (15,0 ммоль) при перемішуванні при 0°С протягом 1/2 години. Реакційну суміш перемішували механічно протягом 24 годин при кімнатній температурі. Після упарювання розчинника до залишку по краплях додавали 3М HCl (15 мл). Осад фільтрували, промивали водою і висушували. Залишок завантажували на відкриту колонку з силікагелем і елюювали сумішшю CH2Cl2/MeOH (9/1), з колонки отримували 4- або 5-трет-бутоксикарбоніламіно-2-гідроксибензойну кислоту (1) (вихід 80%). Синтез 4- або 5-трет-бутоксикарбоніламіно-2-трет-бутоксибензойної кислоти (2) Суміш сполуки (1) (12,0 ммоль), концентрованої H2SO4 (6,0 ммоль) і DCM (100 мл) перемішували в атмосфері ізобутиленового газу (5 psi) протягом 6 годин при кімнатній температурі. Розчин промивали холодним 10% NaHCO3 (2100 мл), насиченим сольовим розчином (100 мл), висушували (Na2SO4) і упарювали. Залишок розчиняли в суміші 1:1 MeOH/CCl4 (400 мл), промивали водою (300 мл), потім екстрагували сумішшю 1:1 MeOH/вода (2?200 мл). Екстракт сушили (Na2SO4) і упарювали до отримання білої твердої речовини (2), яку перекристалізовували з суміші DCM/гексан (вихід 83%). Синтез 4-тіокарбамоїлфенілового ефіру 4- або 5-аміно-2-гідроксибензойної кислоти (8) До розчину 4- або 5-трет-бутоксикарбоніламіно-2-гідроксибензойної кислоти (2) (3,0 ммоль) в 50 мл диметилформаміду, додавали гідроксибензотриазол (3,3 ммоль) і DCC (3,3 ммоль) при перемішуванні при 0°С протягом 1 години. До реакційної суміші додавали 4-гідрокситіобензамід (3,0 ммоль) і перемішували механічно протягом 3 годин при 0°С і 72 години при кімнатній температурі. Після фільтрування фільтрат упарювали при зниженому тиску для видалення розчинника. Масляний залишок, отриманий таким чином, розчиняли в етилацетаті; органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, висушували над безводним MgSO4, фільтрували і розчинник упарювали. Неочищену проміжну сполуку (7) обробляли 40% TFA розчином в CH2Cl2. Через 2 години розчинник видаляли, що приводило до сполуки (8) у вигляді неочищеного залишку. Залишок завантажували на відкриту колонку з силікагелем і елюювали сумішшю CH2Cl2/MeOH (8/2), з колонки отримували 4-тіокарбамоїлфеніловий ефір 4- або 5аміно-2-гідроксибензойної кислоти (8), сполуки формули XXVII, (вихід 48%). ПРИКЛАД 10. Синтез тримебутинтіокарбамоїлбензоату Отримання 4-тіокарбамоїлбензоату 2-(диметиламіно)-2-фенілбутилового ефіру 3,4,5триметоксибензойної кислоти (тримебутинтіокарбамоїлбензоат) 35 18 UA 102216 C2 5 10 15 20 25 До суміші 4-(тіокарбамоїл)бензойної кислоти (0,1 моль) і тримебутину (0,1 моль) додавали суміш води (200 мл) і етилового спирту (20 мл) і отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі доти, поки вона не ставала прозорою. Потім розчин заморожували і ліофілізували для отримання бажаної солі (вихід кількісний). 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 0,60 (т, 3H), 1,45-1,75 (м, 4H), 1,80-1,90 (м, 2H), 2,28 (с, 6H), 2,90-3,40 (м, 2H), 3,69 (с, 9H), 3,95 (м, 1H), 4,73 (дд, 2H), 7,01 (с, 2H), 7,22 (т, 1H), 7,35 (т, 2H), 7,46 (д, 2H) 7,93 (дд, 4H), 9,65 (ушир.с, 1H, NH), 10,05 (ушир.с, 1H, NH). 13 C-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,07, 28,9, 56,5, 60,8, 64,5, 65,7, 107,1, 125,3, 127,4, 128,1, 128,6, 129,5, 129,7, 132,3, 141,8, 142,5, 148,5, 153,4, 154,8, 165,9, 169,4, 172,5, 188,6. Т.пл. 66-68°С (розкл.). Синтез 4-(тіокарбамоїл)бензойної кислоти Сполуку синтезували по методиці, раніше описаній в літературі (Fairfull, E.S., Lowe J.L, Peak D.A. J. Chem. Soc. 1952, 742), яка включена в даний опис за допомогою посилання. 4-{(Тіокарбамоїл)бензойна кислота (2) 3 г 4-ціанобензойної кислоти 1 (20,4 ммоль) розчиняли в 40 мл піридину і додавали 2,1 мл триетиламіну (20,4 ммоль). Сухий сірководень пропускали через розчин постійним потоком протягом 4 годин. Потім суміш виливали у воду і тверду речовину збирали фільтруванням, перекристалізація з петролейного ефіру приводила до 2,51 г чистої сполуки 2 (вихід 68%). MS (ESI), m/е 182,2 (M*). 1 H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,92 (дд, 4H), 9,68 (с, 1H, NH), 10,12 (с, 1H, NH), 13,25 (с, 1H, OH). 13 C-ЯМР (ДМСО-d6): δ 127,3, 129,6, 132,0, 148,5, 169,4, 188,6. Т. пл. 296-298°С (розкл.) ПРИКЛАД 11. Синтез змішаного 4-тіокарбамоїлфенілового ефіру - 2-{2-[8-(2,2диметилбутирилокси)-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8а-гексагідронафталін-1-іл]етил}-6оксотетрагідропіран-4-ільного ефіру янтарної кислоти (3) (також позначається як Сполука I) 30 19 UA 102216 C2 5 10 15 20 Синтез змішаного 4-карбамоїлфенілового ефіру - 2-{2-[8-(2,2-диметилбутирилокси)-2,6диметил-1,2,6,7,8,8а-гексагідронафталін-1-іл]етил}-6-оксотетрагідропіран-4-ілового ефіру янтарної кислоти (2) Розчин 420 мг (0,001 моль) симвастатину (1) в 3 мл дихлорметану обробляли 110 мг янтарного ангідриду і 10 мг DMAP. Через 36 годин при перемішуванні додавали 210 мг (0,001 моль) EDCI і 170 мг (0,0012 моль) 4-гідроксибензаміду. Через 1 годину розчинник видаляли при зниженому тиску і неочищений залишок очищали на колонці з силікагелем, при елююванні сумішшю дихлорметан/метиловий спирт (9,5/0,5) з отриманням сполуки 2 у вигляді білої твердої речовини (350 мг; вихід 55%). + MS (EI), m/е 638 (M ); 1 H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,831 (м, 6H, 2-Me), 1,075 (м, 9H, 3-Me), 1,53 (м, 6H), 1,97 (м, 2H), 2,27 (м, 5H), 2,52 (д, 2H), 2,62 (д, 2H), 3,68 (м, 1H), 4,07 (м, 1H), 5,52 (м, 1H), 5,50 (ушир.т, 1H), 5,77 (дд, 1H), 5,96 (д, 1H); 7,08 (д, 2H), 7,87 (д, 2H), 7,94 (ушир.с, 2H). Синтез змішаного 4-тіокарбамоїлфенілового ефіру - 2-{2-[8-(2,2-диметилбутирилокси)-2,6диметил-1,2,6,7,8,8а-гексагідронафталін-1-іл]етил}-6-оксотетрагідропіран-4-ілового ефіру янтарної кислоти (3) 20 UA 102216 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Змішаний 4-карбамоїлфеніловий ефір - 2-{2-[8-(2,2-диметилбутирилокси)-2,6-диметил1,2,6,7,8,8а-гексагідронафталін-1-іл]етил}-6-оксотетрагідропіран-4-іловий ефір янтарної кислоти (2) (0,35 г, 0,000548 моль) і реагент Лавесона (0,221 г, 0,000548 моль) розчиняли в 30 мл безводного бензолу. Реакційну суміш відігрівали до 50°С і перемішували протягом 6 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску; неочищений залишок очищали на колонці з силікагелем (дихлорметан/метиловий спирт 9,5:0,5) для отримання 35 мг чистої сполуки 3 (вихід 10%). + MS (EI), m/е 654 (M ); 1 H-ЯМР (ДМСО) δ 0,831 (м, 6H, 2-Me), 1,075 (м, 9H, 3-Me), 1,53 (м, 6H), 1,97 (м, 2H), 2,27 (м, 5H), 2,52 (д, 2H), 2,62 (д, 2H), 3,68 (м, 1H), 4,07 (м, 1H), 5,52 (м, 1H), 5,50 (ушир.т, 1H), 5,77 (дд, 1H), 5,96 (д, 1H); 7,11 (д, 2H), 7,9 (д, 2H), 9,48 (с, 1H), 9,86 (с, 1H). ТЕСТУВАННЯ СПОЛУК ПРИКЛАД 12. Порівняння індексів активності захворювання і мієлопероксидазної (MPO)активності 5-аміно-2-(4-тіокарбамоїлфеноксикарбонілокси)бензойної кислоти Стандартна експериментальна тваринна модель коліту, викликаного введенням в товсту кишку миші 2,4,6-тринітробензолсульфонової кислоти (TNBS) використовується в наступному прикладі. Докладний опис цієї моделі опублікований (Santucci et al. (2003) Gastroenterology 124:1381-94), робота включена в даний опис як довідковий матеріал. Стисло, Balb/с-миші 6-8тижневого віку отримували TNBS введенням в товсту кишку при дозі 1,5 мг в 0,1 мл 30% етанолу. Мишей рандомізували для різних груп обробки (n=6 на групу). Починаючи на одну годину пізніше і продовжуючи кожні 12 годин протягом 5 днів, мишей обробляли перорально носієм (1% карбоксиметилцелюлозою (CMC)), окремо 5-ASA (месаламін) (100 мг/кг), 4гідрокситіобензамідом (позначається на фігурах як 4-HTB) (100 мг/кг), 5-аміно-2-(4тіокарбамоїлфеноксикарбонілокси)бензойною кислотою (100 мг/кг) (надалі позначається як Сполука XXVII) і еквімолярними дозами месаламіну (50 мг/кг) і (4-HTB) (50 мг/кг). *р