Інгібітори котранспортера натрійглюкози 2 і їх застосування

Реферат: Даний винахід стосується сполук і фармацевтичних композицій, що містять зазначені сполуки, які можуть бути використані для лікування таких захворювань і порушень, як діабет і ожиріння. UA 98123 C2 (12) UA 98123 C2 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 За даною заявкою вимагається пріоритет за попередньою заявкою на патент США № 60/848156, поданою 29 вересня 2006 р., попередньою заявкою на патент США № 60/905714, поданою 8 березня 2007 р., і попередньою заявкою на патент США № 60/948780, поданою 10 липня 2007 р., описи яких включені в даний опис винаходу у всій своїй повноті за допомогою посилання. Даний винахід стосується способів лікування метаболічних захворювань і порушень, таких як діабет, сполук і фармацевтичних композицій, корисних при здійсненні вищевказаних способів. Котранспортер натрійглюкози 2 (SGLT2) є транспортером, що реабсорбує глюкозу з ниркового фільтрату і запобігає виведенню глюкози в сечі. Оскільки конкурентні інгібітори SGLT2 викликають екскрецію глюкози в сечі, вони можуть бути використані для нормалізації високих рівнів глюкози в крові, обумовлених такими захворюваннями, як діабет. Handlon, A.L., Expert Opin. Ther. Patents 15(11):1531-1540 (2005). У науковій літературі описаний цілий ряд інгібіторів SGLT2. Див., наприклад, наведену вище публікацію Handlon; патент США № 6515117; публікації заявок на патент США №№ US 2006/0035841, US 2004/0138439. Щонайменше один інгібітор проходить клінічні дослідження як лікарський засіб для лікування цукрового діабету типу 2. Див., наприклад, Komoroski, B., et al., "Dapagliflozin (BMS-512148), a Selective Inhibitor of the Sodium-Glucose Uptake Transporter 2 (SGLT2), Reduces Fasting Serum Glucose and Glucose Excursion in Type 2 Diabetes Mellitus th Patients Over 14 Days" American Diabetes Assn. 67 Scientific Sessions. Abstract 0188-OR (2007). Першим відомим інгібітором SGLT2 був природний продукт флоризин (глюкоза-1-[2-(-Dглюкопіранозилокси)-4,6-дигідроксифеніл]-3-(4-гідроксифеніл)-1-пропанон) і "усі подальші інгібітори SGLT2 є глікозидами, виділеними з його структури", Handlon, див. вище, стор. 1533. Флоризин складається з глюкозної частини і двох гідроксильованих ароматичних кілець, з'єднаних пропаноновим спейсером. Ehrenkranz, J.R.L., et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 21:31-38 (2005). Огляд патентної літератури не дозволяє виявити яких-небудь синтетичних інгібіторів SGLT2, що не містять глюкозид або його похідне. Handlon, див. вище. Дійсно, "через відносну однаковість глікозидів, представлених у патентній літературі, присвяченій SGLT2, винахідникам потенційних лікарських засобів все складніше знайти недосліджену область хімічного синтезу таких сполук". Там же, стор. 1537. Але такі спроби все ж таки здійснюються. Див., наприклад, заявку на патент США № 11/168905, подану на ім'я Eckhardt et al. і озаглавлену "DXylopyranosyl-Substituted Phenyl Derivatives, Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture"; заявку на патент США № 11/182986, подану на ім'я Eckhardt et al. і озаглавлену "Methylidene-D-Xylopyranosyl-and Oxo-D-Xylopyranosyl-Substituted Derivatives, Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture"; і заявку на патент США № 11/199962, подану на ім'я Eckhardt et al. і озаглавлену "D-XylopyranosylPhenyl-Substituted Cycles, Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture". Даний винахід стосується нових інгібіторів SGLT2. Один варіант здійснення винаходу стосується сполук формули: , їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів, де: А означає необов'язково заміщений арил, циклоалкіл або гетероцикл; Х означає О, S або NR 3; коли Х означає О, R1 є OR1А, SR1А, SOR1А, SO2R1А або N(R1А)2; коли Х означає S, R1 є воднем, OR1А, SR1А, SOR1А або SO2R1А; коли Х означає NR3, R1 є OR1А, SR1А, SOR1А, SO2R1А або R1А; кожен R1А незалежно означає водень або необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероцикл; R 2 означає фтор або ОR2А; кожен R2А, R2В і R2С незалежно означає водень, необов'язково заміщений алкіл, С(О)алкіл, С(О)арил або арил; R3 означає водень, С(О)R3А, CO2R3А, CON(R3В)2 або необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероцикл; кожен R3А незалежно означає необов'язково заміщений алкіл або арил; і кожен R3В незалежно означає водень або необов'язково заміщений алкіл або арил. Інший варіант здійснення винаходу стосується сполук формули: 1 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, де: А означає необов'язково заміщений арил, циклоалкіл або гетероцикл; Х означає О або NR 3; R2 означає фтор або ОR2А; кожен R2А, R2В і R2С незалежно означає водень, необов'язково заміщений алкіл, С(О)алкіл, С(О)арил або арил; R3 означає водень або необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероцикл; R 8 означає водень або С(О)R8А; R8А означає водень або необов'язково заміщений алкіл, алкокси або арил; R9А і R9В незалежно означають OR9С або SR9С або, узяті разом, представляють О, S або NR9С; і кожен R9С незалежно означає необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероцикл. Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуки, описані в даному описі. Даний винахід стосується також способів інгібування активності SGLT2, а також способів лікування, профілактики й усунення рецидиву різних захворювань і порушень. Визначені об'єкти даного винаходу можуть бути зрозумілі з посиланням на фігуру 1, де показаний вплив різних сполук за даним винаходом на екскрецію глюкози в сечі у мишей. Зазначені сполуки вводили перорально в дозі 30 мг/кг. В основі даного винаходу частково лежить відкриття того, що сполуки формул: , , що мають описані нижче замісники, можуть інгібувати котранспортер натрійглюкози 2 (SGLT2). Якщо не зазначене інше, термін "алкеніл" означає прямий, розгалужений і/або циклічний вуглеводень, що містить 2-20 (наприклад, 2-10 або 2-6) атомів вуглецю і має щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Конкретні алкенільні групи включають вініл, аліл, 1бутеніл, 2-бутеніл, ізобутиленіл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, 3-метил-1-бутеніл, 2-метил-2-бутеніл, 2,3-диметил-2-бутеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, 3-гексеніл, 1-гептеніл, 2-гептеніл, 3-гептеніл, 1октеніл, 2-октеніл, 3-октеніл, 1-ноненіл, 2-ноненіл, 3-ноненіл, 1-деценіл, 2-деценіл і 3-деценіл. Якщо не зазначене інше, термін "алкокси" означає -О-алкільну групу. Приклади алкоксигруп включають, але не обмежуючись ними, -ОСН3, -ОСН2СН3, -О(СН2)2СН3, -О(СН2)3СН3, О(СН2)4СН3 і -О(СН2)5СН3. Якщо не зазначене інше, термін "алкіл" означає прямий, розгалужений і/або циклічний вуглеводень ("циклоалкіл"), що містить 1-20 (наприклад, 1-10 або 1-4) атомів вуглецю. Алкільні групи, що містять 1-4 атоми вуглецю, визначаються як "нижчий алкіл". Приклади алкільних груп включають, але не обмежуючись ними, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, ізогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, 2,2,4-триметилпентил, ноніл, децил, ундецил і додецил. Циклоалкільні групи можуть бути моноциклічними або поліциклічними і приклади таких груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і адамантил. Додаткові приклади алкільних груп включають групи з лінійною, розгалуженою і/або циклічною структурою (наприклад, 1-етил-4-метилциклогексил). У визначення терміна "алкіл" входять насичені вуглеводні, а також алкенільні й алкінільні групи. Якщо не зазначене інше, термін "алкіларил" означає алкільну групу, зв'язану з арильною групою. Якщо не зазначене інше, термін "алкілгетероарил" означає алкільну групу, зв'язану з гетероарильною групою. Якщо не зазначене інше, термін "алкілгетероцикл" означає алкільну групу, зв'язану з гетероциклом. Якщо не зазначене інше, термін "алкініл" означає прямий, розгалужений або циклічний вуглеводень, що містить 2-20 (наприклад, 2-20 або 2-6) атомів вуглецю і має щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Конкретні алкінільні групи включають ацетиленіл, 2 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3-метил-1-бутиніл, 4-пентиніл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, 5-гексиніл, 1-гептиніл, 2-гептиніл, 6-гептиніл, 1-октиніл, 2-октиніл, 7-октиніл, 1-нонініл, 2-нонініл, 8-нонініл, 1-дециніл, 2-дециніл і 9-дециніл. Якщо не зазначене інше, термін "арил" означає ароматичне кільце або ароматичну або частково ароматичну кільцеву систему, що складається з атомів вуглецю і водню. Арильна група може включати декілька кілець, зв'язаних або конденсованих одне з одним. Приклади арильних груп включають, але не обмежуючись ними, антраценіл, азуленіл, біфеніл, флуореніл, індан, інденіл, нафтил, фенантреніл, феніл, 1,2,3,4-тетрагідронафталін і толіл. Якщо не зазначене інше, термін "арилалкіл" означає арильну групу, зв'язану з алкільною групою. Якщо не зазначене інше, термін "галоген" означає фтор, хлор, бром і йод. Якщо не зазначене інше, термін "гетероалкіл" означає алкільну групу (наприклад, лінійну, розгалужену або циклічну), у якій щонайменше один з атомів вуглецю замінений гетероатомом (наприклад, N, O або S). Якщо не зазначене інше, термін "гетероарил" означає арильну групу, у якій щонайменше один з атомів вуглецю замінений гетероатомом (наприклад, N, O або S). Приклади таких груп включають, але не обмежуючись ними, акридиніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензоізотіазоліл, бензоізоксазоліл, бензохіназолініл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, фурил, імідазоліл, індоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, фталазиніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридил, піримідиніл, піримідил, піроліл, хіназолініл, хінолініл, тетразоліл, тіазоліл і триазиніл. Якщо не зазначене інше, термін "гетероарилалкіл" означає гетероарильну групу, зв'язану з алкільною групою. Якщо не зазначене інше, термін "гетероцикл" означає ароматичне, частково ароматичне або неароматичне моноциклічне або поліциклічне кільце або кільцеву систему, що складається з атомів вуглецю, водню і щонайменше одного гетероатома (наприклад, N, O або S). Гетероцикл може включати декілька (тобто два або більше) кілець, конденсованих або зв'язаних одне з одним. Гетероцикли включають гетероарили. Приклади таких груп включають, але не обмежуючись ними, бензо[1,3]діоксоліл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл, цинолініл, фураніл, гідантоїніл, морфолініл, оксетаніл, оксираніл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиноніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіридиніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіраніл і валеролактаміл. Якщо не зазначене інше, термін "гетероциклоалкіл" означає гетероцикл, зв'язаний з алкільною групою. Якщо не зазначене інше, термін "гетероциклоалкіл" означає неароматичний гетероцикл. Якщо не зазначене інше, термін "гетероциклоалкілалкіл" означає гетероциклоалкільну групу, зв'язану з алкільною групою. Якщо не зазначене інше, термін "інгібує SGLT2 in vivo" означає інгібування SGLT2, обумовлене при виконанні аналізу in vivo, описаного в наведених нижче прикладах. Якщо не зазначене інше, терміни "усувати рецидив" і "усунення рецидиву" означають запобігання рецидиву визначеного захворювання або порушення у суб'єкта, що раніше страждав зазначеним захворюванням або порушенням, і/або збільшення тривалості ремісії у суб'єкта, що страждає даним захворюванням або порушенням. Зазначені терміни означають зміну порога виникнення, розвитку і/або тривалості захворювання або порушення або зміну реакції суб'єкта на дане захворювання або порушення. Якщо не зазначене інше, термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, одержані з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот або основ, що включають неорганічні кислоти і основи й органічні кислоти і основи. Фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі включають, але не обмежуючись ними, солі металів, одержані з алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію і цинку, або органічні солі, одержані з лізину, N, N'-дибензилетилендіаміну, хлорпрокаїну, холіну, діетаноламіну, етилендіаміну, меглуміну (N-метилглюкаміну) і прокаїну. Прийнятні нетоксичні кислоти включають, але не обмежуючись ними, неорганічні й органічні кислоти, такі як оцтова, альгінова, антранілова, бензосульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етиленсульфонова, мурашина, фумарова, фуронова, галактуронова, глюконова, глюкуронова, глутамінова, гліколева, бромистоводнева, хлористоводнева, ізетіонова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдальна, метансульфонова, слизова, азотна, памова, пантотенова, фенілоцтова, фосфорна, пропіонова, саліцилова, стеаринова, бурштинова, сульфанілова, сірчана, винна кислота і паратолуолсульфонова кислота. Особливо прийнятні нетоксичні кислоти включають хлористоводневу, бромистоводневу, фосфорну, сірчану і метансульфонову кислоти. Таким чином, приклади 3 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 особливо прийнятних солей включають гідрохлорид і мезилат. У даній галузі добре відомі інші th солі. Див., наприклад, публікації Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 ed. (Mack Publishing, th Easton PA: 1990) і Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995). Якщо не зазначене інше, "сильнодіючий інгібітор SGLT2" є сполукою, що має значення IC 50 SGLT2 приблизно менше 500 нМ. Якщо не зазначене інше, терміни "запобігати" і "запобігання" означають заходи, що вживаються до того, як суб'єкт занедужає визначеним захворюванням або порушенням, які дозволяють інгібувати або послабити тяжкість даного захворювання або порушення. Іншими словами, зазначені терміни означають профілактику. Якщо не зазначене інше, "профілактично ефективна кількість" сполуки є кількістю, достатньою для запобігання захворюванню або стану, одного або декількох симптомів, асоційованих з даним захворюванням або станом, або усунення рецидиву. "Профілактично ефективна кількість" сполуки означає кількість лікарського засобу, використовуваного окремо або в комбінації з іншими засобами, яка робить профілактичний вплив по запобіганню захворюванню. Термін "профілактично ефективна кількість" може означати кількість, яка поліпшує профілактику або підсилює профілактичну ефективність іншого профілактичного засобу. Якщо не зазначене інше, "вибірно діючим інгібітором SGLT2" є сполука, у якої значення IC 50 SGLT1 щонайменше в 10 разів вище значення IC50 SGLT2. Якщо не зазначене інше, термін "IC50 SGLT1" означає значення IC50 сполуки, одержане при виконанні аналізу інгібування SGLT1 людини in vitro, описаного в наведених нижче прикладах. Якщо не зазначене інше, термін "IC50 SGLT2" означає значення IC50 сполуки, одержане при виконанні аналізу інгібування SGLT2 людини in vitro, описаного в наведених нижче прикладах. Якщо не зазначене інше, термін "суміш стереоізомерів" означає рацемічні суміші, а також суміші з підвищеним вмістом стереоізомерів (наприклад, R/S=30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 і 70/30). Якщо не зазначене інше, термін "стереомерно чистий" означає композицію, яка містить один стереоізомер сполуки і по суті не містить інших стереоізомерів зазначеної сполуки. Наприклад, стереомерно чиста композиція, яка містить сполуку з одним стереоцентром, по суті не повинна містити протилежного стереоізомера даної сполуки. Стереомерно чиста композиція, яка містить сполуку з двома стереоцентрами, по суті не повинна містити інших діастереомерів даної сполуки. Звичайно стереомерно чиста сполука включає приблизно більше 80 мас. % одного стереоізомера сполуки і приблизно менше 20 мас. % інших стереоізомерів даної сполуки, приблизно більше 90 мас. % одного стереоізомера сполуки і приблизно менше 10 мас. % інших стереоізомерів даної сполуки, приблизно більше 95 мас. % одного стереоізомера сполуки і приблизно менше 5 мас. % інших стереоізомерів даної сполуки, приблизно більше 97 мас. % одного стереоізомера сполуки і приблизно менше 3 мас. % інших стереоізомерів даної сполуки або приблизно більше 99 мас. % одного стереоізомера сполуки і приблизно менше 1 мас. % інших стереоізомерів даної сполуки. Якщо не зазначене інше, термін "заміщений", використовуваний при описі хімічної структури або групи, означає похідне даної структури або групи, у якій один або кілька атомів водню заміщені хімічним фрагментом або функціональною групою, які включають, але не обмежуючись ними, спирт, альдегід, алкокси, алканоїлокси, алкоксикарбоніл, алкеніл, алкіл (наприклад, метил, етил, пропіл, трет-бутил), алкініл, алкілкарбонілокси (-ОС(О)алкіл), амід (С(О)NH-алкіл- або -алкілNHC(O)алкіл), амідиніл (-С(NH)NH-алкіл- або -С(NR)NH2), амін (первинний, вторинний або третинний, такий як алкіламіно, ариламіно, арилалкіламіно), ароїл, арил, арилокси, азо, карбамоїл (-NHC(O)O-алкіл- або -ОС(О)NH-алкіл), карбаміл (наприклад, CONH2, а також CONH-алкіл, CONH-арил і CONH-арилалкіл), карбоніл, карбоксил, карбонову кислоту, ангідрид карбонової кислоти, хлорангідрид карбонової кислоти, ціано, складний ефір, епоксид, простий ефір (наприклад, метокси, етокси), гуанідино, галоген, галогеналкіл (наприклад, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3), гетероалкіл, геміацеталь, імін (первинний і вторинний), ізоціанат, ізотіоціанат, кетон, нітрил, нітро, оксо, складний фосфодіефір, сульфід, сульфонамідо (наприклад, SO2NH2), сульфон, сульфоніл (включаючи алкілсульфоніл, арилсульфоніл і арилалкілсульфоніл), сульфоксид, тіол (наприклад, сульфгідрил, простий тіоефір) і сечовину (NHCONH-алкіл-). Якщо не зазначене інше, "терапевтично ефективна кількість" сполуки є кількістю, достатньою для забезпечення сприятливого терапевтичного впливу при лікуванні або усуненні рецидиву захворювання або стану, для затримки або мінімізації одного або декількох симптомів, асоційованих з даним захворюванням або станом. "Терапевтично ефективна 4 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 кількість" сполуки означає кількість лікарського засобу, використовуваного окремо або в комбінації з іншими способами лікування, який забезпечує сприятливий терапевтичний вплив при лікуванні або усуненні рецидиву захворювання або стану. Термін "терапевтично ефективна кількість" може означати кількість, яка поліпшує загальне лікування, послаблює або усуває симптоми або причини захворювання або стану, підсилює терапевтичну ефективність іншого лікарського засобу. Якщо не зазначене інше, терміни "лікувати" і "лікування" означають заходи, що вживаються під час хвороби суб'єкта, які дозволяють послабити тяжкість захворювання або порушення, затримати або сповільнити прогресування захворювання або порушення. Якщо не зазначене інше, термін "включають" має таке ж значення, що і термін "включають, але не обмежуються ними", і термін "включає" має таке ж значення, що і термін "включає, але не обмежується ним". Аналогічним чином термін "такий як" має таке ж значення, що і термін "такий як, але не обмежується ним". Якщо не зазначене інше, один або кілька прикметників, що безпосередньо передують декільком іменникам, стосуються кожного з іменників. Наприклад, фраза "необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероарил" має таке ж значення, що і фраза "необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил". Слід зазначити, що хімічна група, що утворює частину більш великої сполуки, може мати в даному описі назву, звичайно використовувану для визначення окремої молекули, або назву, звичайно використовувану для визначення радикала. Наприклад, терміни "піридин" і "піридил" мають однакове значення при їх використанні для позначення фрагмента, приєднаного до інших хімічних фрагментів. Таким чином, дві фрази "ХОН, де Х означає піридил" і "ХОН, де Х означає піридин" мають однакове значення й означають сполуки піридин-2-ол, піридин-3-ол і піридин-4-ол. Слід також зазначити, що, якщо стереохімія структури або частини структури не відмічена, наприклад, жирними або пунктирними лініями, така структура або частина структури приблизно включає всі стереоізомери. Крім того, вважається, що будь-який атом, показаний на кресленні з ненасиченими валентностями, приєднаний до достатнього числа атомів водню для насичення валентностей. Крім цього, хімічні зв'язки, зображені у вигляді однієї суцільної лінії, паралельної одній пунктирній лінії, означають як прості, так і подвійні (наприклад, ароматичні) зв'язки, якщо валентності допускають таку можливість. Сполуки Один варіант здійснення винаходу стосується сполук формули: , їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів, де: А означає необов'язково заміщений арил, циклоалкіл або гетероцикл; Х означає О, S або NR 3; коли Х означає О, R1 є OR1А, SR1А, SOR1А, SO2R1А або N(R1А)2; коли Х означає S, R1 є воднем, OR1А, SR1А, SOR1А або SO2R1А; коли Х означає NR3, R1 є OR1А, SR1А, SOR1А, SO2R1А або R1А; кожен R1А незалежно означає водень або необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероцикл; R 2 означає фтор або ОR2А; кожен R2А, R2В і R2С незалежно означає водень, необов'язково заміщений алкіл, С(О)алкіл, С(О)арил або арил; R3 означає водень, С(О)R3А, CO2R3А, CON(R3В)2 або необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероцикл; кожен R3А незалежно означає необов'язково заміщений алкіл або арил; і кожен R3В незалежно означає водень або необов'язково заміщений алкіл або арил. Окремі сполуки мають формулу: . 45 Деякі сполуки мають формулу: 5 UA 98123 C2 . Деякі сполуки мають формулу: . Один варіант здійснення винаходу стосується сполук формули: 5 10 15 20 , їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів, де: А означає необов'язково заміщений арил, циклоалкіл або гетероцикл; В означає необов'язково заміщений арил, циклоалкіл або гетероцикл; Х означає О, S або NR3; Y означає О, S, SO, SO2, NR4, (C(R5)2)р, (C(R5)2)q-C(O)(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-C(O)O-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-OC(O)-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-C(O)NR4-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-NR4C(O)-(C(R5)2)q або (C(R5)2)q-NR4C(O)NR4-(C(R5)2)q; коли Х означає О, R1 є OR1А, SR1А, SOR1А, SO2R1А або N(R1А)2; коли Х означає S, R1 є воднем, OR1А, SR1А, SOR1А або SO2R1А; коли Х означає NR3, R1 є OR1А, SR1А, SOR1А, SO2R1А або R1А; кожен R1А незалежно означає водень або необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероцикл; R 2 означає фтор або OR2А; кожен R2А, R2В і R2С незалежно означає водень, необов'язково заміщений алкіл, С(О)алкіл, С(О)арил або арил; R3 означає водень, С(О)R3А, CO2R3А, CON(R3В)2 або необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероцикл; кожен R3А незалежно означає необов'язково заміщений алкіл або арил; кожен R3В незалежно означає водень або необов'язково заміщений алкіл або арил; кожен R4 незалежно означає водень або необов'язково заміщений алкіл; кожен R 5 незалежно означає водень, гідроксил, галоген, аміно, ціано, ОR 5А, SR5А або необов'язково заміщений алкіл; кожен R5А незалежно означає необов'язково заміщений алкіл; р дорівнює 0-3, і кожен q незалежно дорівнює 0-2. Окремі сполуки мають формулу: . Деякі сполуки мають формулу: . 25 Деякі сполуки мають формулу: 6 UA 98123 C2 . Деякі сполуки мають формулу: 5 10 , де кожен R6 незалежно означає водень, гідроксил, галоген, аміно, ціано, нітро, СCR6А, OR6А, SR6А, SOR6А, SO2R6А, C(O)R6А, CO2R6А, CO2H, CON(R6А)(R6А), CONH(R6А), CONH2, NHC(O)R6А, NHSO2R6А або необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероцикл; кожен R 6А незалежно означає необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероцикл; кожен R7 незалежно означає водень, гідроксил, галоген, аміно, ціано, нітро, СCR7А, OR7А, SR7А, SOR7А, SO2R7А, C(O)R7А, CO2R7А, CO2H, CON(R7А)(R7А), CONH(R7А), CONH2, NHC(O)R7А, NHSO2R7А або необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероцикл; кожен R7А незалежно означає заміщений алкіл, арил або гетероцикл; m дорівнює 1-3, і n дорівнює 1-3. Деякі сполуки мають формулу: . Деякі сполуки мають формулу: . 15 Деякі сполуки мають формулу: . Один варіант здійснення винаходу стосується сполук формули: 20 , їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів, де: А означає необов'язково заміщений арил, циклоалкіл або гетероцикл; Х означає О або NR 3; R2 означає фтор або ОR2А; кожен R2А, 7 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 R2В і R2С незалежно означає водень, необов'язково заміщений алкіл, С(О)алкіл, С(О)арил або арил; R3 означає водень або необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероцикл; R 8 означає водень або С(О)R8А; R8А означає водень або необов'язково заміщений алкіл, алкокси або арил; R9А і R9В незалежно означають OR9С або SR9С або, узяті разом, представляють О, S або NR9С; і кожен R9С незалежно означає необов'язково заміщений алкіл, арил або гетероцикл. Що стосується різних формул, представлених у даному описі, то в деяких сполуках, коли це можливо, А означає необов'язково заміщений 6-членний арил або гетероцикл. В інших сполуках А означає необов'язково заміщений 5-членний гетероцикл. У деяких сполуках А означає необов'язково заміщений конденсований біциклічний гетероцикл. У деяких сполуках В означає необов'язково заміщений 6-членний арил або гетероцикл. В інших сполуках В означає необов'язково заміщений 5-членний гетероцикл. В інших сполуках В означає необов'язково заміщений конденсований біциклічний гетероцикл. У деяких сполуках Х означає О. В інших сполуках Х означає S. В інших сполуках Х означає NR3. У деяких сполуках Y означає (С(R4)2)р, і, наприклад, р дорівнює 1. У деяких сполуках Y означає (С(R5)2)q-C(O)-(C(R5)2)q, і, наприклад, кожен q незалежно дорівнює 0 або 1. У деяких сполуки R1 означає OR1А. В інших сполуках R1 означає SR1А. В інших сполуках R1 означає SOR1А. В інших сполуках R1 означає SO2R1А. В інших сполуках R1 означає N(R1А)2. В інших сполуках R1 означає водень. В інших сполуках R1 означає R1А. У деяких сполуках R1А означає водень. В інших сполуках R1А означає необов'язково заміщений алкіл (наприклад, необов'язково заміщений нижчий алкіл). У деяких сполуках R2 означає фтор. В інших сполуках R2 означає OR2А. У деяких сполуки R2А означає водень. У деяких сполуки R2В означає водень. У деяких сполуках R2С означає водень. У деяких сполуках R3 означає водень. В інших сполуках R3 означає необов'язково заміщений нижчий алкіл (наприклад, необов'язково заміщений метил). У деяких сполуках R4 означає водень або необов'язково заміщений нижчий алкіл. У деяких сполуках кожен R5 означає водень або необов'язково заміщений нижчий алкіл (наприклад, метил, етил, CF3). У деяких сполуках R6 означає водень, гідроксил, галоген, OR6А або необов'язково заміщений нижчий алкіл (наприклад, необов'язково галогензаміщений метил, етил або ізопропіл). У деяких сполуках R6 означає водень. У деяких сполуках R6 означає галоген (наприклад, хлор). У деяких сполуках R6 означає гідроксил. У деяких сполуках R6 означає OR6А (наприклад, метокси, етокси). У деяких сполуках R6 означає необов'язково заміщений метил (наприклад, CF3). У деяких сполуках R7 означає водень, СCR7А, OR7А або необов'язково заміщений нижчий алкіл (наприклад, необов'язково галогензаміщений метил, етил або ізопропіл). У деяких сполуках R7 означає водень. У деяких сполуках R 7 означає СCR7А, і R7А означає, наприклад, необов'язково заміщений (наприклад, нижчим алкілом або галогеном) моноциклічний арил або гетероцикл. У деяких сполуках R7 означає OR7А (наприклад, метокси, етокси). У деяких сполуках R7 означає ацетиленіл або необов'язково заміщений метил або етил. Окремі сполуки за даним винаходом мають формулу: . Інші сполуки мають формулу: . 45 8 UA 98123 C2 Інші сполуки мають формулу: . Інші сполуки мають формулу: . 5 Інші сполуки мають формулу: . Інші сполуки мають формулу: 10 15 20 . В окремих сполуках формул I(a)-(d) Х означає О. В інших сполуках Х означає S. В інших сполуках Х означає NR3, і R3 означає, наприклад, водень. В окремих сполуках формул I(a)-(f) R1А означає водень. В інших сполуках R1А означає необов'язково заміщений метил або етил. Переважні сполуки є сильнодіючими інгібіторами SGLT2. Окремі сполуки мають значення IC50 SGLT2 приблизно менше 500, 400, 300, 250, 200, 150, 100, 75, 50 або 25 нМ. Окремі сполуки є вибірно діючими інгібіторами SGLT2. Наприклад, визначені сполуки мають значення IC50 SGLT1, яке щонайменше в 10, 15, 20, 25, 50, 75 або 100 разів вище значення IC 50 SGLT2. Способи синтезу Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані способами, відомими в даній галузі, і способами, розглянутими в даному описі. Наприклад, сполуки можуть бути одержані способами, показаними на наведеній нижче схемі 1. 9 UA 98123 C2 Схема 1 5 10 15 20 25 30 35 При здійсненні даного способу відомий спирт 1(а) (див., наприклад, Nucleotides, 20:649-6523 (2001)) окисляють у прийнятних умовах (наприклад, за допомогою оксиданта, такого як оксалілхлорид у ДМСО) з утворенням альдегіду 1(b). Бромід формули 1(с) обробляють таким агентом, як бутиллітій або бромід магнію, з наступним додаванням альдегіду 1(b), одержуючи спирт 1(d). Одержану сполуку обробляють спиртом або водою в кислотних умовах, з утворенням сполуки 1(е). При бажанні для перетворення сполуки 1(е) у різні інші сполуки, що входять в обсяг даного винаходу (наприклад, сполуки формули I, де один або декілька елементів R2А, R2В і R2С не є воднем, і/або R1 означає SR1А або NHR1А), можуть бути використані способи, добре відомі в даній галузі. З посиланням на схему 1 і інші способи синтезу, описані в даному описі, можна відзначити, що добре відомі способи одержання фрагментів А і А-Y-B, а також способи їх використання для одержання інгібіторів SGLT2. Наприклад, синтез зв'язаних діарильних похідних при одержанні інгібіторів SGLT2 описаний у патентах США №№ 7045665 і 7053060; у заявках на патент США №№ 10/735179, 10/745075, 11/080150 і 11/182986 і в міжнародних заявках на патент №№ WO 2006/006496 і WO 2006/089872. Синтез інгібіторів SGLT2, які містять зв'язані фенілкарбоциклічні фрагменти, описаний, наприклад, у заявках на патент США №№ 11/190315 і 11/199962. Синтез зв'язаних гетероциклів і їх використання при одержанні інгібіторів SGLT2 описаний, наприклад, у заявках на патент США №№ 10/540519, 10/734573, 11/247216, 11/247356 і в міжнародних заявках на патент №№ WO 03/020737, WO 2004/058790, WO 2004/080990, WO 2004/089967, WO 2005/011592, WO 2005/012242, WO 2005/012243, WO 2005/012318, WO 2005/021566 і WO 2005/085265. Сполуки на основі піперидину можуть бути одержані способами, показаними на наведеній нижче схемі 2. Схема 2 При здійсненні даного способу сполука 2(а), що може бути одержана способом, показаним на схемі 1, контактує з азидом (наприклад, дифенілфосфорилазидом) в умовах, що забезпечують одержання азиду 2(b). Потім азид обробляють у кислотних умовах з утворенням незахищеного фурану 2(с), який потім обробляють відновником (наприклад, воднем у присутності оксиду платини) у кислотних умовах, одержуючи сполуку 2(d). При бажанні для перетворення сполуки 2(d) у різні інші сполуки, які входять в обсяг даного винаходу (наприклад, сполуки формули I, де один або декілька елементів R2А, R2В і R2С не є воднем, і/або R1 означає SR1А або NHR1А), можуть бути використані способи, добре відомі в даній галузі. Сполуки на основі тетрагідротіопірану можуть бути одержані згідно зі схемою 3. 40 10 UA 98123 C2 Схема 3 5 10 15 При здійсненні даного способу сполука 3(а), що може бути одержана згідно зі схемою 1, контактує із прийнятною сірковмісною сполукою (наприклад, тіоацетатом) у прийнятних умовах (наприклад, у присутності діетилазодикарбоксилату) з утворенням тіоацетату 3(b). Потім тіоацетат обробляють прийнятною основою (наприклад, гідроксидом цезію) з утворенням тіолу формули 3(с), який потім обробляють спиртом або водою в кислотних умовах, одержуючи сполуку 3(d). При бажанні для перетворення сполуки 3(d) у різні інші сполуки, які входять в обсяг даного винаходу (наприклад, сполуки формули I, де один або декілька елементів R 2А, R2В і R2С не є воднем, і/або R1 означає SR1А або NHR1А), можуть бути використані способи, добре відомі в даній галузі. Сполуки, які містять фторований цукор або аналог цукру (сполуки формули I, де R 2 означає F), можуть бути одержані з відповідних заміщених вихідних речовин за допомогою способів, відомих у даній галузі. Див., наприклад, заявку на патент США № 10/735179. Сполуки з відкритою структурою (наприклад, сполуки формули II) можуть бути легко одержані способами, відомими в даній галузі. Наприклад, зазначені сполуки можуть бути одержані способами, показаними на наведеній нижче схемі 4. Схема 4 20 25 30 35 40 При здійсненні даного способу сполука 4(а), що може бути одержана згідно зі схемою 1, контактує з реакційноздатною сполукою (наприклад, метилхлорформіатом) у прийнятних умовах з утворенням метилкарбонату 4(b). Потім метилкарбонат обробляють спиртом у кислотних умовах з утворенням сполуки 4(с). При бажанні для перетворення сполуки 4(с) у різні інші сполуки, які входять в обсяг даного винаходу (наприклад, сполуки формули II, де один або декілька елементів R2А, R2В і R2С не є воднем), можуть бути використані способи, добре відомі в даній галузі. Використовуючи способи, відомі в даній галузі, можна легко модифікувати представлені вище способи синтезу для одержання цілого ряду сполук. Стереомерно чисті сполуки можуть бути одержані за допомогою хіральної хроматографії й інших добре відомих методів. Див., наприклад, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); і Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Крім того, при виконанні способів синтезу можуть бути використані хіральні вихідні речовини для одержання продуктів з підвищеним вмістом стереомерів або чистих продуктів. Способи застосування Даний винахід стосується способу інгібування активності SGLT2, який включає контактування SGLT2 з ефективною кількістю сполуки за даним винаходом(тобто, нової 11 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполуки, розкритої в даному описі). В одному варіанті здійснення винаходу білок використовують in vivo. В іншому варіанті здійснення винаходу білок використовують ex vivo. Даний винахід стосується також способу зниження рівня глюкози в крові у суб'єкта (наприклад, ссавця, такого як людина, собака або кішка), який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за даним винаходом. Даний винахід стосується також способу збільшення екскреції глюкози в сечі суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за даним винаходом. Даний винахід стосується також способу відновлення або збільшення сприйнятливості до інсуліну у суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки за даним винаходом. Даний винахід стосується також способу лікування, усунення рецидиву або профілактики захворювання або порушення у суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично або профілактично ефективної кількості сполуки за даним винаходом. Приклади захворювань і порушень включають атеросклероз, серцево-судинні захворювання, діабет (типу 1 і 2), гіперглікемію, гіпертензію, порушення ліпідного обміну, ожиріння і синдром Х. Особливо переважним захворюванням є діабет типу 2. Кількість сполуки, що вводиться, спосіб введення і схема дозування сполуки можуть залежати від таких факторів, як конкретне захворювання, що підлягає лікуванню, попередженню або усуненню рецидиву, а також вік, стать і стан здоров'я суб'єкта. Значення таких факторів добре відомо в даній галузі, і умови лікування можуть бути приведені у відповідність із зазначеними факторами шляхом звичайного експериментування. Фармацевтичні препарати Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять одну або декілька сполук за даним винаходом. Деякі фармацевтичні композиції являють собою одиничні дозовані форми на один прийом, призначені для перорального введення, введення через слизову оболонку (наприклад, для назального, сублінгвального, вагінального, трансбукального або ректального введення), парентерального введення (наприклад, для підшкірного введення, внутрішньовенного введення, ін'єкції ударної дози, внутрішньом'язового або внутрішньоартеріального введення) або черезшкірного введення суб'єкту. Приклади дозованих форм включають, але не обмежуючись ними, таблетки; драже; капсули, такі як м'які еластичні желатинові капсули; крохмальні капсули; пастилки; коржики; дисперсії; супозиторії; мазі; припарки; пасти; порошки; пов'язки; креми; пластири; розчини; наклейки; аерозолі (наприклад, назальні аерозолі або інгалятори); гелі; рідкі дозовані форми для пероральоного введення і введення суб'єкту через слизову оболонку, що включають суспензії (наприклад, водні або неводні рідкі суспензії, емульсії масло-у-воді або рідкі вода-в-маслі емульсії), розчини й еліксири; рідкі дозовані форми, придатні для парентерального введення суб'єкту; і стерильні тверді речовини (наприклад, кристалічні або аморфні тверді речовини), які можуть бути відновлені з утворенням рідких дозованих форм, придатних для парентерального введення суб'єкту. Препарат повинен відповідати способу введення. Наприклад, препарати, призначені для перорального введення, повинні бути захищені ентеросолюбільним покриттям від деградації в шлунково-кишковому тракті. Аналогічним чином препарат може містити інгредієнти, які полегшують доставку активних інгредієнтів до місця впливу. Наприклад, сполуки можуть бути введені в ліпосомних препаратах для їх захисту від впливу розщеплюючих ферментів, полегшення перенесення в кровоносну систему і проникнення через клітинні мембрани у внутрішньоклітинний простір. Композиція, форма і тип дозованої форми можуть змінюватися залежно від застосування. Наприклад, дозована форма, використовувана для невідкладного лікування захворювання, може містити більші кількості одного або декількох активних інгредієнтів у порівнянні з дозованою формою, використовуваною для тривалого лікування того ж захворювання. Аналогічно, дозована форма для парентерального введення може містити менші кількості одного або декількох активних інгредієнтів у порівнянні з дозованою формою для перорального введення при лікуванні того самого захворювання. Фахівцям у даній галузі відомі вищевказані й інші фактори, які визначають відмінність між конкретними дозованими формами за даним th винаходом. Див., наприклад, публікацію Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990). Фармацевтичні композиції за даним винаходом переважно вводять перорально. Дискретні дозовані форми, призначені для перорального введення, включають таблетки (наприклад, жувальні таблетки), драже, капсули і рідини (наприклад, ароматизовані сиропи). Такі дозовані форми містять попередньо визначені кількості активних інгредієнтів і можуть бути одержані 12 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 фармацевтичними способами, добре відомими фахівцям у даній галузі. Див., наприклад, th публікацію Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990). Конкретні дозовані форми для перорального введення одержують, об'єднуючи активні інгредієнти в ретельно перемішаній суміші щонайменше з одним ексципієнтом згідно зі стандартними фармацевтичними способами змішування. Ексципієнти можуть мати різні форми залежно від форми препарату, необхідної для введення. Завдяки легкості введення таблетки і капсули є найбільш переважними дозованими формами для перорального введення. При бажанні на таблетки може бути нанесене покриття стандартними водними або неводними методами. Такі дозовані форми можуть бути одержані стандартними способами, застосовуваними у фармації. Як правило, фармацевтичні композиції і дозовані форми одержують в результаті однорідного і ретельного змішування активних інгредієнтів з рідкими носіями, тонкоподрібненими твердими носіями або тими й іншими разом, з наступним при необхідності наданням продукту відповідної форми. Для швидкого розчинення у тверді дозовані форми можуть бути введені дезінтегратори. У дозовані форми можуть бути також введені лубриканти, які полегшують виготовлення дозованих форм (наприклад, таблеток). Приклади Розумінню аспектів даного винаходу можуть сприяти наведені нижче приклади, які не обмежують обсяг винаходу. Приклад 1. Синтез (2S, 3R, 4R, 5S)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6метокситетрагідропіран-3,4,5-тріолу Зазначену в заголовку сполуку одержували в кілька стадій. А. Одержання [(3aS, 5S, 6R, 6aR)-6-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2,2диметилтетрагідрофуро[2,3-d][1,3]діоксол-5-іл]метанолу Зазначену сполуку синтезували способами, відомими в даній галузі. Див., наприклад, Nucleosides Nucleotides, 20:649-652 (2001) і наведені там посилання. В. Одержання (3aS, 5R, 6R, 6aS)-6-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2,2диметилтетрагідрофуро[2,3-d][1,3]діоксол-5-карбальдегіду До розчину оксалілхлориду (0,76 мл, 8,7 ммоль) у СH 2Сl2 (55 мл) в атмосфері N2 при -78С по краплях додавали розчин ДМСО (0,84 мл, 11,8 ммоль) у СH 2Сl2 (5 мл). Через 15 хвилин по краплях додавали спирт зі стадії А (2,40 г, 7,9 ммоль), у СH 2Сl2 (20 мл). Через 15 хвилин повільно додавали NEt3. Реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури протягом 105 хвилин, потім гасили Н2О, розбавляли Et2O і промивали Н2О, насиченим водним розчином NaHCO3 і насиченим розчином солі. Об'єднані органічні фази піддавали зворотній екстракції Et2O, який промивали в зазначеній послідовності. Об'єднані органічні фази сушили MgSO4, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи (3aS, 5R, 6R, 6aS)-6-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2,2-диметилтетрагідрофуро[2,3-d][1,3]діоксол-5карбальдегід (2,4 г, чистота близько 64 % за результатами ЯМР). Продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. С. Одержання 4-бром-1-хлор-2-(4-етоксибензил)бензолу Зазначену сполуку одержували, як описано в заявці на патент США № 10/745075, поданій на ім'я Deshpande et al. 23 грудня 2003 р. D. Одержання (S)-[(3aS, 5S, 6R, 6aS)-6-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2,2диметилтетрагідрофуро[2,3-d][1,3]діоксол-5-іл]-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]метанолу До розчину 4-бром-1-хлор-2-(4-етоксибензил)бензолу зі стадії С (3,6 г, 11,1 ммоль) у ТГФ (60 мл) в атмосфері N2 при -78С по краплях додавали BuLi (2,5М розчин у гексанах, 4,4 мл, 11,1 ммоль). Через 30 хвилин по краплях додавали альдегід зі стадії В (2,4 г, чистота 64 %, 5,1 ммоль) у ТГФ (20 мл), реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при -78С, залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 60 хвилин, гасили насиченим водним розчином NH4Cl, розбавляли Et2O і промивали Н2О і насиченим розчином солі. Об'єднані промивні води піддавали зворотній екстракції Et2O, який промивали в зазначеній послідовності. Об'єднані органічні екстракти сушили над MgSO 4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (120 г SiО2, 0-20 % EtOAc:гексани, 75 хвилин, 13 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 85 мл/хв.), одержуючи чистий (S)-[(3aS, 5S, 6R, 6aS)-6-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2,2диметилтетрагідрофуро[2,3-d][1,3]діоксол-5-іл]-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]метанол (0,84 г, 1,5 ммоль, 30 %), епімер С5 (0,83 г) і кілька змішаних фракцій (0,51 г). 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)  м.ч.: 7,37 (д, J=8,34 Гц, 1H), 7,18-7,23 (м, 1H), 7,15 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,06-7,11 (м, 2H), 6,80-6,84 (м, 2H), 5,99 (д, J=3,79 Гц, 1H), 5,21 (д, J=2,78 Гц, 1H), 5,11 (д, J=2,53 Гц, 1H), 4,46 (д, J=3,54 Гц, 1H), 3,97-4,10 (м, 5H), 3,95 (т, J=2,65 Гц, 1H), 1,38-1,44 (м, 6H), 1,30 (с, 3H), 0,84 (с, 9H), 0,10 (с, 3H),-0,08 (с, 3H). Е. Одержання (2S, 3R, 4R, 5S)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6-метокситетрагідропіран3,4,5-тріолу Розчин 0,35М HCl у МеОН одержували, додаючи AcCl (0,25 мл, 3,5 ммоль) до МеОН (10 мл) і перемішуючи протягом 15 хвилин. Спирт зі стадії D (0,84 г, 1,5 ммоль) обробляли одержаним розчином протягом 16 годин при кімнатній температурі і протягом 2 годин при 80С в запаяній ампулі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, гасили К 2СО3, доводячи до основного стану, розбавляли СH2Сl2, фільтрували і концентрували у вакуумі. Продукт очищали флеш-хроматографією (40 г SiО2, 0-10 % МеОН:СH2Сl2, 60 хвилин, 35 мл/хв.), суспендували в Н2О і ліофілізували, одержуючи (2S, 3R, 4R, 5S)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6метокситетрагідропіран-3,4,5-тріол (0,46 г, 1,1 ммоль, 75 %) у вигляді білої твердої речовини. При проведенні ЯМР виявлені - і -аномери при співвідношенні 1,2:1. 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)  м.ч.: 7,38-7,42 (м, 1H), 7,22-7,26 (м, 2H), 7,11 (д, J=8,34 Гц, 2H), 6,81-6,85 (м, 2H), 4,86 (д, J=3,79 Гц, 1H ), 4,43 (д, J=9,85 Гц, 1H ), 4,34 (д, J=7,58 Гц, 1H ), 4,16 (д, J=9,35 Гц, 1H ), 3,99-4,12 (м, 4H), 3,80-3,86 (м, 1H ), 3,64-3,72 (м, 1H), 3,54 (с, 3H ), 3,46-3,54 (м, 1,5H), 3,45 (с, 3H ), 2,69 (д, J=2,53 Гц, 1H ), 2,62 (д, J=2,27 Гц, 1H ), 2,50 (д, J=2,27 Гц, 1H ), 2,12 (д, J=9,85 Гц, 1H ), 2,00 (д, J=3,03 Гц, 1H ), 1,98 (д, J=2,78 Гц, 1H ), 1,41 + (т, J=6,95 Гц, 3H). МС (ES+) [M+NH4] =426. Приклад 2. Синтез (3S, 4R, 5R, 6S)-6-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]тетрагідропіран2,3,4,5-тетраолу Спирт прикладу 1, стадія D (51 мг, 0,093 ммоль) обробляли АсОН:Н 2О при співвідношенні 1:1 (1 мл) при 80С в запаяній ампулі протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли EtOAc, переносили в колбу і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в СH2Сl2, обробляли NaHCO3 і MgSO4 протягом 30 хвилин, фільтрували і концентрували у вакуумі. Продукт очищали флеш-хроматографією (4 г SiО2, 0-12 % МеОН:СH2Сl2, 30 хвилин, 10 мл/хв.), суспендували в Н2О і ліофілізували, одержуючи (3S, 4R, 5R, 6S)-6-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]тетрагідропіран-2,3,4,5-тетраол (31 мг, 0,079 ммоль, 85 %) у вигляді білої твердої речовини. При проведенні ЯМР виявлені - і -аномери при співвідношенні 1:1. 1 H ЯМР (400 МГц, метанол-d4)  м.ч. 7,34 (дд, J=8,08, 4,04 Гц, 1H), 7,22-7,30 (м, 2H), 7,09 (д, J=8,34 Гц, 2H), 6,80 (д, J=8,08 Гц, 2H), 5,16 (д, J=3,79 Гц, 1H ), 4,65 (д, J=9,60 Гц, 1H  або ), 4,59 (д, J=7,58 Гц, 1H  або ), 4,14 (д, J=9,60 Гц, 1H  або ), 3,96-4,07 (м, 4H), 3,76 (т, J=9,35 Гц, 1H  або ), 3,50 (дд, J=9,60, 3,79 Гц, 1H  або ), 3,43 (т, J=9,09 Гц, 1H  або ), 3,23-3,29 + (м, 1,5H), 1,36 (т, J=7,07 Гц, 3H). МС (ES+) [M+NH4] =412. Приклад 3. Синтез (2S, 3R, 4R, 5S)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6етокситетрагідропіран-3,4,5-тріолу Розчин 0,35М HCl у EtOH одержували, додаючи АсСl (0,025 мл, 0,35 ммоль) до EtOH (1 мл) і перемішуючи протягом 15 хвилин. Спирт прикладу 1, стадія D (61 мг, 0,11 ммоль) обробляли одержаним розчином протягом 2 годин при 80С в запаяній ампулі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, гасили концентрованим NH 4OH, доводячи до основного стану, обробляли NaHCO3 протягом 30 хвилин, розбавляли СH2Сl2, фільтрували і 14 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 концентрували у вакуумі. Продукт очищали флеш-хроматографією (4 г SiО2, 0-10 % МеОН:СH2Сl2, 40 хвилин, 10 мл/хв.), суспендували в Н2О і ліофілізували, одержуючи (2S, 3R, 4R, 5S)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6-етокситетрагідропіран-3,4,5-тріол (40 мг, 0,095 ммоль, 85 %) у вигляді білої твердої речовини. При проведенні ЯМР виявлені - і -аномери при співвідношенні 1,75:1. 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)  м.ч.: 7,28-7,32 (м, 1H), 7,14 (м, 2H), 7,02 (д, J=8,84 Гц, 2H), 6,72-6,76 (м, 2H), 4,88 (д, J=4,04 Гц, 1H ), 4,37 (д, J=9,60 Гц, 1H ), 4,33 (д, J=7,83 Гц, 1H ), 4,06 (д, J=9,35 Гц, 1H ), 3,89-4,02 (м, 4H), 3,36-3,87 (м, 5H), 2,62 (с, 1H ), 2,54 (с, 1H ), 2,41 (д, J=1,52 Гц, 1H ), 2,02 (д, J=10,36 Гц, 1H ), 1,92 (д, J=2,53 Гц, 1H), 1,32 (т, J=6,95 Гц, 3H), 1,13+ 1,19 (м, 3H). МС (ES+) [M+NH4] =440. Приклад 4. Синтез (2S, 3R, 4R, 5S, 6S)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6ізопропокситетрагідропіран-3,4,5-тріолу і (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл]-6-ізопропокситетрагідропіран-3,4,5-тріолу Розчин 0,35М HCl у i-PrOH одержували, додаючи АсCl (0,025 мл, 0,35 ммоль) до i-PrOH (1 мл) і перемішуючи протягом 15 хвилин. Спирт прикладу 1, стадія D (68 мг, 0,12 ммоль) обробляли одержаним розчином протягом 2 годин при 80С в запаяній ампулі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, гасили концентрованим NH 4OH, доводячи до основного стану, обробляли NaHCO3 протягом 30 хвилин, розбавляли СH2Сl2, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (4 г SiО2, 0-10 % МеОН:СH2Сl2, 40 хвилин, 10 мл/хв.), одержуючи 50 мг речовини, яку потім очищали препаративною ВЕРХ (колонка С18 1950 мм, 20-70 % МеСN:H2O (10 мМ NH4OAc), 14 хвилин, 30 мл/хв.), одержуючи (2S, 3R, 4R, 5S, 6S)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6ізопропокситетрагідропіран-3,4,5-тріол (-аномер, 7 мг, 0,016 ммоль) і (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[4хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6-ізопропокситетрагідропіран-3,4,5-тріол (-аномер, 25 мг, 0,057 ммоль). (2S, 3R, 4R, 5S, 6S)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6-ізопропокситетрагідропіран-3,4,5тріол 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)  м.ч.: 7,37-7,40 (м, 1H), 7,26 (м, 2H), 7,12 (д, J=8,59 Гц, 2H), 6,80-6,84 (м, 2H), 4,48 (д, J=7,83 Гц, 1H), 4,15 (д, J=9,35 Гц, 1H), 3,95-4,10 (м, 5H), 3,69 (т, J=9,09 Гц, 1H), 3,46-3,52 (м, 2H), 2,69 (ушир.с, 1H), 2,43 (ушир.с, 1H), 2,05 (ушир.с, 1H), 1,41 (т, J=7,07 + Гц, 3H), 1,22 (т, J=6,57 Гц, 6H). МС (ES+) [M+NH4] =454. (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6-ізопропокситетрагідропіран-3,4,5тріол 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)  м.ч.: 7,39 (д, J=8,84 Гц, 1H), 7,22 (м, 2H), 7,11 (д, J=8,59 Гц, 2H), 6,80-6,85 (м, 2H), 5,04 (д, J=4,04 Гц, 1H), 4,51 (д, J=9,60 Гц, 1H), 3,98-4,10 (м, 4H), 3,93 (ддд, J=12,25, 6,32, 6,19 Гц, 1H), 3,82 (т, J=9,22 Гц, 1H), 3,62 (дд, J=9,47, 3,66 Гц, 1H), 3,49 (т, J=9,22 Гц, 1H), 2,03 (ушир.с, 3H), 1,41 (т, J=6,95 Гц, 3H), 1,23 (д, J=6,32 Гц, 3H), 1,19 (д, J=6,06 + Гц, 3H). МС (ES+) [M+NH4] =454. Приклад 5. Синтез (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6метокситетрагідропіран-3,4,5-тріолу і (2S, 3R, 4R, 5S, 6S)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6метокситетрагідропіран-3,4,5-тріолу Пробу сполуки прикладу 1, стадія Е (80 мг) розчиняли в 4 мл суміші 30 % етанол/гексани і впорскували у вигляді 400 мкл порцій у колонку ChiralPak AD-H (20250 мм, 5,5 мл/хв., суміш 31,55 % етанол/гексан як елюент при однаковому співвідношенні, кімнатна температура, тривалість процесу 30 хвилин) для відділення двох ізомерів один від одного. Перший ізомер (кімнатна температура, 23 хвилини) ідентифікували як альфа-ізомер (6R, 20 мг), і другий ізомер (кімнатна температура, 26 хвилин, 21 мг) ідентифікували як бета-ізомер (6S). 15 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6-метокситетрагідропіран-3,4,5-тріол 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)  м.ч.: 7,39 (д, J=8,84 Гц, 1H), 7,22-7,25 (м, 2H), 7,11 (д, J=8,59 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,59 Гц, 2H), 4,85 (д, J=4,04 Гц, 1H), 4,42 (д, J=9,60 Гц, 1H), 3,99-4,11 (м, 4H), 3,82 (т, J=9,22 Гц, 1H), 3,66 (ушир.с, 1H), 3,42-3,48 (м, 4H), 2,79 (ушир.с, 1H), 2,23 (д, + J=1,26 Гц, 1H), 2,12 (ушир.с, 1H), 1,40 (т, J=6,95 Гц, 3H). МС (ES+) [M+NH 4] =426. (2S, 3R, 4R, 5S, 6S)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6-метокситетрагідропіран-3,4,5-тріол 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)  м.ч.: 7,39 (д, J=8,59 Гц, 1H), 7,23-7,26 (м, 2H), 7,11 (д, J=8,84 Гц, 2H), 6,80-6,84 (м, 2H), 4,33 (д, J=7,58 Гц, 1H), 4,07-4,17 (м, 2H), 3,98-4,04 (м, 3H), 3,68 (т, J=9,09 Гц, 1H), 3,46-3,55 (м, 5H), 2,89 (ушир.с, 1H), 2,64 (ушир.с, 1H), 2,16 (ушир.с, 1H), 1,40 + (т, J=7,07 Гц, 3H). МС (ES+) [M+NH4] =426. Також окремо синтезували (2S, 3R, 4R, 5S, 6S)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6метокситетрагідропіран-3,4,5-тріол, використовуючи наступну методику. А. Одержання (3S, 4R, 5S, 6S)-2,4,5-триацетокси-6-[4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл]тетрагідропіран-3-ілового ефіру оцтової кислоти Спирт прикладу 1, стадія D (6,80 г, 12,4 ммоль) обробляли АсОН/Н 2О при співвідношенні 3:2 (62 мл) при 100С протягом 22 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, 3 рази піддавали вихровому перемішуванню з толуолом і поміщали у високий вакуум. Залишок обробляли оцтовим ангідридом (9,4 мл, 99,2 ммоль) у піридині (25 мл) протягом 16 годин. Реакційну суміш гасили Н 2О, перемішували протягом 1 години, розбавляли Et 2O, промивали 1М водним розчином NaHSO4, Н2О, насиченим водним розчином NaHCO3 і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), сушили над MgSO 4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (120 г SiО2, 0-50 % EtOAc/гексани), одержуючи (3S, 4R, 5S, 6S)-2,4,5-триацетокси-6-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]тетрагідропіран-3-іловий ефір оцтової кислоти (6,10 г, 10,9 ммоль, 87 %). 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)  м.ч.: 7,36 (дд, J=8,08, 2,02 Гц, 1H), 7,19 (дт, J=8,34, 2,02 Гц, 1H), 7,07-7,09 (м, 1H), 7,06 (дд, J=8,72, 1,64 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,59 Гц, 2H), 6,44 (д, J=3,54 Гц, 0,5H ), 5,84 (д, J=8,08 Гц, 0,5H ), 5,55 (т, J=9,98 Гц, 0,5H ), 5,33 (т, J=9,71 Гц, 0,5H ), 5,205,27 (м, 1H), 5,09 (т, J=9,60 Гц, 0,5H ), 5,03 (т, J=9,73 Гц, 0,5H ), 4,78 (д, J=10,11 Гц, 0,5H ), 4,47 (д, J=9,85 Гц, 0,5H ), 3,94-4,09 (м, 4H), 2,20 (с, 1,5H ), 2,11 (с, 1,5H ), 2,06 (с, 1,5H ), 2,05 (с, 1,5H ), 2,02 (с, 1,5H ), 2,01 (с, 1,5H ), 1,74 (с, 1,5H ), 1,72 (с, 1,5H ), 1,41 (т, J=6,95 Гц, + 3H). МС (ES+) [M+NH4] =580. В. Одержання (2S, 3S, 4R, 5S, 6S)-4,5-діацетокси-2-бром-6-[4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл]тетрагідропіран-3-ілового ефіру оцтової кислоти Тетраацетат зі стадії А (8,08 г, 14,4 ммоль) обробляли 33 % HBr в АсОН (30 мл) протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли СH2Сl2 (60 мл), перемішували протягом 30 хвилин, розбавляли DCM, тричі промивали охолодженою льодом Н2О і насиченим водним розчином NaHCO3 (зі зворотною екстракцією), сушили над MgSO 4, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи (2S, 3S, 4R, 5S, 6S)-4,5-діацетокси-2-бром-6-[4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл]тетрагідропіран-3-іловий ефір оцтової кислоти. 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)  м.ч.: 7,37 (д, J=8,34 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,21, 2,15 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,27 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,59 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,59 Гц, 2H), 6,71 (д, J=4,04 Гц, 1H), 5,64 (т, J=9,73 Гц, 1H), 5,10 (т, J=9,73 Гц, 1H), 4,92-4,98 (м, 2H), 3,94-4,11 (м, 4H), 2,13 (с, 3H), + 2,03 (с, 3H), 1,74 (с, 3H), 1,41 (т, J=7,07 Гц, 3H). МС (ES+) [M+NH4] =602. С. Одержання (2S, 3S, 4R, 5S, 6S)-4,5-діацетокси-6-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-2метокситетрагідропіран-3-ілового ефіру оцтової кислоти Неочищений бромід зі стадії В (8,4 г, 14,4 ммоль) і ZnО (1,2 г, 14,4 ммоль) розчиняли в МеОН (144 мл) і нагрівали при 70С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт з EtOAc і концентрували у вакуумі. Залишок перекристалізовували з МеОН у вигляді двох порцій, одержуючи (2S, 3S, 4R, 5S, 6S)-4,5діацетокси-6-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-2-метокситетрагідропіран-3-іловий ефір оцтової кислоти (5,98 г, 11,2 ммоль, 78 %) у вигляді чистого -аномера. 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)  м.ч.: 7,37 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,21, 2,15 Гц, 1H), 7,05-7,10 (м, 3H), 6,80-6,85 (м, 2H), 5,29 (т, J=9,47 Гц, 1H), 5,11 (дд, J=9,73, 7,96 Гц, 1H), 5,02 (т, J=9,73 Гц, 1H), 4,54 (д, J=8,08 Гц, 1H), 4,33 (д, J=9,85 Гц, 1H), 3,96-4,09 (м, 4H), 3,49 (с, 3H), 2,08 + (с, 3H), 1,99 (с, 3H), 1,71 (с, 3H), 1,41 (т, J=6,95 Гц, 3H). МС (ES+) [M+NH 4] =552. D. Одержання (2S, 3R, 4R, 5S, 6S)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6метокситетрагідропіран-3,4,5-тріолу Перекристалізований триацетат зі стадії С (5,98 г, 11,2 ммоль) обробляли К 2СО3 (7,7 г, 56 ммоль) у МеОН (112 мл) при інтенсивному перемішуванні протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували через целіт і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в DCM, промивали Н2О 16 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 і насиченим розчином солі, сушили над MgSO 4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок пропускали через шар силікагелю з 5 % МеОН:СН2Cl2, концентрували у вакуумі, суспендували в Н2О і ліофілізували, одержуючи (2S, 3R, 4R, 5S, 6S)-2-[4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл]-6-метокситетрагідропіран-3,4,5-тріол (4,37 г, 10,7 ммоль, 96 %) у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)  м.ч.: 7,39 (д, J=8,59 Гц, 1H), 7,23-7,27 (м, 2H), 7,11 (д, J=8,59 Гц, 2H), 6,82 (д, J=8,59 Гц, 2H), 4,33 (д, J=7,83 Гц, 1H), 4,15 (д, J=9,35 Гц, 1H), 3,98-4,12 (м, 4H), 3,68 (т, J=9,09 Гц, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,46-3,53 (м, 2H), 2,80 (ушир.с, 1H), 2,58 (ушир.с, 1H), + 2,09 (ушир.с, 1H), 1,40 (т, J=7,07 Гц, 3H). МС (ES+) [M+NH4] =426. Приклад 6. Синтез N-{(2S, 3S, 4R, 5R, 6S)-6-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-3,4,5тригідрокситетрагідропіран-2-іл}-N-пропілацетаміду Бромід прикладу 5, стадія В (58 мг, 0,1 ммоль) обробляли пропіламіном (0,1 мл) у СH 2Сl2 (0,5 мл) при 40С протягом 1,5 години. Реакційну суміш продували N2, потім двічі продували СH2Сl2. Залишок обробляли оцтовим ангідридом (78 мкл, 0,82 ммоль) у піридині (1 мл) протягом ночі. Реакційну суміш гасили МеОН, перемішували протягом 30 хвилин, розбавляли Et 2O, промивали 1М водним розчином NaHSO4, Н2О, насиченим водним розчином NaHCO3 і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), сушили над MgSO 4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Проміжний продукт обробляли К2СО3 (14 мг, 0,10 ммоль) у МеОН (1 мл) протягом 1,5 години. Реакційну суміш фільтрували, концентрували у вакуумі і залишок очищали флеш-хроматографією (12 г SiО2, 0-10 % МеОН:СH2Сl2), одержуючи речовину з чистотою 90 %. Продукт далі очищали ВЕРХ (колонка С18 1950 мм, 20-70 % MeCN:Н2О (10 мМ NH4OAc), 14 хвилин, 30 мл/хв.), суспендували в Н2О і ліофілізували, одержуючи N-{(2S, 3S, 4R, 5R, 6S)-6-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-3,4,5-тригідрокситетрагідропіран-2-іл}-Nпропілацетамід (3 мг, 0,0063 ммоль, 15 %) у вигляді ротамерів при співвідношенні 2:1. 1 H ЯМР (400 МГц, MeOD)  м.ч.: 7,29-7,40 (м, 1H), 7,16-7,26 (м, 2H), 7,08 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,59 (д, J=8,6 Гц, 0,33H), 4,98 (д, J=11,9 Гц, 0,67H), 4,25 (д, J=9,3 Гц, 0,67H), 4,17 (д, J=9,9 Гц, 0,33H), 3,92-4,06 (м, 4H), 3,46-3,64 (м, 3H), 3,06-3,28 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,49-1,68 (м, 2H), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,93 (т, J=7,5 Гц, 1H), 0,87 (т, J=7,5 Гц, 2H). МС + (ES+) [M+H] =478. Приклад 7. Синтез оксиму (2R, 3S, 4S, 5S)-5-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-2,3,4,5тетрагідроксипентаналю Сполуку прикладу 2 (50 мг, 0,13 ммоль) і гідрохлорид гідроксіаміну (26 мг, 0,38 ммоль) розчиняли в піридині (0,65 мл) і перемішували протягом 3 годин. Реакційну суміш розбавляли EtOAc, промивали 1М водним розчином NaHSO4, Н2О, насиченим водним розчином NaHCO3 і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), сушили над Na 2SO4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок суспендували в Н2О і ліофілізували, одержуючи оксим (2R, 3S, 4S, 5S)-5-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-2,3,4,5-тетрагідроксипентаналю (46 мг, 0,11 ммоль, 88 %) у вигляді суміші ізомерів оксиму при співвідношенні 5:1. Основний ізомер 1 H ЯМР (400 МГц, MeOD)  м.ч.: 7,31-7,36 (м, 2H), 7,23-7,30 (м, 2H), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,63 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,28 (т, J=6,8 Гц, 1H), 3,96-4,03 (м, 4H), 3,90-3,94 (м, + 1H), 3,59 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3H); МС (ES+) [M+H] =410. Приклад 8. Синтез оксиму (3S, 4R, 5R, 6S)-6-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-3,4,5тригідрокситетрагідропіран-2-ону 17 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 А. Одержання (3S, 4R, 5S, 6S)-4,5-діацетокси-6-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-2гідрокситетрагідропіран-3-ілового ефіру оцтової кислоти Тетраацетат прикладу 5, стадія А (200 мг, 0,36 ммоль) обробляли бензиламіном (39 мкл, 0,36 ммоль) у ДМФА (1,8 мл) протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли Et2O, промивали 1М водним розчином NaHSO4, H2O, насиченим водним розчином NaHCO3 і насиченим розчином солі, сушили над MgSO4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флешхроматографією (12 г SiО2, 0-50 % EtOAc:гексани), одержуючи (3S, 4R, 5S, 6S)-4,5-діацетокси-6[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-2-гідрокситетрагідропіран-3-іловий ефір оцтової кислоти (142 мг, 0,27 ммоль, 77 %) у вигляді аномерів при співвідношенні 3:1. 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)  м.ч.: 7,33-7,40 (м, 1H), 7,18-7,23 (м, 1H), 7,09-7,14 (м, 1H), 7,06 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,82 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,59-5,66 (м, 0,75H), 5,56 (т, J=3,7 Гц, 0,75H), 5,34 (т, J=9,6 Гц, 0,25H), 4,90-5,11 (м, 2,75H), 4,86 (т, J=8,2 Гц, 0,25H), 4,39 (д, J=9,9 Гц, 0,25H), 3,93-4,10 (м, 4H), 3,36 (д, J=8,6 Гц, 0,25H), 2,81 (дд, J=3,8, 1,3 Гц, 0,75H), 2,12 (с, 0,75H), 2,12 (с, 2,25H), 2,02 (с, 0,75H), 2,01 (с, 2,25H), 1,73 (с, 2,25H), 1,72 (с, 0,75H), 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ES+) + [M+NH4] =538. В. Одержання (3S, 4R, 5S, 6S)-4,5-діацетокси-6-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-2-[(Z)гідроксііміно]тетрагідропіран-3-ілового ефіру оцтової кислоти Сполуку зі стадії А (142 мг, 0,27 ммоль) і гідрохлорид гідроксіаміну (57 мг, 0,82 ммоль) розчиняли в піридині (1,4 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 6 годин, розбавляли EtOAc, промивали 1М водним розчином NaHSO4, H2O, насиченим водним розчином NaHCO3 і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), сушили над Na 2SO4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в СH 2Сl2, охолоджували до -78С, обробляли DBU (49 мкл, 0,33 ммоль) і потім N-хлорсукцинімідом (44 мг, 0,33 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин при -78С і залишали нагріватися до кімнатної температури протягом 15 хвилин. Реакційну суміш розбавляли EtOAc, промивали Н2О і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), сушили над MgSO 4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (12 г SiО2, 0-50 % EtOAc:гексани), одержуючи (3S, 4R, 5S, 6S)-4,5-діацетокси-6-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-2-[(Z)-гідроксііміно]тетрагідропіран-3іловий ефір оцтової кислоти (97 мг, 0,18 ммоль, 67 %). 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)  м.ч.: 7,42 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,64 (с, 1H), 5,53 (д, J=4,5 Гц, 1H), 5,28 (дд, J=5,8, 4,5 Гц, 1H), 5,16-5,22 (м, 1H), 5,10-5,15 (м, 1H), 3,98-4,10 (м, 4H), 2,19 (с, + 3H), 2,07 (с, 3H), 1,78 (с, 3H), 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ES+) [M+H] =534. С. Одержання оксиму (3S, 4R, 5R, 6S)-6-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-3,4,5тригідрокситетрагідропіран-2-ону Сполуку зі стадії В (97 мг, 0,18 ммоль) обробляли 7,0М розчином NH 3 у МеОН (1,8 мл) протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок очищали флешхроматографією (12 г SiО2, 0-12 % МеОН:СH2Сl2), суспендували в Н2О і ліофілізували, одержуючи оксим (3S, 4R, 5R, 6S)-6-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-3,4,5тригідрокситетрагідропіран-2-ону (57 мг, 0,14 ммоль, 77 %) у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР (400 МГц, MeOD)  м.ч.: 7,36-7,44 (м, 2H), 7,31-7,35 (м, 1H), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,80 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,91-4,95 (м, 1H), 4,14 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,03-4,10 (м, 2H), 3,99 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,73-3,78 (м, 1H), 3,55 (дд, J=9,9, 6,6 Гц, 1H), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ES+) + [M+H] =408. Приклад 9. Синтез (2S, 3R, 4R, 5R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-5-фтор-6метокситетрагідропіран-3,4-діолу А. Одержання (2S, 3R, 4S)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-3,4-дигідро-2Н-піран-3,4діілдіацетату 18 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 У колбу, що містить 282 мг тетраацетату прикладу 5, стадія А (0,5 ммоль), додавали 1,25 мл HBr (33 % у НОАс). Реакційну суміш перемішували протягом однієї години, розбавляли 50 мл дихлорметану і гасили, виливаючи в суміш води з льодом. Органічний шар відокремлювали і промивали насиченим водним розчином NaHCO 3 і насиченим розчином солі. Суміш сушили над сульфатом магнію і розчинники концентрували у вакуумі. Неочищений залишок поглинали 0,5 мл дихлорметану і додавали до суспензії сульфату міді(II) (20 мг, 0,125 ммоль), порошкоподібного Zn (82 мг, 1,25 ммоль) і ацетату натрію (984 мг, 12 ммоль) у 2,5 мл суміші оцтова кислота/вода (3:2, об.:об.). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, потім у реакційну суміш додавали ще 20 мг сульфату міді(II) і 82 мг порошкоподібного Zn і перемішували протягом 18 годин. Суміш гасили водою, екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили над сульфатом магнію і видаляли у вакуумі. При проведенні флеш-хроматографії одержували (2S, 3R, 4S)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)3,4-дигідро-2Н-піран-3,4-діілдіацетат (32 мг, вихід 16 %). 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)  м.ч.: 7,36 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,08, 2,27 Гц, 1H), 7,16 (д, J=2,27 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,59 Гц, 2H), 6,82 (д, J=8,59 Гц, 2H), 6,57 (дд, J=6,06, 1,52 Гц, 1H), 5,54 (ддд, J=7,07, 2,53, 1,52 Гц, 1H), 5,32 (дд, J=9,60, 7,07 Гц, 1H), 4,83-4,88 (м, 1H), 4,01 (кв, J=6,82 Гц, 2H), 3,96-4,10 (м, 2H), 1,96 (с, 3H), 1,77 (с, 3H), 1,40 (т, J=6,82 Гц, 3H). МС (ES+) + [M+NH4] =462. В. Одержання (2S, 3R, 4R, 5R, 6R)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-5-фтор-6метокситетрагідро-2Н-піран-3,4-діолу Селектфлуор (45 мг, 0,128 ммоль) додавали до розчину сполуки зі стадії А (38 мг, 0,0853 ммоль) у 0,4 мл суміші ацетонітрил:метанол (1:1, об.:об.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі і контролювали закінчення реакції за допомогою РХ-МС. Реакційну суміш гасили 2 мл насиченого водного розчину NH4Cl і екстрагували діетиловим ефіром (25 мл). Органічний екстракт сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. При проведенні флеш-хроматографії (5-10 % етилацетат/гексани) одержувалифторований продукт. Потім до розчину виділеного продукту в 0,5 мл метанолу додавали карбонат калію (5 мг). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, гасили 2 мл води й екстрагували етилацетатом (24 мл). Органічний шар фільтрували через шар діоксиду кремнію і концентрували, одержуючи 6,3 г (2S, 3R, 4R, 5R, 6R)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-5фтор-6-метокситетрагідро-2Н-піран-3,4-діолу у вигляді прозорого масла. 1 Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d, : аномери при співвідношенні 3:2, осьовий:екваторіальний фтор при співвідношенні 2:1, ізомери внаслідок незначного вмісту в структурі екваторіального фтору позначені курсивом) δ м.ч.: 7,41 (дд, J=8,34, 2,78 Гц, 1H), 7,207,33 (м, 2H), 7,11 (д, J=8,59 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,59 Гц, 2H), 4,92-5,02 (м, 1H), 4,30-4,52 (м, 1H), 3,96-4,27 (м, 6H), 3,74 (т, J=9,09 Гц, 0,66H ), 3,57/3,56 (с, 3H), 3,49 (т, J=9,09 Гц, 0,33H ), + 3,42/3,41 (с, 3H). МС (ES+)[M+NH4] =428. Приклад 10. Синтез (2S, 3R, 4R, 5S)-2-[4-хлор-3-(4-гідроксибензил)феніл]-6метокситетрагідропіран-3,4,5-тріолу А. Одержання [4-(5-бром-2-хлорбензил)фенокси]трет-бутилдиметилсилану Зазначену сполуку одержували, як описано в публікації заявки на патент США № 2006/0251728, поданій на ім'я Himmelsbach et al. і опублікованій 9 листопада 2006 р. В. (S)-{3-[4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)бензил]-4-хлорфеніл}[(3aS, 5S, 6R, 6aS)-6-(третбутилдиметилсиланілокси)-2,2-диметилтетрагідрофуро[2,3-d][1,3]діоксол-5-іл]метанол Розчин 0,85 г (2,07 ммоль) сполуки зі стадії А в 4,14 мл діетилового ефіру охолоджували до 78 °C в інертній атмосфері. До одержаного розчину шприцом додавали 2,66 мл трет-бутиллітію (1,55М розчин у гексанах, 4,14 ммоль) протягом 5 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 78 °C протягом 30 хвилин. Додавали розчин 0,5 г (1,65 ммоль) сполуки прикладу 1, стадія В, у 1,65 мл діетилового ефіру. Реакційну суміш перемішували при -78 °C протягом 30 хвилин і потім протягом 1,5 години при 0 °C. Неочищену реакційну суміш фільтрували через шар силікагелю з надлишком діетилового ефіру, який потім видаляли у вакуумі. Одержаний продукт складався з діастереомерів при співвідношенні приблизно 1,2:1 у свіжоприготованому вторинному спирті. 19 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Діастереомери легко розділялися хроматографією на силікагелі (4-8 % градієнт суміші етилацетат/гексани). Вихід: 40 % (необхідний діастереомер), 58 % (небажаний діастереомер). 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)  м.ч.: 7,17 (д, J=8,34 Гц, 1H), 7,07-7,11 (м, 1H), 7,03 (д, J=1,77 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,59 Гц, 2H), 6,56 (д, J=8,34 Гц, 2H), 5,80 (д, J=3,79 Гц, 1H), 4,70 (д, J=4,80 Гц, 1H), 4,20 (д, J=3,79 Гц, 1H), 4,07 (дд, J=4,80, 3,03 Гц, 1H), 3,97 (д, J=3,03 Гц, 1H), 3,85 (д, J=3,03 Гц, 2H), 3,16 (ушир.с, 1H), 1,27 (с, 3H), 1,13 (с, 3H), 0,80 (с, 9H), 0,73 (с, 9H), 0,00 (с, 6H),-0,06 (с, 3H),-0,18 (с, 3H). С. Одержання (2S, 3R, 4R, 5S)-2-[4-хлор-3-(4-гідроксибензил)феніл]-6метокситетрагідропіран-3,4,5-тріолу Ацетилхлорид (0,17 мл) додавали до 7 мл метанолу і перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Одержаний розчин переносили в ампулу, що містить 0,446 г сполуки зі стадії В, яку потім запаювали і нагрівали до 80 °C протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і гасили 50 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Водний шар екстрагували етилацетатом (3×50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, сушили над сульфатом магнію і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-20 % градієнт суміші метанол/дихлорметан), одержуючи суміш : аномерів при співвідношенні приблизно 1:1. Вихід: 65 %. 1 H ЯМР (400 МГц, ацетон)  м.ч.: 8,12 (ушир.с, 1H), 7,33-7,40 (м, 2H), 7,29 (дд, J=8,08, 1,77 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,34 Гц, 3H), 6,75 (д, J=8,34 Гц, 2H), 4,73 (д, J=3,54 Гц, 0,5H ), 4,41 (д, J=9,60 Гц, 0,5H ), 4,33 (д, J=7,58 Гц, 0,5H ), 4,19 (д, J=9,35 Гц, 0,5H ), 4,01 (т, J=3,28 Гц, 2H), 3,72 (т, J=9,09 Гц, 0,5H), 3,44-3,55 (м, 1H), 3,41 (с, 1,5H ), 3,35 (с, 1,5H ), 3,27-3,37 (м, 1,5H). МС (ES+) + [M+NH4] =398. Приклад 11. Синтез (2S, 3R, 4S, 5R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]тетрагідропіран3,4,5-тріолу (S)-(тетрагідрофуран-3-іловий) ефір толуол-4-сульфонової кислоти (31 мг, 0,126 ммоль) додавали до суспензії сполуки прикладу 10, стадія С (16 мг, 0,042 ммоль) і карбонату цезію (46 мг, 0,126 ммоль) у 0,22 мл N, N-диметилформаміду. Реакційну посудину герметизували і нагрівали до 80 °C протягом 15 годин. Неочищену реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, гасили 2 мл насиченого розчину солі й екстрагували етилацетатом (32 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. При проведенні хроматографії на силікагелі (0-10 % градієнт суміші метанол/дихлорметан) одержували (2S, 3R, 4S, 5R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]тетрагідропіран-3,4,5-тріол у вигляді прозорого в'язкого масла, яке концентрували в дихлорметані з утворенням білої твердої речовини (10 мг, вихід 55 %). 1 H ЯМР (400 МГц, ацетон)  м.ч.: 7,35-7,41 (м, 2H), 7,30 (дд, J=8,34, 2,02 Гц, 1H), 7,16 (д, J=7,58 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,59 Гц, 2H), 4,93-5,01 (м, 1H), 4,74 (д, J=3,79 Гц, 0,5H ), 4,42 (д, J=9,60 Гц, 0,5H ), 4,33 (д, J=7,58 Гц, 0,5H ), 4,20 (д, J=9,60 Гц, 0,5H ), 4,05 (т, J=2,53 Гц, 2H), 4,05 (д, J=5,31 Гц, 2H), 3,93 (дд, J=10,11, 4,80 Гц, 1H), 3,75-3,89 (м, 2H), 3,72 (т, J=9,09 Гц, 1H), 3,50 (т, J=9,09 Гц, 1H), 3,41 (с, 1,5H ), 3,35 (с, 1,5H ), 3,29-3,34 (м, 3H), 2,16-2,27 (м, 1H), 1,97+ 2,04 (м, 1H). МС (ES+) [M+NH4] =468. Приклад 12. Синтез (2S, 3S, 4S, 5R)-2-[4-хлор-3-(4-гідроксибензил)феніл]піперидин-3,4,5тріолу А. Одержання ((3aS, 5S, 6R, 6aS)-5-{азидо[(S)-4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]метил}-2,2диметилтетрагідрофуро[2,3-d][1,3]діоксол-6-ілокси)трет-бутилдиметилсилану До розчину С5-епімеру спирту прикладу 1, стадія D (682 мг, 1,24 ммоль) і PPh3 (489 мг, 1,87 ммоль) у ТГФ (6,2 мл) додавали DIAD (366 мкл, 1,87 ммоль) і потім дифенілфосфорилазид (DPPA, 323 мкл, 1,49 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1,5 години, гасили 20 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 насиченим водним розчином NH4Cl, розбавляли Et2O, промивали Н2О і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), сушили над MgSO 4 і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (40 г SiО2, 0-8 % EtOAc:гексани), одержуючи ((3aS, 5S, 6R, 6aS)-5-{азидо[(S)-4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]метил}-2,2-диметилтетрагідрофуро[2,3d][1,3]діоксол-6-ілокси)трет-бутилдиметилсилан (636 мг, 1,11 ммоль, 89 %) у вигляді жовтого масла. 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)  м.ч.: 7,40 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,16-7,20 (м, 1H), 7,15 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,59 Гц, 2H), 6,80-6,85 (м, 2H), 5,79 (д, J=3,54 Гц, 1H), 4,58 (д, J=9,85 Гц, 1H), 4,36 (д, J=3,54 Гц, 1H), 4,30 (д, J=2,53 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=9,98, 2,65 Гц, 1H), 3,98-4,10 + (м, 4H), 1,38-1,43 (м, 6H), 1,29 (с, 3H), 0,96 (с, 9H), 0,20 (с, 6H). МС (ES+) [M+NH4] =591. В. Одержання (2R, 3S, 4S, 5S)-5-{азидо[(S)-4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл]метил}тетрагідрофуран-2,3,4-тріолу Ацетилхлорид (0,175 мл, 2,45 ммоль) додавали до МеОН (7 мл). Розчин перемішували протягом 15 хвилин, потім додавали до азиду зі стадії А (392 мг, 0,68 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин, концентрували у вакуумі, двічі піддавали вихровому перемішуванню з МеОН і поміщали у високий вакуум з утворенням білої твердої речовини. Тверду речовину обробляли АсОН:Н2О при співвідношенні 1:1 (7 мл) при 100С протягом 2,5 години. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, двічі піддавали вихровому перемішуванню з толуолом і поміщали у високий вакуум. Залишок очищали флеш-хроматографією (40 г SiО2, 06% МеОН:СH2Сl2), одержуючи (2R, 3S, 4S, 5S)-5-{азидо[(S)-4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл]метил}тетрагідрофуран-2,3,4-тріол (223 мг, 0,53 ммоль, 78 %) у вигляді суміші аномерів. 1 H ЯМР (400 МГц, MeOD)  м.ч.: 7,39 (дд, J=8,46, 3,41 Гц, 1H), 7,24-7,30 (м, 2H), 7,09 (д, J=8,84 Гц, 2H), 6,81 (дд, J=8,59, 1,77 Гц, 2H), 5,33 (д, J=3,54 Гц, 0,5H), 4,98 (с, 0,5H), 4,84 (д, J=10,17 Гц, 0,5H), 4,66 (д, J=9,09 Гц, 0,5H), 4,10-4,23 (м, 2H), 3,97-4,05 (м, 4,5H), 3,89 (дд, J=3,66, + 1,89 Гц, 0,5H), 1,36 (т, J=6,95 Гц, 3H). МС (ES+) [M+NH4] =437. С. Одержання (2S, 3S, 4S, 5R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]піперидин-3,4,5-тріолу Сполуку зі стадії В (216 мг, 0,52 ммоль) гідрували при атмосферному тиску Н 2 над PtО2 (6 мг, 0,026 ммоль) у МеОН (5 мл) з АсОН (0,25 мл) протягом 6 годин. Реакційну суміш фільтрували, концентрували у вакуумі, розбавляли EtOAc, промивали 10 % водним розчином К2СО3 і насиченим розчином солі, сушили над Na 2SO4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Порцію речовини (приблизно 55 мг) очищали препаративною ВЕРХ (колонка С18 Sunfire 30100 мм, 2070 % МеCN:H2O (10 мМ NH4OAc), 15 хвилин, 45 мл/хв.) і ліофілізували, одержуючи (2S, 3S, 4S, 5R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]піперидин-3,4,5-тріол (27 мг, 0,071 ммоль) у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР (400 МГц, MeOD)  м.ч.: 7,35 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,21-7,25 (м, 1H), 7,10 (д, J=8,34 Гц, 2H), 6,79 (д, J=8,59 Гц, 2H), 4,02 (с, 2H), 3,99 (кв, J=7,07 Гц, 2H), 3,57 (ддд, J=10,55, 8,65, 5,05 Гц, 1H), 3,33-3,40 (м, 2H), 3,25-3,29 (м, 1H), 3,12 (дд, J=12,00, 5,18 Гц, + 1H), 2,56 (дд, J=11,87, 10,86 Гц, 1H), 1,35 (т, J=6,95 Гц, 3H). МС (ES+) [M+H] =378. Приклад 13. Синтез (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6етансульфінілтетрагідропіран-3,4,5-тріолу і (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл]-6-етансульфонілтетрагідропіран-3,4,5-тріолу А. Одержання (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6етилсульфанілтетрагідропіран-3,4,5-тріолу До розчину броміду прикладу 5, стадія В (291 мг, 0,50 ммоль) у EtOH (5 мл) при 0С додавали NaSEt (84 мг, 1,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин, розбавляли EtOAc, промивали розведеним водним розчином NaOH і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (40 г SiО2, 0-7 % МеОН:СH2Сl2), суспендували в Н2О і ліофілізували, одержуючи (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6етилсульфанілтетрагідропіран-3,4,5-тріол (126 мг, 0,29 ммоль, 58 %) у вигляді білого порошку. 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)  м.ч.: 7,39 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,18-7,26 (м, 2H), 7,10 (д, J=8,59 Гц, 2H), 6,80-6,85 (м, 2H), 4,46 (д, J=9,60 Гц, 1H), 4,17 (д, J=9,35 Гц, 1H), 3,98-4,11 (м, 4H), 3,67-3,73 (м, 1H), 3,49-3,57 (м, 2H), 2,79 (д, J=2,27 Гц, 1H), 2,67-2,77 (м, 2H), 2,53 (д, J=1,77 Гц, 21 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1H), 2,04 (д, J=2,78 Гц, 1H), 1,41 (т, J=6,95 Гц, 3H), 1,29 (т, J=7,45 Гц, 3H). МС (ES+) + [M+NH4] =456. В. Одержання (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6етансульфінілтетрагідропіран-3,4,5-тріолу і (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл]-6-етансульфонілтетрагідропіран-3,4,5-тріолу До розчину сполуки зі стадії А (10 мг, 0,023 ммоль) в АсОН (0,5 мл) додавали Н 2О2 (35 мас. % розчин у Н2О, 3 мг, 0,092 ммоль, 9 мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і концентрували у вакуумі. Суміш очищали хроматографією на силікагелі (5 % МеОН/СH2Сl2), одержуючи (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6етансульфінілтетрагідропіран-3,4,5-тріол (у вигляді суміші діастереомерів у положенні атома сірки) (2 мг, 19 %) і (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6етансульфонілтетрагідропіран-3,4,5-тріол (5 мг, 46 %) у вигляді білих твердих речовин. (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6-етансульфінілтетрагідропіран3,4,5-тріол 1 H ЯМР (400 МГц, метанол)  м.ч.: 7,37 (м, 3H), 7,31 (м, 1H), 7,24 (м, 2H), 7,10 (м, 4H), 6,81 (м, 4H), 4,46 (д, J=9,9 Гц, 1H), 4,28 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,25 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,19 (д, J=9,9 Гц, 1H), 4,03 (м, 4H), 4,00 (м, 4H), 3,85 (т, J=9,6 Гц, 1H), 3,76 (т, J=9,6 Гц, 1H), 3,57 (м, 2H), 3,37 (м, 2H), + 3,09 (м, 1H), 2,99 (м, 1H), 2,91 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 1,31 (м, 12H). МС (ES+) [M+H] =455. (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6-етансульфонілтетрагідропіран3,4,5-тріол 1 H ЯМР (400 МГц, метанол)  м.ч.: 7,28 (м, 1H), 7,16 (м, 2H), 6,99 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,71 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,46 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,19 (д, J=9,4 Гц, 1H), 3,90 (м, 4H), 3,81 (т, J=9,3 Гц, 1H), 3,46 (т, J=9,1 Гц, 1H), 3,24 (т, J=9,1 Гц, 1H), 2,98 (м, 2H), 1,26 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, + 3H). МС (ES+) [M+NH4] =488. Приклад 14. Синтез (2R, 3S, 4R, 5S, 6S)-4,5-діацетокси-6-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]2-метилсульфанілтетрагідропіран-3-іловий ефір оцтової кислоти А. Одержання (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6метилсульфанілтетрагідропіран-3,4,5-тріолу До розчину броміду прикладу 5, стадія В (347 мг, 0,60 ммоль) у EtOH (6 мл) при 0С додавали NaSMe (70 мг, 0,72 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин, потім розбавляли EtOAc, промивали розведеним водним розчином NaOH і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (40 г SiО2, 0-7 % МеОН:СH2Сl2), суспендували в Н2О і ліофілізували, одержуючи (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6метилсульфанілтетрагідропіран-3,4,5-тріол (212 мг, 0,43 ммоль, 72 %) у вигляді білого порошку. 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)  м.ч.: 7,39 (д, J=8,34 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,08, 2,27 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,59 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,84 Гц, 2H), 4,38 (д, J=9,60 Гц, 1H), 4,19 (д, J=9,35 Гц, 1H), 3,98-4,11 (м, 4H), 3,67-3,73 (м, 1H), 3,48-3,59 (м, 2H), 2,80 (д, J=2,27 Гц, 1H), 2,53 (д, J=2,02 Гц, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,04 (д, J=2,78 Гц, 1H), 1,41 (т, J=6,95 Гц, 3H). МС (ES+) + [M+NH4] =442. В. Одержання (2R, 3S, 4R, 5S, 6S)-4,5-діацетокси-6-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-2метилсульфанілтетрагідропіран-3-ілового ефіру оцтової кислоти Тріол зі стадії А (45 мг, 0,11 ммоль) обробляли оцтовим ангідридом (60 мкл, 0,64 ммоль) у піридині (0,5 мл) протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли Et 2O, промивали 1М водним розчином NаНSO4, Н2О, насиченим водним розчином NaHCO3 і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), сушили над MgSO4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (4 г SiО2, 0-25 % EtOAc/гексани), суспендували в Н2О і ліофілізували, одержуючи (2R, 3S, 4R, 5S, 6S)-4,5-діацетокси-6-[4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл]-2-метилсульфанілтетрагідропіран-3-іловий ефір оцтової кислоти (46 мг, 0,087 ммоль, 79 %) у вигляді білої твердої речовини. 22 UA 98123 C2 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)  м.ч.: 7,36 (д, J=8,08 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,21, 2,15 Гц, 1H), 7,02-7,10 (м, 3H), 6,83 (д, J=8,59 Гц, 2H), 5,27-5,34 (м, 1H), 5,19 (т, J=9,60 Гц, 1H), 5,04 (т, J=9,60 Гц, 1H), 4,50 (д, J=9,85 Гц, 1H), 4,37 (д, J=9,85 Гц, 1H), 3,95-4,08 (м, 4H), 2,16 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), + 2,00 (с, 3H), 1,72 (с, 3H), 1,41 (т, J=7,07 Гц, 3H). МС (ES+) [M+NH4] =568. Приклад 15. Синтез (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6метансульфонілтетрагідропіран-3,4,5-тріолу 1 5 10 15 20 25 30 35 40 До розчину сполуки прикладу 14, стадія А (41 мг, 0,097 ммоль) в АсОН (0,5 мл) додавали Н2О2 (35 мас. % розчин у Н2О, 20 мг, 0,58 ммоль, 57 мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин і концентрували у вакуумі. Суміш очищали хроматографією на силікагелі (5 % МеОН/СH2Сl2), одержуючи (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-[4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл]-6-метансульфонілтетрагідропіран-3,4,5-тріол (20 мг, 45 %) у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР (400 МГц, метанол)  м.ч.: 7,28 (м, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,53 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,30 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,00 (м, 4H), 3,88 (т, J=9,1 Гц, 1H), 3,55 (т, J=9,1 Гц, 1H), 3,35 (т, J=9,1 Гц, 1H), 2,92 (с, 3H), 1,36 (т, J=6,8 Гц, 3H); МС (ES+) + [M+NH4] =474. Приклад 16. Синтез 1-{(2S, 3S, 4S, 5R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-3,4,5тригідроксипіперидин-1-іл}етанону Одержання 1-{(2S, 3S, 4S, 5R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-3,4,5тригідроксипіперидин-1-іл}етанону До розчину неочищеної сполуки прикладу 12, стадія С (38 мг, 0,1 ммоль) у МеОН (1 мл) додавали оцтовий ангідрид (19 мкл, 0,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин, додавали додаткову кількість оцтового ангідриду (10 мкл, 0,1 ммоль) і продовжували перемішувати суміш протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли EtOAc, промивали насиченим водним розчином NaHCO3 і насиченим розчином солі, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (12 г SiО2, 0-8 % МеОН:СH2Сl2), суспендували в Н2О і ліофілізували, одержуючи 1-{(2S, 3S, 4S, 5R)-2-[4-хлор-3(4-етоксибензил)феніл]-3,4,5-тригідроксипіперидин-1-іл}етанон (14 мг, 0,033 ммоль, 33 % при виконанні 2-х стадій) у вигляді білого твердої речовини. 1 H ЯМР (400 МГц, MeOD)  м.ч.: 7,33 (д, J=8,34 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,46, 2,15 Гц, 1H), 7,11 (д, J=1,77 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,84 Гц, 2H), 6,81 (д, J=8,84 Гц, 2H), 3,96-4,03 (м, 4H), 3,83-3,89 (м, 1H), 3,73-3,77 (м, 1H), 3,55-3,59 (м, 1H), 2,09 (ушир.с, 3H), 1,36 (т, J=6,95 Гц, 3H); МС (ES+) + [M+H] =420. Приклад 17. Синтез метилового ефіру (2S, 3S, 4S, 5R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]3,4,5-тригідроксипіперидин-1-карбонової кислоти До розчину неочищеної сполуки прикладу 12, стадія С (38 мг, 0,1 ммоль) і NaHCO 3 (42 мг, 0,5 ммоль) у суміші EtOAc:EtOH:Н2О при співвідношенні 1:1:1 (1,5 мл) при 0С додавали метилхлорформіат (23 мкл, 0,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, розбавляли EtOAc, промивали Н2О і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш 23 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 хроматографією (4 г SiО2, 0-10 % МеОН:СH2Сl2, суспендували в Н2О і ліофілізували, одержуючи метиловий ефір (2S, 3S, 4S, 5R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-3,4,5-тригідроксипіперидин1-карбонової кислоти (12 мг, 0,026 ммоль, 26 % для 2-х стадій) у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР (400 МГц, MeOD)  м.ч.: 7,32 (д, J=8,34 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,34, 2,02 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,27 Гц, 1H), 7,04-7,09 (м, 2H), 6,81 (д, J=8,59 Гц, 2H), 4,80 (д, J=6,06 Гц, 1H), 4,00 (кв, J=7,07 Гц, 5H), 3,81-3,86 (м, 1H), 3,70-3,73 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,54-3,59 (м, 1H), 3,46 (дд, J=14,40, 3,28 + Гц, 1H), 1,36 (т, J=6,95 Гц, 3H). МС (ES+) [M+H] =436. Приклад 18. Синтез аліламіду (2S, 3S, 4S, 5R)-2-[4-(хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-3,4,5тригідроксипіперидин-1-карбонової кислоти До розчину неочищеної сполуки прикладу 12, стадія С (38 мг, 0,1 ммоль) у суміші EtOH:EtOAc при співвідношенні 1:1 (1 мл) додавали алілізоціанат (18 мкл, 0,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флешхроматографією (4 г SiО2, 0-10 % МеОН:СH2Сl2, суспендували в Н2О і ліофілізували, одержуючи аліламід (2S, 3S, 4S, 5R)-2-[4-(хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-3,4,5-тригідроксипіперидин-1карбонової кислоти (14 мг, 0,030 ммоль, 30 % при виконанні 2-х стадій) у вигляді білого твердої речовини. 1 H ЯМР (400 МГц, MeOD)  м.ч.: 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,16-7,20 (м, 2H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,80 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,68-5,79 (м, J=17,2, 10,2, 5,3, 5,2 Гц, 1H), 4,92-5,00 (м, 2H), 4,77 (д, J=6,3 Гц, 1H), 3,94-4,05 (м, 4H), 3,86 (дд, J=14,0, 3,4 Гц, 1H), 3,69-3,81 (м, 3H), 3,59-3,68 (м, 1H), 3,56 (дд, J=7,3, 5,1 Гц, 1H), 3,47 (дд, J=13,9, 3,5 Гц, 1H), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3H). МС (ES+) + [M+H] =461. Приклад 19. Синтез (2S, 3S, 4S, 5R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-1-метилпіперидин3,4,5-тріолу До розчину сполуки прикладу 12, стадія С (50 мг, 0,13 ммоль) і К 2СО3 (55 мг, 0,40 ммоль) у ДМФА (0,65 мл) додавали метилйодид (10 мкл, 0,16 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 3 годин, розбавляли EtOAc, промивали Н2О і насиченим розчином солі (зі зворотною екстракцією), сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (12 г SiО2, 2-12 % МеОН:СH2Сl2), суспендували в Н2О і ліофілізували, одержуючи (2S, 3S, 4S, 5R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-1-метилпіперидин-3,4,5-тріол (16 мг, 0,040 ммоль, 31 %) у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР (400 МГц, MeOD)  м.ч.: 7,35 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,20-7,24 (м, 1H), 7,17 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,03 (с, 2H), 3,99 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,64 (ддд, J=10,5, 9,2, 4,8 Гц, 1H), 3,33-3,37 (м, 1H), 3,21 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,03 (дд, J=11,1, 4,8 Гц, 1H), 2,74 (д, J=9,3 Гц, 1H), 2,15 (т, J=10,9 Гц, 1H), 1,95 (с, 3H), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3H). МС (ES+) + [M+H] =392. Приклад 20. Синтез (2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-[3-(4-етоксибензил)феніл]-6-гідроксиметил-1метилпіперидин-3,4,5-тріолу А. Одержання (3R, 4S, 5R, 6R)-3,4,5-трис(бензилокси)-6-(бензилоксиметил)тетрагідро-2Нпіран-2-ону 24 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Тетра-О-бензил-D-глюкопіранозу (2,07 г, 3,8 ммоль) розчиняли в ДМСО (10,1 мл). До одержаної суміші додавали оцтовий ангідрид (7,0 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додавали лід і перемішували протягом 1 години. Суміш екстрагували простим ефіром (320 мл). Екстракт промивали водою (210 мл), водним розчином бікарбонату натрію (210 мл), насиченим розчином солі, сушили (сульфат натрію) і концентрували у вакуумі. При проведенні флеш-хроматографії на колонці із силікагелем із сумішшю 0-25 % етилацетат/гексан одержували 1,712 г (3R, 4S, 5R, 6R)-3,4,5-трис(бензилокси)6-(бензилоксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-ону (83 %). В. Одержання (3R, 4S, 5R, 6R)-3,4,5-трис(бензилокси)-6-(бензилоксиметил)-2-(4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл)тетрагідро-2Н-піран-2-олу н-Бутиллітій (2,5н розчин у гексані) (1,263 мл, 3,16 ммоль) по краплях додавали до розчину сполуки прикладу 1, стадія С (1,028 г, 3,16 ммоль) у безводному ТГФ (15 мл) при -78С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при -78С, по краплях додавали розчин сполуки зі стадії А (1,7 г, 3,16 ммоль) у безводному ТГФ (10 мл) і перемішували протягом 1 години, залишаючи суміш нагріватися до кімнатної температури. До реакційної суміші додавали водний розчин хлориду амонію (10 мл), ТГФ видаляли у вакуумі і водний шар екстрагували етилацетатом (220 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі, сушили (сульфат натрію) і концентрували у вакуумі. Неочищену суміш очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем, використовуючи суміш 0-20 % етилацетат/гексан, з одержанням 712 мг (3R, 4S, 5R, 6R)-3,4,5-трис(бензилокси)-6-(бензилоксиметил)-2-(4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл)тетрагідро-2Н-піран-2-олу (29 %). М+Н2О=802,1. С. Одержання (2R, 3R, 4S)-2,3,4,6-тетракис(бензилокси)-1-(4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл)гексан-1,5-діону До перемішуваного розчину реагенту Десса-Мартіна (500 мг, надлишок) у СH2Сl2 (10 мл) додавали сполуку зі стадії В (500 мг, 0,6 ммоль) у безводному дихлорметані (10 мл) і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш гасили 1н розчином гідроксиду натрію (3 мл), екстрагували дихлорметаном (210 мл), об'єднані органічні фракції промивали насиченим розчином солі, сушили над сульфатом натрію, концентрували при зниженому тиску, одержуючи неочищений продукт (487 мг). М+Н2О=800,1. D. Одержання (3R, 4R, 5S)-3,4,5-трис(бензилокси)-2-(бензилоксиметил)-6-(4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл)піперидину Розчин сполуки зі стадії С (400 мг, 0,5 ммоль), 7н розчин аміаку в МеОН (1,0 мл) і тільки-но активовані молекулярні сита 4Å (250 мг) у дихлорметані (20 мл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали ціаноборогідрид натрію (160 мг, 2,55 ммоль) і нагрівали зі зворотним холодильником ще 2 години. Реакційну суміш фільтрували, розбавляли дихлорметаном (20 мл), промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (сульфат натрію) і концентрували при зниженому тиску. При проведенні хроматографії на силікагелі (50-100 % ацетонітрилу, що містить 0,1 % градієнт суміші ацетат амонію/вода) одержували (3R, 4R, 5S)-3,4,5трис(бензилокси)-2-(бензилоксиметил)-6-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)піперидин (136 мг, 34 %). 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)  м.ч.: 1,41 (т, J=7,07 Гц, 3H), 2,98 (ддд, J=9,40, 8,50, 2,53 Гц, 1H), 3,40 (т, J=9,22 Гц, 1H), 3,41 (т, J=8,59 Гц, 1H), 3,43 (т, J=9,09 Гц, 1H), 3,56 (д, J=9,35 Гц, 1H), 3,68 (т, J=8,84 Гц, 1H), 3,79 (дд, J=8,97, 2,65 Гц, 1H), 3,84 (д, J=10,36 Гц, 1H), 3,97 (д, J=13,60 Гц, 1H), 3,99 (кв, J=7,07 Гц, 2H), 4,10 (д, J=15,30 Гц, 1H), 4,43 (д, J=10,36 Гц, 1H), 4,48 (д, J=2,53 Гц, 2H), 4,56 (д, J=10,86 Гц, 1H), 4,88 (д, J=10,86 Гц, 1H), 4,89 (д, J=11,12 Гц, 1H), 4,93 (д, J=10,86 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,59 Гц, 2H), 6,88 (дд, J=7,71, 1,64 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,59 Гц, 2H), + 7,16-7,38 (м, 21H). МС (ES+) [M+H] =768,2. Е. Одержання (3R, 4R, 5S)-3,4,5-трис(бензилокси)-2-(бензилоксиметил)-6-(4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл)-1-метилпіперидину Сполуку зі стадії D (50 мг, 0,065 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (1 мл) і обробляли карбонатом калію (18 мг, 0,13 ммоль) протягом 30 хвилин. До одержаної суміші додавали йодметан (20 мкл, 0,32 ммоль) і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (10 мл), промивали водою, насиченим розчином солі, сушили (сульфат натрію) і концентрували у вакуумі. При проведенні хроматографії на силікагелі (50-100 % ацетонітрилу, що містить 0,1 % градієнт суміші ацетат амонію/вода) одержували (3R, 4R, 5S)-3,4,5трис(бензилокси)-2-(бензилоксиметил)-6-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-1-метилпіперидин (29 мг, 56 %). МН+ 782,1. F. Одержання (2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-[3-(4-етоксибензил)феніл]-6-гідроксиметил-1метилпіперидин-3,4,5-тріолу 25 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Сполуку зі стадії Е (50 мг) у метанолі й оцтовій кислоті (25 мкл) обробляли 5 % вологим Pd-C (10 мг) в атмосфері Н2 протягом 4 годин. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту і концентрували. При проведенні хроматографії на силікагелі (10-100 % ацетонітрилу, що містить 0,1 % градієнт суміші ацетат амонію/вода) одержували (2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-[3-(4етоксибензил)феніл]-6-гідроксиметил-1-метилпіперидин-3,4,5-тріол (6 мг, 70 %). 1 H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d)  м.ч.: 1,40 (т, J=6,95 Гц, 3H), 2,02 (с, 3H), 2,05 (ушир.с, 3H), 2,15 (д, J=8,84 Гц, 1H), 3,01 (д, J=4,55 Гц, 2H), 3,50 (д, J=5,05 Гц, 2H), 3,77 (ушир.с, 2H), 3,85 (д, J=8,59 Гц, 2H), 3,91 (ушир.с, 2H), 3,99 (кв, J=7,24 Гц, 2H), 6,81 (д, J=8,59 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,59 + Гц, 2H), 7,09 (ушир.с, 1H), 7,18 (ушир.с, 2H), 7,24 (д, J=7,58 Гц, 1H). МС (ES+) [M+H] =387,0. Приклад 21. Синтез (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-6метокситетрагідро-2Н-тіопіран-3,4,5-тріолу А. Одержання (S-(1S)-((3aS, 6S, 6aS)-6-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2,2диметилтетрагідрофуро[2,3-d][1,3]діоксол-5-іл)(4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл)метилбензотіоату Діетилазодикарбоксилат (150 мкл, 0,914 ммоль) додавали до розчину трифенілфосфіну (240 мг, 0,914 ммоль) у 1,0 мл ТГФ при кімнатній температурі. Через одну годину шприцом додавали С5-епімер прикладу 1, стадія D (167 мг, 0,305 ммоль) у 0,5 мл ТГФ і потім шприцом додавали тіобензойну кислоту (110 мкл, 0,914 ммоль). Одержаний жовтогарячий розчин перемішували протягом 22 годин при кімнатній температурі. Розчинники видаляли у вакуумі, залишок очищали флеш-хроматографією (0-10 % градієнт суміші етилацетат/гексани), одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді ясно-жовтого масла (104 мг, вихід 50 %). + МС (ES+) [M+NH4] =566. В. Одержання (2S, 3R, 4R, 5S, 6R)-2-(4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл)-6-метокситетрагідро2Н-тіопіран-3,4,5-тріолу Метоксид натрію (0,3 мл 4,3М розчину в метанолі) додавали до розчину сполуки зі стадії А (104 мг, 0,152 ммоль) у 6 мл метанолу. Через 30 хвилин реакційну суміш розбавляли 20 мл етилацетату і промивали водою і насиченим розчином солі (по 20 мл кожної речовини). Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і розчинники видаляли у вакуумі. Залишок швидко очищали флеш-хроматографією (5 % етилацетат/гексани) і продукт використовували негайно для запобігання утворенню дисульфіду. Одну краплю ацетилхлориду додавали до 1 мл метанолу і перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Одержаний кислий розчин додавали до раніше одержаного вільного тіолу і нагрівали протягом 42 годин при 80С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка С18 30250 мм, суміш 5-75 % ацетонітрил:вода (10 мМ ацетату амонію), 15 хвилин, 45 мл/хв.), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (альфа-аномер, t=13,82 хвилини, 8,7 мг, вихід 13 % при виконанні 2-х стадій). 1 H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6)  м.ч.: 7,33 (м, 2H), 7,25 (дд, J=2,27, 8,34 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,59 Гц, 2H), 6,82 (д, J=8,59 Гц, 2H), 4,48 (д, J=3,03 Гц, 1H), 4,02 (с, 2H), 3,99 (кв, J=7,07 Гц, 2H), 3,91 (д, J=10,36 Гц, 1H), 3,80-3,85 (м, 2H), 3,68 (дд, J=8,37, 9,35 Гц, 1H), 3,42 (с, 3H), 1,33 (т, J=7,07 + Гц, 3H). МС (ES+) [M+NH4] =424. Приклад 22. Синтез (2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6гідроксиметилпіперидин-3,4,5-тріолу А. Одержання (2R, 3R, 4S, 5R, 6S)-3,4,5-трисалілокси-2-алілоксиметил-6метокситетрагідропірану До розчину -D-метилглюкозиду (3 г, 15,45 ммоль) у ДМФА (50 мл) додавали NaН (60 % дисперсія в мінеральному маслі, 3,34 г, 0,14 моль). До густої суспензії, що утворилася в процесі 26 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 додавання, додавали додаткову кількість ДМФА (15 мл) для повернення до розчину. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, охолоджували до 0С і повільно додавали алілбромід (17 г, 0,14 моль, 12 мл). Потім суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин. До ясно-коричневої суміші обережно додавали МеОН, щоб погасити надлишок NaН, потім суміш концентрували. Залишок розбавляли СH 2Сl2 і промивали Н2О, сушили (MgSO4) і концентрували з утворенням жовтого масла. Продукт очищали хроматографією на силікагелі (20 % EtOAc/гексани), одержуючи (2R, 3R, 4S, 5R, 6S)3,4,5-трисалілокси-2-алілоксиметил-6-метокситетрагідропіран (4,06 г, 11,47 ммоль, 74 %) у вигляді безбарвного масла. ТШХ: Rf=0,20, 20 % EtOAc/гексани. В. Одержання (3R, 4S, 5R, 6R)-3,4,5-трисалілокси-6-алілоксиметилтетрагідропіран-2-олу Розчин сполуки зі стадії А (10 г, 0,028 моль) в АсОН (400 мл) нагрівали до 90С. Додавали TfOH (2н розчин у Н2О, 16,69 г, 0,112 моль, 56 мл) і суміш перемішували при 90С протягом 75 хвилин. Розчин охолоджували і розбавляли СH 2Сl2, промивали Н2О (3 рази), насиченим розчином NaHCO3, сушили (MgSO4) і концентрували з утворенням жовтої твердої речовини. Продукт очищали хроматографією на силікагелі (20 %-40 % EtOAc/гексани), одержуючи (3R, 4S, 5R, 6R)-3,4,5-трисалілокси-6-алілоксиметилтетрагідропіран-2-ол, який являє собою суміш аномерів, (5,85 г, 17,2 ммоль, 61 %), у вигляді білої твердої речовини. ТШХ: R f=0,40, 40 % EtOAc/гексани. С. Одержання (3R, 4S, 5R, 6R)-3,4,5-трисалілокси-6-алілоксиметилтетрагідропіран-2-ону Оксалілхлорид (2,75 г, 21,7 ммоль, 1,89 мл) розчиняли в СH 2Сl2 (90 мл) і суміш охолоджували до -78С. Додавали ДМСО (3,39 г, 43,4 ммоль, 3,08 мл) у вигляді розчину в СH2Сl2 (60 мл). Суміш перемішували при -78С протягом 15 хвилин і додавали сполуку зі стадії В (6,70 г, 19,7 ммоль) у вигляді розчину в СH2Сl2 (150 мл). Реакційну суміш перемішували ще 15 хвилин при -78С і додавали Et3N (9,97 г, 98,5 ммоль, 13,7 мл). Суміш перемішували при -78С ще 5 хвилин і залишали нагріватися до кімнатної температури протягом 30 хвилин. Реакційну суміш гасили Н2О, органічний шар відокремлювали, двічі промивали Н2О, сушили і концентрували з утворенням ясно-жовтого масла. Продукт очищали хроматографією на силікагелі (15 % EtOAc/гексани), одержуючи (3R, 4S, 5R, 6R)-3,4,5-трисалілокси-6алілоксиметилтетрагідропіран-2-он (2,49 г, 7,37 ммоль, 37 %) у вигляді безбарвного масла. ТШХ: Rf=0,40, 20 % EtOAc/гексани. D. Одержання (3R, 4S, 5R, 6R)-3,4,5-трисалілокси-6-алілоксиметил-2-[4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл]тетрагідропіран-2-олу Сполуку прикладу 1, стадія C (2,37 г, 7,31 ммоль) розчиняли в ТГФ (25 мл) і охолоджували до -78С. По краплях додавали n-BuLi (2,5н розчин у гексанах, 0,47 г, 7,31 ммоль, 2,92 мл) і перемішували розчин протягом 15 хвилин. Додавали сполуку зі стадії С (2,47 г, 7,31 ммоль) у вигляді розчину в ТГФ (25 мл), реакційну суміш перемішували при -78С ще 15 хвилин і залишали нагріватися до кімнатної температури протягом 30 хвилин. Реакційну суміш гасили насиченим розчином NH4Cl і відокремлювали органічний шар. Водний шар піддавали зворотній екстракції Et2O, об'єднані органічні частини сушили і концентрували з утворенням жовтого масла. Продукт очищали хроматографією на силікагелі (10 %-20 % EtOAc/гексани), одержуючи (3R, 4S, 5R, 6R)-3,4,5-трисалілокси-6-алілоксиметил-2-[4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл]тетрагідропіран-2-ол (0,95 г, 1,63 ммоль, 22 %) у вигляді безбарвного + масла. МС (ES+) [M+NH4] =602. Е. Одержання (2R, 3R, 4S)-2,3,4,6-тетракисалілокси-1-[4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл]гексан-1,5-діону До розчину сполуки зі стадії D (0,93 г, 1,59 ммоль) у СH2Сl2 (25 мл) додавали періодинан Десса-Мартіна (0,68 г, 1,59 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і додавали другу порцію періодинану Десса-Мартіна (1 екв.). Реакційну суміш продовжували перемішувати ще одну годину, гасили 1н розчином NaOH (приблизно 4 мл). Додавали Н2О і відокремлювали органічний шар. Водний шар піддавали зворотній екстракції СH2Сl2, сушили і концентрували з утворенням жовтої воскоподібної твердої речовини. Продукт очищали хроматографією на силікагелі (15 %-20 % EtOAc/гексани), одержуючи (2R, 3R, 4S)2,3,4,6-тетракисалілокси-1-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]гексан-1,5-діон (0,60 г, 1,03 ммоль, + 65 %) у вигляді білої твердої речовини. МС (ES+) [M+NH 4] =600. F. Одержання (2R, 3R, 4R, 5S, 6S)-3,4,5-трисалілокси-2-алілоксиметил-6-[4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл]піперидину До розчину сполуки зі стадії Е (0,60 г, 1,03 ммоль) у МеОН (12 мл) додавали молекулярні сита 4Å і форміат амонію (0,13 г, 2,06 ммоль). Потім однією порцією додавали NaBH 3CN (0,14 г, 2,3 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години 30 хвилин. Реакційну суміш фільтрували і концентрували. Продукт очищали хроматографією на силікагелі 27 UA 98123 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (10 %-20 % EtOAc/гексани), одержуючи (2R, 3R, 4R, 5S, 6S)-3,4,5-трисалілокси-2-алілоксиметил+ 6-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]піперидин (155 мг, 0,27 ммоль, 27 %). МС (ES+) [M+H] =568. G. Одержання (2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-3,4,5-трис[((E)пропеніл)окси]-6-[((E)-пропеніл)оксиметил]піперидину Ir(COD)[PCH3Ph2]PF6 (8 мг, 30 мол. %) у ТГФ (0,3 мл) перемішували в атмосфері Н2 до зміни кольору з червоного на ясно-жовтий (приблизно 5 хвилин). Додавали сполуку зі стадії F (19 мг, 0,033 моль) у ТГФ (0,5 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин і концентрували. Продукт очищали хроматографією на силікагелі (20 % EtOAc/гексани), одержуючи (2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-3,4,5-трис[((E)пропеніл)окси]-6-[((E)-пропеніл)оксиметил]піперидин (15 мг, 0,026 ммоль, 80 %) у вигляді + безбарвного масла. МС (ES+) [M+H] =568. Н. Одержання (2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6гідроксиметилпіперидин-3,4,5-тріолу Сполуку зі стадії G (15 мг, 0,026 ммоль) розчиняли в розчині ТГФ/АсОН/1н розчин HCl (0,2 мл:0,3 мл:0,15 мл) і нагрівали до 70С протягом 30 хвилин. Суміш концентрували з утворенням ясно-жовтого масла. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (колонка С18 Sunfire 30100 мм, 5 мкм, 10 %-100 % В протягом 15 хвилин), одержуючи (2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-[4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл]-6-гідроксиметилпіперидин-3,4,5-тріол (5 мг, 0,012 ммоль, 46 %) у вигляді + білої твердої речовини. МС (ES+) [M+H] =408. 1 H ЯМР (400 МГц, MeOD)  м.ч.: 7,36 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,12 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,81 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,05 (м, 2H), 4,00 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,92 (дд, J=3,0 Гц і 10,8 Гц, 1H), 3,58 (дд, J=7,6 Гц і 11,1 Гц, 1H), 3,47 (м, 1H), 3,26-3,36 (м, 3H), 2,70 (м, 1H), 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3H). Приклад 23. Синтез (2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6гідроксиметил-1-метилпіперидин-3,4,5-тріолу А. Одержання (2R, 3R, 4R, 5S, 6S)-3,4,5-трисалілокси-2-алілоксиметил-6-[4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл]-1-метилпіперидину До розчину сполуки прикладу 22, стадія F (135 мг, 0,24 ммоль) у MeCN додавали К 2СО3 (164 мг, 1,19 ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хвилин і додавали MeІ (676 мг, 4,76 ммоль). Суміш продовжували перемішувати при кімнатній температурі протягом 8 годин, фільтрували і концентрували. Продукт очищали хроматографією на силікагелі (10 % EtOAc/гексани), одержуючи (2R, 3R, 4R, 5S, 6S)-3,4,5-трисалілокси-2-алілоксиметил-6-[4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл]-1-метилпіперидин (90 мг, 0,15 ммоль, 65 %) у вигляді безбарвного масла. + МС (ES+) [M+H] =582. В. Одержання (2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-1-метил-3,4,5трис[((E)-пропеніл)окси]-6-[((E)-пропеніл)оксиметил]піперидину Ir(COD)[PCH3Ph2]PF6 (27 мг, 30 мол. %) у ТГФ (1 мл) перемішували в атмосфері Н2 до зміни кольору з червоного на ясно-жовтий (приблизно 5 хвилин). Додавали сполуку зі стадії А (62 мг, 0,11 моль) у ТГФ (1,5 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин і концентрували. Продукт очищали хроматографією на силікагелі (20 % EtOAc/гексани), одержуючи (2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-1-метил-3,4,5-трис[((E)пропеніл)окси]-6-[((E)-пропеніл)оксиметил]піперидин (62 мг, 0,11 ммоль, 100 %) у вигляді + безбарвного масла. МС (ES+) [M+H] =582. С. Одержання (2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-[4-хлор-3-(4-етоксибензил)феніл]-6-гідроксиметил-1метилпіперидин-3,4,5-тріолу Сполуку зі стадії В (54 мг, 0,093 ммоль) розчиняли в розчині ТГФ/АсОН/1н розчин HCl (0,5 мл:0,6 мл:0,30 мл) і нагрівали до 70С протягом 30 хвилин. Суміш концентрували з утворенням ясно-жовтого масла. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (колонка С18 Sunfire, 30100 мм, 5 мкм, 10 %-100 % В протягом 15 хвилин), одержуючи (2S, 3S, 4R, 5R, 6R)-2-[4-хлор-3-(4етоксибензил)феніл]-6-гідроксиметил-1-метилпіперидин-3,4,5-тріол (22 мг, 0,052 ммоль, 56 %) у + вигляді білої твердої речовини. МС (ES+) [M+H] =422. 1 H ЯМР (400 МГц, MeOD)  м.ч.: 7,31 (м, 2H), 7,22 (м, 1H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,77 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,00 (м, 2H), 3,96 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,90 (м, 2H), 3,52 (дд, J=9,4 Гц і 9,4 Гц, 1H), 3,23-3,32 (м, 3H), 2,88(д, J=8,8 Гц, 1H), 2,00 (с, 3H), 1,34 (т, J=7,1 Гц, 3H). 28