Похідні тропану як модулятори ccr5

1. Сполука формули (І) C2 2 (19) 1 3 75534 4 атомами фтору, NCO2C1-4-алкіл або NSO2C1-2ретровірусна інфекція, СНІД або запальне захвоалкіл. рювання. 8. Сполука за п.1, де Υ являє собою СН2, NСОС1-225. Сполука формули (VII), (IX), (XI) або (XIX), де алкіл або NCO2C1-2-алкіл. Χ, Υ і R3 визначені, як вказано в пункті 1 для спо9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де луки формули (І), a Pg являє собою амінозахисну 1 5 5 5 R являє собою COR або СО2R , і R означає С1-6групу R3 N алкіл, заміщений 0-3 атомами фтору, С3-7циклоалкіл, заміщений 0-3 атомами фтору, С1-6N X (VII) алкокси, заміщений 0-3 атомами фтору, або 4-7N HN членний насичений гетероцикл, що містить 1-3 Pg гетероатоми, вибраних з Ν, Ο або S. R3 N 10. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R1 являє собою COR5 або CO2R5, де R5 означає N N Pg C1-4-алкіл, заміщений 0-3 атомами фтору, С3-5Y HN циклоалкіл, заміщений 0-3 атомами фтору, або 5R3 N або 6-членний Ν, Ο або S-вмісний насичений гетероцикл. N X (IX) 11. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де 1 5 5 5 N N R являє собою COR або СО2R , і R означає С1-3Pg Pg алкіл, заміщений 0-3 атомами фтору, C3-4R3 N циклоалкіл або 5- або 6-членний O-вмісний насичений гетероцикл. N N 12. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де Pg Y N 1 R являє собою СОС1-2-алкіл або СО2С1-2-алкіл. Pg 13. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R3 N R2 являє собою феніл, заміщений 0-3 атомами N X фтору. (XI) N 14. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де N Pg R2 являє собою феніл, заміщений 0 або 1 атомом R3 N фтору. 15. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де N N R2 являє собою монофторзаміщений феніл. Y N 16. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де Pg R3 являє собою C1-4-алкіл. R3 N 17. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де 3 R являє собою метил. N (XIX). N 18. Фармацевтична композиція, що містить сполуY HN ку формули (І) або її фармацевтично прийнятну 26. Сполука формули (II), (IV), (V), (VI), (XVII), сіль, сольват або похідне за будь-яким з поперед(XXII), (XXIV), (XXV) або (XXVI), де X, Y, R1, R2 і R3 ніх пунктів, разом з одним або декількома фармавизначені, як вказано в пункті 1 для сполуки форцевтично прийнятним(и) наповнювачем(ами), розмули (І), a Pg являє собою амінозахисну групу ріджувачем(ами) або носієм(ями). 19. Фармацевтична композиція за пунктом 18, що R3 N містить один або декілька додаткових терапевтичN них засобів. X 20. Сполука формули (І) або її фармацевтично (II) Y H2 N N прийнятна сіль, сольват або похідне за будь-яким з пунктів 1-17 для застосування як лікарського заR2 собу. R3 N 21. Застосування сполуки формули (І) або її фарN X мацевтично прийнятної солі, сольвату або похідH (XVII) Y ного за будь-яким з пунктів 1-17 для виготовлення N N лікарського засобу для лікування захворювань, в які залучена модуляція рецепторів CCR5. 22. Застосування за пунктом 21, де захворюванням є ВІЛ-інфекція, генетично споріднена ВІЛ ретровірусна інфекція, СНІД або запальне захворювання. 23. Спосіб лікування ссавців, страждаючих захворюваннями, в які залучена модуляція рецепторів CCR5, який включає введення вказаним ссавцям ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або похідного за будь-яким з пунктів 1-17. 24. Спосіб лікування за пунктом 23, де захворюванням є ВІЛ-інфекція, генетично споріднена ВІЛ R1 R2 O R3 N N Pg H N X Y N (IV) R2 R3 N N H N N R1 R2 X Y (XXII) 5 R3 75534 6 (V) N R3 N N Pg H N N N H N H N N R1 R2 R3 R2 N R3 N Pg H N N N N (VI) N R2 R3 N N N N Pg H N R2 N Pg N R1 R3 N R2 N H N Pg R1 N H N (XXV) N H N R3 Pg N NH R2 Pg NH N R3 N Pg N N (XXVI) N H2N R2 R3 (XXIV) N N R2 N H N N Pg R3 N H N R1 R2 N H2N N Pg N R2 Даний винахід відноситься до похідних тропану, способів їх одержання, до композицій, що містять дані похідні, і до їх застосування. Більш конкретно, даний винахід відноситься до застосування похідних 8азабіцикло[3.2.1]октану для лікування множини захворювань, включаючи захворювання, в які залучена модуляція рецепторів хемокіну CCR5. Відповідно, сполуки за даним винаходом застосовні у лікуванні ВІЛ-інфекції, наприклад, ВІЛ-1, і генетично споріднених ретровірусних інфекцій (і виникаючого внаслідок синдрому набутого імунодефіциту, СНІД) і запальних захворювань. Назва хемокін являє собою скорочення слів «хемотактичні цитокіни». Хемокіни включають велике сімейство білків, які володіють загальними важливими особливостями структури і здатні притягувати лейкоцити. Як хемотактичні фактори лейкоцитів хемокіни грають необхідну роль в притяганні лейкоцитів до різних тканин тіла, тобто в процесі, який є суттєвим, як в запаленні, так і у відповіді організму на інфекцію. Оскільки хемокіни і їх рецептори є головними у патофізіології запальних та інфекційних захворювань, агенти, які активні в модуляції, переважно модуляції як антагоністи, активності хемокінів і їх рецепторів, застосовні у терапевтичному лікуванні таких запальних та інфекційних захворювань. Рецептор хемокінів CCR5 має особливе значення для лікування запальних та інфекційних захворювань. CCR5 являє собою рецептор для хемокінів, особливо для макрофагальних білків запалення (МІР), що позначаються МІР-1α і ΜΘΡ-1β і для білка, який регулюється при активації і експресується і виділяється нормальними Тклітинами (RANTES). Згідно з першим, аспектом даного винаходу пропонується сполука формули (І) (I) або її фармацевтично прийнятні сіль, сольват або похідне, де X і Υ вибирають з СН2 і NR4 так, що один з X або Υ являє собою СН2, а інший являє собою NR4; R1 і R4 незалежно являють собою R5; COR5; CO2R5; CONR6R7; SO2R5; або (С1-6-алкілен)феніл, де феніл заміщений 0-3 атомами або групами, вибраними з С1-6-алкілу, С1-6-алкілкарбонілу, С1-6алкокси, С1-6-алкоксикарбонілу, галогену, CF3, OH, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 або CONR6R7; R2 являє собою феніл, заміщений 0-3 атомами або групами, вибраними з С1-6-алкілу, С1-6алкілкарбонілу, С1-6-алкокси, С1-66 7 алкоксикарбонілу, галогену, CF3, OH, CN, NR R , CO2R7 або CONR6R7; R3 являє собою С1-6-алкіл, заміщений 0-3 атомами фтору; R5 являє собою С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6алкініл, С3-7-циклоалкіл; 5- або 6-членний ароматичний гетероцикл; або 4-7-членний насичений 7 75534 8 гетероцикл, де вказані алкіл, алкеніл, алкініл і циксобою монофторзаміщений феніл (наприклад, лоалкіл заміщені 0-3 атомами або групами, вибрамета-заміщений). ними з оксо, галогену, CF3, OR7, CN, NR6R7, COR7, У ще одному аспекті даного винаходу R3 являє 7 6 7 CO2R або CONR R ; де вказані гетероцикли міссобою С1-4-алкіл. тять один або три гетероатоми, вибрані з Ν, Ο або У ще одному аспекті даного винаходу R3 являє S; і де вказані гетероцикли заміщені 0-3 атомами собою метил. або групами, вибраними з С1-6-алкілу, С1-6Термін «алкіл» як група або частина групи алкілкарбонілу, С1-6-алкокси, С1-6включає групи з лінійним і розгалуженим ланцюалкоксикарбонілу, галогену, CF3, OH, CN, NR6R7, гом. Приклади алкілів включають метил, етил, нCOR7, CO2R7 або CONR6R7; пропіл, ізопропіл, е-бутил, ізобутил, втор-бутил і R6 являє собою Н або R5; трет-бутил. Термін «С3-7-циклоалкіл» означає цикR7 являє собою Η або С1-6-алкіл; лопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або, коли R6 і R7 обидва приєднані до одного і або циклогептил. Термін галоген означає фтор, того ж атому N, NR6R7 може також являти собою хлор, бром або йод. 5-7-членний, насичений, частково ненасичений Потрібно розуміти, що винахід охоплює всі або ароматичний гетероцикл, що містить від 0 до 2 комбінації конкретних аспектів винаходу, як описадодаткових гетероатомів, вибраних з О, N або S. но вище, що узгоджуються з визначенням сполук В одному аспекті даного винаходу X являє соформули (І). бою СН2, NH, NС1-4-алкіл, NСН2-феніл, NCOС1-4Сполуки формули (І) містять щонайменше два алкіл, заміщений 0-3 атомами фтору, NCO2С1-4основних центри, і прийнятні кислотно-адитивні алкіл або НSО2С1-2-алкіл. солі одержують з кислот, які утворюють нетоксичні В іншому аспекті даного винаходу X являє сосолі. Приклади включають солі: гідрохлорид, гідбою СН2, NCOС1-2-алкіл, заміщений 0-3 атомами робромід, гідройодид, хлорид, бромід, йодид, суфтору, або NCO2С1-4-алкіл. льфат, бісульфат, нітрат, фосфат, гідрофосфат, У ще одному аспекті даного винаходу X являє ацетат, фумарат, памоат, аспартат, безилат (бенсобою СН2, NСОС1-2-алкіл або NCO2С1-2-алкіл. золсульфонат), карбонат, бікарбонат, камзилат У ще одному аспекті даного винаходу Υ являє (камфорсульфонат), D і L-лактат, D і L-тартрат, собою СН2, ΝΗ, NС1-6-алкІл, N(С1-6-алкілен)феніл, езилат (етансульфонат), мезилат, малонат, ороNCOС1-6-алкіл, заміщений 0-3 атомами фтору, тат, глюцептат (глюкогентонат), метилсульфат, NCO2С1-6-алкіл або NSO2С1-6-алкіл. стеарат, глюкуронат, 2-нафтилат, тозилат, хібенУ ще одному аспекті даного винаходу Υ являє зат (О-(4-гідроксибензоїл)бензоат), нікотинат, ізесобою СН2, ΝΗ, NС1-4-алкіл, N(С1-4-алкілен)феніл, тіонат, малат, малеат, цитрат, глюконат, сукцинат, NСОС1-4-алкіл, заміщений 0-3 атомами фтору, сахарат, бензоат, езилат і памоат. Для перегляду NCO2С1-4-алкіл або NSO2C1-4-алкіл. прийнятних солей [див. Berge et al., J. Pharm. Sci., У ще одному аспекті даного винаходу Υ являє 66, 1-19, 1977]. собою СН2, ΝΗ, NC1-4-алкіл, NСН2-феніл, NCOС1-4Фармацевтично прийнятні сольвати сполук алкіл, заміщений 0-3 атомами фтору, NCO2C1-4формули (І) або їх солі або похідні включають їх алкіл або NSO2C1-2алкіл. гідрати. У ще одному аспекті даного винаходу Υ являє Сполуки формули (І) можуть бути модифіковасобою СН2, NCOC1-2-алкіл або NCO2С1-2-алкіл. ні, так щоб одержати фармацевтично прийнятні У ще одному аспекті даного винаходу R1 являє похідні за будь-якою з функціональних груп даних собою COR5 або CO2R5 і R5 означає С1-6-алкіл, сполук. Фахівцям в даній галузі зрозуміло, що дезаміщений 0-3 атомами фтору, С3-7-циклоалкіл, які захищені похідні сполук формули (І), які можуть заміщений 0-3 атомами фтору, С1-6-алкокси, замібути одержані перед останньою стадією зняття щений 0-3 атомами фтору, або 4-7-членний насизахисту, можуть не володіти фармакологічною чений гетероцикл, що містить 1-3 гетероатоми, активністю, як такі, але можуть в деяких випадках вибраних з Ν, Ο або S. трансформуватись після введення в організм, наВ іншому аспекті даного винаходу R1 являє приклад, внаслідок метаболізму, з утворенням собою COR5 або CO2R5, де R5 означає С1-4-алкіл, сполук формули (І), які є фармакологічно активнизаміщений 0-3 атомами фтору, С3-5-циклоалкіл, ми. Такі сполуки означають терміном «проліки». заміщений 0-3 атомами фтору, або 5- або 6Фахівцям в даній галузі, крім того, зрозуміло, що членний Ν, Ο або S-вмісний насичений гетеродеякі залишки, відомі фахівцям як "про-залишки" цикл. ("pro-moieties"), наприклад, як описано в ["Design У ще одному аспекті даного винаходу R1 являє of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier) 1985], можна собою COR5 або CO2R5, і R5 означає С1-3-алкіл, вмістити на відповідні функціональні групи у спозаміщений 0-3 атомами фтору, С3-4-циклоалкіл або луках формули (І) і також л одержати «проліки». 5- або 6-членний О-вмісний насичений гетероцикл. Крім того, деякі сполуки формули (І) можуть діяти У ще одному аспекті даного винаходу R1 являє як проліки інших сполук формули (І). Під фармасобою СОС1-2-алкіл або СО2С1-2-алкіл. цевтично прийнятними похідними сполук формули 2 У ще одному аспекті даного винаходу R являє (І) маються на увазі всі захищені похідні і проліки собою феніл, заміщений 0-3 атомами фтору. сполук формули (І). У ще одному аспекті даного винаходу R2 являє В об'єм сполук формули (І) за даним винахособою феніл, заміщений 0 або 1 атомом фтору. дом також включені їх поліморфи. У ще одному аспекті даного винаходу R2 являє Кваліфікованому фахівцеві буде зрозуміло, що собою незаміщений феніл. сполуки формули (І) можуть містити додатковий У ще одному аспекті даного винаходу R2 являє хіральний центр і, отже, можуть існувати у двох 9 75534 10 або більше стереоізомерних формах. Крім того, 37, 39, 41, 44, 45, 46, 49 і їх фармацевтично присередньому фахівцеві буде зрозуміло, що замійнятні солі, сольвати і похідні. щення імідазолом тропанового циклу може давати Сполуки формули (І) і їх фармацевтично припродукти або в ендо-, або в екзо-конфігурації і дайнятні солі, сольвати і похідні і проміжні сполуки ний винахід захищає обидві конфігурації. Даний для них можна одержати будь-яким способом, винахід включає всі індивідуальні стереоізомери відомим в даній галузі техніки для одержання спо(наприклад, енантіомери) сполук формули (І) і, де лук аналогічної структури, наприклад, способами, це застосовно, їх індивідуальні таутомерні форми описаними [у WO 00/38680 і WO 01/90106], обидві разом з їх сумішами (наприклад, рацемічними супублікації включені в дану заявку як посилання. мішами). Зокрема, умови реакції, описані [в WO 01/90106] Переважним є заміщення імідазолом тропанодля одержання сполук формули (І) зі сполук форвого циклу, що приводить до продуктів ендомул (XIV), (XIX) і (XXIV), підходять для застосуванконфігурації. ня, відповідно, у способах (G), (K) і (L), описаних Розділення діастереоізомерів можна успішно нижче. здійснити звичайними методами, наприклад, фраУ загальних способах і схемах, описаних нижкційною кристалізацією, хроматографією або че, R1-R7, X і Υ визначені, як указано раніше, якщо В.Е.Р.Х. стереоізомерної суміші сполуки формули тільки не вказане інше; R8 і R8a у формулі (ІІІ.2), (І) або її відповідної солі або відповідного похідно(спосіб (В)), є такими, що група го. Індивідуальний енантіомер сполуки формули (І) можна також одержати з відповідного оптично чистого проміжної сполуки або розділенням відповідного рацемату, наприклад, методом В.Е.Р.Х. за визначає потрібний замісник R5, де стрілка допомогою відповідного хірального носія, або вказує місце приєднання до сполуки формули (ll); фракційною кристалізацією діастереоізомерних Ζ являє собою Η або групу, що активує карбонові солей, одержаних взаємодією відповідного рацекислоти, наприклад, хлор або 1-Н-імідазол-1-іл; мату або з відповідною оптично активною кислоEsGp являє собою групу, яка утворює складний тою, або оптично активною основою в залежності ефір, наприклад, С1-6-алкіл; Pg являє собою аміновід ситуації. Альтернативно, індивідуальний енанзахисну групу, таку, як наприклад boc; ArLg являє тіомер сполуки формули (І) можна одержати, висобою відхідну групу, відповідну для ароматичного користовуючи хіральні реагенти, наприклад, хірануклеофільного заміщення, таку, як групи, описані льні каталізатори. в книзі [Jerry March, Advanced Organic Chemistry Даний винахід також включає мічені ізотопами (4th edition), Wiley Interscience, 1992, page 652] сполуки формули (І). Ізотопні варіанти сполуки (включене в дану заявку як посилання), наприформули (І) або її фармацевтично прийнятних клад, F, СІ, Вr, ОМе або OEt; boc означає третсолі, сольвату або похідного визначаються як спобутоксикарбоніл; DMF (ДМФА) означає Ν,Νлуки, в яких, щонайменше, один атом заміщений диметилформамід; ДХМ (DCM) означає дихлормеатомом з таким же атомним номером, але іншою тан;. THF (ТГФ) означає тетрагідрофуран; Lg ознаатомною масою, яка відрізняється від атомної мачає відхідну групу, відповідну для аліфатичного си, що звичайно зустрічається в природі. Приклади нуклеофільного заміщення, таку, як групи, описані ізотопів, які можна ввести в сполуки формули (І) і її в книзі [Jerry March, ibid, page 352] (включене в фармацевтично прийнятні солі, сольвати або похідану заявку як посилання), які включають СІ, Вr, І і дні, включають ізотопи водню, вуглецю", азоту, складні ефіри сульфокислот (наприклад, тозилат, кисню, фосфору, сірки, фтору і хлору, наприклад, мезилат і трифлат); WSCDI означає гідрохлорид 12 Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 17О, 18О, 31Р, 32Р, 35S, 18F і 36Сl, (3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду; DCC відповідно. Деякі ізотопні варіанти сполук формули означає Ν,Ν'-дициклогексилкарбодіімід; HOAT (І) і їх фармацевтично прийнятних солей, сольваозначає 1-гідроксі-7-азабензотриазол; HOBt ознатів або похідних, наприклад, такі, в які введений чає гідрат 1-гідроксибензотриазолу; РуВОР® радіоактивний ізотоп, наприклад, 3Н або 14С, заозначає гексафторфосфат бензотриазол-1-ілоксистосовні для вивчення розподілу ліків і/або субтрис(піролідино)фосфонію; РуВrОР означає гек3 стратів в тканинах. Ізотопи тритію ( Н) і вуглецю-14 сафторфосфат бром-трис-піролідинофосфонію; і (тобто С) особливо переважні через легкість одереагент Mukaiyama являє собою йодид 2-хлор-1ржання і визначення. Крім того, заміщення ізотометилпіридинію. пами, наприклад, дейтерієм, тобто 2Н, може приСполуки формули (І) можна одержати наступвести до деяких терапевтичних переваг внаслідок ними загальними способами. більш високої стійкості до метаболізму, наприклад, За першим способом (А) сполуки формули (І), до збільшеного періоду напіввиведення in vivo або де R1 являє собою R5, можуть бути одержані алкізнижених вимог до дозування і, отже, може бути луванням сполуки формули (II) переважним в деяких обставинах. Ізотопні варіанти сполук формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів і похідних за даним винахо(II) дом можуть бути одержані відповідною адаптацією звичайних способів, що обговорюються нижче, і способів, які ілюструються нижченаведеними пресполукою формули (III.1): паратами і прикладами. R5Lg (III.1) Переважні сполуки формули (І) включають в умовах, звичайних для алкілування. Зручно сполуки прикладів 7, 13, 17, 27, 29, 33, 34, 35, 36, проводити алкілування в умовах, описаних нижче 11 75534 12 в даній заявці у зв'язку зі схемою 1, стадія (і). мули (І) можуть бути одержані відновним амінуЗа другим способом (В) сполуки формули (І), ванням альдегіду формули (XVIII) де R1 являє собою R5, можуть бути одержані взаємодією сполуки формули (II) зі сполукою форму(XVIII) ли (III.2): 8 8a R R C=O (III.2) з аміном формули (XIX) в умовах, звичайних для відновного амінування. Зручно проводити відновне амінування в умовах, описаних нижче в даній заявці у зв'язку зі (XIX) схемою 1, стадія (g). За третім способом (С) сполуки формули (І), у звичайних умовах. Зручно проводити відновде R1 являє собою COR5, можуть бути одержані не амінування в умовах, описаних нижче в даній взаємодією сполуки формули (II) зі сполукою форзаявці у зв'язку зі схемою 1, стадія (g). мули (lll.3) За іншим способом (І) сполуки формули (І) можуть бути одержані відновним амінуванням ніт(III.3) рилу формули (XX) в умовах, звичайних для проведення реакції поєднання карбонової кислоти з аміном. Зручно проводити поєднання в умовах, описаних нижче в даній заявці у зв'язку зі схемою 1, стадія (k). За четвертим способом (D) сполуки формули (І), де R1 являє собою CO2R5, можуть бути одержані взаємодією сполуки формули (II) з галогенформіатом формули (III.4) (III.4) в умовах, звичайних для реакції поєднання. Зручно проводити реакцію поєднання в умовах, описаних нижче в даній заявці у зв'язку зі схемою 1 для одержання сполук формули (IV), де R4 являє собою CO2R5. За п'ятим способом (Е) сполуки формули (І), де R1 являє собою CONR6R7, можуть бути одержані взаємодією аміну формули (II) з ацилімідазолідом формули (ІІІ.5) (XX) з аміном формули (XIX) у звичайних умовах. Зручно проводити відновне амінування в умовах, описаних нижче в даній заявці у зв'язку зі схемою 1, стадія (g). Ще за одним способом (J) сполуки формули (І) можуть бути одержані алкілуванням аміну формули (XIX) або його солі сполукою формули (XXI) (XXI) у звичайних умовах. Зручно проводити алкілування в умовах, описаних нижче в даній заявці у зв'язку зі схемою 1, стадія (і). Ще за одним способом (K) сполуки формули (І) можуть бути одержані асиметричним відновленням сполуки формули (XXII) (XXII) (III.5) у звичайних умовах. Зручно проводити дану реакцію в умовах, описаних нижче в даній заявці у зв'язку зі схемою 1 для одержання сполук формули (IV), де R4 являє собою CONR6R7. За шостим способом (F) сполуки формули (І), де R1 являє собою SO2R5, можуть бути одержані взаємодією сполуки формули (II) з сульфонілгалогенідом формули (ІІІ.6) (III.)6 у звичайних умовах. Зручно проводити вказану взаємодію в умовах, описаних нижче в даній заявці у зв'язку зі схемою 1 для одержання сполук формули (IV), де R4 являє собою SO2R6. Згідно з ще одним способом (G), сполуки формули (І) можуть бути одержані відновленням сполуки формули (XVII) (XVII) у звичайних умовах відновлення. Згідно з ще одним способом (Н), сполуки фор в умовах, що звичайно використовуються для відновлення. Ще за одним способом (L) сполуки формули (І), де R1 являє собою COR5, можуть бути одержані з аміну формули (II) або його солі з металом (тобто депротонованої форми) взаємодією зі складним ефіром формули (XXIII) R5CO2EsGp (XXIII) у звичайних умовах. Ще за одним способом (М) сполуки формули (І) можуть бути одержані перетворенням іншої сполуки формули (І). Відповідні перетворення включають одержання сполук формули (І), де X або Υ являє собою NR5, з відповідних сполук формули (І), де X або, відповідно, Υ являє собою ΝΗ. Кваліфікований фахівець в даній галузі розуміє, що таке перетворення можна легко здійснити способами, повністю аналогічними описаним вище для процесів (A)(F) і (L). Ще за одним способом (N) сполуки формули (І) можуть бути одержані із захищеного похідного сполуки формули (І) внаслідок зняття захисту. Схеми, якими додатково ілюструються способи одержання сполук формули (І) і проміжних сполук для них, наводяться нижче. 13 75534 14 Фахівці в даній галузі зрозуміють, що деякі з водити у присутності основи, такої як амін (наприметодик, описаних в схемах для одержання сполук клад, триетиламін або N-етил-N,N-діізопропіламін) формули (І) або проміжних сполук для їх одержанабо карбонат лужного металу (наприклад, карбоня, можуть бути не застосовні для деяких з можнат натрію або карбонат калію); в розчиннику, таливих замісників. кому як спирт (наприклад, метанол або етанол), Крім того, фахівці в даній галузі зрозуміють, нітрил (наприклад, ацетонітрил) або амід (наприщо може бути необхідно або бажано проводити клад, ДМФА); і при температурах від температури трансформації, описані в схемах, в іншій послідовнавколишнього середовища до підвищеної (наприності, відмінній від описаної, або змінити одну або клад, приблизно до 120°С). більше трансформацій, щоб одержати потрібне (b) Імідазопіридин формули (XI) може бути сполуки формули (І). одержаний відновленням і циклізацією in situ аміФахівцям в даній галузі, крім того, зрозуміло, нонітропіридину формули (XII). Відновлення зручщо, як показано на нижченаведених схемах, може но проводити у присутності відновника, наприклад, бути необхідно або бажано на будь-якій стадії в порошку заліза; розчинника, такого як карбонова синтезі сполук формули (І) захистити одну або кислота (наприклад, оцтова кислота); і при темпедекілька чутливих груп в молекулі, для того, щоб ратурах від температури навколишнього середозапобігти небажаним побічним реакціям. Конкретвища до приблизно 120°С. Циклізацію проміжного но, може бути необхідно або бажано захистити аміно-амінопіридину зручно проводити приєднанаміногрупи. Захисні групи, що використовуються ням ангідриду формули (XIII) при підвищеній темпри одержанні сполук формули (І), можна викориспературі (наприклад, близько 140°С). тати звичайним чином. Див., наприклад, захисні (c) Відновлення імідазопіридину формули (XI) групи, які описані в монографії ['Protective Groups в імідазопіперидин формули (X) зручно здійснюваin Organic Synthesis' by Theodora W Green and ти каталітичним гідруванням у присутності відповіPeter GM Wuts, third edition, (John Wiley and Sons, дного каталізатора, такого як каталізатор на основі 1999), in particular chapter 7, pages 494-653 ( перехідних металів, наприклад, платинового (на"Protection for the Аміно Group")], включеної в дану приклад, оксиду платини) або паладієвого (напризаявку як посилання, в якій також описані способи клад, гідроксиду паладію або паладію на вугіллі) видалення таких груп. каталізатора; в розчиннику, такому, як спирт (наАмінозахисні групи bос, бензилоксикарбонільприклад, метанол або етанол) або карбонова кисна, бензильна і ацетильна особливо часто викорилота (наприклад, оцтова кислота); при температустовують в синтезах сполук формули (І) і їх промірах від температури навколишнього середовища жних сполук. до підвищеної (наприклад, до 80°С); і при підвиСхема 1 щеному тиску водню від 150 до 500кПа (наприклад, 400кПа водню). (d) Імідазопіперидин формули (X) може бути захищений взаємодією з бензилгалогенідом, наприклад, бензил бромідом або бензилхлоридом. Реакцію зручно проводити в розчиннику, такому як спирт (наприклад, етанол) або галогензаміщеному алкані (ДХМ) і при кімнатній температурі. (е) На стадії (е), альтернативній стадіям (с) і (d), імідазопіридин формули (XI) обробляють, наприклад, бензилгалогенідом, таким як бензилбромід, одержуючи четвертинну проміжну сполуку, яку відновлюють у звичайних умовах. Зручно додавати бензилбромід до імідазопіридину формули (XI) у присутності розчинника, такого як спирт (наприклад, етанол) або галогеналкан (наприклад, ДХМ) при температурі навколишнього середовища, одержуючи четвертинну проміжну сполуку, яку потім відновлюють додаванням гідриду лужного металу, наприклад, боргідриду натрію ліри зниженій температурі (наприклад, близько -70°С). (f) Коли захисна група являє собою ацетильну або аналогічну їй групу, її видалення зручно проводити обробкою основою, такою як гідроксид лужного металу (наприклад, гідроксид натрію або калію) або кислотою, такою як неорганічна кислота, наприклад, соляна кислота) і при підвищеній температурі, наприклад, при 60-100°С. (g) Сполуки формули (VI) одержують відновЩо стосується конкретно схеми 1, трансфорним амінуванням альдегіду формули (VIII) аміном мації, зображені на ній, можуть бути здійснені таформули (VII). Вказану реакцію зручно проводити ким чином: у присутності кислоти, такої як органічна кислота (а) Заміщення відхідної групи в нітропіридині (наприклад, оцтова кислота), в розчиннику, такому формули (XV) аміном формули (XIV) зручно прояк простий ефір (наприклад, ТГФ) або галогенал 15 75534 16 кан (наприклад, ДХМ), використовуючи гідрид луФахівці в даній галузі розуміють, що одне або жного металу як відновник, наприклад, триацетокдекілька перетворень, з описаних на схемі 1 можсиборгідрид натрію, ціаноборгідрид натрію або на проводити в іншій послідовності, відмінній від боргідрид натрію, і при температурі навколишньопоказаної на схемі, або можна змінити, щоб одерго середовища. жати цільову сполуку формули (І). (h) Якщо захист на стадії (d) здійснюють бенВ одному з варіантів схеми 1 стадію (і) можна зильною групою, її видалення зручно проводити проводити в умовах відновного амінування, напригідруванням з перенесенням, використовуючи відклад, таких, які описані вище для стадії (g), викоповідне джерело водню, таке як форміат амонію, ристовуючи сполуки формули (ІІІ.2). над каталізатором на основі перехідного металу, В іншому варіанті схеми 1 сполуки формули таким як паладієвий каталізатор (наприклад, па(IV), де R4 являє собою COR5, можуть бути одерладій на вугіллі або гідроксид паладію на вугіллі), жані взаємодією сполуки формули (V) зі сполукою в розчиннику, такому як спирт (наприклад, етанол) формули (III.3) у звичайних умовах поєднання каі при підвищеній температурі, наприклад, близько рбонова кислота/амін, таких як описані вище для 60°С. стадії (k). (і) Коли R4 являє собою R5, сполуки формули У ще одному варіанті схеми 1 сполуки форму(IV) одержують з амінів формули (V) алкілуванням ли (IV), де R4 являє собою CO2R5, одержують взасполуки формули (ІІІ.1). Зручно проводити алкілуємодією сполуки формули (V) з галогенформіатом вання у відповідному розчиннику, такому як галоформули (ІІІ.4) (наприклад, хлорформіатом), негеналкан (наприклад, ДХМ), спирт (наприклад, обов'язково у присутності акцептора кислоти, такоетанол) або простий ефір (наприклад, ТГФ), него як триетиламін або N-етил-N,N-діізопропіламін; обов'язково у присутності основи, такої як триетив розчиннику, такому як галогеналкан (наприклад, ламін або N-етил-N,N-діізопропіламін, і при темпеДХМ) або простий ефір (наприклад, ТГФ), і при ратурах від температури навколишнього температурах від 0°С до температури навколишсередовища до підвищеної (наприклад, при кип'янього середовища. тінні зі зворотним холодильником). У ще одному варіанті схеми 1 сполуки форму(j) Коли захисною групою є захисна група bос, ли (IV), де R4 являє собою CONR6R7, можуть бути її видалення зручно проводити у присутності кисодержані взаємодією сполуки формули (V) з ацилоти, наприклад, неорганічної кислоти (наприклад, лімідазолідом формули (III.5), необов'язково у безводної НСl) або трифтороцтової кислоти; у відприсутності акцептора кислоти, такого як триетиповідному розчиннику, такому як складний ефір ламін або N-етил-N,N-діізопропіламін, в розчинни(наприклад, етилацетат), галогеналкан (наприку, такому як галогеналкан (наприклад, ДХМ) або клад, ДХМ) або простий ефір (наприклад, ТГФ) і простий ефір (наприклад, ТГФ), і при температупри температурі від 0°С до температури навколирах від 0°С до температури навколишнього серешнього середовища. довища. (k) Сполуки формули (І) можуть бути одержані У ще одному варіанті схеми 1 сполуки формузі сполуки формули (II) за способами (A)-(F) і (L), ли (IV), де R4 являє собою SO2R5, можуть бути описаними вище. одержані взаємодією сполуки формули (V) з суЩо стосується способу (С), реакцію поєднання льфонілгалогенідом формули (III.6) (наприклад, кислота/амін зручно проводити, використовуючи сульфонілхлоридом), необов'язково у присутності хлорангідрид кислоти формули (lll.3), надлишок акцептора кислоти, такого як триетиламін або Nакцептора кислоти, такого як триетиламін або Nетил-Ν,Ν-діізопропіламін, в розчиннику, такому як етил-N,N-діізопропіламін, розчинник, такий як гагалогеналкан (наприклад, ДХМ), і при температулогеналкан (наприклад, ДХМ) або простий ефір рах від 0°С до температури навколишнього сере(наприклад, ТГФ), і при підвищеній температурі. довища. Альтернативно, реакцію поєднання кислоУ ще одному варіанті схеми 1 сполуки формута/амін проводять, використовуючи кислоту форли (І), де X являє собою NR4 і Υ являє собою СН2, мули (III.3), активовану такими реагентами, як можуть бути одержані заміною на стадії (а) нітроWSCDI або DDC і HOBt або HOAt, надлишок акцепіридину формули (XV) нітропіридином формули птора кислоти, такого як триетиламін або N-етил(XVI) Ν,Ν-діізопропіламін, розчинник, такий як галогеналкан (наприклад, ДХМ) або простий ефір (напри(XVI) клад, ТГФ), і при температурі навколишнього середовища. Фахівець в даній галузі, отже, зрозуміє, що У ще одному альтернативному способі реакформули на схемі 1, похідні від формули (XV), в цію поєднання кислота/амін проводять, використотому числі формули (І), (II), (IV), (V), (VI), (VII), (IX), вуючи кислоту формули (ІІІ.3), або РуВОР, РуВrОР (X), (XI) і (XII), охоплюють відповідні сполуки, похіабо реагент Mukaiyama, надлишок акцептора кисдні від сполук формули (XVI). лоти, такого як триетиламін або N-етил-N,NУ ще одному варіанті схеми 1 сполуки формудіізопропіламін, розчинник, такий як галогеналкан ли (І) можуть бути одержані проведенням стадій (наприклад, ДХМ) або простий ефір (наприклад, (h)-(k) в іншій послідовності, як показано нижче на ТГФ), і при температурі навколишнього середовисхемі 1а. ща. 17 Схема 1а Фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що варіанти, які щойно обговорювались вище для R4 і стадії (і) схеми 1, точно так само застосовні до R1 і стадії (k) схеми 1а. Аналогічно, посилаючись на варіант схеми 1, який щойно обговорювався вище для похідних сполук формули (XVI), фахівець в даній галузі зрозуміє, що ті формули в схемі 1а, які є похідними формул (XV), в тому числі формули (І), (VI), (XXIV), (XXV) і (XXVI), охоплюють відповідні сполуки, похідні сполук формули (XVI). Крім того, фахівець зрозуміє, що способи (A)(F) і (L) мають прямі аналоги при одержанні сполук формули (І) зі сполук формули (XXIV), де, відпові1 5 5 5 6 7 дно, R являє собою R , COR , CO2R , CONR R і SO2R5. Сполуки формул (XVII), (XIX) і (XXII) мають структуру, аналогічну структурі сполук формули (І) або проміжних сполук для них, і їх можна одержати аналогічними способами. Сполуки формул (III.1)-(ІІІ.6), (VIII), (XIII)-(XVI), (XVIII), (XX) і (XXI) або являють собою відомі сполуки, або можуть бути одержані традиційними хімічними способами; [див., наприклад, WO 01/90106]. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (І) може бути легко одержана змішуванням розчину сполуки формули (І) і розчину потрібної кислоти. Сіль може випадати в осад з розчину, і її можна відфільтровують або витягнути після випаровування розчинника. Сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати і похідні застосовні, оскільки вони володіють фармакологічною активністю відносно тварин, включаючи людину. Більш конкретно, вони застосовні для лікування захворювань, які пов'язані з модуляцією рецепторів CCR5. Хворобливі стани, які представляють особливий інтерес, включають ВІЛ, ретровірусні інфекції, генетично споріднені ВІЛ, СНІД і запальні захворювання. Сполуки за даним винаходом можна застосовувати для лікування респіраторних захворювань, включаючи респіраторний дистрес-синдром у дорослих (ARDS), бронхіт, хронічний бронхіт, хронічне обструктивне легеневе захворювання, муковісцидоз, астму, емфізему, риніт і хронічний синусит. Інші стани, які можна лікувати, являють собою стани, які ініціюються направленою міграцією Т 75534 18 клітин в різних органах, на які впливає така міграція, або які яким-небудь іншим чином корелюють зі згаданою міграцією. Передбачається, що сполуки за даним винаходом можуть бути застосовні для лікування таких станів, і особливо для вказаних нижче (але не обмежених ними), для яких встановлена кореляція з CCR5 або хемокінами CCR5: запальні кишкові захворювання, в тому числі хвороба Крона і виразковий коліт, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, відторгнення трансплантату, зокрема, трансплантатів цілих органів (але не тільки їх), таких як серце, легені, печінка, нирки і підшлункова залоза (наприклад, алотрансплантати нирок і легень), ендометріоз, діабет І типу, захворювання нирок, наприклад, гломерулярна хвороба, фіброз, наприклад, фіброз печінки, легень і нирок, хронічний панкреатит, запальні стани легень, енцефаліт, наприклад, ВІЛ-енцефаліт, хронічна серцева недостатність, псоріаз, інсульт, ожиріння, захворювання ЦНС, такі, як пов'язані зі СНІД деменція і хвороба Альцгеймера, анемія, атеросклеротичні бляшки, атонічний дерматит, хронічний панкреатит, рак, наприклад, не-ходжкінська лімфома, саркома Капоші, меланома і рак молочної залози, і біль, наприклад, ноцицептивний біль і невропатичний біль (наприклад, периферичний невропатичний біль). Інфекційні захворювання, пов'язані з модуляцією рецепторів CCR5, включають гостру і хронічну інфекцію вірусу гепатиту В (HBV) і С (HCV), бубонну, первинно-септичну і легеневу чуму, інфекцію вірусами групи віспи, як, наприклад, натуральна віспа, інфекцію токсоплазмозу, інфекцію мікобактеріями, трипаносомальні інфекції, наприклад, хворобу Шагаса, пневмонію і цитоспоридіоз. Нещодавній огляд можливих додатків хемокінів і блокаторів хемокінових рецепторів [див. у Cascieri, M.A., and Springer, M.S., "The chemokine/chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention", Curr. Opin. Chem. Biol., 4(4), 420-7 (August 2000)]. Використання сполук формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів і похідних як інгібіторів ВІЛ-інфекції можна показати за допомогою однієї або декількох методик, відомих в даній галузі, наприклад, за допомогою мікроаналізів ВІЛ-культури, описаних в статті [Dimitrov et al., J. Clin. Microbiol., 28, 734-737 (1990)], і аналізу псевдотитрування ВІЛ-репортера, описаного у статті [Connor et al. Virology, 206 (2) 935-44 (1995)]. Здатність сполук формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів і похідних модулювати активність рецепторів хемокінів виявляють, використовуючи відомі в даній галузі методики, такі як, наприклад, методики аналізу CCR.5, описані [у Combadiere et al., J. Leukoc. Biol, 60, 147-52 (1996)]; аналізи внутрішньоклітинної мобілізації кальцію, як описано тими ж авторами; і за їх здатністю інгібувати зв'язування оболонкового ВІЛ-білка (gp120) з рецепторами CCR5 за методикою, описаною у прикладі 1 [Європейського патенту ЕР 1 118 858 А2 (стор. 85-88)]. Клітинні лінії, які експресують потрібні рецептори, включають лінії, що нативно експресують рецептор, такі як РМ-1 або IL-2, що стимулюються периферичними 19 75534 20 лімфоцитами крові (PBL), або клітини, сконструйотаблетки може бути нанесене відповідне покриття, вані для експресування рекомбінантного рецептонаприклад, таке як Opadry White/Opadry Clear, і ра, наприклад, СНО, 300.19, L1.2 або НЕК-293. таблетки належно упаковують (наприклад, у флаСполуки формули (І) можна вводити самі по кони або блістери). собі, але звичайно їх треба вводити в суміші з відТверді композиції аналогічного типу можуть повідним фармацевтичним наповнювачем, розрітакож використовуватись як вміст капсул з желаджувачем / або носієм, вибраним відповідно до тину і ГПМЦ. Наповнювачі, переважні в цьому віднаміченого шляхом введення і звичайної фарманошенні, включають лактозу, крохмаль, целюлозу, цевтичної практики. молочний цукор або поліетиленгліколі з великою Наприклад, сполуки формули (І) можна вводимолекулярною масою. Для водних суспензій і/або ти перорально, трансбукально або сублінгвально у еліксирів сполуки формули (І) можуть бути об'єдвигляді таблеток, капсул, лікарських форм, що нані з різними підсолоджувачами або речовинами, складаються з множини частинок; гелів, плівок, що додають смаку, фарбувальними речовинами і овул (краплеподібних лікарських форм), еліксирів, барвниками, емульгуючими і/або суспендуючими розчинів або суспензій (які можуть містити речовиагентами і розріджувачами, такими, наприклад, як ни, що додають смаку і кольору) для негайного, вода, етанол, пропіленгліколь і гліцерин; і їх комбізатриманого, модифікованого, уповільненого, пенаціями. реривчастого або контрольованого вивільнення. Сполуки формули (І) можна також вводити паСполуки формули (І) можна також вводити у вирентерально, наприклад, внутрішньовенно, внутгляді лікарських форм, що швидко розпадаються рішньоартеріально, внутрішньочеревинно, інтраабо швидко розчиняються, або у вигляді високоетекально, інтравентрикулярно, інтрауретрально, нергетичної дисперсії, або у вигляді частинок з інтрастернально, інтракраніально, внутрішньом'япокриттям. Відповідні композиції сполук формули зово або підшкірно або їх також можна вводити (І) можуть бути у вигляді лікарських форм з покінфузією або за допомогою безголкових методів риттям або без покриття в залежності від вимог. ін'єкцій. Для такого парентерального введення Такі тверді фармацевтичні композиції, наприсполуки формули (І) краще застосовувати у вигляклад таблетки, можуть містити наповнювачі, такі як ді стерильного водного розчину, який може містити мікрокристалічна целюлоза, лактоза, цитрат най інші речовини, наприклад, достатню кількість трію, карбонат кальцію, двохосновний фосфат солей або глюкозу, щоб зробити розчин ізотонічкальцію, гліцин і крохмаль (переважно крохмаль з ним крові. Якщо необхідно, водні розчини потрібно кукурудзи, картоплі і маніоки), розпушувачі, наприобробити відповідним буфером (переважно до рН клад такі, як натрій-крахмалгліколят, натрійвід 3 до 9). Одержання прийнятних композицій для кроскармелоза і деякі комплексні силікати, і зв'япарентерального введення у стерильних умовах зуючі для грануляції, такі, як полівінілпіролідон, легко здійснити за стандартними фармацевтичнигідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ), гідроксипми методиками, добре відомими фахівцям в даній ропілцелюлоза (ГПЦ), сахароза, желатин і аравійгалузі. ська камедь. Крім того, можуть бути включені Для перорального або парентерального ввезмащувальні агенти, наприклад, такі як стеарат дення хворим людям денне дозування сполук фомагнію, стеаринова кислота, гліцерилбегенат і рмули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей, тальк. сольватів і похідних складають від 0,01 до 30мг/кг Типовий приклад (однократно або ділять на декілька доз) і переважРецептура таблетки може звичайно містити но від 0,01 до 15мг/кг. Таким чином, таблетки місвід 0,01мг до 500мг активної сполуки, тоді як маса тять від 1мг до 0,5г сполуки для введення одноктаблетки складає від 50мг до 1000мг. Приклади ратно або за два або більше разів відповідно. рецептур для таблеток, що містять 5 і 10мг активЛікуючий лікар в будь-якому випадку визначає них речовини, показані нижче: реальне дозування, яке повинно бути найбільш Інгредієнт % мас./мас. відповідним для окремого хворого і повинне зміСполука формули (І) * 5,000 нюватись в залежності від віку, маси тіла і реакцій Avicel PH102 60,500 конкретного хворого. Вищезгадане дозування є DCP безводний 30,500 зразковим для середнього випадку. Зрозуміло, Explotab CLV 3,000 можуть бути окремі приклади, коли корисні більш Стеарат магнію1 1,000 високі або більш низькі діапазони дозування і такі Інгредієнт % мас./мас. дозування включені в об'єм даного винаходу. Сполука формули (І) * 10,000 Пероральне введення є переважним. ПереваЛактоза 64,125 жно, якщо введення має місце незадовго до того, Крохмаль 21,375 як потрібний ефект. Натрій-кроскармелоза 3,000 Сполуки формули (І) можна також вводити інСтеарат магнію 1,500 траназально або інгаляцією, і їх зручно доставляти 1 0,5% мас./мас., додають перед пресуванням і у вигляді інгалятора - сухого порошку або у вигляді після подрібнення подачі аерозолю з контейнера під тиском, помпою, * або її фармацевтично прийнятні сіль, сольрозпилювачем або аерозольним апаратом із зават або похідне - кількість регулюють відповідно, а стосуванням або без нього, відповідного газутакож в залежності від активності ліків. витискувача, наприклад, дихлордифторметану, Таблетки виготовляють стандартним спосотрихлорфторметану, дихлортетрафторетану, гідбом, наприклад, прямим пресуванням або спосорофторалкану, такого як 1,1,1,2-тетрафторетан бом вологої або сухої грануляції. На серцевину (HFA 134A [торговельна марка]) або 1,1,1,2,3,3,3 21 75534 22 гептафторпропан (HFA 227EA [торговельна марчинність, швидкість розчинення, біодоступність ка]), діоксиду вуглецю або інших відповідних газів. і/або стабільність молекули ліків. Комплекси лікиУ випадку аерозолю під тиском одиничне дозуванциклодекстрин звичайно застосовні для більшості ня може бути задане забезпеченням наявності лікарських форм і шляхів введення. Як альтернаклапана для подачі потрібної кількості. Контейнер тива безпосередньому утворенню комплексів з під тиском, помпа, спрей, розпилювач або аерозоліками, циклодекстрин можна використати як дольний апарат можуть містити розчин або суспендаткову домішку, наприклад, як носій, розріджувач зію активної сполуки, наприклад, використовуючи або солюбілізатор. Альфа-, бета- і гаммасуміш етанолу і газ-витискувача як розчинник, який декстрини використовують частіше за все, і відпоможе, крім того, містити змащувальну речовину, відні приклади [описані в WO-A-91/11172, WO-Aнаприклад, триолеат сорбіту. Капсули і картриджі 94/02518 і WO-A-98/55148]. (виготовлені, наприклад, з желатину) для застосуСполуки формули (І) і їх фармацевтично привання в інгаляторах і апаратах для вдування, мойнятні солі, сольвати і похідні мають наступні пежуть містити порошок суміші сполуки формули (І) і реваги: вони більш селективні, швидше починають відповідної порошкоподібної основи, наприклад, діяти, володіють більш сильною дією, краще всмолактози або крохмалю. ктуються, більш стабільні, більш стійкі до метабоАерозольні або сухі порошкові комбінації звилізму, володіють зниженою залежністю відносно чайно виготовляють таким чином, щоб кожна відприйому їжі, володіють підвищеною безпекою або міряна доза або "упорскування" містили від 1мкг мають інші бажані властивості (наприклад, відносдо 10мг сполуки формули (І) для доставки хвороно розчинності і гігроскопічності), у порівнянні зі му. Повна денна доза при введенні аерозолю сполуками попереднього рівня техніки. складає від 1мкг до 20мг, і її можна вводити одноСполуки формули (І) і їх фармацевтично прикратно або, що більш звичайно, частковими дозайнятні солі, сольвати і похідні можна вводити ми протягом дня. окремо або як частину комбінованої терапії. Таким Альтернативно, сполуки формули (І) можна чином, в об'єм даного винаходу входять варіанти вводити у вигляді супозиторіїв або песаріїв, або їх його здійснення, що включають спільне введення і можна накладати місцево у вигляді гелю, гідрогекомпозиції, які містять, нарівні зі сполукою за далю, бальзаму, розчину, крему, мазі або обпудрюним винаходом активний інгредієнт, додаткові тевального засобу. Сполуки формули (І) можна тарапевтичні засоби і додаткові активні інгредієнти. кож вводити дермально і трансдермально, Такі складні схеми введення лікарських засобів, які наприклад, застосовуючи шкірний пластир. їх тачасто відносять до комбінованої терапії, можуть кож можна вводити легеневим або ректальним бути використані для лікування або профілактики шляхами. будь-яких захворювань або станів, опосередковаЇх також можна вводити в очі (окулярним шляних або пов'язаних з модуляцією хемокінових рехом), особливо для лікування запальних станів цепторів CCR5, особливо інфекції вірусом імуноабо захворювань очей. Для застосування в офтадефіциту людини -ВІЛ. Застосування таких льмології дані сполуки можуть бути приготовані у комбінацій терапевтичних засобів є особливо довигляді тонких суспензій в ізотонічному стерильречним відносно лікування або профілактики інфіному фізіологічному розчині із заданим рН або, кування і поширення вірусу імунодефіциту людини переважно, у вигляді розчинів в ізотонічному сте(ВІЛ) і споріднених патогенних ретровірусів серед рильному фізіологічному розчині із заданим рН, пацієнтів, потребуючих лікування, і тих, хто ризинеобов'язково в комбінації з консервантом, як накує стати таким пацієнтом. Добре відома з літераприклад, хлорид бензилалконію. Альтернативно, тури здатність таких ретровірусних патогенів розкомпозиції даних сполук можуть бути приготовані у виватись за відносно короткий період часу в вигляді мазі, такої як вазелін. штами, стійкі до будь-якої монотерапії, яку признаДля нанесення місцево на шкіру сполуки форчають вказаним пацієнтам. мули (І) можуть бути приготовані у вигляді відповіКрім вимог терапевтичної ефективності, які дної мазі, що містить активну сполуку, суспендоможуть зробити необхідним застосування активвану або розчинену, наприклад, в суміші з одним них речовин в доповнення до сполук формули (І) і або декількома наступними компонентами: мінеїх фармацевтично прийнятних солей, сольватів і ральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, пропохідних, модулюючих хемокінові рецептори піленгліколь, сполука поліоксіетиленполіоксипроCCR5, можуть бути додаткові причини, при яких пілену, емульгуючий віск і вода. Альтернативно, необхідно або вельми рекомендується застосувони можуть бути приготовані у вигляді відповідновання комбінацій ліків, що містять активні інгредієго бальзаму або крему, суспендованих або розчинти, які являють собою додаткову терапію, тобто нених, наприклад, в суміші з одним або декількома доповнюють і посилюють функцію сполук за даним наступними компонентами: мінеральне масло, винаходом, здійснюючих модуляцію хемокінових сорбітанмоностеарат, поліетиленгліколь, рідкий рецепторів CCR5. Такі додаткові лікарські засоби, парафін, полісорбат 60, складні цетилові ефіри, що використовуються для допоміжного лікування, віск, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бенвключають ліки, які замість безпосереднього лікузиловий спирт і вода. вання або профілактики захворювань або станів, Сполуки формули (І) можна також застосовуопосередкованих модуляцією хемокінових рецепвати в поєднанні з циклодекстрином. Відомо, що торів CCR5 або пов'язаних з вказаною модуляціциклодекстрини утворюють комплекси включення і єю, лікують захворювання або стани, які є безпо«не-включення» з молекулами ліків. Утворення середнім результатом або супроводжують комплексів ліки-циклодекстрин може змінити рознепрямим чином основні або первинні захворю 23 75534 24 вання або стани, що модулюються хемокіновими кінових рецепторів; модуляторів тахікінінових ререцепторами CCR5. Наприклад, коли основним цепторів, наприклад, антагоністів NK1, інгібіторів або первинним захворюванням або станом, що інтегрази, наприклад, AR177; інгібіторів RNaseH; модулюється хемокіновими рецепторами CCR5, є інгібіторів вірусної транскрипції і реплікації РНК; та ВІЛ-інфекція і її розвиток, може бути необхідно інших агентів, які інгібують вірусну інфекцію або або, щонайменше, бажано лікувати умовнополіпшують стан або результат лікування ВІЛпатогенні інфекції, неоплазми та інші стани, які інфікованих індивідів, діючи за різними механізмамають місце внаслідок стану порушеного імунітету ми. у хворого, який одержує лікування. Інші активні Переважні способи лікування за даним винаагенти можна застосовувати зі сполуками формуходом для профілактики ВІЛ-інфекції, або лікуванли (І) і їх фармацевтично прийнятними солями, ня авіремічних і асимптоматичних суб'єктів, потенсольватами і похідними, наприклад, для того, щоб ційно або дійсно ВІЛ-інфікованих, включають (але забезпечити імунну стимуляцію або для лікування не обмежуються цим) введення засобу, незалежно болю і запалення, які супроводжують первинну і вибраного з групи, що складається з: (і) сполуки основну ВІЛ-інфекцію. формули (І), як описано в даній заявці; (іі) одного Таким чином, у способах лікування і фармацеNNRTI, в доповнення до сполуки за п.(і); (ііі) двох втичних композиціях за даним винаходом можна NRTI, в доповнення до сполуки за п.(і); (iv) одного використати сполуки формули (І) і їх фармацевтиNRTI, в доповнення до комбінації за п.(іі); і (ν) спочно прийнятні солі, сольвати і похідні у формі молуки, вибраної з класу інгібіторів протеаз, що винотерапії, але вказані способи і композиції можна користовується замість NRTI в комбінаціях за пунтакож використати у формі множинної (комбіновактами (ііі) і (iv), але не обмежуються цим. ної) терапії, де одну або декілька сполук формули Переважні способи за даним винаходом для (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, сольтерапії ВІЛ-інфікованих індивідуумів із зараженватів і похідних вводять спільно у поєднанні з одням, що визначається вірусом або аномально ниним або декількома відомими терапевтичними зьким CD4, додатково включають варіанти лікузасобами, такими як засоби, детально описані вання, вибирані з наступного: (vi) лікування за п.(і), далі. вказане вище в доповнення до стандартної спочаПереважні комбінації за даним винаходом тку рекомендованої схеми лікування встановлених включають поєднання одночасного або послідовВІЛ-інфекцій, наприклад, див. ного лікування сполукою формули (І) або її фарhttp://hivatis.org/trtgdlns.html. Такі стандартні схеми мацевтично прийнятними сіллю, сольватом або включають (але не обмежуються ними) агент з похідним і одним або декількома інгібіторами ВІЛкласу інгібіторів протеаз в поєднанні з двома NRTI; протеази і/або інгібітором ВІЛ-оберненої транскриі (vii) стандартні первинні схеми, що рекомендуптази, переважно вибраними з класу ненуклеозидються для лікування встановлених ВІЛ-інфекцій, них інгібіторів оберненої транскриптази (NNRTI), наприклад, див. http://hivatis.org/trtgdlns.html, де що включають невірапін, делавірдин та іфавіренц, або компонент-інгібітор протеази, або один або але не обмежених ними; з нуклеообидва NRTI заміщений/заміщені сполукою форзид/нуклеотидних інгібіторів, що включають зидомули (І), як указано в даній заявці. вудин, диданозин, залцитабін, ставудин, ламівуПереважні способи терапії ВІЛ-інфікованих індин, абакавір, адефовір і дипівоксил, але не дивідуумів, для яких антивірусна терапія була необмежених ними; і з інгібіторів протеази, що вклювдалою, додатково включають варіанти лікування, чають індинавір, ритонавір, саквінавір, нелфінавір, вибирані з (viii) лікування за вищенаведеним п.(і), лопінавір і ампренавір, але не обмежених ними. в доповнення до стандартної схеми лікування таІнші засоби, застосовні у вищеописаних переких пацієнтів, що рекомендується, для яких антиважних варіантах здійснення комбінацій за даним ретровірусна терапія була невдалою, наприклад, винаходом, включають "ліки, що досліджуються і див. http://hivatis.org/trtgdlns.htral; і (іх) стандартної відкриваються в наш час, з будь-яких вищезгадарекомендованої схеми лікування таких пацієнтів, них класів інгібіторів, включаючи (але без обмедля яких антиретровірусна терапія була невдаження ними) FTC, PMPA, фозивудин, тидоксил, лою, наприклад, див. http://hivatis.org/trtgdlns.html, талвіралін, S-1153, МKС-442, MSC-204, MSH-372, де або один з компонентів-інгібіторів протеаз, або DMP450, PNU-140690, АВТ-378, KNI-764, TMC120 і один або обидва NRTI заміщений/заміщені сполуТМС125. кою формули (І), як описано в даній заявці. В об'єм переважних варіантів здійснення даноДодаткові комбінації для застосування за даго винаходу також включені комбінації сполуки ним винаходом включають комбінацію сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятних формули (І) або її фармацевтично прийнятних солі, сольвату і похідного з додатковим терапевтисолі, сольвату і похідного з ще одним антагоністом чним засобом, що використовуються для додаткоCCR5, таким як N-{(1S)-3-[3-(3-ізопропіл-5-метилвого лікування, де вказаний додатковий терапев4Н-1,2,4-триазол-4-іл)-екзо-8-азабіцикло[3.2.1]окттичний засіб включає один або декілька 8-ил]-1-фенілпропіл}-4,4компонентів, незалежно вибраних з групи, що дифторциклогексанкарбоксамідом; антагоністом складається з інгібіторів проліферації, наприклад, CCR1, таким як ВХ-471; агоністом бетагідроксисечовини; імуномодуляторів, наприклад, адренорецепторів, таким як салметерол; агоністом сарграмостиму і різних форм інтерферону і похідкортикостероїдів, таким як пропіонат флутиказону; них інтерферону; інгібіторів злиття, наприклад, антагоністом LTD4, таким як монтелукаст, мускаAMD3100, Т-20, Т-1249, PRO-140, PRO-542, ADриновим антагоністом, таким як бромід тіотропію; 349, ВВ-10010 та інших агоністів/антагоніст хемоінгібітором PDE4, таким як циломіласт або рофлу 25 75534 26 міласт; інгібітором СОХ-2, таким як целекоксиб, рецепторів CCR5; валдекоксиб або рофекоксиб; альфа-2-дельтазастосування сполук формули (І) або її фарлігандом, таким як габапентин або прегабалін; мацевтично прийнятних солі, сольвату або похідбета-інтерфероном, таким як REBIF; модулятором ного для виготовлення лікарського засобу для лірецепторів TNF, таким як інгібітор TNF-альфа (накування ВІЛ, генетично спорідненої ВІЛ приклад, адалімумаб), інгібітор редуктази HMG ретровірусної інфекції, СНІД або запальних захвоСоА, такий як статин (наприклад, аторвастатин); рювань; або з імунодепресантом, таким як циклоспорин застосування сполук формули (І) або її фарабо макролід, наприклад, такролімус. мацевтично прийнятних солі, сольвату або похідУ вищеописаних переважних варіантах здійсного для виготовлення лікарського засобу для лінення комбінацій за даним винаходом сполуку кування респіраторних захворювань, включаючи формули (І) або її фармацевтично прийнятні сіль, респіраторний дистрес-синдром у дорослих сольват або похідне та інші терапевтично активні (ARDS), бронхіт, хронічний бронхіт, хронічне обзасоби можна вводити в лікарських формах або структивне легеневе захворювання, муковісцидоз, окремо, або у поєднанні один з одним і, за часом, астму, емфізему, риніт або хронічний синусит; одночасно або періодично. Таким чином, введення застосування сполук формули (І) або її фародного компонента засобу може відбуватись пемацевтично прийнятних солі, сольвату або похідред введенням іншого компонента, одночасно з ного для виготовлення лікарського засобу для ліним або після введення іншого компонента засобу кування запальних кишкових захворювань, в тому (засобів). числі хвороби Крона і виразкового коліту, розсіяноЗрозуміло, що всі посилання на лікування в го склерозу, ревматоїдного артриту, відторгнення даній заявці включають виліковувальне, паліативтрансплантату, включаючи алотрансплантати нирне і профілактичне лікування. ки або легені, ендометріозу, діабету І типу, захвоТаким чином, даний винахід відноситься до: рювань нирок, хронічного панкреатиту, запальних сполуки формули (І) або її фармацевтично станів легень або хронічної серцевої недостатносприйнятних солі, сольвату або похідного; ті; способів одержання сполук формули (І) або її способу лікування захворювань, пов'язаних з фармацевтично прийнятних солі, сольвату або модуляцією рецепторів CCR5 у ссавців, який похідного; включає лікування вказаних ссавців ефективною фармацевтичної композиції, що включає спокількістю сполуки формули (І) або її фармакологічлуку формули (І) або її фармацевтично прийнятні но прийнятних солі, сольвату або похідного; сіль, сольват або похідне разом з фармацевтично способу лікування ВІЛ, генетично спорідненої прийнятним наповнювачем, розріджувачем або ВІЛ ретровірусної інфекції, СНІД або запальних носієм; захворювань, який включає лікування вказаних сполуки формули (І) або її фармацевтично ссавців ефективною кількістю сполуки формули (І) прийнятних солі, сольвату або похідного для заабо його фармакологічно прийнятних солі, сольвастосування як ліків; ту або похідного; сполуки формули (І) або її фармацевтично способу лікування респіраторних захворюприйнятних солі, сольвату або похідного для лікувань, включаючи респіраторний дистрес-синдром вання захворювань, пов'язаних з модуляцією реу дорослих (ARDS), бронхіт, хронічний бронхіт, цепторів CCR5; хронічне обструктивне легеневе захворювання, сполуки формули (І) або її фармацевтично муковісцидоз, астму, емфізему, риніт і хронічний прийнятних солі, сольвату або похідного для лікусинусит, який включає лікування вказаних ссавців вання ВІЛ, генетично спорідненої ВІЛ ретровірусефективною кількістю сполуки формули (І) або її ної інфекції, СНІД або запальних захворювань; фармакологічно прийнятних солі, сольвату або сполуки формули (І) або її фармацевтично похідного; прийнятних солі, сольвату або похідного для лікуспособу лікування запальних кишкових захвовання респіраторних захворювань, включаючи рювань, в тому числі хвороби Крона і виразкового респіраторний дистрес-синдром у дорослих коліту, розсіяного склерозу, ревматоїдного артри(ARDS), бронхіт, хронічний бронхіт, хронічне обту, відторгнення трансплантату, включаючи алоструктивне легеневе захворювання, муковісцидоз, трансплантати нирки або легені, ендометріозу, астму, емфізему, риніт і хронічний синусит; діабету І типу, захворювань нирок, хронічного пансполуки формули (І) або її фармацевтично креатиту, запальних станів легень або хронічної прийнятних солі, сольвату або похідного для лікусерцевої недостатності, який включає лікування вання запальних кишкових захворювань, в тому вказаних ссавців ефективною кількістю сполуки числі хвороби Крона і виразкового коліту, розсіяноформули (І) або її фармакологічно прийнятних го склерозу, ревматоїдного артриту, відторгнення солі, сольвату або похідного; трансплантату, включаючи алотрансплантати нирпроміжних сполук формул (II), (IV), (V), (VI), ки або легені, ендометріози, діабету І типу, захво(VII), (IX), (X), (XI), (XVII), (XIX), (XXII), (XXIV), (XXV) рювань нирок, хронічного панкреатиту, запальних і (XXVI); відповідних проміжних сполук, що одерстанів легень або хронічної серцевої недостатжуються заміщенням на стадії (а) нітропіридину ності; формули (XV) нітропіридином формули (XVI); і їх застосування сполук формули (І) або її фарвідповідних похідних, з яких знятий захист. мацевтично прийнятних солі, сольвату або похідВинахід ілюструється нижченаведеними прикного для виготовлення лікарського засобу для ліладами і препаратами, в яких можуть використокування захворювань, пов'язаних з модуляцією вуватись наступні скорочення: 27 75534 28 0,88 ammonia (0,88 аміак) означає концентроалюмінію (0,20г, 3,17ммоль) і розчин обережно ваний розчин гідроксиду амонію, 0,88 SG кип'ятять зі зворотним холодильником протягом год. означає годину 45хв. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної хв. означає хвилину температури і фільтрують через Arbocel®, добре МС означає мас-спектр промиваючи етанолом. Фільтрат упарюють при ЯМР означає ядерний магнітний резонанс зниженому тиску і залишок очищають колонковою Me означає метил флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним Приклад 1 елююванням сумішшю розчинників дихлормеN-{(1S)-3-[3-ендо-(5-Бензил-2-метил-4,5,6,7тан:метанол:концентрований водний аміак (від тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-892:8:0,8, за об'ємом, до 90:10:1). Фракції, що місазабіцикло [3.2.1]окт-8-ил-1]-фенілпропіл}ацетамід тять продукт, упарюють і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни (0,61г). 1 НЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,20-7,38 (5Н, м), 6,26-6,36 (1Н, д), 5,12-5,19 (1Н, м), 4,36-4,46 (1H, м), 3,89 (2Н, с), 3,27-3,37 (2Н, м), 3,03-3,09(2Н, м), 2,52-2,63 (2Н, м), 2,31-2,53 (5Н, м), 2,17-2,29 (2Н, м), 1,89-2,17 (7Н, м), 1,40-1,59 (4Н, м) м.ч. НРМС (електророзпилення): m/z [M+Na]+ 444, Ацетилхлорид (0,3мл, 4,20ммоль) додають до [М+Н]+ 422, [М-Н]+ 420. розчину (1S)-3-[3-ендо-(5-бензил-2-метил-4,5,6,7Знайдено: С, 67,14; Н, 8,29; N, 15,62. Обчистетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-8лено для C25H35N50 1,5моль Н2О: С, 66,93; Н, 8,54; азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенілпропіламіну N, 15,61%. (препарат 13) (1,8г, 3,84ммоль) в дихлорметані Приклад 3 (30мл) в атмосфері азоту при кімнатній темпераN-{(1S)-3-[ендо-(5-Ацетил-2-метил-4,5,6,7турі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-8температурі протягом 2год. і розчинник видаляють азабіцикло [3.2.1]окт-8-ил]-1-фенілпропіл}ацетамід при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, з градієнтним елююванням сумішшю розчинників дихлорметан: метанол концентрований водний аміак (від 94:6:0,6, за об'ємом, до 92:8:0,8 і потім 90:10:1). Фракції, що містять продукт, упарюють і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни (1,76г). Ацетилхлорид (0,015мл, 0,173ммоль) додають 1 НЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,20-7,38 (10Н, м), до розчину N-{(1S)-3-[3-ендо-(2-метил-4,5,6,76,42-6,48 (1H, д), 5,05-5,14 (1Н, м), 4,23-4,37 (1Н, тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-8м), 3,68 (2Н, с), 3,44 (2Н, с), 3,19-3,28 (2Н, м), 2,81азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-12,89 (2Н, м), 2,63-2,69 (2Н, м), 2,31-2,45 (5Н, м), фенілпропіл}ацетаміду (приклад 2) (0,066г, 2,13-2,22 (2Н, м), 1,82-2,02 (7Н, м), 1,26-1,42 (2Н, 0,157ммоль) в дихлорметані (4мл) в атмосфері кв), 1,14-1,41 (2Н,м)м.ч. азоту при кімнатній температурі. Реакційну суміш НРМС (електророзпилення): m/z [M+Na]+ 534, перемішують при кімнатній температурі протягом + + [М+Н] 512, [М-Н] 510. 30хв. і промивають насиченим водним розчином Знайдено: С, 72,92; Н, 8,06; N, 13,45. Обчисгідрокарбонату натрію (5мл). Органічну фазу сулено для C32H41N50 0,75моль Н2О: С, 73,18; Н, шать (MgSO4), a розчинник видаляють при зниже8,16; N, 13,33%. ному тиску. Залишок очищають колонковою флешПриклад 2 хроматографією на силікагелі, з градієнтним елюN-{(1S)-3-[3-ендо-(2-Метил-4,5,6,7-тетрагідроюванням сумішшю розчинників дихлорме3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-8тан:метанол:концентрований водний аміак (від азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенілпропіл)ацетамід 94:6:0,6, за об'ємом, до 92:8:0,8). Фракції, що міс До розчину N-{(1S)-3-[3-ендо-(5-бензил-2метил-4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин3-іл)-8-азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1фенілпропіл}ацетаміду (приклад 1) (0,80г, 1,56ммоль) в етанолі (20мл) в атмосфері азоту додають 20% паладій на вугіллі (0,16г) при кімнатній температурі. Потім додають форміат амонію (0,40г, 6,34ммоль) і реакційну суміш обережно кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 30хв. Потім додають додаткову аліквоту форміату тять продукт, упарюють і одержують вказану в заголовку сполуку у" вигляді білої піни (0,069 г), яка являє собою суміш ротамерів. 1 НЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,23-7,40 (5H, м), 6,26-6,31 (0,83 Η, д), 6,03-6,07 (0,17 Η, д), 5,18-5,24 (0,17 Η, кв), 5,12-5,18 (0,83 Η, кв), 4,64 (2Н, с), 4,37-4,59 (1Н, м), 3,80-3,85 (0,34 Н, м), 3,64-3,69 (1,66 Н, т), 3,31-3,38 (2Н, м), 2,60-2,66 (0,34 Н, м), 2,67-2,73 (1,66 Н, м), 2,38-2,54 (5Н, м), 2,20-2,24 (2Н, т), 2,18 (3Н, с), 2,02-2,17 (2Н, м), 2,00 (3Н, с), 1,93-1,99 (2Н, м), 1,42-1,64 (4Н, м) м.ч. НРМС (електророзпилення): m/z [M+Na]+ 486, [М+Н]+ 464, [М-Н]+ 462. Приклад 4 N-{(1S)-3-[ендо-(5-ізопропіл-2-метил-4,5,6,7тетрагідро-3Н-імідазо[4.5-с]піридин-3-іл)-8азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенілпропіл}ацетамід 29 75534 30 дегіду (0,064г, 2,13ммоль) і триацетоксиборгідриду натрію (0,5г, 2,35ммоль) і перемішування продовжують ще протягом 24год. Реакційну суміш розподіляють між насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (10мл) і дихлорметаном (10мл). Органічну фазу видаляють, а водну фазу промивають дихлорметаном (10мл). Об'єднані органічні Оцтову кислоту (0,06мл, 1,04ммоль) додають фази промивають Н2О (10мл), сушать (MgSO4) і до розчину, що перемішується, N-{(1S)-3-[3-ендовидаляють розчинник при зниженому тиску. Зали(2-метил-4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5шок очищають колонковою флеш-хроматографією с]піридин-3-іл)-8-]-азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1на силікагелі з градієнтним елююванням сумішшю фенілпропіл}ацетаміду (приклад 2) (0,09г, розчинників дихлорме0,21ммоль) і ацетону (0,03мл, 0,41ммоль) в дихтан:метанол:концентрований водний аміак (від лорметані (5мл) в атмосфері азоту при кімнатній 92:8:0,8, за об'ємом, до 90:10:0,5, потім 90:10:0,6). температурі. Потім додають триацетоксиборгідрид Фракції, що містять продукт, упарюють і одержунатрію (0,09г, 0,42ммоль) і реакційну суміш витриють вказану в заголовку сполуку у вигляді білої мують при кімнатній температурі протягом 18год. піни (0,10г). 1 Додають додаткові аліквоти ацетону (0,03мл, НЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,23-7,38 (5H, м), 0,41ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (0,09г, 6,34-6,39 (1H, д), 5,10-5,18 (1H, кв), 4,35-4,44 (1Н, 0,42ммоль) і реакційну суміш перемішують при м), 3,50 (2Н, с), 3,31-3,38 (2Н, м), 2,63-2,73 (4Н, м), кімнатній температурі протягом 24год. Реакційну 2,37-2,51 (8Н, м), 2,19-2,25 (2Н, т), 1,90-2,16 (9Н, суміш розподіляють між насиченим водним розчим), 1,43-1,60 (2Н, м) м.ч. ном гідрокарбонату натрію (10мл) і дихлорметаНРМС (електророзпилення): m/z [M+H]+ 436, ном (10мл). Органічну фазу видаляють, а водну [М-Н]+ 434. фазу промивають дихлорметаном (10мл). Об'єдЗнайдено: С, 69,17; Н, 8,62; N, 15,43. Обчиснані органічні фази промивають Н2О (10мл), сулено для C26H37N5O 0,9моль Н2О: С, 69,12; Н, 8,66; шать (MgSO4) і видаляють розчинник при знижеN,15,50%. ному тиску. Залишок очищають колонковою флешПриклад 6 хроматографією на силікагелі з градієнтним елюN-{(1S)-3-[ендо-[2-Метил-5-(метилсульфоніл)юванням сумішшю розчинників дихлорметан: ме4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл]-8танол: концентрований водний аміак (від 94:6:0,6, азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил}-1-фенілпропіл)ацетамід за об'ємом до 92:8:0,8). Фракції, що містять продукт, упарюють і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни (0,066г). 1 НЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,24-7,39 (5H, м), 6,26-6,45 (1Н, д), 5,12-5,18 (1Н, кв), 4,31-4,43 (1Н, м), 3,62 (2Н, с), 3,29-3,38 (2Н, м), 2,88-2,97 (1Н, м), 2,75-2,81 (2Н, м), 2,58-2,65 (2Н, м), 2,41-2,51 (2Н, Метансульфонілхлорид (0,02мл, 0,25ммоль) м), 2,37 (ЗН, с), 2,20-2,25 (2Н, м), 2,03-2,12 (2Н, м), додають до розчину N-{(1S)-3-[3-ендо-(2-метил2,01 (ЗН, с), 1,91-2,00 (2Н, м), 1,47-1,60 (4Н, м), 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-81,11-1,18 (6Н, д) м.ч. азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1+ НРМС (електророзпилення): m/z [M+Na] 486, фенілпропіл}ацетаміду (приклад 2) (0,08г, + + [М+Н] 464, [М-Н] 462. 0,19ммоль) і триетиламіну (0,04мл, 0,29ммоль) в Знайдено: С, 69,93; Н, 8,92; N, 14,69. Обчисдихлорметані (3мл) в атмосфері азоту при кімнатлено для C28H41N5O 1моль Н2О: С, 69,82; Н, 9,00; ній температурі. Реакційну суміш перемішують при N, 14,54%. кімнатній температурі протягом 18год. і розчинник Приклад 5 видаляють при зниженому тиску. Залишок очищаN-{(1S)-3-[ендо-(2,5-Диметил-4,5,6,7ють колонковою флеш-хроматографією на силікатетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-8гелі, з градієнтним елююванням сумішшю розчиназабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенілпропіл)ацетамід ників дихлорметан:метанол: концентрований Триацетоксиборгідрид натрію (0,50г, 2,35ммоль) додають до розчину, що перемішується, N-{(1S)-3-[ендо-(2-метил-4,5,6,7-тетрагідро-3Німідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-8-азабіцикло[3.2.1]окт-8ил]-1-фенілпропіл}ацетаміду (приклад 2) (0,45г, 1,06ммоль) і параформальдегіду (0,064г, 2,13ммоль) в дихлорметані (4мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18год. Додають додаткові аліквоти параформаль водний аміак (від 94:6:0,6, за об'ємом, до 92:8:0,8). Фракції, що містять продукт, упарюють і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді піни рожевого кольору (0,065г). 1 НЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,22-7,43 (5Н, м), 6,03-6,11 (1H, д), 5,13-5,22 (1H, кв), 4,38-4,48 (3Н, м), 3,56-3,67 (2Н, м), 3,28-3,39 (2Н, м), 2,84 (ЗН, с), 2,70-2,78 (2Н, м), 2,38-2,68 (5Н, м), 2,18-2,37 (2Н, м), 1,90-2,17 (7Н, м), 1,52-1,68 (2Н, д), 1,39-1,51 (2Н, м) м.ч. HPMC (електророзпилення): m/z [M+Na]+ 522, [М+Н]+ 500, [М-Н]+ 498. Знайдено: С, 60,68; Н, 7,50; N, 13,41. Обчислено для С26Н37М5О3S 0,75моль H2O: С, 60,85; Η, 7,56; Ν, 13,65%. 31 75534 32 1 Приклад 7 НЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,22-7,38 (5Н, м), Метил-3-ендо-{[8-[(3S)-3(ацетамідо)-36,28-6,36 (0,8 Η, д), 6,03-6,08 (0,2 Η, д), 5,10-5,18 фенілпропіл]-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил(1H, кв), 4,66 (2Н, с), 4,37-4,43 (1H, м), 3,82-3,86 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-5(0,4 Н, м), 3,64-3,73 (1,6 Н, т), 3,28-3,39 (2Н, м), карбоксилат 2,58-2,72 (2Н, м), 2,32-2,52 (7Н, м), 2,18-2,28 (2Н, т), 2,02-2,16 (2Н, м), 1,92-2,01 (5Н, м), 1,47-1,64 (4Н, м), 1,15-1,20 (3Н, т) м.ч. НРМС (електророзпилення): m/z [M+Na]+ 500, [М+Н]+ 478, [М-Н]+ 476. Знайдено: С, 68,72; Н, 8,30; N, 14,29. Обчислено для С28Н39N5О2 0,75моль Н2О: С, 68,47; Н, Метилхлорформіат (0,02мл, 0,25ммоль) до8,31; N, 14,26%. дають до розчину N-{(1S)-3-[3-ендо-(2-метилПриклад 9 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-8N-{(1S)-3-[3-ендо-(5-ізобутирил-2-метилазабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-14,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-8фенілпропіл}ацетаміду (приклад 2) (0,08г, азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенілпропіл}ацетамід 0,19ммоль) і триетиламіну (0,04мл, 0,29ммоль) в дихлорметані (3мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18год. і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням сумішшю розчинІзобутирилхлорид (0,025мл, 0,24ммоль) додаників дихлорметан:метанол: концентрований ють до розчину N-{(1S)-3-[3-ендо-(2-метил-4,5,6,7водний аміак (від 94:6:0,6, за об'ємом, до 92:8:0,8). тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-8Фракції, що містять продукт, упарюють і одержуазабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1ють вказану в заголовку сполуку у вигляді не зофенілпропіл}ацетаміду (приклад 2) (0,08г, всім білої піни (0,075г). 0,19ммоль) і триетиламіну (0,04мл, 0,29ммоль) в 1 НЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,22-7,40 (5Н, м), дихлорметані (3мл) в атмосфері азоту при кімнат6,22-6,32 (1Н, м), 5,10-5,17 (1H, м), 4,47-4,57 (2Н, ній температурі. Реакційну суміш перемішують при м), 4,37-4,47 (1Н, м), 3,64-3,76 (5Н, м), 3,29-3,37 кімнатній температурі протягом 18 год. і розчинник (2Н, м), 2,59-2,66 (2Н, м), 2,42-2,54 (2Н, м), 2,38 видаляють при зниженому тиску. Залишок очища(3Н, с), 2,18-2,28 (2Н, м), 1,92-2,15 (7Н, м), 1,43ють колонковою флеш-хроматографією на силіка1,60 (4Н,м) м.ч. гелі з градієнтним елююванням сумішшю розчинНРМС (електророзпилення): m/z [M+H]+ 480, ників дихлорметан:метанол:концентрований [М-Н]+ 478. водний аміак (94:6:0,6, за об'ємом, до 92:8:0,8). Знайдено: С, 65,92; Н, 7,91; N, 14,20. ОбчисФракції, що містять продукт, упарюють і одержулено для С27Н37N5О3 0,75моль Н2О: С, 65,76; Н, ють вказану в заголовку сполуку, яка являє собою 7,87; N, 14,20%. суміш ротамерів, у вигляді білої піни (0,078г). 1 Приклад 8 НЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,22-7,38 (5Н, м), N-{(1S)-3-[ендо-(2-Метил-5-пропіоніл-4,5,6,76,28-6,34 (0,9Н, д), 6,03-6,09 (0,1Н, м), 5,18-5,25 тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-8(0,1Н, м), 5,09-5,17 (0,9Н, кв), 4,67 (2Н, с), 4,52азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенілпропіл}ацетамід 4,61 (0,1Н, м), 4,38-4,52 (0,9Н, м), 3,79-3,86 (0,2Н, м), 3,70-3,77 (1,8Н, т), 3,26-3,37 (2Н, м), 2,58-2,74 (2Н, м), 2,35-2,50 (5Н, м), 2,16-2,28 (2Н, т), 2,022,15 (2Н, м), 1,98 (ЗН, с), 1,87-1,97 (2Н, м), 1,451,65 (4Н, м), 1,10-1,20 (6Н, д) м.ч. НРМС (електророзпилення): m/z [M+Na]+ 514, [М+Н]+ 492, [М-Н]+ 490. Знайдено: С, 69,57; Н, 8,53; N, 14,08. ОбчисПропіонілхлорид (0,02мл, 0,23ммоль) додають лено для С29H41N5O2 0,5моль Н2О: С, 69,57; Н, до розчину N-{(1S)-3-[3-ендо-(2-метил-4,5,6,78,46; N, 13,99%. тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-8Приклад 10 азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1N-{(1S)-3-[3-ендо-(2,5-Диметил-4,5,6,7фенілпропіл}ацетаміду (приклад 2) (0,08г, тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-80,19ммоль) і триетиламіну (0,04мл, 0,29ммоль) в азабіцикло[3.2.1.]окт-8-ил]-1дихлорметані (3мл) в атмосфері азоту при кімнатфенілпропіл}циклобутанкарбоксамід ній температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 год. і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням сумішшю розчинників дихлорметан:метанол: концентрований водний аміак (від 94:6:0,6, за об'ємом, до 92:8:0,8). Фракції, що містять продукт, упарюють і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни (0,078 г), яка являє собою суміш ротамерів. Циклобутилкарбонілхлорид (0,03мл, 0,26ммоль) додають до розчину (1S)-3-[3-ендо 33 75534 34 (2,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5м), 1,43-1,56 (4Н, м) м.ч. с]піридин-3-іл)-8-азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1НРМС (електророзпилення): m/z [M+H]+ 506. фенілпропіламіну (препарат 14) (0,085г, Знайдено: С, 69,41; Н, 8,64; N, 13,50. Обчис0,22ммоль) і триетиламіну (0,04мл, 0,29ммоль) в лено для C30H43N5O2 0,75моль Н2О: С, 69,40; Н, дихлорметані (3мл) в атмосфері азоту при кімнат8,64; N, 13,49%. ній температурі. Реакційну суміш перемішують при Приклад 12 кімнатній температурі протягом 1 год. і розчинник N-((1S)-3-{3-ендо-[2-Метил-5-(3,3,3видаляють при зниженому тиску. Залишок очищатрифторпропаноїл)-4,5,6,7-тетрагідро-3Нють колонковою флеш-хроматографією на силікаімідазо[4,5-с]піридин-3-іл]-8-азабіцикло[3.2.1]окт-8гелі з градієнтним елююванням сумішшю розчинил}-1-фенілпропіл)ацетамід ників дихлорметан:метанол:концентрований водний аміак (94:6:0,6, за об'ємом, до 92:8:0,8 і потім до 90:10:1). Фракції, що містять продукт, упарюють і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни (0,089г). 1 НЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,21-7,37 (5Н, м), 6,01-6,07 (1Н, д), 5,08-5,15 (1H, кв), 4,32-4,43 (1H, Гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3м), 3,52 (2Н, с), 3,25-3,37 (2Н, м), 2,92-3,02 (1Н, м), етилкарбодііміду (0,05г, 0,26ммоль) додають до 2,62-2,73 (4Н, м), 2,36-2,50 (8Н, м), 2,00-2,34 (8Н, розчину 3,3,3-трифторпропанової кислоти (0,027г, м), 1,82-1,99 (4Н, м), 1,42-1,58 (4Н, м) м.ч. 0,21ммоль), N-{(1S)-3-[3-ендо-(2,5-диметил-4,5,6,7НРМС (електророзпилення): m/z [M+H]+ 476, + тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-8[М-Н] 474. азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1Знайдено: С, 71,94; Н, 8,79; N, 14,46. Обчисфенілпропіл}ацетаміду (приклад 2) (0,08г, лено для C29H41N5O 0,5моль Н2О: С, 71,87; Н, 8,73; 0,19ммоль), триетиламіну (0,04мл, 0,29ммоль) і 1N,14,45%. гідроксибензотриазолу (0,04г, 0,26ммоль) в дихлоПриклад 11 рметані (3мл) в атмосфері азоту при кімнатній теN-{(1S)-3-[3-ендо-(2,5-Диметил-4,5,6,7мпературі. Реакційну суміш перемішують при кімтетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-8натній температурі протягом 18год., потім азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1реакційну суміш розподіляють між дихлорметаном фенілпропіл}тетрагідропіран-4-карбоксамід (10мл) і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (10мл). Органічну фазу сушать (MgSO4), і видаляють розчинник при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою флешхроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням сумішшю розчинників дихлорметан:метанол (92:8, за об'ємом, до 90:10, 85:15, потім до 80:200). Фракції, що містять продукт, упа1-(3-Диметиламінопропіл)-3рюють і одержують вказану в заголовку сполуку у етилкарбодіімідгідрохлорид (0,05г, 0,26ммоль) вигляді білої піни (0,089г). додають до розчину тетрагідропіран-4-карбонової 1 H ЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,21-7,39 (5Н, м), кислоти, (0,03г, 0,23ммоль), (1S)-3-[3-ендо-(2,56,17-6,31 (1H, м), 5,10-5,18 (1H, кв), 4,71 (2Н, с), диметил-4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,54,46-4,83 (1Н, м), 3,65-3,75 (2Н, м), 3,26-3,48 (4Н, с]піридин-3-іл)-8-азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1м), 2,70-2,76 (1,5 Н, м), 2,63-2,69 (0,5 Н, м), 2,44фенілпропіламіну (препарат 14) (0,08г, 2,48 (2Н, м), 2,42 (0,66 Н, с), 2,41 (2,33 Н, с), 2,200,20ммоль), триетиламіну (0,04мл, 0,29ммоль) і 12,37 (2Н, м), 1,92-2,19 (7Н, м), 1,59-1,62 (2Н, м), гідроксибензотриазолу (0,04г, 0,26ммоль) в дихло1,45-1,61 (2Н, м) м.ч. рметані (3мл) в атмосфері азоту при кімнатній теНРМС (електророзпилення): m/z [M+Na]+ 554, мпературі. Реакційну суміш перемішують при кім[М+Н]+ 532, [М-Н]+ 530. натній температурі протягом 18год., потім Знайдено: С, 60,96; Н, 6,80; N, 12,65. Обчисреакційну суміш розподіляють між дихлорметаном лено для C28H36F3N5O2·1моль Н2О: С, 61,19; Н, (10мл) і насиченим водним розчином гідрокарбо6,97; N, 12,74%. нату натрію (10мл). Органічну фазу сушать Приклад 13 (MgSO4), а розчинник видаляють при зниженому Метил-3-ендо-{8-[(3S)-3-(ацетамідо)-3-(3тиску. Залишок очищають колонковою флешфторфеніл)пропіл]-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил}-2хроматографією на силікагелі з градієнтним елюметил-4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридинюванням сумішшю розчинників дихлорметан: ме5-карбоксилат танол концентрований водний аміак (від 94:6:0,6, за об'ємом, до 92:8:0,8, потім 90:10:1). Фракції, що містять продукт, упарюють і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни (0,098г). 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,33-7,39 (2Н, м), 7,23-7,32 (3Н, м), 5,88-5,96 (1H, д), 5,08-5,17 (1H, кв), 4,35-4,43 (1Н, м), 3,97-4,03 (2Н, м), 3,48 (2Н, с), 3,26-3,44 (4Н, м), 2,68-2,73 (2Н, м), 2,62-2,68 (2Н, м), 2,47 (ЗН, с), 2,27-2,44 (6Н, м), 2,17-2,22 (2Н, т), 2,01-2,07 (2Н, м), 1,93-2,00 (2Н, м), 1,68-1,82 (2Н, Ацетилхлорид (0,026г, 0,34ммоль) додають до розчину метил-3-ендо-{8-[(3S)-3-аміно-3-(3фторфеніл)пропіл]-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил}-2 35 75534 36 метил-4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імгдазо[4,5-с]піридиназабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-4,5,6,75-карбоксилату (препарат 21) (0,14г, 0,31ммоль) і тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-5-карбоксилат N-етил-N,N-діізопропіламін (0,043г, 0,34ммоль) в дихлорметані (16мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18год. і гасять насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (20мл). Продукт екстрагують з органічної фа3,3,3-Трифторпропанову кислоту (0,043г, зи 2н. НСl (3 3мл) і водну фазу підлуговують до 0,34ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,056г, рН10 з допомогою 2н. NaOH і потім екстрагують 0,37ммоль), 1-(3-диметиламінопропіл)-3дихлорметаном (3 5мл) і об'єднані органічні екстетилкарбодіімідгідрохлорид (0,076г, 0,4ммоль) і ракти сушать (MgSO4). Розчинник видаляють при метил-3-ендо-{8-[(3S)-3-аміно-3-(3зниженому тиску і одержують вказану в заголовку фторфеніл)пропіл]-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил}-2сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини метил-4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин(0,132г). 1 5-карбоксилат (препарат 21) (0,14г, 0,31ммоль) НЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,23-7,31 (1Н, м), розчиняють в дихлорметані (16мл) в атмосфері 7,02-7,08 (1H, д), 6,88-6,97 (2Н, м), 6,43-6,49 (1Н, азоту при кімнатній температурі. Реакційну суміш д), 5,08-5,15 (1Н, м), 4,43-4,58 (2Н, м), 4,32-4,42 перемішують при кімнатній температурі протягом (1H, м), 3,72 (3Н, с), 3,58-3,68 (2Н, м), 3,25-3,36 18 год. і гасять насиченим водним розчином гідро(2Н, м), 2,57-2,63 (2Н, м), 2,39-2,52 (2Н, м), 2,37 карбонату натрію (20мл). Органічну фазу видаля(3Н, с), 2,16-2,23 (2Н, т), 1,97-2,12 (5Н, м), 1,83ють і сушать (MgSO4). Розчинник видаляють при 1,96 (2Н, м), 1,41-1,63 (4Н, м) м.ч. + зниженому тиску і одержують вказану в заголовку НРМС (електророзпилення): m/z [M+H] 498, сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини [М-Н]+ 496. (0,136г). Приклад 14 1 НЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,23-7,32 (1H, м), Метил-3-ендо-(8-[(3S)7,02-7,07 (1H, д), 6,92-6,97 (2H, м), 6,57-6,69 (1Н, 3[(пиклобутилкарбоніл)аміно]-3-(3-фторфеніл)м), 5,14-5,22 (1H, м), 4,45-4,56 (2H, м), 4,12-4,23 пропіл]-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил(1H, м), 3,60-3,72 (5Н, м), 3,26-3,36 (2Н, м), 2,994,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-53,14 (2Н, кв), 2,56-2,62 (2Н, м), 2,38-2,50 (2Н, м), карбоксилат 2,37 (3Н, с), 2,18-2,28 (2Н, м), 2,01-2,13 (2Н, м), 1,82-1,99 (2Н, м), 1,41-1,65 (4Н, м) м.ч. + НРМС (електророзпилення): m/z [M+H] 566, [M-H]+ 564. Приклад 16 Метил-3-ендо-(8-{(3S)-3-(3-Фторфеніл)-3[(метоксикарбоніл)аміно]пропіл}-8Циклобутилкарбонілхлорид (0,04г, 0,34ммоль) азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-4,5,6,7додають до розчину метил-3-ендо-{8-[(3S)-3-амінотетрагідро-3Н-імідазо[4.5-с]піридин-5-карбоксилат 3-(3-фторфеніл)пропіл]-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5с]піридин-5-карбоксилату (препарат 21) (0,14г, 0,31ммоль) і N-етил-N,N-діізопропіламіну (0,043г, 0,34ммоль) в дихлорметані (16мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18год. і гасять насиченим водним розчином гідроМетилхлорформіат (0,032г, 0,34ммоль) додакарбонату натрію (20мл). Продукт екстрагують з ють до розчину метил-3-ендо-{8-[(3S)-3-аміно-3-(3органічної фази 2н. розчином НСl (3 3мл), водну фторфеніл)пропіл]-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил}-2фазу підлуговують до рН10, використовуючи 2н. метил-4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридинрозчин NaOHі потім екстрагують дихлорметаном 5-карбоксилату (препарат 21) (0,14г, 0,31ммоль) і (3 5мл); об'єднані органічні екстракти сушать N-етил-N,N-діізопропіламіну (0,043г, 0,34ммоль) в (MgSO4). Розчинник видаляють при зниженому дихлорметані (16мл) в атмосфері азоту при кімнатиску і одержують вказану в заголовку сполуку у тній температурі. Реакційну суміш перемішують вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,132г). при кімнатній температурі протягом 18год. і гасять 1 H ЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,22-7,32 (1Н, м), насиченим водним розчином гідрокарбонату на7,00-7,05 (1H, м), 6,87-6,99 (2H, м), 6,04-6,16 (1H, трію (20мл). Органічну фазу видаляють і сушать м), 5,03-5,15 (1Н, м), 4,45-4,56 (2H, м), 4,32-4,44 (MgSO4). Розчинник видаляють при зниженому (1H, м), 3,57-3,75 (5Н, м), 3,24-3,35 (2Н, м), 2,92тиску і одержують вказану в заголовку сполуку у 3,02 (1H, м), 2,56-2,64 (2Н, м), 2,34-2,52 (5Н, м), вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,125г). 1 1,98-2,32 (6Н, м), 1,79-1,96 (4Н, м), 1,40-1,67 (6Н, H ЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,32-7,42 (1H, м), м) м.ч. 7,23-7,32 (1H, м), 7,00-7,05 (1H, д), 6,95-7,00 (1Н, + НРМС (електророзпилення): m/z [M+H] 538, д), 6,86-6,95 (1Н, т), 4,82-4,92 (1Н, м), 4,36-4,60 [М-Н]+ 536. (3Н, м), 3,58-3,73 (8Н, м), 3,36-3,45 (1H, м), 3,23Приклад 15 3,32 (1Н, м), 2,46-2,63 (4Н, м), 2,39 (3Н, с), 2,18Метил-3-ендо-(8-{(3S)-3-(3-фторфеніл)-32,24 (2Н, м), 1,92-2,18 (4Н, м), 1,45-1,76 (4Н, м) [(3,3,3-трифторпропаноїл)аміно]-пропіл}-8 37 75534 38 рагують дихлорметаном (3 5мл); об'єднані органіНРМС (електророзпилення): m/z [M+H]+ 514, чні екстракти сушать (MgSO4). Розчинник видаля+ [М-Н] 512. ють при зниженому тиску і одержують вказану в Приклад 17 заголовку сполуку, яку є сумішшю ротамерів, у Метил-(1S)-3-[ендо-[5-ацетил-2-метил-4,5,6,7вигляді білої піни (0,124г). 1 тетрагідро-3Н-імідазо[4.5-с]піридин-3-іл)-8НЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,22-7,29 (1Н, м), азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил)-1-(37,02-7,07 (1H, д), 6,87-6,97 (2Н, м), 6,09-6,13 (0,83 фторфеніл)пропілкарбамат Н, д), 5,82-5,86 (0,17 Н, д), 5,15-5,22 (0,17 Н, м), 5,03-5,13 (0,83 Н, м), 4,62 (2Н, с), 4,35-4,57 (1H, м), 3,73-3,87 (0,34 Н, м), 3,60-3,67 (1,66 Н, т), 3,25-3,34 (2Н, м), 2,90-3,00 (1Н, м), 2,55-2,68 (2Н, м), 2,352,51 (5Н, м), 2,00-2,25 (13Н, м), 1,80-1,98 (2Н, м), 1,56-1,67 (2Н, м), 1,40-1,56 (2Н, м) м.ч. НРМС (електророзпилення): m/z [M+H]+ 522, [М-Н]+ 520. Метилхлорформіат (0,033г, 0,35ммоль) додаПриклад 19 ють до розчину (1S)-3-[3-ендо-(5-ацетил-2-метилN-[(1S)-3-[3-ендо-(5-Ацетил-2-метил-4,5,6,74,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-8тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-8азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-фторфеніл)пропіл]фторфеніл)пропіламіну (препарат 20) (0,14г, 3,3,3-трифторпропанамід 0,2ммоль) і N-етил-N,N-діізопропіламіну (0,045г, м.ч. 0,35ммоль) в дихлорметані (16мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18год. і гасять насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (10мл). Продукт екстрагують з органічної фази 2н. НСl (3 3мл), водну фазу підлуговують до рН10 2н. розчином NaOH і потім екстрагують дихлорметаном (3 5мл); об'єднані органічні екстракти сушать (MgSO4). Розчинник видаляють при зниженому тиску і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,133г). 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,33-7,43 (1Н, м), 7,23-7,30 (1H, м), 7,01-7,05 (1Н, д), 6,93-6,99 (1H, д), 6,86-6,91 (1H, т), 4,82-4,92 (1H, м), 4,65 (2H, с), 4,37-4,52 (1H, м), 3,56-3,66 (5Н, м), 3,36-3,46 (1H, м), 3,25-3,36 (1H, м), 2,45-2,63 (2Н, т), 2,40 (3Н, с), 2,18-2,26 (2Н, т), 2,15 (3Н, с), 1,91-2,10 (2Н, м), 1,49-1,77 (6Н, м) м.ч. НРМС (електророзпилення): m/z [M+H]+ 498, [М-Н]+ 496. Приклад 18 N-[(1S)-3-[3-ендо-(5-Ацетил-2-метил-4,5,6,7тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл]-8азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-фторфеніл)пропіл}циклобутанкарбоксамід Циклобутилкарбонілхлорид (0,041г, 0,35ммоль) додають до розчину (1S)-3-[3-ендо-(5ацетил-2-метил-4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5с]піридин-3-іл)-8-азабіцикло[3.2,1]окт-8-ил]-1-(3фторфеніл)пропіламіну (препарат 20) (0,14г, 0,2ммоль) і N-етил-N,N-діізопропіламіну (0,045г, 0,35ммоль) в дихлорметані (16мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18год. і гасять насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (10мл). Продукт екстрагують з органічної фази 2н. НСl (3 3мл), водну фазу підлуговують до рН10 2н. розчином NaOH і потім екст 3,3,3-Трифторпропанову кислоту (0,045г, 0,35ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,058г, 0,38ммоль), гідрохлорид 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду (0,079г, 0,41ммоль) і (1S)-3-[3-ендо-(5-ацетил-2-метил-4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-8азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3фторфеніл)пропіламін (препарат 20) (0,140г, 0,31ммоль) розчиняють в дихлорметані (16мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18год. і гасять насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (20мл). Органічну фазу видаляють і сушать (MgSO4). Розчинник видаляють при зниженому тиску і одержують вказану в заголовку сполуку, яка є сумішшю ротамерів, у вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,136г). 1 НЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,22-7,33 (1Н, м), 7,02-7,07 (1H, д), 6,92-6,98 (2Н, м), 6,66-6,72 (0,85 Н, д), 6,36-6,42 (0,15 Н, д), 5,27-5,34 (0,15 Н, м), 5,13-5,19 (0,85 Н, м), 4,61 (2Н, с), 4,35-4,53 (1H, м), 3,68-3,88 (0,3Н, м), 3,60-3,66 (1,7 Н, т), 3,25-3,37 (2Н, м), 2,62-2,67 (1,7 Н, м), 2,53-2,61 (0,3 Н, м), 2,35-2,50 (5Н, м), 2,17-2,25 (2Н, м), 2,13 (3Н, с), 2,00-2,11 (2Н, м), 1,82-1,99 (2Н, м), 1,56-1,65 (2Н, м), 1,40-1,57 (2Н, м) м.ч. НРМС (електророзпилення): m/z [M+H]+ 550, [М-Н]+ 548. Приклад 20 N-[(1S)-3-[3-ендо-(5-Ацетил-2-метил-4,5,6,7тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-8азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-фторфеніл)пропіл]тетрагідропіран-4-карбоксамід 39 75534 40 Тетрагідропіран-4-карбонову кислоту (0,046г, [М-Н]+ 600. 0,35ммоль), 1-гідроксибензотриазол (0,058г, Знайдено: С, 62,85; Н, 7,10; N, 11,42. Обчис0,38ммоль), гідрохлорид 1-(3лено для C32H42F3N5O3 0,5моль Н2О: С, 62,93; Н, диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду (0,079г, 7,10; N, 11,47%. 0,41ммоль) і (1S)-3-[3-ендо-(5-ацетил-2-метилПриклад 22 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-83,3,3-Трифтор-N-((1S)-3-{3-ендо-[2-метил-5азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3(3,3,3-)трифторпропаноїл)-4,5,6,7-тетрагідро-3Нфторфеніл)пропіламін (препарат 20) (0,140г, імідазо[4,5-с]піридин-3-іл]-8-азабіцикло[3.2.1]окт-80,31ммоль) розчиняють в дихлорметані (16мл) в ил}-1-фенілпропіл)пропанамід атмосфері азоту при кімнатній .температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18год. і гасять насиченим" водним розчином гідрокарбонату натрію (20мл). Органічну фазу видаляють і сушать (MgSO4). Розчинник видаляють при зниженому тиску і одержують вказану в заголовку сполуку, яку є сумішшю ротамерів, у Гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,145г). етилкарбодііміду (0,035г, 0,18ммоль) додають до 1 H ЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,22-7,35 (1H, м), розчину 3,3,3-трифторпропанової кислоти (0,022г, 7,02-7,08 (1H, м), 6,88-7,01 (2H, м), 5,93-6,04 (0,85 0,17ммоль), (1S)-3-{3-ендо-[2-метил-5-(3,3,3Η, д), 5,75-5,82 (0,15 Η, д), 5,16-5,25 (0,15 Η, м), трифторпропаноїл)-4,5,6,7-тетрагідро-3Н5,04-5,15 (0,85 Η, кв), 4,62 (2Η, с), 4,33-4,57 (1H, імідазо[4,5-с]піридин-3-іл]-8-азабіцикло[3.2.1]окт-8м), 3,92-4,02 (2Н, м), 3,73-3,89 (0,3 Н, м), 3,60-3,71 ил}-1-фенілпропіламіну (препарату 24) (0,075г, (1,7 Н, м), 3,22-3,42 (4Н, м), 2,36-2,48 (2Н, м), 2,230,15ммоль), триетиламіну (0,03мл, 0,22ммоль) і 12,57 (7Н, м), 2,12-2,23 (5Н, м), 1,97-2,10 (2Н, м), гідроксибензотриазолу (0,027г, 0,18ммоль) в дих1,84-1,96 (2Н, м), 1,39-1,84 (7Н, м) м.ч. лорметані (3мл) в атмосфері азоту при кімнатній + НРМС (електророзпилення): m/z [M+H] 552, температурі і перемішують протягом 18год. Роз+ [М-Н] 550. чинник видаляють при зниженому тиску і залишок Приклад 21 очищають колонковою флеш-хроматографією на N-((1S)-3-{3-ендо-[2-Метил-5-(3,3,3силікагелі з градієнтним елююванням сумішшю трифторпропаноїл)-4,5,6,7-тетрагідро-3Нрозчинників дихлормеімідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-8-азабіцикло[3.2.1]окт-8тан:метанол:концентрований водний аміак (від ил}-1-фенілпропіл)-тетрагідропіран-4-карбоксамід 95:5:0,5, за об'ємом, до 92:8:0,5). Фракції, що містять продукт, упарюють і одержують вказану в заголовку сполуку, яка являє собою суміш ротамерів, у вигляді білої піни (0,075г). 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,32-7,38 (2Н, м), 7,22-7,31 (3Н, м), 6,39-6,47 (0,8 Н, д), 6,08-6,18 (0,2 Н, д), 5,51-5,59 (0,2 Н, кв), 5,18-5,25 (0,8 Н, кв), Гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-34,70 (1,6 Н, с), 4,66 (0,4 Н, с), 4,40-4,55 (1H, м), етилкарбодііміду (0,035г, 0,18ммоль) додають до 4,06-4,16 (0,2 Н, м), 3,63-3,71 (1,8 Н, т), 3,25-3,36 розчину тетрагідропіран-4-карбонової кислоти (4Н, м), 3,00-3,14 (2Н, м), 2,58-2,72 (2Н, м), 2,36(0,022г, 0,17ммоль), (1S)-3-{3-ендо-[2-метил-52,50 (5Н, м), 2,18-2,35 (2Н, м), 2,01-2,17 (2H, м), (3,3,3-трифторпропаноїл)-4,5,6,7-тетрагідро-3Н1,94-2,01 (2Н, м), 1,43-1,63 (4Н, м) м.ч. імідазо[4,5-с]піридин-3-іл]-8-азабіцикло[3.2.1]окт-8НРМС (електророзпилення): m/z [M+H]+ 600, ил}-1-фенілпропіламіну (препарат 24) (0,075г, [М-Н]+ 598. 0,15ммоль), триетиламіну (0,03мл, 0,22ммоль) і 1Знайдено: С, 57,51; Н, 5,91; N, 11,47. Обчисгідроксибензотриазолу (0,027г, 0,18ммоль) в дихлено для C29H35F6N5O2 0,25моль Н2О: 57,66; Н, лорметані (3мл) в атмосфері азоту при кімнатній 5,92; N, 11,59%. температурі і перемішують протягом 18 год. РозПриклад 23 чинник видаляють при зниженому тиску і залишок N-((1S)-3-{3-ендо-[2-Метил-5-(3,3,3очищають колонковою флеш-хроматографією на трифторпропаноїл)-4,5,6,7-тетрагідро-3Нсилікагелі з градієнтним елюювагням сумішшю імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-8-азабіцикло[3.2.3]окт-8розчинників дихлорметан:метанолконцентрований ил}-1-фенілпропіл)-циклобутанкарбоксамід водний аміак (95:5:0,5, за об'ємом, до 92:8:0,5). Фракції, що містять продукт, упарюють і одержують вказану в заголовку сполуку, яка являє собою суміш ротамерів, у вигляді білої піни (0,075г). 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,32-7,38 (2Н, м), 7,23-7,32 (3Н, м), 5,82-5,89 (0,85 Н, д), 5,66-5,72 (0,15 Н, д), 5,39-5,45 (0,15 Н, м), 5,11-5,17 (0,85 Н, кв), 4,70 (1,7 Η, с), 4,67 (0,3 Η, с), 4,39-4,55 (1Н, м), 3,93-4,04 (2H, м), 3,72-3,80 (0,3 Н, м), 3,65-3,71 (1,7 Н, м), 3,25-3,43 (6Н, м), 2,62-2,74 (2Н, м), 2,15-2,50 (8Н, м), 2,00-2,13 (2Н, м), 1,85-2,00 (2Н, м), 1,641,84 (4Н, м), 1,43-1,63 (4Н, м) м.ч. НРМС (електророзпилення): m/z [М+Н]+ 602, Циклобутилкарбонілхлорид (0,02мл, 0,17ммоль) додають до розчину (1S)-3-(3-ендо-[2метил-5-(3,3,3-трифторпропаноїл)-4,5,6,7тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл]-8азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил}-1-фенілпропіламіну (препарат 24) (0,075г, 0,15ммоль) і триетиламіну 41 75534 42 (0,03мл, 0,22ммоль) в дихлорметані (3мл) в атмоазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-4,5,6,7сфері азоту при кімнатній температурі. Реакційну тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-5-карбоксилат суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5год. і видаляють розчинник при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою флешхроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням сумішшю розчинників дихлорметан:метанолконцентрований водний аміак (від 95:5:0,5, за об'ємом, до 92:8:0,5). Фракції, що місМетилхлорформіат (0,015мл, 0,19ммоль) дотять продукт, упарюють і одержують вказану в дають до розчину метил-3-ендо-{8-[(3S)-3-аміно-3заголовку сполуку, яка є сумішшю ротамерів, у фенілпропіл]-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метилвигляді білої піни (0,068г). 1 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-5НЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,32-7,39 (2Н, м), карбоксилату (препарат 26) (0,06г, 0,14ммоль) і 7,22-7,31 (3Н, м), 5,86-5,93 (0,87 Н, д), 5,60-5,64 триетиламіну (0,03мл, 0,22ммоль) в дихлорметані (0,13 Н, д), 5,36-5,43 (0,13 Н, м), 5,09-5,16 (0,87 Н, (3мл) в атмосфері азоту при кімнатній температукв), 4,72 (1,8 Н, с), 4,69 (0,2 Н, с), 4,39-4,56 (1H, м), рі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній 3,64-3,71 (2Н, т), 3,25-3,36 (4Н, м), 2,93-3,03 (1H, температурі протягом 18год. і видаляють розчинм), 2,62-2,75 (2Н, м), 2,34-2,52 (5Н, м), 2,00-2,33 ник при зниженому тиску. Залишок очищають ко(8Н, м), 1,82-2,00 (4Н, м), 1,41-1,61 (4Н,м) м.ч. + лонковою флеш-хроматографією на силікагелі з НРМС (електророзпилення): m/z [M-H] 570. градієнтним елююванням сумішшю розчинників Знайдено: С, 64,30; Н, 7,11; N, 12,02. Обчисдихлорметан:метанол: концентрований водний лено для C31H40F3N5O2 0,5моль Н2O: С, 64,12; Η, аміак (від 94:6:0,6 за об'ємом, до 92:8:0,8). Фракції, 7,12; Ν, 12,06%. що містять продукт, упарюють і одержують вказаПриклад 24 ну в заголовку сполуку у вигляді білої піни (0,058г). Метил-(1S)-3-{3-ендо-[2-метил-5-(3,3,31 Н ЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,22-7,38 (6Н, м), трифторпропаноїл)-4,5,6,7-тетрагідро-3Н4,87-4,94 (1Н, м), 4,42-4,63 (3Н, м), 3,65-3,75 (5Н, імідазо[4.5-с]піридин-3-іл]-8-азабщикло[3.2.1]окт-8м), 3,62 (3Н, с), 3,41-3,47 (1Н, т), 3,28-3,37 (1H, м), ил}-1-фенілпропілкарбамат 2,60-2,66 (2Н, м), 2,49- 2,60 (2Н, м), 2,43 (3Н, с), 2,20-2,27 (2Н, м), 1,96-2,20 (4Н, м), 1,72-1,82 (1Н,м), 1,48-1,69 (3Н, м)м.ч. НРМС (електророзпилення): m/z [M+H]+ 496, [М-Н]+ 494. Знайдено: С, 64,34; Н, 7,66; N, 13,79. Обчислено для С27H37N5O4 0,5моль Н2О: С, 64,26; Н, Метилхлорформіат (0,015мл, 0,19ммоль) до7,59; N, 13,88%. дають до розчину (1S)-3-{3-ендо-[2-метил-5-(3,3,3Приклад 26 трифторпропаноїл)-4,5,6,7-тетрагідро-3НМетил-2-метил-3-ендо-(8-{(3S)-3-феніл-3імідазо[4,5-с]піридин-3-іл]-8-азабіцикло[3.2.1]окт-8[(3,3,3-трифторпропаноїл)аміно1-пропіл]-8ил}-1-фенілпропіламіну (препарат 24) (0,075г, азабщикло[3.2.1]окт-3-ил)-4.5.6.7-тетрагідро-3Н0,15ммоль) і триетиламіну (0,03мл, 0,22ммоль) в імідазо[4.5-с]піридин-5-карбоксилат дихлорметані (3мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5год. і розчинник відганяють при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням сумішшю розчинників дихлорметан:метанол:концентрований Гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3водний аміак (від 95:5:0,5, за об'ємом, до 92:8:0,5). етилкарбодііміду (0,04г, 0,21ммоль) додають до Фракції, що містять продукт, упарюють і одержурозчину 3,3,3-трифторпропанової кислоти ють вказану в заголовку сполуку у вигляді білої (0,015мл, 0,16ммоль), метил-3-ендо-{8-[(3S)-3піни (0,062г). аміно-3-фенілпропіл]-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил}1 НЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,33-7,40 (2Н, м), 2-метил-4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,57,21-7,33 (3Н, м), 7,04-7,18 (1H, м), 4,82-4,96 (1Н, с]піридин-5-карбоксилату (препарат 26) (0,06г, м), 4,73 (2Н, с), 4,43-4,60 (1H, м), 3,64-3,73 (1Н, т), 0,14ммоль), триетиламіну (0,03мл, 0,22ммоль) і 13,46-3,64 (4Н, м), 3,39-3,47 (1H, м), 3,26-3,38 (3Н, гідроксибензотриазолу (0,03г, 0,20ммоль) в дихлом), 2,62-2,77 (2Н, м), 2,49-2,59 (2Н, м), 2,43 (3Н, с), рметані (3мл) в атмосфері азоту при кімнатній те2,19-2,30 (2Н, м), 1,92-2,08 (4Н, м), 1,48-1,68 (4Н, мпературі. Реакцію проводять при кімнатній темм) м.ч. пературі протягом 18год. Розчинник видаляють НРМС (електророзпилення): m/z [M+H]+ 548, при зниженому тиску і залишок очищають колон+ [М-Н] 546. ковою флеш-хроматографією на силікагелі з градіЗнайдено: С, 60,47; Н, 6,68; N, 12,45. Обчисєнтним елююванням сумішшю розчинників дихлолено для C28H36F3N5O3 0,5моль Н2О: С, 60,42; Н, рметан:метанол:концентрований водний аміак (від 6,70; N, 12,58%. 94:6:0,6, за об'ємом, до 92:8:0,6). Фракції, що місПриклад 25 тять продукт, упарюють і одержують вказану в Метил-3-енде-(8-{(3S)-3заголовку сполуку у вигляді білої піни (0,071г). (метоксикарбоніл)аміної-3-фенілпропілї-8 43 75534 44 H ЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,28-7,36 (2Н, м), тягом 3год. Розчинник видаляють при зниженому 7,22-7,27 (3Н, м), 6,37-6,50 (1Н, д), 5,14-5,23 (1Н, тиску. Залишок очищають колонковою флешм), 4,51 (2Н, с), 4,34-4,46 (1H, м), 3,60-3,68 (2Н, м), хроматографією на силікагелі з градієнтним елю3,70 (3Н, с), 3,27-3,33 (2Н, м), 2,98-3,10 (2Н, м), юванням сумішшю розчинників дихлорметан: ме2,57-2,64 (2Н, м), 2,34-2,52 (5Н, м), 2,18-2,27 (2Н, танол концентрований водний аміак (94:6:0,6, за м), 2,00-2,10 (2Н, м), 1,91-2,00 (2Н, м), 1,40-1,60 об'ємом, до 92:8:0,6, потім до 90:10:0,6). Фракції, (4Н, м) м.ч. що містять продукт, упарюють і одержують вказаНРМС (електророзпилення): m/z [M+H]+ 548, ну в заголовку сполуку, яка є сумішшю ротамерів, [М-Н]+ 546. у вигляді білої піни (0,14г). 1 Знайдено: С, 59,99; Н, 6,69; N, 12,49. ОбчисНЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,32-7,40 (2Н, м), 7,27-7,31 (ЗН, м), 6,50-6,58 (0,85 Н, д), 6,27-6,32 лено для C28H36F3N5O3 0,75моль Н2О: С, 59, 93; Н, (0,15 Н, д), 5,31-5,58 (0,15 Н, м), 5,17-5,24 (0,85 Н, 6,74; N, 12,48%. кв), 4,64 (2Н, с), 4,38-4,60 (1Н, м), 3,75-3,87 (0,3Н, Приклад 27 м), 3,63-3,71 (1,7 Н, т), 3,30-3,39 (2Н, м), 3,01-3,13 Метил-(1S)-3-[3-ендо-(5-ацетил-2-метил(2Н, м), 2,60-2,64 (0,3Н, м), 2,64-2,70 (1,7 Н, т), 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-82,37-2,52 (5Н, м), 2,20-2,30 (2Н, т), 2,17 (ЗН, с), азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенілпропілкарбамат 2,01-2,13 (2Н, м), 1,92-2,01 (2Н, м), 1,45-1,65 (4Н, м) м.ч. НРМС (електророзпилення): m/z [M+Na]+ 554, [М+Н]+ 532, [М-Н]+ 530. Знайдено: С, 62,24; Н, 6,90; N, 13,12. Обчислено для C28H36F3N5O2 0,5моль Н2О: С, 62,21; Н, 6,90; N, 12,95%. Метилхлорформіат (0,027мл, 0,35ммоль) доПриклад 29 дають до розчину (1S)-3-[3-ендо-(5-ацетил-2Метил-1-ендо-{8-[(3S)-3-(ацетамідо)-3метил-4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридинфенілпротл]-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил3-іл)-8-азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-14,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-5фенілпропіламіну (препарат 28) (0,125г, карбоксилат 0,30ммоль) і триетиламіну (0,06мл, 0,43ммоль) в дихлорметані (5мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1,5 год. і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням сумішшю розчинників дихлормеАцетилхлорид (0,02г, 0,25ммоль) додають до тан:метанол:концентрований водний аміак (від розчину тригідрохлориду метил-1-ендо-{8-[(3S)-394:6:0,6, за об'ємом, до 92:8:0,6). Фракції, що місаміно-3-фенілпропіл]-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил}тять продукт, упарюють і одержують вказану в 2-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1H-імідазо[4,5заголовку сполуку у вигляді білої піни (0,125г). с]піридин-5-карбоксилату (препарат 36) (0,125г, 1 НЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,19-7,34 (5Н, м), 0,23ммоль) і N-етил-N,N-діізопропіламіну (0,103г, 7,10-7,18 (1Н, м), 4,82-4,92 (1Н, м), 4,63 (2Н, с), 0,8ммоль) в дихлорметані (4мл) в атмосфері азоту 4,40-4,53 (1H, м), 3,57-3,68 (5Н, м), 3,37-3,44 (1H, при кімнатній "температурі і реакційну суміш перем), 3,24-3,35 (1Н, м), 2,57-2,68 (2Н, м), 2,44-2,56 мішують протягом 18год. Додають дихлорметан (2Н, м), 2,40 (3Н, с), 2,17-2,25 (2Н, м), 1,92-2,16 (5мл) і розчин промивають насиченим водним роз(7Н, м), 1,43-1,66 (4Н, м) м.ч. чином гідрокарбонату натрію (10мл) і насиченим НРМС (електророзпилення): m/z [M+H]+ 480. розчином солі (10мл). Органічну фазу сушать Знайдено: С, 66,26; Н, 7,87; N, 14,30. Обчис(MgSO4) і видаляють розчинник при зниженому лено для С27H37N5O3 0.5моль Н2О: С, 66,37; Н, тиску. Залишок очищають колонковою флеш7,84; N, 14,33%. хроматографією на силікагелі з градієнтним елюПриклад 28 юванням сумішшю розчинників дихлорметан: меN-{(1S)-3-[3-ендо-(5-Ацетил-2-метил-4,5,6,7танол: концентрований водний аміак (від 98:2:0,2, тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-8за об'ємом, до 97:3:0,3). Фракції, що містять проазабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенілпропіл}-3,3,3дукт, упарюють і одержують вказану в заголовку трифторпропанамід сполуку у вигляді білої піни (0,09г). 1 Гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3НЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,40-7,25 (5Н, м), етилкарбодііміду (0,077г, 0,4ммоль) додають до 6,30-6,20 (1Н, д), 5,20-5,10 (1H, кв), 4,50-4,35 (3Н, розчину 3,3,3-трифторпропанової кислоти (0,03мл, м), 3,80-3,60 (5Н, м), 3,35 (2Н, м), 2,80-2,60 (2Н, м), 0,34ммоль), (1S)-3-[3-ендо-(5-ацетил-2-метил2,50-2,40 (5Н, м), 2,30-1,90 (7Н, м), 1,70-1,45 (6Н, 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-3-іл)-8м) м.ч. азабіцикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенілпропіламіну НРМС (електророзпилення): m/z [M+H]+ 480, (препарат 28) (0,125г, 0,3ммоль), триетиламіну [М-Н]+ 478. (0,07мл, 0,5ммоль) і 1-гідроксибензотриазолу Приклад 30 (0,061г, 0,40ммоль) в дихлорметані (5мл) в атмоМетил-1-ендо-(8-((3S)-3сфері азоту при кімнатній температурі. Реакційну [(метоксикарбоніл)аміно]-3-фенілпропіл)-8суміш витримують при кімнатній температурі проазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-4,5,6,71 45 75534 46 тетрагідро-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-5-карбоксилат (0,08г). 1 Н ЯМP (400МГц, CDCl3): δ: 7,40-7,20 (5Н, м), 6,10-6,00 (1H, д), 5,20-5,10 (1H, кв), 4,50-4,35 (3Н, м), 3,80-3,60 (5Н, м), 3,40-3,30 (2Н, м), 3,00 (1H, кв), 2,80-2,65 (2Н,м), 2,50-1,50 (21H, м) м.ч. + НРМС (електророзпилення): m/z [M+H] 520. Приклад 32 Метил-2-метил-1-ендо-(8-{(3S)-3-феніл-3Метилхлорформіат (0,024г, 0,25ммоль) дода[(3,3,3-трифторпропаноїл)аміно]-пропіл|-8ють до розчину тригідрохлориду метил-1-ендо-{8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н[(3S)-3-аміно-3-фенілпропіл]-8імідазо[4,5-с]піридин-5-карбоксилат азабщикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7тетрагідро-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-5карбоксилату (препарат 36) (0,125г, 0,23ммоль) і N-етил-N,N-діізопропіламіну (0,118г, 0,91ммоль) в дихлорметані (4мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішують протягом 18год. Додають дихлорметан (5мл) і розчин промивають насиченим водним розчином гідГідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3рокарбонату натрію (10мл) і насиченим розчином етилкарбодііміду (0,056г, 0,3ммоль) додають до солі (10мл). Органічну фазу сушать (MgSO4) і вирозчину 3,3,3-трифторпропанової кислоти даляють розчинник при зниженому тиску. Залишок (0,022мл, 0,25ммоль), тригідрохлориду метил-1очищають колонковою флеш-хроматографією на ендо-{8-[(3S)-3-аміно-3-фенілпропіл]-8силікагелі з градієнтним елююванням сумішшю азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7розчинників дихлормететрагідро-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-5тан:метанол:концентрований водний аміак (від карбоксилату (препарат 36) (0,125г, 0,23ммоль), N99:1:0,1 за об'ємом, до 98:2:0,2). Фракції, що місетил-N,N-діізопропіламіну (0,16мл, 0,91ммоль) і 1тять продукт, упарюють і одержують вказану в гідроксибензотриазолу (0,042г, 0,27ммоль) в дихзаголовку сполуку у вигляді білої піни (0,07г). лорметані (4мл) в атмосфері азоту при кімнатній 1 НЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,40-7,10 (6Н, м), температурі. Реакційну суміш витримують при кім5,00-4,80 (1H, м), 4,60-4,40 (3Н, м), 3,80-3,60 (8Н, натній температурі протягом 2год. Додають дихм), 3,50-3,30 (2Н, м), 2,80-2,65 (2Н, м), 2,60-2,40 лорметан (5мл) і розчин промивають насиченим (5Н, м), 2,30-1,95 (6Н, м), 1,85-1,50 (4Н, м) м.ч. водним розчином гідрокарбонату натрію (10мл) і НРМС (електророзпилення): m/z [M+H]+ 496. насиченим розчином солі (10мл). Органічну фазу Приклад 31 сушать (MgSO4) і видаляють розчинник при зниМетил-1-ендо-(8-{(3S)-3женому тиску. Залишок очищають колонковою [(циклобутилкарбоніл)аміно]-3-фенілпропіл}-8флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним азабщикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-4,5,6,7елююванням сумішшю розчинників дихлормететрагідро-1H-імідазо[4,5-с]піридин-5-карбоксилат тан:метанол:концентрований водний аміак (від 99:1:0,1 за об'ємом, до 98:2:0,2). Фракції, що містять продукт, упарюють і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни (0,077г). 1 H NMR (400МГц, CDCl3): δ: 7,40-7,25 (5Н, м), 6,60 (1H, д), 5,20 (1Н, кв), 4,50-4,35 (ЗН, м), 3,803,70 (5Н, м), 3,35 (2Н, м), 3,15-3,00 (2Н, кв), 2,802,60 (2Н, м), 2,50-2,40 (5Н, м), 2,30-1,90 (6Н, м), Циклобутилкарбонілхлорид (0,03г, 0,25ммоль) 1,65-1,50 (4Н, м) м.ч. додають до розчину тригідрохлориду метил-1НРМС (електророзпилення): m/z [M+Na]+ 570, ендо-{8-[(3S)-3-аміно-3-фенілпропіл]-8[M+H]+ 548, [M-H]+ 546. азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7Приклад 33 тетрагідро-1H-імідазо[4,5-с]піридин-5Метил-1-ендо-{8-[(3S)-3-(ацетиламіно)-3-(3карбоксилату (препарат 36) (0,125г, 0,23ммоль) і фторфенілпропіл-8-азабіцикло-[3.2.1]окт-3-ил}-2N-етил-N,N-діізопропіламіну (0,118г, 0,91ммоль) в метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо[4,5-с]піридиндихлорметані (4мл) в атмосфері азоту при кімнат5-карбоксилат ній температурі і реакційну суміш перемішують протягом 18 год. Додають дихлорметан (5мл) і розчин промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (10мл) і насиченим розчином солі (10мл). Органічну фазу сушать (MgSO4) і видаляють розчинник при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи з градієнтом розчинників Ацетилхлорид (0,062г, 0,79ммоль) додають до дихлорметан: метанол концентрований водний розчину тригідрохлориду метил-1-ендо-{8-[(3S)-3аміак (від 99:1:0,1, за об'ємом, до 98:2:0,2). Фракаміно-3-(3-фторфеніл)пропіл]-8ції, що містять продукт, упарюють і одержують азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни тетрагідро-1H-імідазо[4,5-с]піридин-5 47 75534 карбоксилату (препарат 40) (0,409г, 0,72ммоль) і триетиламіну (0,33г, 3,25ммоль) і дихлорметані (10мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішують протягом 2 год. Потім розчин промивають водою (10мл), 1н. водним розчином гідроксиду натрію (10мл) і насиченим розчином солі (10мл) Органічну фазу відділяють, сушать (MgSO4) і видаляють розчинник при зниженому тиску. Залишок очищають колонковою флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтним елююванням сумішшю розчиннику) дихлорметан:метанол: концентрований водний аміак (від 99:1:0,1, за об'ємом, до 97:3:0,3). Фракції, що містять продукт, упарюють і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни (0,24г). 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,30-7,25 (1Н, м), 7,10-6,9 (3Н, м), 6,80-6,50 (1H, м), 5,20-5,10 (1H, кв), 4,65-4,38 (3Н м), 3,80-3,60 (5Н, м), 3,50-3,30 (2Н, м), 2,80-1,90 (16Н,м) 1,70-1,40 (4Н,м)м.ч. НРМС (електророзпилення): m/z [M+H]+ 498. Приклади 34-43 одержують способами, аналогічними описаним вище. НРМС записують в режимі іонізації електророзпиленням. 48 49 75534 ПРИКЛАД 44 Моногідрат метил-1-ендо-{8-[(3S)-3(ацетамідо)-3-(3-фторфеніл)пропіл-8азабщикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7тетрагідро-1H-імідазо[4,5-с]піридин-5карбоксилату Триацетоксиборгідрид натрію (11,0г, 51,9ммоль) порціями додають до розчину N-[(1S)1-(3-фторфеніл)-3-оксопропіл]ацетаміду (препарат 43) (11,32г, 54,1ммоль) і метил-1-(8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-4,5,6,7тетрагідро-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-5карбоксилату (препарат 48) (13,73г, 45,1ммоль) в дихлорметані (150мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім розчин промивають водою (100мл), насиченим розчином солі (50мл) і сушать (MgSO4). Розчинник випаровують при зниженому тиску і тверда речовина, що утворилася розчиняють в етилацетаті (100мл). Слабке охолоджування викликає кристалізацію, якій дають завершитись при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану білу тверду речовину відфільтровують, перекристалізовують з ацетону (4мл/г) і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої кристалічної твердої речовини (15г). Знайдено: С, 62,80; Н, 7,48; N, 13,55%. Обчислено для C27H37FN5O3 H2O: С, 62,89; Н, 7,43; N,13,58%. 1 НЯМР (400МГц, CDCl3): δ: 7,30-7,25 (1H, м), 7,10-6,90 (3Н, м), 6,80-6,50 (1H, м), 5,20-5,10 (1Н, кв), 4,65-4,38 (3Н, м), 3,80-3,60 (5Н, м), 3,50-3,30 (2Н, м), 2,80-1,90 (16Н, м), 1,70-1,40 (4Н, м) м.ч. НРМС (електророзпилення): m/z [M+H]+ 498. В умовах термогравіметричного аналізу (ТГА) сполука за прикладом 44 дає втрату маси 3,58% в інтервалі температур від 33°С до 172°С. Аналіз виділених газів (EGA) показує, що дана втрата маси пояснюється виділенням води. Вказана вода зберігається при висушуванні до 30°С/0% відносної вологості за допомогою динамічної сорбції пар (DVS). Таким чином, сполука прикладу 44 існує у вигляді моногідрату (1,03моль Н2О). TGA здійснюють на приладах ТА Instruments Q50 при температурах від температури навколишнього середовища до 300°С при швидкості нагрівання 20°С/хв. з гелієм як продувальним газом. EGA проводять масспектрометрично на приладі Pfeiffer Thermostar GSD 300Т з гелієм як газом-носієм. DVS здійснюють за допомогою SMS Ltd DVS-1. ПРИКЛАД 45 Моногідрат метил-1-(ендо-8-[(3S)-3-ацетамідо3-(3-фторфеніл)пропіл]-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо[4,5с]піридин-5-карбоксилату 50 Готують завись вказаної в заголовку сполуки (з препарату 54) (184,8г, 0,406моль) в етилацетаті (930мл), насиченому розчині карбонату натрію (930мл) і воді (930мл). До двофазного розчину, що утворився, додають ацетилхлорид (35мл, 0,490моль) протягом 30 хв., що дає екзотермічний ефект (9°С). Відбирають пробу, і аналіз ВЕРХ показує, що реакція завершена. Додають дихлорметан (1,5л) і розділяють двофазний розчин. Органічний шар промивають водою (560мл). Органічний шар упарюють при зниженому тиску до об'єму етилацетату 370мл. До одержаного розчину додають етилацетат, насичений водою (530мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30хв. Утворюється біла тверда речовина, її відфільтровують і сушать у сушильній шафі при зниженому тиску при 50°С протягом ночі і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді моногідрату, 142,7г, 59%. НРМС (електророзпилення): m/z=498,5 (МН+). ПРИКЛАД 46 Метил-1-{ендо-8[(3S)-3-ацетамідо-3-(3фторфеніл)пропіл]-8-азабіцикло-[3.2.1]окт-3-ил}-2метил-4,5