Спосіб одержання 6-аміно-1, 2-дігідро-1-оксі-2іміно-4-піперідінопірімідину

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частное К смеси 10 мл этанола и 3 мл пиперидина добавляют при перемешивании 1,01 г (5 ммоль) 6-амино-1,2-дигидро1-ацетокси-2-имино-4-хлорпиримидина. Смесь кипятят при перемешивании в течение 20 мин. Затем добавляют 5 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и кипятят еще в течение 30 мин. Смесь концентрируют в вакууме и остаток смешивают с 10 мл воды. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивешт. Получают 0,85 г (82%) указанною соединения. Т.пл. 262-266°С. Изобретение относится к улучшенному способу получения 6-амино-1,2-дигидро-1-окси-2-имино-4-пиперидинопиримидина (лекарственное средство ') •* "їіиноксидил"), который может найти применение в химико-фармацевтическом производстве. Цель изобретения - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. П р и м е р 1. Получение 6-амино1,2-дигидро-1-ОКСИ-2-ИМИНО-4-ПИПЄРИдинопирнмидина. д j к со 00 00 со о 4 1498390 ИК-спектр, с м - i ; 3450; 3420; 3400; римидина. Затем смесь кипятят в т е ч е 3370; 3260; 1655; 12 50; 1210; 1165; ние 30 мин и концентрируют в вакууме. 1020. Остаток растворяют в смеси 10 мл э г а " г Н-ЯМР-спектр (ДМСО-dg): 1,52; пола и 3 мл 1 н. водного раствора 3,40; 5,36; 6,84. гидроокиси натрия, затем оставляют на °С-ЯМР-спектр (ДМСО-d І + CD30D) : • 1 ч при комнатной температуре и сно156,6; 153,7; 152, I; 7 4 , 1 ; 4 5 , 7 ; ва концентрируют в вакууме. Остаток 25,7; 24,7. растворяет р 10 мл воды, кристаллы П р и м е р 2. Получение 6-амино- ]Q отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 0,34 г (80%) 1,2-дигидро-1-окси-2-имино-4-пипери~ указанного в заголовке соединения, динопиримидина. которое при смешении с продуктом, поПри перемешивании добавляют при лученным в примере 1, не показывает комнатной температуре 2,02 г (10 ммоль) 6-амино-1,2-дигидро-і-ацетокси-2-ими- 15 депрессии температуры плавления. но-4-хлорпиримидина к 8 мл пиперидиП р и м е р 5. Получение 6-аминон а . Смесь перемешивают в течение 2 ч 1,2-дигидро-1-окси-2-имино-4-пиперипри комнатной температуре, затем пидинопиримидина. перидин отгоняют в вакууме. Остаток К 760 мл безводного пиперидина дорастворяют в смеси 20 мл этанола и 20 бавляют при 0-5 С и при перемешивании 10 мл 1 н. водного раствора гидрооки76 г (0,2 моль) 6-ацетамидо-1,2-диси натрия и кипятят в течение 30 мин, гидро-1-ацетокси-2-имино-4-п-толуолпосле чего концентрируют в вакууме. сульфонилоксипиримидина. Продолжают Остаток растворяют в 20 мл воды, перемешивание при этой температуре, кристаллы отфильтровывают, промывают 25 спустя 2 ч дают температуре повыситьводой и высушивают. Получают І , 74 г ся до комнатной и перемешивание про(86%) указанного соединения, которое должают еще в течение 24 ч . Пиперипри смешении с продуктом, полученным дин отгоняют в вакууме и к остатку в примере 1, не показывает депрессии добавляют 500 мл воды. Смесь о с т а в л я температуры плавления. 30 ют в холодильнике до следующего д н я . Выделившееся вещество отфильтровываП р и м е р 3. Получение 6-аминоют, промывают водой и тщательно от1,2-дигидро-1-окси-2-имино-4-ниперисасывают. Оставшееся на фильтре в е динопиримидина. щество трижды суспендируют в 50 мл К смеси 10 мл хлороформа и 2 млпиперидина добавляют при перемешива- 35 эфира, промывают, а затем высушивают Получают 23,0 г (55%) указанного в нии 0,3 г (0,88 ммоль) 6-амино-1,2заголовке соединения. дигидро-1-ацетокси-2-имино-4-п-толуК маточному раствору добавляют олсульфонилоксипиримидина. Смесь ки75 мл 10%-ного раствора гидроокиси пятят при перемешивании в течение 30 мин и концентрируют в вакууме. До-40 натрия, затем его концентрируют К остатку добавляют 200 мл воды и рН бавляют 5 мл этанола и 1 мл 1 н . водраствора доводят до 7. Раствор о с т а в ного раствора гидроокиси натрия. Заляют в холодильнике до следующего тем смесь оставляют на 1 ч при комдня, затем отфильтровывают образовавнатной температуре, после чего концентрируют в вакууме. Остаток смеши- 45 шееся кристаллическое вещество, промывают водой и высушивают. Получают вают с 10 мл воды, кристаплы отфильтдополнительное 8,9 г (21%) указанного ровывают, промывают водой и высушив заголовке соединения. Получают в с е вают. Получают 0,14 г (75%) указанго 31 ,9 г (76%) указанного в заголовного в заголовке соединения, которое ке соединения, которое при смешении при смешении с продуктом, полученным 50 с продуктом, полученным в примере 1, в примере 1, не показывает депресне показывает депрессии температуры сии температуры плавления. плавления. П р и м е р 4 . Получение 6-амино1,2-дигидро-1-окси-2-имино-4-липериП р и м е р 6. Получение 6-ацетдинопиримидина. - амидо- 1 , 2-дигидро-1-окси-2-ИМИ.НО-4пиперидинопиримидина. К смеси 10 мл хлороформа и 2 мл пиперидина добавляют при перемешивании 0,49 г (2 ммоль) 6-ацетамидо-1,2К смеси 20 мл хлороформа и 5 мл дигидро-1-ацетокси-2-имино-4-хлорпипиперидина добавляют 1,01 г (5 ммоль) 498390 6 ченным в примере 1, не п о к а з ы в а е т д е п р е с с и и температуры п л а в л е н и я . П р и м е р 9 . Получение 6-амино1,2-дигидро-1-окси-2-имино-4-пиперидинопиримидина. Б смеси 20 мл этанола и 5 мл 1 н . р а с т в о р а гидроокиси натрия р а с т в о р я ют 1,0 г ( 3 , 4 ммоль) 6 - а ц е т а м и д о - 1 , 2 -Q д н г и д р о - 1 - а ц е т о к с и - 2 - и м и н о - 4 - п и п е р и динопиримидина, полученного согласно примеру 7 . Раствор кипятят в течение 30 мин, затем концентрируют в вакууме . Остаток растворяют в 10 мл воды, ИК-спектр (КВг), с м - ( : 1670; 1600; I с кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 0,5А г (76%) 1570; 1500. у к а з а н н о г о в з а г о л о в к е соединения, УФ-спектр (EtOH), им: 2 4 5 ; 325. + которое при смешении с продуктом, п о ЯМР-спектр (CDC1з Cn 3 OD): 1,63 лученным согласно примеру 1, не пока(in, 6И) ; 2,30 ( S , ЗН) ; 3,57 (m, 6II); 20' зывает депрессии температуры п л а в л е 7,04 ( S , 111). ния . П р и м е р 7. Получение 6 - а ц е т П р и м е р 10. Получение 6-амиамидо-1,2-дигидро-1-ацетокси-2-иминоно-1 ,2-дигидро-1 -окси-2'-имино-4-пи4-пиперидинопиримидина. перидинопиримидина. Смесь 20 мл ацетонитрила, 0,5 мл 25 2,0 г ( 0 , 0 0 9 3 моль) 6 - а м и н о - ! , 2 пиперидина и 0,5 г ( 0 , 0 0 1 3 моль) 6ДИГИДРО-1-ПРОПИОНИЛОКСИ-2-ИМИНО-4ацетамидо-1,2-дигидро-1-ацетокси-2имино-4-(п-толуолсульфонилокси)пирихлорпиримидина и 6 мл пиперидина кимидина и перемешивают при комнатной пятят в течение 30 мин, а затем дотемпературе в течение 3 ч . Затем бавляют 10 мл 1 М водного раствора смесь концентрируют при пониженном 3Q гидроокиси натрия и 5 мл воды. После давлении и к остатку добавляют 30 мл кипячения в течение еще 30 мин р а с т эфира. Образующееся кристаллическое вор осветляют животным углем и конвещество белого цвета отфильтровывацентрируют в вакууме до половины ют, промывают сначала эфиром, потом объема. Кристаллы оставляют на 1 ч , водой и высушивают. Получают 0,24 г потом отфильтровывают и промывают во35 дой. Получают 1,36 г (83%) указанно(64%) указанного в з а г о л о в к е с о е д и нения. Т . п л . 217-218°С. го в заголовке соединения. 6-амино-2-ацетамидо-4-хлорпиримидин1-оксида. Смесь кипятят при п е р е м е шивании в течение 30 мин. Голучениый раствор охлаждают и экстрагируют трижды 10 мл 1 н . соляной кислоты, затем трижды промывают 10 мл воды. Хлороформную фазу сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток перемешивают в 50 мл эфира, кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают. Получают 0,86 г (69%) указанного в з а г о ловке с о е д и н е н и я . Т . п л . 204-205 С. ИК-спектр (КВг), с м - 4 : 1710; 1680; 1630; 1530. УФ-спектр (EtOH), нм: 241; 2 9 3 ; 323. ЯМР-спект'р (CDC1 5 + TFA-d): 1,76 (m, 6 К ) ; 2,43 ( S , ЗН); 2,57 (S, ЗН); 3,80 (га, 4Н); 7,55 (S, 111). П р и м е р 8. Получение 6-амино1,2-дигидро-1-окси-2-имино-4-пиперидинопиримидина. В смеси 10 мл этанола и 4 мл 1 н . раствора гидроокиси натрия р а с т в о р я ют 0,5 г полученного по примеру 6 6-ацетамидо-1,2-дигидро-1-окси-2-имино-4-пиперидинопиримидина. Раствор кипятят в течение 30 мин, затем концентрируют в вакууме и о с т а т о к р а с т воряют в 10 мл воды. Кристаллы о т фильтровывают, промывают водой, затем сушат. Получают 0,35 г (35%) у к а занного в заголовке соединения, к о т о рое при смешении с продуктом, полу 40 ІС 50 гг П р и м е р 11. Получение 6-амино-2-имино-1-окси-4-пиперидино-1,2дигидропиримидина. В круглодонной колбе, оборудованной мешалкой и термометром, при перемешивании и охлаждении смесью воды со льдом обрабатывают 40,8 г (0,1 моль) неочищенного 6-ацетамидо1-ацетокси-2-имино-4-меэитиленсульфонилокси-1,2-дигидропиримидина, 380 мл (327 г, 3,84 моль) пиперидина. После нагрева реакционной смеси до комнатной температуры перемешивание продолжают до обнаружения исходного продукта (продолжительность 24 ч ) . Затем пиперидин отгоняют в вакууме при 60 С и к остатку добавляют 250 мл воды. Выделившееся после охлаждения вещество отфильтровывают и промывают водой, затем сушат на фильтре. Из о с тавшегося на фильтре твердого вещества вымывают небольшим количеством то 8 1498390 луола амид сульфокислоты; образующийся как побочный продукт. Путем перегонки толуольного раствора получают 3,9 г (14,5%) мезитиленсульфонилпипе- с рндина. Оставшееся на фильтре вещество (13 г ) представляет собой целевой продукт. Маточный раствор подвергают дальнейшей обработке. К нему добавляют ю 38 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия и упаривают в вакууме до маслянистого состояния (удаляют остаточный пиперидин}. Затем добавляют 100 мл воды и доводят рН раствора 15 до 7 путем добавления lOZ-ной соляной кислоты. После длительного охлаждения выделившееся вещество отфильтровывают и промывают водой. Получают дополнительно 5,3 г вещее тва. 20 Всего получают 17,9 г (85,5%) 6-амино-2-имино-1-окси-4-пиперидино-1,2дигидропиримидина. Т.пл. 240-260 С (разл.). Хроматографические и спектроскопи- 25 ческие свойства продукта совпадают со свойствами, приведенными в примерах . В результате осуществления предлагаемого способа выход повышается до 30 70-80Z (с 55-65% по известному способу ), при этом достигается упрощение процесса за счет осуществления его в мягких условиях с применением легкодоступных исходных веществ. 35 Ф о р м у л а путем взаимодействия производного 6-амино-1,2-дигидро-1-окси-2-иминопиримидина и пиперидина в органическом растворителе при нагревании, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, в качестве производного пиримидина используют пиримидин общей формулы где }С - водород или группа общей формулы —СО—К, где К. - С|-С 6 ~алкил; 1ц~ гидроксил или группа общей формулы -O-CO-R, имеет указанные значения j где R X - хлор, бром, п-толуол или меэитиленсульфонилоксигрупп а , при условии, что если R 1 - водород, то R 2 и м е е т значения, отличные от гидроксила, полученное производное общей формулы ш о fN и з о б р е т е н и я 1. Способ получения 6-амино-1,2дигидро-1 -окси^-имино-^-пиперидино- 40 где R, и R.^ имеют указанные значения, пиримидина формулы при необходимости выделяют' и гидролиэуют. 2. Способ п о п . 1 , о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве р а с т 45 ворителя используют избыток пиперидина. 3. Способ п о п . 1 , о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве р а с т ворителя используют растворитель, вы~ 5о 'бранный из числа этанола, ацетонитрила или хлороформа. Составитель В.Волкова Редактор М.Петрова ТехредМ.Дидык Корректор М.Пожо Заказ 4463/58 Тираж 352 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101