Нестероїдні інгібітори запалень

1. Фармацевтичний препарат для лікування запалення, який як активний компонент містить сполуку загальної формули І R 2 HO R3 R1 H N (I) A Ar 2 3 77657 4 R5 разом з обома атомами вуглецю кільця А утво(-)-6-[4-(5-фтор-2-вінілфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2рюють насичене або трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3ненасичене 5-7-членне карбоциклічне кільце, і Аr бензоксазин-1-он, означає циклічну систему, вибрану з гр упи загаль(+)-6-[4-(5-фтор-2-вінілфеніл)-2-гідрокси-4-метилних субформул 1 і 2 2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, Y5 Y4 X4 3d 6-[2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4X3a X трифторметилфеніл)валероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, N O (-)-6-[2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4O трифторметилфеніл)валероїламіно]-4-метил-2,3Y7 бензоксазин-1-он, X6 O (+)-6-[2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4O X7 Y8 трифторметилфеніл)валероїламіно]-4-метил-2,31 2 бензоксазин-1-он, , 6-[4-(2-бром-3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метилде 2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3радикали Х3a, Х3b, X4, X6 , X7 (у субформулі 1) і Y4, бензоксазин-1-он, Y5 , Y7 , Y8 (у субформулі 2) мають ідентичні або (-)-6-[4-(2-бром-3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4різні значення і означають атом водню, прямоланметил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилцюгову або розгалужену С 1-С5алкільну групу або 2,3-бензоксазин-1-он, прямоланцюгову або розгалужену, частково або (+)-6-[4-(2-бром-3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4повністю фторовану С1-С5алкільну груп у, а метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилрадикали X4, X6, X7 (у субформулі 1) або Y5, Y7, Y8 2,3-бензоксазин-1-он, (у субформулі 2) мають, крім того, ідентичні або 6-[4-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2різні значення і означають атом водню, атом галотрифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3гену, гідроксильну гр упу, С1-С5алкоксигрупу або бензоксазин-1-он, С1-С5алканоїлоксигрупу, а також їх рацемати або (-)-6-[4-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2розділені стереоізомери і відповідно їх фізіологічтрифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3но прийнятні солі та фармацевтично прийнятний бензоксазин-1-он, носій. (+)-6-[4-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-22. Сполуки загальної формули І, вибрані із групи, трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3яка включає: бензоксазин-1-он, 6-[4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-26-[4-(2-ціано-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 5-[4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-26-[4-(2-етеніл-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїламіно]фталід, трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,36-[4-(2-хлор-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2бензоксазин-1-он, трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,36-[4-(2-етил-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2бензоксазин-1-он, трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,35-[4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2бензоксазин-1-он, трифторметилвалероїламіно]фталід, 6-[4-(5-фтор-2-фенілфеніл)-2-гідрокси-4-метил-26-[4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-{5-фтор-2-(фуран-2'-іл)феніл}-2-гідрокси-45-[4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилтрифторметилвалероїламіно]фталід, 2,3-бензоксазин-1-он, 6-[4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-26-[4-(2-бром-3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метилтрифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,32-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-(2-бром-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-26-[2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3нафтил)валероїламіно]-4-метил-2,3-бензоксазинбензоксазин-1-он, 1-он, 6-[4-(індан-4'-іл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3нафтил)валероїламіно]-4-метил-2,3-бензоксазинбензоксазин-1-он, 1-он, (-)-6-[4-(індан-4'-іл)-2-гідрокси-4-метил-2(+)-6-[2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3нафтил)валероїламіно]-4-метил-2,3-бензоксазинбензоксазин-1-он, 1-он, (+)-6-[4-(індан-4'-іл)-2-гідрокси-4-метил-26-[4-(2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-(5-фтор-2-вінілфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[4-(2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 5 77657 6 (+)-6-[4-(2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-26-[4-(2-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-(2-хлор-3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[4-(2-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2-хлор-3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(+)-6-[4-(2-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-хлор-3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил6-[4-(2-хлор-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-22-трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-(2-хлор-4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[4-(2-хлор-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2-хлор-4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(+)-6-[4-(2-хлор-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-хлор-4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил6-[4-(2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-22-трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[4-(2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(+)-6-[4-(2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил6-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-22-трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-(2,3-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,3-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(+)-6-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,3-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3трифторметилгексаноїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-(2,4-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(+)-6-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3трифторметилгексаноїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,4-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-26-[4-(2,4-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,4-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[4-(2,4-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-(2,5-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(+)-6-[4-(2,4-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,5-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-26-[4-(2,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,5-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[4-(2,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-(4-бром-2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(+)-6-[4-(2,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(4-бром-2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-26-[4-(2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(4-бром-2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил(-)-6-[4-(2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-22-трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 7 77657 8 (+)-6-[4-(2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-26-[4-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, 6-[4-(2,3,5-трифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[4-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокситрифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,34-метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,3,5-трифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(+)-6-[4-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокситрифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,34-метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,3,5-трифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-26-[4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, 6-[4-(2,3,4-трифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокситрифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,34-метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,3,4-трифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(+)-6-[4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокситрифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,34-метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,3,4-трифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-26-[4-(5-хлор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, 6-[4-(3-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[4-(5-хлор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокситрифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,34-метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(3-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(+)-6-[4-(5-хлор-2-трифторметилфеніл)-2-гідрокситрифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,34-метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(3-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил6-[3-{1-(2-хлорфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-22-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[3-{1-(2-хлорфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(+)-6-[3-{1-(2-хлорфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил6-[3-{1-(2-хлорфеніл)циклобутил}-2-гідрокси-22-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил(-)-6-[3-{1-(2-хлорфеніл)циклобутил}-2-гідрокси-22-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4(+)-6-[3-{1-(2-хлорфеніл)циклобутил}-2-гідрокси-2метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилтрифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-46-[3-{1-(2-хлорфеніл)циклопентил}-2-гідрокси-2метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилтрифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-(2-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[3-{1-(2-хлорфеніл)циклопентил}-2-гідрокси-2трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(+)-6-[3-{1-(2-хлорфеніл)циклопентил}-2-гідрокси-2трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-26-[3-{1-(2-хлор-4-фторфеніл)циклопропіл}-2трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, 6-[4-(2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[3-{1-(2-хлор-4-фторфеніл)циклопропіл}-2трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил(+)-6-[3-{1-(2-хлор-4-фторфеніл)циклопропіл}-22-трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-46-[3-{1-(2-хлор-4-фторфеніл)циклобутил}-2метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилгідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, 9 77657 10 (-)-6-[3-{1-(2-хлор-4-фторфеніл)циклобутил}-2(+)-6-[3-{1-(2-трифторметилфеніл)циклогексил}-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилгідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-хлор-4-фторфеніл)циклобутил}-26-[3-{1-(5-фтор-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилтрифторметилфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-22,3-бензоксазин-1-он, трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,36-[3-{1-(2-хлор-5-фторфеніл)циклопропіл}-2бензоксазин-1-он, гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил(-)-6-[3-{1-(5-фтор-22,3-бензоксазин-1-он, трифторметилфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2(-)-6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфеніл)циклопропіл}-2трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(5-фтор-2(+)-6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфеніл)циклопропіл}-2трифторметилфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилтрифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфеніл)циклобутил}-26-[3-{1-(5-фтор-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилтрифторметилфеніл)циклобутил}-2-гідрокси-22,3-бензоксазин-1-он, трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3(-)-6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфеніл)циклобутил}-2бензоксазин-1-он, гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил(-)-6-[3-{1-(5-фтор-22,3-бензоксазин-1-он, трифторметилфеніл)циклобутил}-2-гідрокси-2(+)-6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфеніл)циклобутил}-2трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(5-фтор-26-[3-{1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропіл}-2-гідрокситрифторметилфеніл)циклобутил}-2-гідрокси-22-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропіл}-26-[3-{1-(2-фторфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилтрифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропіл}-2(-)-6-[3-{1-(2-фторфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилтрифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[3-{1-(2,4-дихлорфеніл)циклобутил}-2-гідрокси-2(+)-6-[3-{1-(2-фторфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3трифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2,4-дихлорфеніл)циклобутил}-26-[3-{1-(2-фторфеніл)циклобутил}-2-гідрокси-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилтрифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2,4-дихлорфеніл)циклобутил}-2(-)-6-[3-{1-(2-фторфеніл)циклобутил}-2-гідрокси-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилтрифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[3-{1-(2-трифторметилфеніл)циклопропіл}-2(+)-6-[3-{1-(2-фторфеніл)циклобутил}-2-гідрокси-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилтрифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-трифторметилфеніл)циклопропіл}-26-[3-{1-(2-фторфеніл)циклопентил}-2-гідрокси-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилтрифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-трифторметилфеніл)циклопропіл}-2(-)-6-[3-{1-(2-фторфеніл)циклопентил}-2-гідрокси-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилтрифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[3-{1-(2-трифторметилфеніл)циклобутил}-2(+)-6-[3-{1-(2-фторфеніл)циклопентил}-2-гідроксигідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-трифторметилфеніл)циклобутил}-26-[3-{1-(2-фторфеніл)циклогексил}-2-гідрокси-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилтрифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-трифторметилфеніл)циклобутил}-2(-)-6-[3-{1-(2-фторфеніл)циклогексил}-2-гідрокси-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилтрифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[3-{1-(2-трифторметилфеніл)циклогексил}-2(+)-6-[3-{1-(2-фторфеніл)циклогексил}-2-гідрокси-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилтрифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-трифторметилфеніл)циклогексил}-26-[3-{1-(2,3-дифторфеніл)циклопропіл}-2-гідроксигідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 11 77657 12 (-)-6-[3-{1-(2,3-дифторфеніл)циклопропіл}-26-[4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метилтрифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2,3-дифторфеніл)циклопропіл}-2(-)-6-[4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метилгідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[3-{1-(2,3-дифторфеніл)циклобутил}-2-гідрокси-2(+)-6-[4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метилтрифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,32-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2,3-дифторфеніл)циклобутил}-26-[4-(2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метилметил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2,3-дифторфеніл)циклобутил}-2(-)-6-[4-(2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метилметил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, 6-[3-{1-(2,5-дифторфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси(+)-6-[4-(2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-42-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2,5-дифторфеніл)циклопропіл}-25-[4-(2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метилметил-2-трифторметилвалероїламіно]фталід, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-5-[4-(2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4(+)-6-[3-{1-(2,5-дифторфеніл)циклопропіл}-2метил-2-трифторметилвалероїламіно]фталід, гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил(+)-5-[4-(2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-42,3-бензоксазин-1-он, метил-2-трифторметилвалероїламіно]фталід, 6-[3-{1-(2,3,5-трифторфеніл)циклопропіл}-25-[4-(5-фтор-2-мезиламінофеніл)-2-гідрокси-4гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метилметил-2-трифторметилвалероїламіно]фталід, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-5-[4-(5-фтор-2-мезиламінофеніл)-2-гідрокси-4(-)-6-[3-{1-(2,3,5-трифторфеніл)циклопропіл}-2метил-2-трифторметилвалероїламіно]фталід, гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил(+)-5-[4-(5-фтор-2-мезиламінофеніл)-2-гідрокси-42,3-бензоксазин-1-он, метил-2-трифторметилвалероїламіно]фталід, (+)-6-[3-{1-(2,3,5-трифторфеніл)циклопропіл}-26-[4-(2-бром-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метилгідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[3-{1-(2,3,5-трифторфеніл)циклобутил}-2(-)-6-[4-(2-бром-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метилметил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2,3,5-трифторфеніл)циклобутил}-2(+)-6-[4-(2-бром-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метилметил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2,3,5-трифторфеніл)циклобутил}-26-[4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метилгідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[3-{1-(2-бромфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2(-)-6-[4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4трифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-бромфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2(+)-6-[4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4трифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-бромфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-26-[4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метилтрифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,32-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[2-гідрокси-4-метил-4-(3-метил-2-нітрофеніл)-2(-)-6-[4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[2-гідрокси-4-метил-4-(3-метил-2-нітрофеніл)(+)-6-[4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-42-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[2-гідрокси-4-метил-4-(3-метил-2-нітрофеніл)6-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-22-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3трифторметилкапроїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 5-[4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїламіно]фталід, трифторметилкапроїламіно]-4-метил-2,3(-)-5-[4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метилбензоксазин-1-он, 2-трифторметилвалероїламіно]фталід, (+)-6-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(+)-5-[4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метилтрифторметилкапроїламіно]-4-метил-2,32-трифторметилвалероїламіно]фталід, бензоксазин-1-он, 13 77657 14 6-[4-(2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-46. Спосіб одержання сполук загальної формули І трифторметилкапроїламіно]-4-метил-2,3за п. 1, який відрізняє ться тим, що a бензоксазин-1-он, кетокарбонову кислоту загальної формули II (-)-6-[4-(2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-4R1 R2 O трифторметилкапроїламіно]-4-метил-2,3(II) бензоксазин-1-он, COOH (+)-6-[4-(2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-4A , трифторметилкапроїламіно]-4-метил-2,3у якій A, R1 і R2 мають значення, вказані для форбензоксазин-1-он, мули І, або в необов'язково етерифікованому ви6-{3-[4-(2-хлор-5-фторфеніл)тетрагідропіран-4-іл]гляді піддають взаємодії зі сполукою загальної 2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно}-4формули III метил-2,3-бензоксазин-1-он, (III) (R12 )3SiR3 , (-)-6-{3-[4-(2-хлор-5-фторфеніл)тетрагідропіран-4іл]-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно}-4у якій R3 має значення, вказані для загальної фометил-2,3-бензоксазин-1-он, рмули І, a R12 означає С 1-С5алкільну групу, у при(+)-6-{3-[4-(2-хлор-5-фторфеніл)тетрагідропіран-4сутності каталізатора, такого, наприклад, як фтоіл]-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно}-4ридні солі або основні сполуки, такі як карбонати метил-2,3-бензоксазин-1-он. лужних металів, або з алкілметалевою сполукою, 3. 2,3-бензоксазин-1-они за п. 2. наприклад реактивом Грин'яра або алкіллітієм, з 4. Фармацевтичний препарат за пунктом 1, який одержанням сполуки формули IV відрізняє ться тим, що як активну сполуку містить R1 R2 OH принаймні одну сполуку, вибрану з групи сполук, наведених у п. 2. (IV) 5. Лікарський засіб для лікування принаймні одноCOOH A го з наступних захворювань, які супроводжуються R3 , в більшості випадків запальними, алергічними при необхідності складний ефір знову розщеплюі/або проліферативними процесами: ють і потім здійснюють взаємодію зі сполукою за1) захворювання легень, гальної формули V 2) ревматичні захворювання/аутоімунні захворювання/захворювання суглобів, (V) Ar-NH-R13 , 3) алергія, 13 у якій R означає атом водню або С 1-С5ацильну 4) запалення стінок кровоносних судин (васкуліт) груп у, а Аr має значення, вказане для формули І, 5) шкірні захворювання, після чого радикал R13 відщеплюють або безпосе6) захворювання нирок, редньо піддають взаємодії зі сполукою загальної 7) захворювання печінки, формули V 8) захворювання шлунково-кишкового тракту, (V) Ar-NH-R13 , 9) проктологічні захворювання, 10) захворювання очей, у якій R13 означає атом водню або С 1-С5ацильну 11) захворювання вуха, горла, носа, груп у, а Аr має значення, вказане для формули І, 12) неврологічні захворювання, при необхідності після активування кислотної фун13) гематологічні захворювання, кціональної групи, наприклад шляхом переведен14) онкологічні захворювання, ня в хлорангідрид кислоти, після чого в будь-якій 15) ендокринні захворювання, послідовності відщеплюють радикал R13 і здійс16) трансплантація органів і тканин, нюють взаємодію зі сполукою загальної формули 17) важкі шокові стани, III 18) замісна терапія при недостатності кори надни(III) (R12 )3SiR3 , ркових залоз, у якій R3 і R12 мають вказані вище значення, у при19) блювання, сутності каталізатора, такого, наприклад, як фто20) болі запального генезу (наприклад люмбаго), ридні солі або основні сполуки, такі як карбонати який як активний компонент містить сполуку загалужних металів, або з алкілметалевою сполукою, льної формули І, як визначено в пункті 1. наприклад реактивом Грин'яра або алкіллітієм. Даний винахід стосується застосування нестероїдних сполук для одержання лікарських засобів, призначених для лікування запалень, деяких сполук, вибраних із гр упи сполук такого типу, і способу їх одержання. Поряд з багатьма стероїдними сполуками, які ефективно зв'язуються з глюкокортикоїдним рецептором і які мають протизапальну дію (глюкокортикоїди), відомі нестероїдні сполуки, які хоч і зв'я зуються з глюкокортикоїдним рецептором, однак здатність яких пригнічувати запалення дотепер не була виявлена [порівн. Nature Medicin 4 (1998), стор.92, Моl. Pharmacol. 52 (1997), стор.571]. Крім того, є опис нестероїдних сполук, які представляють собою похідні стероїдних сполук, що мають спорідненість (афінність) до глюкокортикоїдного рецептора і що виявляють, як припускають, опосередковану рецептором протизапальну дію [Journ. 15 77657 16 Med. Chem. 36 (1993), стор.3278-3285]. Разом з А означає груп у тим слід зазначити, що в експериментах на тварин ці сполуки не виявили ніяких переваг у порівнянні зі стероїдними глюкокортикоїдами, іншими словами, не було можливим провести чіткі відмінності між протизапальною дією і метаболічними ефек(переривчаста лінія означає місце приєдтами, наприклад супресією функції наднирникових нання), залоз. у якій З [заявки WO 98/54159] відомі нестероїдні R4-R8 мають ідентичні або відмінні один від сполуки, які мають високу гестагенну активність. У одного значення і означають атом водню, атом цій заявці стверджується, що пропоновані сполуки галогену, ціаногрупу, нітрогруп у, груп у COOR 9, частково також виявляють свою дію по відношенде ню до глюкокортикоїдного і/або мінералокортикоїR9 являє собою атом водню, прямоланцюгову дного рецептора, однак які конкретно сполуки маабо розгалужену С 1-С5алкільну груп у або бензильють таку здатність, не вказується і які-небудь дані ну гр уп у, груп у CONR 10 , тестування не наводяться. Це означає, що з усієї де групи заявлених [в WO 98/54159] сполук не видіR10 являє собою атом водню або прямоланцюлені і більш докладно не охарактеризовані і тому гову або розгалужену С1-С5алкільну груп у, не можуть розглядатися як відомі сполуки, які маГрупу NHR11, ють як високу гестагенну активність, так і дію по де відношенню до глюкокортикоїдного рецептора. З R11 може являти собою атом водню, прямолаурахуванням же промислової застосовності перенцюгову або розгалужену С 1-С5алкільну гр упу, важними є сполуки, що відрізняються вибірністю прямоланцюгову або розгалужену, частково або названих дій. повністю фторовану С1-С5алкільну груп у, С1З [заявки WO 00/32584] відомі також фенольні С5ацильну гр упу, -SО 2-(С1-С5)алкільну груп у або похідні, які представляють собою нестероїдні інгінеобов'язково заміщену галогеном або С 1бітори запалень, що характеризуються відмінами в С5алкільною групою -SО2-фенільну гр упу, прямоїх дії щодо протизапальної активності і небажаних ланцюгову або розгалужену С 1-С5алкільну групу, метаболічних побічних ефектів. прямоланцюгову або розгалужену С 2-С5алкенільну Таким чином, очевидна необхідність подальгруп у, прямоланцюгову або розгалужену С 2шого удосконалення відомих з рівня техніки споС5алкінільну групу, прямоланцюгову або розгалулук, які мали би протизапальну дію, відмінну від жену, частково або повністю заміщену атомами дії, що викликає небажані побічні ефекти. фтор у С1-С5алкільну групу, С1-С5ацильну гр упу, З урахуванням вищевикладеного в основу даарильну груп у або гетероарильну гр упу, ного винаходу була покладена задача одержати R4 і R5 разом з обома атомами вуглецю кільця нові нестероїдні інгібітори запалень, механізм дії А утворюють насичене або яких у відношенні вказаних відмін принаймні був ненасичене 5-7-членне карбоциклічне кільце, і би таким же або більш досконалим у порівнянні зі Ar означає циклічну систему, вибрану з групи сполуками з рівня техніки. загальних субформул 1 і 2 Відповідно до поставленої задачі були отримані нестероїдні сполуки, які ефективно зв'язуються з глюкокортикоїдним рецептором і, опосередковано через цей зв'язок, активно впливають на пригнічення запалень. Результати проведених експериментів показали, що ці сполуки виявляють де значно більш чіткі або принаймні такі ж відміни між радикали Х3а, X3b , X4 , X6 , X7 (у субформулі 1) і протизапальною дією і дією, яка зумовлює неба4 Υ , Υ5, Υ7, Υ8 (у субформулі 2) мають ідентичні або жані ефекти, і перевершують тим самим описані різні значення і означають атом водню, прямоландотепер нестероїдні глюкокортикоїди. цюгову або розгалужену С 1-С5алкільну групу або Згідно із даним винаходом для одержання ліпрямоланцюгову або розгалужену, частково або карських засобів, які мають протизапальну дію, повністю фторовану С1-С5алкільну груп у, а можуть застосовуватися наступні сполуки загальрадикали X4, Х6 , X7 (у субформулі 1) або Υ5, ної формули І: Υ7 , Υ8 (у субформулі 2) мають, крім того, ідентичні або різні значення і означають атом водню, атом (I) галогену, гідроксильну гр упу, С1-С5алкоксигрупу або С1-С5алканоїлоксигрупу, у якій а також їх рацемати або розділені стереоізоR1 і R2 мають ідентичні або різні значення і мери і відповідно їх фізіологічно прийнятні солі. означають атом водню, С1-С5алкільну групу або Запропоновані у винаході сполуки загальної разом із С-атомом ланцюга утворюють 3-7-членне формули І завдяки наявності асиметричних кільце, центрів можуть бути представлені у вигляді різних R3 означає прямоланцюгову або розгалужену стереоізомерів. Як рацемати, так і розділені стеС1-С5алкільну груп у або прямоланцюгову або розреоізомери є об'єктом даного винаходу. галужену, частково або повністю фторовану С 1Особливим об'єктом даного винаходу є ізомеС5алкільну груп у, ри, які обертають площину поляризації таким чи 17 77657 18 ном, що їх позначають як (+)-Сполуки. SO2-фенільну групу, прямоланцюгову або розгаВказані як групи або радикали замісники в лужену С 1-С5алкільну груп у, прямоланцюгову або сполуках загальної формули І можуть мати відпорозгалужену С2-С5алкенільну гр упу, прямоланцювідно наступні значення. гову або розгалужену С 2-С5алкінільну групу, пряС1-С5алкільні групи R1, R2, R3, R4, R5, R12, Xn і моланцюгову або розгалужену, частково або поY0 можуть мати прямий або розгалужений ланцюг і вністю заміщену атомами фтору С 1-С5алкільну являти собою метальну, етильну, н-пропільну, груп у, С1-С5ацильну групу, арильну груп у або геізопропільну, н-бутильну, ізобутильну, треттероарильну гр упу. бутильну, н-пентильну, 2,2-диметилпропільну, 2Поняттям "атом галогену" або "галоген" познаметилбутильну або 3-метил бути льну групу. Печають атом фтору, хлор у, брому або йоду. Перереважні з них метильна або етильна група. важними є атом фтору, хлору або брому. Якщо R1 і R2 разом із С-атомом ланцюга утвоЯк С2-С5алкенільна група можуть розглядатирюють 3-7-членне кільце, то це кільце за певних ся серед інших вінільна, двозаміщена вінільна, 1умов може бути заміщене 1-2 атомами кисню і пропенільна, 2-пропенільна, дво- або тризаміщена являти собою циклопропільне, -бутильне, 2-пропенільна, 1-бутенільна, 2-бутенільна, 3пентильне, -гексильне або -гептильне кільце. бутенільна, 1-метил-2-пропенільна, 2-метил-2Як частково або повністю фторована С 1пропенільна, 1-пентенільна, 1-метил-1-бутенільна, С5алкільна група можуть розглядатися вказані 2-метил-1-бутенільна і 3-метил-1-бутенільна група. вище частково або повністю фторовані алкільні Переважні алкенільні групи, які у положенні 1 або групи. Переважні з них трифторметильна або пен2 несуть подвійний зв'язок. Як замісники вінільної тафторетильна група, а як частково фторовані групи або пропенільної групи прийнятні насампеалкільні групи переважні, наприклад, 5,5,5,4,4ред метильна або етильна група. пентафторпентильна або 5,5,5,4,4,3,3Під С2-С5алкінільною групою маються на увазі, гептафторпентильна група. До найбільш переважнаприклад, етинільна, 1-пропінільна, 2них належать трифторметильна група і пентафтопропінільна, 1-бутинільна, 2-бутинільна, 3-метилретильна група. 1-бутинільна, 4-метил-1-бутинільна і 1-пентинільна Замісники у фенільному кільці А незалежно група. Переважні алкінільні групи, які у положенні один від одного можуть мати значення, вказані у 1 або 2 несуть потрійний зв'язок. формулі винаходу, і означати, наприклад, атом Під С1-С5ацильною групою маються на увазі, водню, атом галогену, ціаногрупу, нітрогруп у, грунаприклад, формільна, ацетильна, пропіонільна, пу HNR11, де R11 може являти собою атом водню, н-бутироїльна, 2-метилпропіонільна, нпрямоланцюгову або розгалужену С 1-С5алкільну валероїльна, 2-метилбутироїльна, 3груп у, прямоланцюгову або розгалужену, частково метилбутироїльна і півалоїльна група. або повністю фторовану С1-С5алкільну групу, С1Під сульфоніл(С 1-С5)алкільною групою R11 С5ацильну гр упу, -SО 2-(С1-С5)алкільну груп у або маються на увазі серед інших метилсульфонільна необов'язково заміщену галогеном або С 1і етилсульфонільна група. С5алкільною групою -SО2-фенільну гр упу, прямоЯк необов'язково заміщену галогеном або С 1ланцюгову або розгалужену С 1-С5алкільну групу, С5алкільною групою сульфонілфенільної групи R11 прямоланцюгову або розгалужену С 2-С5алкенільну можна назвати, наприклад, 2груп у, прямоланцюгову або розгалужену С 2хлор(фенілсульфоніл), 3-хлор(фенілсульфоніл), 4С5алкінільну групу, прямоланцюгову або розгалухлор(фенілсульфоніл), 2-метил(фенілсульфоніл), жену, частково або повністю заміщену атомами 3-метил(фенілсульфоніл) і 4фтор у С1-С5алкільну групу, С1-С5ацильну гр упу, метил(фенілсульфоніл). Сульфонільна група своарильну груп у або гетероарильну гр упу. єю вільною валентністю зв'язана з атомом азоту Переважні фенільні кільця А, які несуть від 1 групи NHR11. до 3 замісників, відмінних від водню. Поняттям "арил" позначають фенільну груп у Крім того, R4 і R5 разом з обома атомами вугабо заміщену фенільну груп у. лецю кільця А можуть утворювати насичене або Як замісники арильної групи можуть розгляданенасичене 5-7-членне карбоциклічне кільце, таке, тися атоми галогену, ціано-, нітро-, С1-С5алкокси-, наприклад, як індан, нафталін, тетрагідронафталін аміно-, гідрокси-, карбокси- і С1-С5алканоїльні груабо бензоциклогептан. пи, розгалужені і прямоланцюгові С 1-С5алкільні Об'єктом винаходу є застосування сполук загрупи, розгалужені і прямоланцюгові С 1-С5алкільні гальної формули І, у якій R4-R8 мають ідентичні групи, які можуть бути частково або повністю фтоабо відмінні один від одного значення і означають ровані. атом водню, атом галогену, ціаногрупу, нітрогрупу, Поняття "гетероарил" включає 5- і 6-членні груп у COOR9, де R9 являє собою атом водню, ароматичні гетероциклічні кільця, які можуть міспрямоланцюгову або розгалужену С 1-С5алкільну тити в кільці ще від 1 до 3 гетероатомів із групи, груп у або бензильну груп у, гр упу CONR 10, де R10 яка включає кисень, азот і сірку. Переважними є 5являє собою атом водню або прямоланцюгову або членні гетероциклічні кільця. У першу чергу слід розгалужену С1-С5алкільну груп у, гр упу NHR 11 , де назвати фурил, тієніл, піридил, тіазоліл, оксазоліл, R11 може являти собою атом водню, прямоланцюоксадіазоліл і імідазоліл. гову або розгалужену С 1-С5алкільну груп у, прямоГетероарильні групи необов'язково можуть буланцюгову або розгалужену, частково або повністи заміщені розгалуженими або прямоланцюговитю фторовану С1-С5алкільну групу, С1-С5ацильну ми С1-С5алкільними групами, розгалуженими або груп у, -SО2-(С 1-С5)алкільну групу або необов'язкопрямоланцюговими С1-С5алкільними групами, які во заміщену галогеном або С 1-С5алкільну групою можуть бути фторовані, і/або атомами галогену. 19 77657 20 Можливі для використання як радикали Xn і Y0 ному прикладі: гідроксильні групи за певних умов можуть бути представлені у вигляді пояснених нижче простих або складних ефірів. Як С1-С5алкільна група, що використовується для етерифікації гідроксильних груп з утворенням простих ефірів, можуть розглядатися вказані вище 6-[4-(2-хлор-3-R5-4-R6-5-R7-6-R 8-феніл)-2алкільні групи, насамперед метильна або етильна гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]група. 4-метил-2,3-бензоксазин-1-он. Як С1-С5алканоїльна група, що використовуОб'єктом даного винаходу є, зокрема, такі конється для етерифікації гідроксильних груп з утвокретні сполуки: ренням складних ефірів, можуть розглядатися 5-[4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4формільна, ацетильна, пропіонільна, бутирильна, метил-2-трифторметилвалероїламіно]фталід, ізобутирильна, валерильна або ізовалерильна і 6-[4-(2-хлор-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метилпівалоїльна група, переважна з яких ацетильна 2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3група. бензоксазин-1-он, Як С1-С5ацильна група, що використовується 5-[4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метилдля етерифікації гідроксильних груп з утворенням 2-трифторметилвалероїламіно]фталід, складних ефірів, можна назвати, наприклад, вка6-[4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метилзані вище алканоїльні групи, переважно вже зга2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3дану ацетильну групу, або бензоїльну, толуоїльну, бензоксазин-1-он, фенілацетильну, акрилоїльну, цинамоїльну і цик5-[4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метиллогексилкарбонільну груп у. 2-трифторметилвалероїламіно]фталід, Як С 1-С5алканоїлоксигрупа, вказана як одне зі 6-[4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метилзначень Χ4, Χ6, Χ7, Υ4 , Υ5, Y7 або Y8, може розгля2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3датися формілокси-, ацетокси-, пропіонілокси-, бензоксазин-1-он, бутирилокси-, ізобутирилокси-, валерилокси- або 6-[4-(2-бром-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метилізовалерилоксигрупа, переважна з них ацетоксиг2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3рупа. бензоксазин-1-он, До переважних належать сполуки, де Ar являє 4 6-[4-(індан-4'-іл)-2-гідрокси-4-метил-2собою сполуку субформули 2, a Y означає метилтрифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3ьну групу. Особливо переважні сполуки, у яких Ar бензоксазин-1-он, являє собою сполуку субформули 2, Υ означає 5 7 8 (-)-6-[4-(індан-4'-іл)-2-гідрокси-4-метил-2метильну груп у, а інші замісники Υ , Υ і Υ ознатрифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3чають водень. бензоксазин-1-он, Нестероїдні сполуки як такі зі змішаним профі(+)-6-[4-(індан-4'-іл)-2-гідрокси-4-метил-2лем гестагенної і андрогенної активності з різним трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3ступенем прояву кожної з цих властивостей є об'бензоксазин-1-он, єктом винаходу в заявці WO 98/54159. Застосову6-[4-(5-фтор-2-вінілфеніл)-2-гідрокси-4-метилвані відповідно до даної заявки для одержання 2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3лікарських засобів із протизапальною дією сполуки бензоксазин-1-он, загальної формули І за п. 1 підпадають під обсяг (-)-6-[4-(5-фтор-2-вінілфеніл)-2-гідрокси-4[представленої в WO 98/54159] загальної формуметил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилли, однак у вказаній заявці вони не виділені як 2,3-бензоксазин-1-он, переважна група і не розкриті. Тим самим відпові(+)-6-[4-(5-фтор-2-вінілфеніл)-2-гідрокси-4дно до даної заявки вони є новими і завдяки їх, як метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилбуло встановлено, вираженій протизапальній дії, 2,3-бензоксазин-1-он, відмінній від дії, що зумовлює небажані метаболі6-[2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4чні й інші ефекти, відповідають вимогам винахідтрифторметилфеніл)валероїламіно]-4-метил-2,3ницької діяльності. бензоксазин-1-он, Згідно із даним винаходом під небажаною ді(-)-6-[2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4єю, відповідно небажаними ефектами маються на трифторметилфеніл)валероїламіно]-4-метил-2,3увазі дія, пов'язана з метаболізмом, а також зв'ябензоксазин-1-он, зування з іншими стероїдними рецепторами. (+)-6-[2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4Хоча представлені нижче "поіменно" сполуки трифторметилфеніл)валероїламіно]-4-метил-2,3загальної формули І і підпадають, як вказано вибензоксазин-1-он, ще, під обсяг наведеної [в заявці WO 98/54159] 6-[4-(2-бром-3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4загальної формули, проте вони конкретно в ній не метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилописані і не розкриті. Тим самим вони є новими і 2,3-бензоксазин-1-он, завдяки їх, як було встановлено, вираженій проти(-)-6-[4-(2-бром-3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4запальній дії, відмінній від дії, що зумовлює небаметил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилжані побічні ефекти, відповідають вимогам винахі2,3-бензоксазин-1-он, дницької діяльності. Тому дані сполуки як такі (+)-6-[4-(2-бром-3,5-дифторфеніл)-2-гідрокситакож є об'єктом даного винаходу, і їх перелік на4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилводиться нижче. 2,3-бензоксазин-1-он, Назву цих сполук можна пояснити на наступ 21 77657 22 6-[4-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[4-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-гідрокси-4трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил(+)-6-[4-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-гідрокси-42-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил6-[4-(2,3-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-22-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-(2-ціано-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил(-)-6-[4-(2,3-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,32-трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-(2-етеніл-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4(+)-6-[4-(2,3-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метилметил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-(2-етил-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил6-[4-(2,4-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-22-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-(5-фтор-2-фенілфеніл)-2-гідрокси-4(-)-6-[4-(2,4-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метилметил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-{5-фтор-2-(фуран-2'-іл)феніл}-2-гідрокси(+)-6-[4-(2,4-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-(2-бром-3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-46-[4-(2,5-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилтрифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1(-)-6-[4-(2,5-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метилнафтил)валероїламіно]-4-метил-2,3-бензоксазин2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,31-он, бензоксазин-1-он, (-)-6-[2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1(+)-6-[4-(2,5-дихлорфеніл)-2-гідрокси-4-метилнафтил)валероїламіно]-4-метил-2,3-бензоксазин2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,31-он, бензоксазин-1-он, (+)-6-[2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(16-[4-(4-бром-2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метилнафтил)валероїламіно]-4-метил-2,3-бензоксазин2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,31-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-(2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[4-(4-бром-2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(+)-6-[4-(4-бром-2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-26-[4-(2-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, 6-[4-(2-хлор-3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил(-)-6-[4-(2-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-42-трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2-хлор-3-фторфеніл)-2-гідрокси-4(+)-6-[4-(2-хлор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилметил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-хлор-3-фторфеніл)-2-гідрокси-46-[4-(2-хлор-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилметил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, 6-[4-(2-хлор-4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил(-)-6-[4-(2-хлор-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-42-трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2-хлор-4-фторфеніл)-2-гідрокси-4(+)-6-[4-(2-хлор-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилметил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2-хлор-4-фторфеніл)-2-гідрокси-46-[4-(2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилтрифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-(2-хлор-6-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил(-)-6-[4-(2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-22-трифторметилвалероїл]аміно-4-метил-2,3трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 23 77657 24 (+)-6-[4-(2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[4-(3-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4трифтормєтилвалероїламіно]-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, 6-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(+)-6-[4-(3-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил6-[4-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,32-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил(-)-6-[4-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-42-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил(+)-6-[4-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-42-трифторметилгексаноїламіно]-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил6-[4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-42-трифторметилгексаноїламіно]-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, 6-[4-(2,4-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,4-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил(+)-6-[4-(2-фтор-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-42-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,4-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил6-[4-(2-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-22-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[4-(2,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[4-(2-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил(+)-6-[4-(2-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-22-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил6-[4-(2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-42-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, 6-[4-(2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(-)-6-[4-(2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил(+)-6-[4-(2-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-42-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил6-[4-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-22-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл]амінобензоксазин-1-он, 4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-[4-(2,3,5-трифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил(-)-6-[4-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-22-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл]амінобензоксазин-1-он, 4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,3,5-трифторфеніл)-2-гідрокси-4(+)-6-[4-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-2метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилгідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл]аміно2,3-бензоксазин-1-он, 4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,3,5-трифторфеніл)-2-гідрокси-46-[4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилгідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл]аміно2,3-бензоксазин-1-он, 4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-[4-(2,3,4-трифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил(-)-6-[4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-22-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл]амінобензоксазин-1-он, 4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[4-(2,3,4-трифторфеніл)-2-гідрокси-4(+)-6-[4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилгідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл]аміно2,3-бензоксазин-1-он, 4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[4-(2,3,4-трифторфеніл)-2-гідрокси-46-[4-(5-хлор-2-трифторметилфеніл)-2-гідроксиметил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил4-метил-2-трифторметилвалероїл]аміно-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, 6-[4-(3-хлор-2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил(-)-6-[4-(5-хлор-2-трифторметилфеніл)-22-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл]амінобензоксазин-1-он, 4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 25 77657 26 (+)-6-[4-(5-хлор-2-трифторметилфеніл)-26-[3-{1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропіл}-2гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл]аміногідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, 6-[3-{1-(2-хлорфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2(-)-6-[3-{1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропіл}-2трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-хлорфеніл)циклопропіл}-2(+)-6-[3-{1-(2,4-дихлорфеніл)циклопропіл}-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилгідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-хлорфеніл)циклопропіл}-26-[3-{1-(2,4-дихлорфеніл)циклобутил}-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилгідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, 6-[3-{1-(2-хлорфеніл)циклобутил}-2-гідрокси-2(-)-6-[3-{1-(2,4-дихлорфеніл)циклобутил}-2трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-хлорфеніл)циклобутил}-2(+)-6-[3-{1-(2,4-дихлорфеніл)циклобутил}-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилгідрокси-2-трифторметилпропіонш]аміно-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-хлорфеніл)циклобутил}-26-[3-{1-(2-трифторметилфеніл)циклопропіл}-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилгідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, 6-[3-{1-(2-хлорфеніл)циклопентил}-2-гідрокси(-)-6-[3-{1-(22-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3трифторметилфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2бензоксазин-1-он, трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3(-)-6-[3-{1-(2-хлорфеніл)циклопентил}-2бензоксазин-1-он, гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил(+)-6-[3-{1-(22,3-бензоксазин-1-он, трифторметилфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2(+)-6-[3-{1-(2-хлорфеніл)циклопентил}-2трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, 6-[3-{1-(2-трифторметилфеніл)циклобутил}-26-[3-{1-(2-хлор-4-фторфеніл)циклопропіл}-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилгідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-трифторметилфеніл)циклобутил}(-)-6-[3-{1-(2-хлор-4-фторфеніл)циклопропіл}-22-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилметил-2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-трифторметилфеніл)циклобутил}(+)-6-[3-{1-(2-хлор-4-фторфеніл)циклопропіл}2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-42-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4метил-2,3-бензоксазин-1-он, метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-[3-{1-(2-трифторметилфеніл)циклогексил}-26-[3-{1-(2-хлор-4-фторфеніл)циклобутил}-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилгідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2(-)-6-[3-{1-(2-хлор-4-фторфеніл)циклобутил}-2трифторметилфеніл)циклогексил}-2-гідрокси-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилтрифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-хлор-4-фторфеніл)циклобутил}-2(+)-6-[3-{1-(2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилтрифторметилфеніл)циклогексил}-2-гідрокси-22,3-бензоксазин-1-он, трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,36-[3-{1-(2-хлор-5-фторфеніл)циклопропіл}-2бензоксазин-1-он, гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил6-[3-{1-(5-фтор-22,3-бензоксазин-1-он, трифторметилфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2(-)-6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфеніл)циклопропіл}-2трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(5-фтор-2(+)-6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфеніл)циклопропіл}трифторметилфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-22-гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3метил-2,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфеніл)циклобутил}-2(+)-6-[3-{1-(5-фтор-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилтрифторметилфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-22,3-бензоксазин-1-он, трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3(-)-6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфеніл)циклобутил}-2бензоксазин-1-он, гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил6-[3-{1-(5-фтор-22,3-бензоксазин-1-он, трифторметилфеніл)циклобутил}-2-гідрокси-2(+)-6-[3-{1-(2-хлор-5-фторфеніл)циклобутил}-2трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(5-фтор-2 27 77657 28 трифторметилфеніл)циклобутил}-2-гідрокси-22,3-бензоксазин-1-он, трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3(+)-6-[3-{1-(2,5-дифторфеніл)циклопропіл}-2бензоксазин-1-он, гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил(+)-6-[3-{1-(5-фтор-22,3-бензоксазин-1-он, трифторметилфеніл)циклобутил}-2-гідрокси-26-[3-{1-(2,3,5-трифторфеніл)циклопропіл}-2трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, 6-[3-{1-(2-фторфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси(-)-6-[3-{1-(2,3,5-трифторфеніл)циклопропіл}-22-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,3гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-фторфеніл)циклопропіл}-2(+)-6-[3-{1-(2,3,5-трифторфеніл)циклопропіл}гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-42,3-бензоксазин-1-он, метил-2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-фторфеніл)циклопропіл}-26-[3-{1-(2,3,5-трифторфеніл)циклобутил}-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метилгідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, 6-[3-{1-(2-фторфеніл)циклобутил}-2-гідрокси-2(-)-6-[3-{1-(2,3,5-трифторфеніл)циклобутил}-2трифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,3гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-фторфеніл)циклобутил}-2(+)-6-[3-{1-(2,3,5-трифторфеніл)циклобутил}-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метилгідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-фторфеніл)циклобутил}-26-[3-{1-(2-бромфеніл)циклопропіл}-2-гідроксигідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, 6-[3-{1-(2-фторфеніл)циклопентил}-2-гідрокси(-)-6-[3-{1-(2-бромфеніл)циклопропіл}-22-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,3гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метилбензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-фторфеніл)циклопентил}-2(+)-6-[3-{1-(2-бромфеніл)циклопропіл}-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метилгідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-фторфеніл)циклопентил}-26-[2-гідрокси-4-метил-4-(3-метил-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метилнітрофеніл)-2-трифторметилвалероїламіно]-42,3-бензоксазин-1-он, метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-[3-{1-(2-фторфеніл)циклогексил}-2-гідрокси(-)-6-[2-гідрокси-4-метил-4-(3-метил-22-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил-2,3нітрофеніл)-2-трифторметилвалероїламіно]-4бензоксазин-1-он, метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2-фторфеніл)циклогексил}-2(+)-6-[2-гідрокси-4-метил-4-(3-метил-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метилнітрофеніл)-2-трифторметилвалероїламіно]-42,3-бензоксазин-1-он, метил-2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2-фторфеніл)циклогексил}-25-[4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метилгідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил2-трифторметилвалероїламіно]фталід, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-5-[4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-46-[3-{1-(2,3-дифторфеніл)циклопропіл}-2метил-2-трифторметилвалероїламіно]фталід, гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил(+)-5-[4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-42,3-бензоксазин-1-он, метил-2-трифторметилвалероїламіно]фталід, (-)-6-[3-{1-(2,3-дифторфеніл)циклопропіл}-26-[4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метилгідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,32,3-бензоксазин-1-он, бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2,3-дифторфеніл)циклопропіл}-2(-)-6-[4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метилметил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, 6-[3-{1-(2,3-дифторфеніл)циклобутил}-2(+)-6-[4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метилметил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2,3-дифторфеніл)циклобутил}-26-[4-(2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідроксигідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он, 2,3-бензоксазин-1-он, (+)-6-[3-{1-(2,3-дифторфеніл)циклобутил}-2(-)-6-[4-(2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метилгідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]2,3-бензоксазин-1-он, 4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-[3-{1-(2,5-дифторфеніл)циклопропіл}-2(+)-6-[4-(2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метилгідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]2,3-бензоксазин-1-он, 4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, (-)-6-[3-{1-(2,5-дифторфеніл)циклопропіл}-25-[4-(2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідроксигідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно]-4-метил4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]фталід, 29 77657 30 (-)-5-[4-(2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2(+)-6-{3-[4-(2-хлор-5гідрокси-4-метил-2фтор феніл)тетрагідропіран-4-іл]-2-гідрокси-2трифторметилвалероїламіно]фталід, трифторметилпропіоніламіно}-4-метил-2,3(+)-5-[4-(2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2бензоксазин-1-он. гідрокси-4-метил-2Особливо слід відзначити згідно із даним витрифторметилвалероїламіно]фталід, находом вищенаведені 2,3-бензоксазин-1-они. Ще 5-[4-(5-фтор-2-мезиламінофеніл)-2-гідрокси-4одним об'єктом даного винаходу є вищенаведені метил-2-трифторметилвалероїламіно]фталід, сполуки, 2,3-бензоксазин-1-он яких несе в поло(-)-5-[4-(5-фтор-2-мезиламінофеніл)-2женні 3 метальну груп у. гідрокси-4-метил-2У тих випадках, коли сполуки загальної фортрифторметилвалероїламіно]фталід, мули І представлені у вигляді солей, такими соля(+)-5-[4-(5-фтор-2-мезиламінофеніл)-2ми можуть бути, наприклад, гідрохлориди, сульгідрокси-4-метил-2фати, нітрати, фосфати, півалати, малеати, трифторметилвалероїламіно]фталід, фумарати, тартрати, бензоати, мезилати, цитрати 6-[4-(2-бром-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4або сукцинати. метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилЯкщо сполуки за винаходом представлені у 2,3-бензоксазин-1-он, вигляді рацемічних сумішей, то їх за допомогою (-)-6-[4-(2-бром-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4добре відомих фа хівцям методів розділення раметил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилцематів можна розділяти з одержанням чистих, 2,3-бензоксазин-1-он, оптично активних форм. Так, наприклад, рацемічні (+)-6-[4-(2-бром-3-метоксифеніл)-2-гідрокси-4суміші можна розділяти на чисті ізомери хроматогметил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилрафією на носії, який сам є оптично активним 2,3-бензоксазин-1-он, (CHIRALPAK AD ®). Можливий і інший підхід, а са6-[4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4ме, вільну гідроксильну груп у в рацемічній сполуці метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилзагальної формули І можна етерифікувати оптично 2,3-бензоксазин-1-он, активною кислотою й отримані складні діастереоі(-)-6-[4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4зомерні ефіри розділяти шляхом фракціонованої метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилкристалізації або хроматографічним шляхом і роз2,3-бензоксазин-1-он, ділені ефіри омилювати відповідно до оптично (+)-6-[4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4чистих ізомерів. Як оптично активну кислоту можметил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилна використовувати, наприклад, мигдалеву кисло2,3-бензоксазин-1-он, ту, камфорсульфонову кислоту або винну кислоту. 6-[4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4Спосіб одержання сполук за винаходом метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилЗапропоновані у винаході сполуки можна оде2,3-бензоксазин-1-он, ржувати, якщо виходячи з комерційно доступної (-)-6-[4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4або одержуваної за відомими методами фенільної метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилсполуки вбудовувати ланцюг C(R1)(R2)-CH22,3-бензоксазин-1-он, C(OH)(R3)-B-NH-Ar, при цьому на останній стадії (+)-6-[4-(2-бром-3-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4вводять радикал R3 або при утворенні амідного метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилзв'язку B-NH-Ar уводять циклічну систему формул 2,3-бензоксазин-1-он, (1) або (2) (тобто Аr). 6-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2При необхідності сполуки, які одержували за трифторметилкапроїламіно]-4-метил-2,3допомогою одного з описаних нижче способів і в бензоксазин-1-он, яких А являє собою заміщене ароматичне кільце, (-)-6-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метилможуть вибірно заміщатися біля цього ароматич2-трифторметилкапроїламіно]-4-метил-2,3ного залишку. Як приклади здійснення вказаного бензоксазин-1-он, способу можна назвати каталітичне гідрування (+)-6-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метилбагатократних зв'язків, нітрування і галогенування. 2-трифторметилкапроїламіно]-4-метил-2,3Галогено- і нітрозаміщення створюють, крім того, бензоксазин-1-он, можливість для одержання інших модифікацій. 6-[4-(2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-4Так, зокрема, арилброміди за відомою фахівцях трифторметилкапроїламіно]-4-метил-2,3технологією можна піддавати в присутності палабензоксазин-1-он, дієвих каталізаторів взаємодії з реагентами бору, (-)-6-[4-(2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метилолова або цинку. Нітросполуки можна відновлюва4-трифторметилкапроїламіно]-4-метил-2,3ти до анілінових похідних, наприклад, шляхом гідбензоксазин-1-он, рогенолізу або за допомогою металів, таких, як (+)-6-[4-(2,6-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метилзалізо або цинк. Анілінові похідні після діазотуван4-трифторметилкапроїламіно]-4-метил-2,3ня можна піддавати відомим способом подальшобензоксазин-1-он, му перетворенню, наприклад за реакцією Занд6-{3-[4-(2-хлор-5-фторфеніл)тетрагідропіран-4мейєра. іл]-2-гідрокси-2-трифторметилпропіоніламіно}-4(А) a-Кетокарбонову кислоту загальної форметил-2,3-бензоксазин-1-он, мули II (-)-6-{3-[4-(2-хлор-5(II) фтор феніл)тетрагідропіран-4-іл]-2-гідрокси-2трифторметилпропіоніламіно}-4-метил-2,3у якій A, R1 і R2 мають значення, вказані для бензоксазин-1-он, 31 77657 32 формули І, або в необов'язково етерифікованому ра, отриманого рекомбінантним шляхом. У дослівигляді піддають взаємодії зі сполукою загальної дженнях зв'язування використовують препарати формули III цитозолю з клітин Sf9, інфікованих рекомбінант(III) ними бакуловірусами, які кодують ГР. У порівнянні з контрольною субстанцією [3Н]-дексаметазоном у якій R3 має значення, вказані для загальної 12 спорідненість сполук за винаходом до ГР можна формули І, a R означає С1-С5алкільну груп у, у оцінити як від високого до винятково високого. присутності відповідного каталізатора або з алкілКрім того, ці сполуки в тесті на зв'язування з металевою сполукою, наприклад реактивом Гримінералокортикоїдним рецептором (МР) з викорин'яра або алкілітієм, з одержанням сполуки форстанням препаратів цитозолю з клітин Sf9, інфікомули IV ваних бакуловірусами, які кодують МР, і [3Н](IV) альдостерону як контрольної субстанції виявляють спорідненість до МР. Як суттєвий молекулярний механізм протизапри цьому як каталізатор можуть використовупальної дії глюкокортикоїдів розглядається опосеватися фторидні солі або основні сполуки, такі як редковане рецептором ГР пригнічення транскрипкарбонати лужних металів [Journ. Am. Chem. Soc. Ill (1989), стор.393], при необхідності складний ції цитокінів, адгезійних молекул, ферментів і ефір знову розщеплюють і потім здійснюють взаєінших факторів, які сприяють запальним процесам. Це пригнічення ініціюється взаємодією ГР з іншимодію зі сполукою загальної формули V ми факторами транскрипції, наприклад АР-1 і NF(V) 13 k-Β [відповідну інформацію див. у роботі Cato, АСВ у якій R означає атомводню або С 1і Wade Ε., BioEssays 18 (1996), стор. 371-378]. С5ацильну гр упу, а Ar має значення, вказане для Запропоновані у винаході сполуки загальної формули І, після чого радикал R13 відщеплюють, формули І пригнічують індуковану ліпополісахариодержуючи в результаті сполуку формули І, або дом (ЛПС) секрецію цитокіну IL-8 у людських мобезпосередньо піддають взаємодії зі сполукою ноцитах лінії ТНР-1. Концентрацію цитокінів визагальної формули V значали за допомогою комерційно доступного (V) набору для твердофазного імуноферментного у якій R13 означає атом водню або С 1аналізу (ELISA). С5ацильну гр упу, а Ar має значення, вказане для Протизапальну дію сполук загальної формули формули І, при необхідності після активування І випробували в експерименті на тварин - щурах і кислотної функціональної групи, наприклад шлямишах - тестуванням при індукованому в них крохом переведення в хлорангідрид кислоти, після тоновим маслом запаленні [Journ. Exp. Med. 182 чого в будь-якій послідовності відщеплюють R13 і (1995), стор.99-108]. З цією метою вуха тварин здійснюють взаємодію зі сполукою загальної форобробляли кротоновим маслом в розчині етанолу мули III (місцеве застосування). Тестовані сполуки також (III) при місцевій або системній обробці застосовували у якій R і R мають вказані вище значення, з або одночасно з уведенням кротонового масла, одержанням у результаті сполуки формули І. або за дві години до цього. Через 16-24 годин ви(Б) Сполуку загальної формули VI мірювали вагу вух як показник утвореного запального набряку і визначали активність пероксидази (VI) як показник міграції гранулоцитів і активність еластази як показник міграції нейтрофільних грануло1 2 3 у якій А, В, R , R і R мають значення, вказані цитів. Сполуки загальної формули І пригнічують, для формули І, a LG являє собою будь-яку групу, як було встановлено в цьому тесті, усі три ви щещо вилучається, піддають взаємодії зі сполукою згаданих параметри запалень як при місцевому, загальної формули V так і при системному застосуванні. (V) Одним з найбільш частих небажаних ефектів, у якій R13 означає атом водню або С 1які виникають при глюкокортикоїдній терапії, є так С5ацильну гр упу, а Ar має значення, вказане для званий "стероїдний діабет" [пор. H.J. Hatz, Glucoзагальної формули І, після чого радикал R13 відcorticoide: Immunologische Grundlagen, щеплюють, одержуючи в результаті сполуку форPharmakologie und Therapierichtlinien, вид-во мули І. Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart Сполуку загальної формули VI можна при (1998)]. Причина такого явища зумовлена стимуцьому необов'язково утворювати також тільки у ляцією глюконеогенезу в печінці, що виникає в вигляді проміжного продукту, який у разі потреби результаті індукції ферментів, які за це відповідаможна виділяти або одержувати його також лише ють, і дії вільних амінокислот, які утворюються при in situ. Мова при цьому може йти, наприклад, про розпаді білків (катаболічна дія глюкокортикоїдів). хлорангідрид кислоти, утворений як проміжний Ключовим ферментом катаболізму в печінці є типродукт із відповідної карбонової кислоти. Як грурозинамінотрансфераза (ТАТ). Активність цього пи, що вилучаються, в цих цілях можна назвати, ферменту можна виявити фотометричним шляхом зокрема, атом фтору, хлору або брому або ж, якна гомогенатах печінки і вона може служити наочщо проміжний хлорангідрид не утворюється, меним показником небажаних метаболічних ефектів, зилат або тозилат. зумовлених глюкокортикоїдами. Для виявлення Зв'язування сполук із глюкокортикоїдним реіндукції ТАТ тварин через 8 годин після введення цептором (ГР) аналізують за допомогою рецептотестованих сполук умертвляють, печінку видаля 33 77657 34 ють і активність ТАТ визначають на гомогенаті. Як літ): було встановлено при проведенні вказаного тесту, - панартерит нодозний, артеріїт темпоральсполуки загальної формули І при застосуванні в ний, еритема нодозна, дозах, у яких вони виявляють протизапальну дію, 5) шкірні захворювання, які супроводжуються не інгібують тирозинамінотрансферазу або лише запальними, алергічними і/або проліферативними незначно її інгібують. процесами: Резюмуючи сказане, слід зазначити, що нові - атопічний дерматит (насамперед у дітей), сполуки загальної формули І у порівнянні з стерої- псоріаз, дними глюкокортикоїдами, що використовуються - червоний волосяний лишай, на сьогоднішній день, мають такі важливі власти- еритематозні захворювання, які викликаютьвості, як: ся різними патогенними факторами, наприклад - нестероїдна структура (тобто сполуки не опроміненням, хімікаліями, опіками і т.п., втратили ефективності для пацієнтів, яких внаслі- бульозні дерматози, док їх алергічної реакції на основні стероїдні стру- захворювання з ліхеніфікацією, ктури звичайних глюкокортикоїдів неможливо під- сверблячка (наприклад алергічного генезу), давати терапії з використанням таких - себорейна екзема, глюкокортикоїдів [пор. М.Е. Lutz, R.A. el-Azhary, - розацеа, Ma yo Clin. Proc. 72 (1997), стор.1141-1144]; - звичайна пухирчатка, - приблизно така ж протизапальна ефектив- багатоформна ексудативна еритема, ність при значно менш вираженій метаболічній дії. - баланіт, Запропоновані у винаході сполуки загальної - вульвіт, формули І завдяки їх протизапальній дії в сполу- випадання волосся, наприклад алопеція гнізченні з протиалергічною, імуносупресорною і андова, типроліферативною дією можуть застосовуватися - шкірна Т-клітинна лімфома, як медикаменти для лікування або попередження 6) захворювання нирок, які супроводжуються наступних хворобливих станів у ссавців і людини. запальними, алергічними і/або проліферативними При цьому під поняттям "захворювання" маються процесами: на увазі наступні показання до застосування цих - нефротичний синдром, медикаментів: - усі не фрити, 1) захворювання легень, які супроводжуються 7) захворювання печінки, які супроводжуються запальними, алергічними і/або проліферативними запальними, алергічними і/або проліферативними процесами: процесами: - хронічні обструктивні захворювання легень - гострий цироз печінки, будь-якого генезу, насамперед бронхіальна астма, - гострий гепатит різного генезу, наприклад ві- бронхіт різного генезу, русний, токсичний, інфікований лікарськими засо- усі форми рестриктивних захворювань лебами, гень, насамперед алергічний альвеоліт, - хронічний агресивний і/або хронічний інтер- усі форми набряку легень, насамперед токмітуючий гепатит, сичний набряк легень, 8) захворювання шлунково-кишкового тракту, - саркоїдози і гранулематози, насамперед хвоякі супроводжуються запальними, алергічними роба Бека, і/або проліферативними процесами: 2) ревматичні захворювання/аутоімунні захво- регіональний ентерит (хвороба Крона), рювання/захворювання суглобів, які супроводжу- виразковий коліт, ються запальними, алергічними і/або проліфера- гастрит, тивними процесами: - рефлюкс-езофагіт, - усі форми ревматичних захворювань, насам- гастроентерити іншого генезу, наприклад перед ревматоїдний артрит, гостра ревматична спру місцевого походження, гарячка, ревматична поліміалгія, 9) проктологічні захворювання, які супрово- реактивний артрит, джуються запальними, алергічними і/або проліфе- запальні захворювання м'яких тканин іншого ративними процесами: генезу, - анальна екзема, - симптоми артриту при дегенеративних за- тріщини, хворюваннях суглобів (артрози), - геморой, - травматичні артрити, - ідіопатичний проктит, - колагенози будь-якого генезу, наприклад си10) захворювання очей, які супроводжуються стемний еритематозний вовчок, склеродермія, запальними, алергічними і/або проліферативними поліміоліт, дерматоміозит, синдром Шегрена, синпроцесами: дром Стіла, синдром Фелті, - алергічний кератит, увеїт, ірит, 3) алергія, які супроводжується запальними - кон'юнктивіт, і/або проліферативними процесами: - блефарит, - усі форми алергічних реакцій, наприклад на- неврит зорового нерва, бряк Квінке, сінний нежить, укус комахи, алергічні - хоріодит, реакції на ліки, препарати крові, контрастні речо- симпатична офтальмія, вини і т.д., анафілактичний шок, кропивниця, кон11) захворювання вуха, горла, носа, які супротактний дерматит, воджуються запальними, алергічними і/або пролі4) запалення стінок кровоносних судин (васкуферативними процесами: 35 77657 36 - алергічний риніт, сінний нежить, ливих станів, при яких у даний час використовують - зовнішній отит, наприклад зумовлений контасинтетичні глюкокортикоїди [див. H.J. Hatz, Glucoктною екземою, інфекцією і т.п., corticoide: Immunologische Grundlagen, - середній отит, Pharmakologie und Therapierichtlinien, вид-во 12) неврологічні захворювання, які супровоWissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart джуються запальними, алергічними і/або проліфе(1998)]. ративними процесами: Усі вищезгадані показання 1)-20) докладно - набряк головного мозку, насамперед набряк, описані [в публікації H.J. Hatz, Glucocorticoide: Imзумовлений пухлиною, munologische Grundlagen, Pharmakologie und - множинний склероз, Therapierichtlinien, вид-во Wissenschafliche Ver- гострий енцефаломієліт, lagsgesellschaft mbH, Stuttgart (1998)]. - менінгіт, Для досягнення необхідного терапевтичного - різні форми судорожних нападів, наприклад ефекту при лікуванні і попередженні вищезгаданих блискавичні кивальні (салаамові) судороги, хворобливих станів дозування препарату слід від13) гематологічні захворювання, які супровоповідним чином змінювати залежно, наприклад, джуються запальними, алергічними і/або проліфевід ефективності сполуки загальної формули І, від ративними процесами: індивідуальних особливостей пацієнта, від мето- набута гемолітична анемія, дики введення, від типу і ступеня тяжкості захво- ідіопатична тромбоцитопенія, рювання, для якого призначене дане лікування, а 14) онкологічні захворювання, які супровотакож залежно від того, застосовується засіб з джуються запальними, алергічними і/або проліфепрофілактичною чи з терапевтичною метою. ративними процесами: Об'єктами винаходу є далі наступні: - гострий лімфолейкоз, 1) застосування однієї з запропонованих спо- злоякісна лімфома, лук формули І або їх суміші для одержання лікар- лімфогранулематоз, ського засобу, призначеного для лікування відпо- лімфосаркома, відного захворювання; - множинне метастазування, насамперед при 2) спосіб лікування відповідного захворюванрацімолочної залози, бронхів і простати, ня, який полягає в тому, що пацієнту вводять по15) ендокринні захворювання, які супровотрібну для нього кількість сполуки за винаходом, джуються запальними, алергічними і/або проліфещо пригнічує дане захворювання; ративними процесами: 3) фармацевтична композиція для лікування - ендокринна орбітопатія, відповідного захворювання, яка містить у своєму - тиреотоксичний криз, складі одну зі сполук за винаходом або їх суміш і - тиреоїдит де Кервена, принаймні одну фармацевтичну допоміжну речо- тиреоїдит Ха шимото, вину і/або носій. - базедова хвороба, Позитивних результатів при застосуванні на 16) трансплантація органів і тканин, реакція тваринах можна очікувати в принципі, якщо вводи"трансплантат проти хазяїна", ти 1М сполуку за винаходом в добовому дозуванні 17) важкі шокові стани, наприклад анафілактивід 1мкг до 100000мкг на кг ваги тіла. Для людини чний шок, синдром також рекомендується добова доза від 1мкг до системної запальної відповіді (ССЗВ), 100000мкг на кг ваги тіла. Переважна доза від 10 18) замісна терапія при: до 30000мкг, більш переважна доза від 10 до - вродженій первинній недостатності кори над10000мкг на кг ваги тіла. Доцільно цю дозу признаниркових залоз, наприклад, вродженому адреночати з розрахунку на декілька прийомів у день. генітальному синдромі, При лікуванні гострого шоку (наприклад анафілак- набутій первинній недостатності кори наднитичного шоку) можна вводити разові дози, які знаркових залоз, наприклад хвороби Аддісона, аутоічно перевищують вказані вище дози. мунному адреналітиті, постінфекції, пухлинах, меФармацевтичні препарати на основі нових тастазах і т.п., сполук виготовляють за звичайною технологією, а - вродженій вторинній недостатності кори надсаме: діючу речовину піддають відповідній перениркових залоз, наприклад вродженому гіпопітутиробці разом з використовуваними в галеніці носіятаризмі, ми, наповнювачами, засобами, що сприяють роз- набутій вторинній недостатності кори наднипаду, зв'язуючими, змочувачами, змащувальними ркових залоз, наприклад постінфекційній, пухлиречовинами, абсорбентами, розріджувачами, сманах і т.п., ковими добавками, барвниками і т.д. і переводять 19) блювота, яка супроводжується запальниу потрібну лікарську форму. У цьому відношенні ми, алергічними і/або проліферативними процеможна послатися [на Remington's Pharmaceutical сами: Science, 15-е вид., вид-во Mack Publishing Com- наприклад блювота, зумовлена застосуванpany, East Pennsylvania (1980)]. ням цитостатиків у сполученні з антагоністом 5Для перорального застосування можуть приНТ3, значатися таблетки, драже, капсули, пілюлі, поро20) болі запального генезу, наприклад люмшки, гранули, пастилки, суспензії, емульсії або баго. розчини. Крім того, запропоновані у винаході сполуки При парентеральному введенні можливі комзагальної формули І можуть застосовуватися для позиції для ін'єкції і інфузії. терапії і профілактики не вказаних вище хворобДля внутрішньосуглобової ін'єкції можуть ви 37 77657 38 користовуватися приготовлені відповідним чином альдегід кристалічні суспензії. 6,1г 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-2Для внутрішньом'язової ін'єкції можуть застометилпропіонітрилу, розчиненого в 60мл толуолу, совува тися водні і масляні ін'єкційні розчини або змішують при -70°С протягом 45хв. із 44мл 1,2суспензії і відповідні препарати у формі депо. молярного розчину діізобутилалюмогідриду в тоДля ректального застосування нові сполуки луолі. Після 4-годинного витримування при -78°С можуть призначатися у вигляді супозиторіїв, каппо краплях додають 120мл етилацетату. Далі сусул, розчинів (наприклад у вигляді клізм) і мазей, міш нагрівають до кімнатної температури і тричі при цьому можлива як системна, так і місцева тепромивають 2н. сірчаною кислотою й однократно рапія. водою. Етилацетатну фазу сушать (Na2SO4) і конДля пульмонального введення нових сполук центрують. Після перегонки одержують 5,3г 2-(5останні можуть застосовуватися у вигляді аерозофтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонового альделів або інгаляційних засобів. гіду з tкип 120°С при тиску 0,031гПа. Для місцевого застосування на очах, а також у 4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2слуховому проході, середньому вусі, носовій пооксовалеріанова кислота рожнині й навколоносових пазухах нові сполуки Розчин 8,04мл етилового ефіру 2можуть використовуватися у вигляді крапель, мадіетилфосфоно-2-етоксіоцтової кислоти в 40мл зей і настойок у відповідних фармацевтичних комтетрагідрофурану змішують при охолодженні льопозиціях. дом протягом 20хв. із 16,5мл 2-молярного розчину Для зовнішнього нанесення можуть застосовудіізопропіламіду літію в суміші тетрагідрофурану з ватися композиції у вигляді гелів, мазей, жирних гептаном і толуолом і протягом 30хв. перемішують мазей, кремів, паст, пудри,молочка і настойок. Для при 0°С. Далі при 0°С протягом 30хв. по краплях досягнення задовільного фармакологічного ефекдодають розчин 5,2г 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-2ту частка сполук загальної формули І у цих компометилпропіонового альдегіду в 30мл тетрагідрозиціях повинна становити від 0,01 до 20%. фурану. Після 20-годинного витримування при Об'єктом даного винаходу є також запропонокімнатній температурі додають 2н. сірчану кисловані сполуки загальної формули І як терапевтично ту, екстрагують етилацетатом, сушать (Na2SO4) і активна речовина. Об'єктом винаходу є далі законцентрують. Сирий продукт омиляють 100мл 2М пропоновані сполуки загальної формули І як тераїдкого натрію. Таким шляхом одержують 5г кислопевтично активна речовина разом з фармацевтичти, яку протягом декількох годин при інтенсивному но сумісними і прийнятними допоміжними перемішуванні кип'я тять зі зворотним холодильниречовинами і носіями. Об'єктом винаходу є також ком з 450мл 2н. сірчаної кислоти. Після екстракції фармацевтична композиція, яка містить у своєму етилацетатом і промивання водою одержують 4г складі одну з фармацевтично активних запропо4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2нованих сполук або їх суміш і фармацевтично оксовалеріанової кислоти у вигляді жовтува того прийнятну сіль або фармацевтично прийнятні домасла. поміжні речовини і носії. 5-[4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2Нижче винахід більш докладно пояснюється оксовалероїламіно]фталід на прикладах, які не обмежують його обсяг. Син950мг 4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2тез важливих вихідних продуктів, який не розгляоксовалеріанової кислоти в 15мл диметилацетанутий в експериментальній частині, стосується міду змішують при -10°С з 0,322мл тіонілхлориду, рівня техніки й [описаний, наприклад, у заявці WO протягом 30хв. перемішують при -10°С і протягом 98/54159]. 1год. при 0°С і об'єднують з 750мг 5-амінофталіду. Експериментальна частина Після 16-годинного витримування при кімнатній Приклад 1 температурі змішують з 2М соляною кислотою і 6-[4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4етилацетатом, органічну фазу промивають водою метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилдо одержання нейтрального середовища, сушать 2,3-бензоксазин-1-он (Na2SO4) і концентрують. Після хроматографії на Приклад 2 силікагелі з використанням гексану/етилацетату (у 5-[4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4співвідношенні 3:2) і перекристалізації з діізопропіметил-2-трифторметилвалероїламіно] фталід лового ефіру одержують 486мг 5-[4-(5-фтор-2Одержання сполук-попередників метилфеніл)-4-метил-22-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонітрил оксовалероїламіно]фталіду з tпл 153°C. 5,25г (5-фтор-2-метилфеніл)ацетонітрилу і 6-[4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-25,25мл метилйодиду розчиняють у 70мл диметиоксовалероїламіно]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он лформаміду і протягом 2,5год. змішують при охоВказану сполуку одержують аналогічно 5-[4-(5лодженні льодом з 2,7г гідриду натрію (80%-ного). фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2Після 3-годинного витримування при 0°С і 16оксовалероїламіно]фталіду з використанням 4-(5годинного витримування при кімнатній температурі фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової змішують із сумішшю льоду з водою і етилацетакислоти і 6-аміно-2,3-бензоксазин-1-ону, tпл186°C. том, підкисляють 1М соляною кислотою і етилацеОдержання кінцевих сполук татну фазу промивають водою, сушать (Na2SO4) і 6-[4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4концентрують. Таким шляхом одержують 6,1г 2-(5метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метилфтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонітрилу у ви2,3-бензоксазин-1-он гляді масла. 2-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіоновий 39 77657 514мг 6-[4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2оксовалероїламіно]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону в 10мл диметилформаміду при 0°С об'єднують з 192мг карбонату цезію і 0,44мл трифторметил(триметил)силану. Після 1-годинного витримування при 0°С і 16-годинного витримування при кімнатній температурі суміш знову охолоджують до 0°С і змішують з 1,3мл 1-молярного розчину тетрабутиламонійфториду в тетрагідрофурані. Після 30-хвилинного витримування при 0°С додають 2н. сірчану кислоту і етилацетат, етилацетатну фазу промивають водою, сушать (Na2SO4) і концентрують. Після хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (у співвідношенні 3:2) одержують 220мг 6-[4-(5-фтор-2метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-ону, tплI 175-176°С. 5-[4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4метил-2-трифторметилвалероїламіноіфталід Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1 з 5-[4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил2-оксовалероїламіно]фталіду, tпл 165-168°С. Розділення енантіомерів, отриманих у прикладі 1 Суміш енантіомерів, отриману в прикладі 1, розділяють шляхом хроматографії на хіральному носії (CHIRALPAK AD ®, фірма DAICEL) з використанням гексану/етанолу (в об'ємному співвідношенні 9:1). Таким шляхом з 140мг рацемату одержують: (-)-6-[4-(5-фтор-2-толіл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он як першу фракцію: 57мг [tпл 203204°C, a D=-92,7° (с=0,5 у тетрагідрофурані)] і (+)-6-[4-(5-фтор-2-толіл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он як другу фракцію: 56мг [tпл 202203°С]. Приклад 3 6-|'4-(2-хлор-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он Одержання сполук-попередників 2-(2-хлор-5-фторфеніл)-2-метилпропіонітрил Аналогічно до методу, описаному для 2-(5фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонітрилу, синтезують 2-(2-хлор-5-фтор феніл)-2метилпропіонітрил, tкип100°C при 0,04гПа. 40 2-(2-хлор-5-фторфеніл)-2-метилпропіоновий альдегід Аналогічно до методу, описаному для 2-(5фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонового альдегіду, одержують 2-(2-хлор-5-фторфеніл)-2метилпропіоновий альдегід, tкип 120°C при 0,04гПа. 4-(2-хлор-5-фторфеніл)-4-метил-2оксовалеріанова кислота Аналогічно до методу, описаному для 4-(5фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти, одержують 4-(2-хлор-5-фторфеніл)-4метил-2-оксовалеріанову кислоту у вигляді масла. 6-[4-(2-хлор-5-фторфеніл)-4-метил-2оксовалероїламіно]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он Вказану сполуку одержують аналогічно до 5[4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2оксовалероїламіно]фталіду з 4-(2-хлор-5фтор феніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти і 6-аміно-2,3-бензоксазин-1-ону, t пл 198-199°C. Одержання кінцевої сполуки 6-[4-(2-хлор-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2.3бензоксазин-1-он Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1 з 6-[4-(2-хлор-5-фторфеніл)-4-метил-2оксовалероїламіно]-2,3-бензоксазин-1-ону, tпл 201 203°С. Розділення енантіомерів. отриманих у прикладі 3 Суміш енантіомерів, отриману в прикладі 3, розділяють шляхом хроматографії на хіральному носії (CHIRALPAK AD ®, фірма DAICEL) з використанням гексану/етанолу (в об'ємному співвідношенні 19:1). Таким шляхом з 190мг рацемату одержують: (-)-6-[4-(2-хлор-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он як першу фракцію: 61мг [tпл 247-249°С, a D=-74,2° (с=0,5 у тетрагідрофурані)] і (+)-6-[4-(2-хлор-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он як другу фракцію: 74мг [tпл 247-249°С]. Аналогічно до прикладу 3 одержують також сполуки, представлені нижче в таблицях 1-3. Хлорзаміщені сполуки: 41 77657 42 Таблиця 1 Сполу ка R5 R6 R7 R8 R1/R2 t пл [°С] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Η Η Η F F F Η Η Η Η Η Η Cl Cl Cl Η Η Η Η Η Η Η Η ОН ОН Η Η Η Η Η Η F F F Η Η Η Η Η Η Cl СІ СІ Η Η Br Br Br Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η СІ СІ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η F F F Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η CH 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 169-171 198 199 189-192 189-192 220-223 208-209 179 181-182 222-224 232-235 230-233 228-230 252-254 255-256 249-253 253-255 252-256 210-211 208-209 155-157 151-152 150-155 235-241 236-240 Ізомерія, в ідпов. [a] D рацемат -173,3 (+)- форма рацемат -89,1 +78,2 рацемат -77,1 +74,6 рацемат -110,0 +106,0 рацемат -32,8 +29,3 рацемат -126,2 (+)- форма -96,7 100,8 рацемат -16,6 (+)- форма -75,3 +76,0 Фторзаміщені сполуки: Таблиця 2 Сполу ка R5 R6 R7 R8 R1/R2 t пл [°С] 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 Η Η F F F Η Η Η Η Η Η Η F Cl Cl Η Η Η ОСН 3 Η Η Η Η Η F F Η Η Η Η Η Η Η Η Сl Сl Сl Η Η Η Η Η Η Η Η F F Η Η Η F Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η F F F Η Η Η Η Η Η Η СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СНз СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 220 227 204 204-205 204-205 175-176 176-177 174 174-176 205-210 230-240 240-245 209 189-192 184-187 239-141 210-215 198-199 197-200 Бромзаміщені сполуки: Ізомерія, в ідпов. [a] D -85,5 (+)- форма рацемат -90,3 +83.0 -83,8 (+)- форма -81,5 (+)- форма рацемат -71,3 (+)- форма рацемат -64,0 (+)- форма рацемат -67,7 (+)- форма рацемат Таблиця 3 Сполу ка R5 R6 R7 R8 R1/R2 t пл [°С] 45 46 47 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η СН 3 СН 3 СН 3 186-191 209-211 205-207 Ізомерія, в ідпов. [a] D рацемат -65,0 +66,0 Приклад 4 5-[4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил2-трифторметилвалероїламіноіфталід Одержання сполук-попередників 2-(3-фторфеніл)-2-метилпропіонітрил Аналогічно до методу, описаному для 2-(5фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонітрилу, синтезують 2-(3-фторфеніл)-2-метилпропіонітрил, tкип 102-103°С при 0,029гПа. 2-(3-фторфеніл)-2-метилпропіональдегід Аналогічно до методу, описаному для 2-(5фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіональдегіда, одержують 2-(3-фторфеніл)-2метилпропіональдегід, tкип 120°C при 0,04гПа. 4-(3-фторфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанова кислота Аналогічно до методу, описаному для 4-(5фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти, одержують 4-(3-фторфеніл)-4-метил-2оксовалеріанову кислоту у вигляді масла. Етиловий ефір 4-(3-фторфеніл)-4-метил-2оксовалеріанової кислоти 5,6г 4-(3-фторфеніл)-4-метил-2оксовалеріанової кислоти і 0,197мл сірчаної кислоти в 150мл етанолу протягом 3год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього розчинник відганяють. Залишок розчиняють у етилацетаті, промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію, сушать (Na2SO4) і концентрують. Після перегонки в трубці з кульовим розширенням одержують 5,6г етилового ефіру 4-(3-фтор феніл)-4метил-2-оксовалеріанової кислоти з tкип 130°C при 0,04гПа. Етиловий ефір 4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти 5,3г етилового ефіру 4-(3-фторфеніл)-4-метил2-оксовалеріанової кислоти в 60мл диметилформаміду при 0°С об'єднують з 3,25г карбонату цезію і 4,63мл трифторметил(триметил)силану. Після 1годинного витримування при 0°С і 16-годинного витримування при кімнатній температурі знову охолоджують до 0°С і змішують з 20мл 1молярного розчину тетрабутиламонійфториду в тетрагідрофурані. Після 30-хвилинного витримування при 0°С додають 2н. сірчану кислоту і етилацетат, етилацетатну фазу промивають водою, сушать (Na2SО4) і концентрують. Після хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (у співвідношенні 20:1) і перегонки в трубці з кульовим розширенням одержують 4,45г етилового ефіру 4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти (tкип 100°С при 0,04гПа). Етиловий ефір 4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти і Етиловий ефір 4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової 43 77657 44 кислоти 3,3г етилового ефір у 4-(3-фторфеніл)-2гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти розчиняють у 20мл трифтороцтової кисВказану сполуку одержують аналогічно до лоти і при 0°С змішують з 0,84мл 100%-ної азотної прикладу 4 з 4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4кислоти. Після 3-годинного витримування при 0°С і метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти і 616-годинного витримування при кімнатній темпеаміно-2,3-бензоксазин-1-ону, tпл 208-210°С. ратурі суміш зливають на лід, кристалізат відділяПриклад 6 ють вакуум-фільтрацією, промивають водою і су5-[4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метилшать. Шляхом перекристалізації з гексану 2-трифторметилвалероїламіно]фталід одержують 2,5г етилового ефіру 4-(5-фтор-24-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалеріанова кислота трифторметилвалеріанової кислоти з tпл 66-67°C. Вказану сполуку одержують за методикою, З маточного розчину після його хроматографії описаною в прикладі 4 для 4-(5-фтор-2на силікагелі з використанням гексану/етилацетату нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2(у співвідношенні 8:1) як першу фракцію додатково трифторметилвалеріанової кислоти, з етилового одержують 500мг етилового ефіру 4-(5-фтор-2ефіру 4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метилнітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-22-трифторметилвалеріанової кислоти у вигляді трифторметилвалеріанової кислоти і як другу масла. фракцію одержують 800мг етилового ефіру 4-(35-[4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метилфтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-22-трифторметилвалероїламіно]фталід трифторметилвалеріанової кислоти у вигляді масла. 4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалеріанова кислота Вказану сполуку одержують аналогічно до 2,4г етилового ефіру 4-(5-фтор-2-нітрофеніл)прикладу 4 з 4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-42-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти і 5кислоти розчиняють у 30мл етанолу і об'єднують з амінофталіду, tпл 188-189°С. 60мл 1М їдкого натрію. Після 2-денного витримуПриклад 7 вання при кімнатній температурі суміш концентру6-[4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метилють, залишок розчиняють у воді, підкисляють при 2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,30°С і екстрагують етилацетатом. Етилацетату фабензоксазин-1 -он зу промивають водою до одержання нейтрального середовища, суша ть (Na2SO4) і концентрують. Після кристалізації з діізопропілового ефіру одержують 4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалеріанову кислоту з t пл 130-131°С. Вказану сполуку одержують аналогічно до Одержання кінцевих сполук прикладу 4 з 4-(3-фтор-4-нітрофеніл)-2-гідрокси-45-[4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метилметил-2-трифторметилвалеріанової кислоти і 62-трифторметилвалероїламіно]фталід аміно-2,3-бензоксазин-1-ону, tпл 236-237°С. Приклад 8 6-[4-(2-бром-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он 255мг 4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4Одержання сполук-попередників метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти в 3мл (4-фторфеніл)амід 3-метил-2-бутенової кисдиметилацетаміду при 0°С змішують з 0,105мл лоти тіонілхлориду, протягом 30хв. перемішують при Розчин 10,0г (0,1моля) 3-метил-2-бутенової 0°С, а потім протягом 45хв. перемішують при кімкислоти в 200мл ТГФ при 0°С змішують з 9,4мл натній температурі і об'єднують з 300мг 5(0,1моля) етилового ефіру хлормурашиної кислоти амінофталіду. Після 16-годинного витримування і 14,1мл (0,1моля) триетиламіну. Після 10при кімнатній температурі змішують з 2М соляною хвилинного витримування при кімнатній темперакислотою і етилацетатом, органічну фазу промитурі додають 10,6мл (0,11моля) 4-фтораніліну. вають водою до одержання нейтрального середоСуміш перемішують протягом 1год. при кімнатній вища, сушать (Na2SO 4) і концентрують. Після хротемпературі, розбавляють водою й екстрагують матографії на силікагелі з використанням етилацетатом (1л). Органічну фазу промивають гексану/етилацетату (у співвідношенні 3:2) і перенасиченим NaCl, сушать (Na2SO 4) і концентрують у кристалізації з діізопропілового ефіру одержують вакуумі. Залишок очищають колонковою хромато80мг 5-[4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4графією на силікагелі з використанням гексаметил-2-трифторметилвалероїламіно]фталіду, t пл ну/етилацетату. 200-201°С. Вихід: 18,8г. 6-[4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4-метил1 Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,92 (d, 3Н), 2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,32,25 (d, 3Н), 5,71 (sept, 1H), 7,02 (t, 2Н), 7,13 (шир., бензоксазин-1-он 1Н), 7,50 (шир., 2Н). 3,4-дигідро-4,4-диметил-6-фтор-2-хінолон 9,4г (48,7ммоля) (4-фторфеніл)аміду 3-метил 45 77657 46 2-бутенової кислоти нагрівають до 130-140°С і ефір 2,2-диметилпропіонової кислоти змішують з 9,6г (73,5ммоля) трихлориду алюмінію, Розчин 6,7г (22,7ммоля) 3-(2-третякий додається порціями. Після завершення цього бутоксикарбоніламіно-5-фторфеніл)-3-метил-1додавання температуру ще протягом 30хв. підбутанолу в 200мл піридину при 0°С змішують з тримують на рівні 80°С. Далі суміші дають охоло5,6мл півалоїлхлориду. Після 24-годинного витринути до кімнатної температури, після чого обережмування при кімнатній температурі додають воду і но обробляють 60мл суміші води з льодом. Після протягом 2год. перемішують при кімнатній темпедодавання 150мл хлороформу суміш перемішують ратурі. Далі суміш розбавляють етилацетатом, протягом 15хв., підкисляють розведеною соляною промивають 10%-ною лимонною кислотою, водою, насиченим NaHCO3 і насиченим NaCl, сушать кислотою й екстрагують хлороформом (3´150мл). (Na2SO4) і концентрують у вакуумі. У результаті Об'єднані органічні екстракти промивають насичеколонкової хроматографії на силікагелі з викорисним NaCl, сушать (Na2SO 4) і концентрують у вакуумі. У результаті колонкової хроматографії на ситанням гексану/етилацетату одержують 9,0г [3-(2трет-бутоксикарбоніламіно-5-фторфеніл)-3лікагелі з використанням гексану/етилацетату метил]бутилового ефіру 2,2-диметилпропіонової одержують 6,0г продукту. 1 кислоти. 6,1г (16ммолів) цього продукту розчиняН-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,34 (s, 6Н), ють у 100мл дихлорметану і змішують з 30мл три2,48 (s, 2Н), 6,80 (dd, 1H), 6,88 (td, 1H), 7,02 (dd, 1H), 9,02 (шир, 1Н). фтороцтової кислоти. Після 30-хвилинного витримування при кімнатній температурі суміш 1-трет-бутоксикарбоніл-3,4-дигідро-4,4розбавляють етилацетатом, промивають водою, диметил-6-фтор-2-хінолон насиченим NaHCO3 і насиченим NaCl, сушать Розчин 6,0г (30,9ммоля) 3,4-дигідро-4,4(Na2SО4) і концентрують у вакуумі. У результаті диметил-6-фтор-2-хінолону в 200мл ТГФ змішують з 8,8г (40,2ммоля) ди-трет-бутилдикарбонату і 4,9г очищення колонковою хроматографією на силікагелі з використанням гексану/етилацетату одер(40,2ммоля) ДМАП. Після 24-годинного витримужують 4,0г продукту. вання при кімнатній температурі суміш концентру1 Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,15 (s, 9H), ють і залишок очищають колонковою хроматогра1,46 (s, 6H), 2,15 (t, 2H), 3,67 (шир., 2Н), 3,92 (t, фією на силікагелі з використанням гексану/етилацетату. 2H), 6,57 (dd, 1H), 6,75 (ddd, 1H), 6,92 (dd, 1H). [3-(2-бром-5-фторфеніл)-3-метил]бутиловий Вихід: 9,0г. 1 ефір 2,2-диметилпропіонової кислоти Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн) = 1,34 (s, 6H), Розчин 1,9г (8,5ммоля) броміду міді(ІІ) і 1,4мл 1,61 (s, 9H), 2,50 (s, 2H), 6,91 (m, 2Н), 7,03 (dd, 1Н). (7,0ммолів) трет-бутилнітриту в 10мл ацетонітрилу 3-(2-трет-бутоксикарбоніламіно-5-фторфеніл)3-метил-1-бутанол нагрівають до 65°С і протягом 10хв. змішують з розчином 2,0г (7,1ммоля) [3-(2-аміно-5До розчину 44г (0,15моля) 1-третфтор феніл)-3-метил]бутилового ефір у 2,2бутоксикарбоніл-3,4-дигідро-4,4-диметил-6-фтордиметилпропіонової кислоти в 10мл ацетонітрилу. 2-хінолону віл ТГФ додають 375мл (0,75моля) воПісля 5-хвилинного витримування при 65°С суміші дного 2-молярного розчину гідроксиду літію. Після 24-годинного витримування при кімнатній темпедають охолонути до кімнатної температури, після чого її концентрують і залишок очищають колонкоратурі суміш концентрують, значення рН за доповою хроматографією на силікагелі з використанмогою 10%-ної лимонної кислоти встановлюють на ням гексану/етилацетату. 4 і екстрагують простим ефіром. Об'єднані органіВихід: 1,6г. чні екстракти промивають насиченим NaCl, сушать 1 (Na2SO4) і концентрують у вакуумі. У результаті Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,12 (s, 9H), 1,52 (s, 6H), 2,41 (t, 2H), 3,88 (t, 2Н), 6,79 (ddd, 1H), колонкової хроматографії залишку на силікагелі з 7,12 (dd, 1Н), 7,53 (dd, 1H). використанням гексану/етилацетату одержують 3-(2-бром-5-фторфеніл)-3-метилбутанол 34,0г 3-(2-трет-бутоксикарбоніл аміно-5Розчин 1,97г (5,7ммоля) [3-(2-бром-5фтор феніл)-3-метилмасляної кислоти [1Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн) = 1,62 (шир. s, фтор феніл)-3-метил]бутилового ефір у 2,2диметилпропіонової кислоти в 20мл толуолу при 15Η), 2,77 (s, 2Н), 6,41 (шир., 1Н), 6,93 (td, 1Н), 20°С змішують з 11,9мл (14,3ммоля) 1,27,07 (dd, 1Н), 7,20 (шир. 1Н)], молярного розчину діізобутилалюмогідриду в тояку розчиняють у 1л ТГФ і при 0°С змішують з луолі. Після 30-хвилинного витримування при 17мл (121ммоль) триетиламіну і 11,5мл (121ммоль) етилового ефіру хлормурашиної кис20°С суміш охолоджують до -70°С і змішують з 4мл ізопропанолу і 6мл води. Після 2-годинного лоти. Після 10-хвилинного витримування при 0°С витримування при кімнатній температурі суміш додають 20,7г (546ммолів) борогідриду натрію і по фільтрують і фільтрат концентрують у вакуумі. У краплях повільно додають 1л МеОН. Суміш перерезультаті колонкової хроматографії на силікагелі мішують ще протягом 30хв. при 0°С, концентрують і розбавляють етилацетатом. Далі промивають з використанням гексану/етилацетату одержують 1,25г продукту. насиченим NaCl, сушать над Na2SO4 і очищають 1 Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,52 (s, 6H), колонковою хроматографією на силікагелі з вико2,37 (t, 2H), 3,45 (q, 2H), 6,80 (ddd, 1H), 7,12 (dd, ристанням гексану/етилацетату. 1H), 7,54 (dd, 1H). Вихід: 6,7г. 1 Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,40 (s, 6H), 2-[1-бензоїл-3-(2-бром-5-фторфеніл)-3метилбутил]фуран 1,51 (s, 9H), 2,06 (t, 2Н), 3,49 (q, 2Н), 6,32 (шир. s, Розчин 1,0г (3,8ммоля) 3-(2-бром-51Н), 6,91 (ddd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,28 (шир., 1H). фтор феніл)-3-метилбутанолу в 24мл дихлормета[3-(2-аміно-5-фторфеніл)-3-метил]бутиловий 47 77657 48 ну обробляють 8,5мл ДМСО, 2,66мл (19,2ммоля) Розчин 0,9г (2,13ммоля) метилового ефіру 2триетиламіну і 1,23г (7,7ммоля) комплексу піридибензоїл-4-(2-бром-5-фторфеніл)-4ну з триоксидом сірки. Після 1-годинного витримуметилвалеріанової кислоти в 50мл МеОН змішування при кімнатній температурі суміш змішують з ють з 1,47г (10,6ммоля) карбонату калію і протягом 30мл насиченого NH4CІ і через 15хв. екстрагують 3год. перемішують при кімнатній температурі. Далі 400мл простого ефіру. Екстракт промивають насисуміш підкисляють 10%-ною сірчаною кислотою ченим NaCl, сушать (Na2SO4) і концентрують у (рН3) і екстрагують етилацетатом. Об'єднані екствакуумі. Залишок (1,1г) розчиняють у 8мл ТГФ і ракти промивають насиченим NaCl, сушать при -70°С протягом 30хв. додають до розчину 2(Na2SO4) і концентрують у вакуумі. Залишок розфуриллітію в 38мл ТГФ, що одержують з 0,85мл чиняють у 8мл ДМФ і протягом 3год. перемішують фурану (11,5ммоля) і 7,7мл (12,3ммоля) 1,6з 1,92г (5,9ммоля) карбонату цезію і 0,38мл молярного розчину н-бутиллітію (н-BuLi) у гексані (5,9ммоля) метилйодиду при кімнатній температуза методом, [описаним в A. Dondoni і ін., J. Org. рі. Потім суміш змішують з 10%-ною лимонною Chem. 62 (1997), стор.5484]. Після 1,5-годинного кислотою й екстрагують МТБЕ. Органічну фазу витримування при -70°С суміш зливають у 50мл промивають насиченим NaCl, сушать (Na2SO 4) і насиченого NH4CI і екстрагують 400мл МТБЕ. Орконцентрують у вакуумі. У результаті колонкової ганічну фаз у сушать (Na2SO4) і концентрують у хроматографії на силікагелі з використанням геквакуумі. Залишок (1,1г) розчиняють у 40мл піридисану/етилацетату одержують 250мг продукту. 1 ну і спочатку при 0°С змішують з 0,9мл (7,7ммоля) Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,57 (s, 3Н), бензоїлхлориду. Після 2-годинного витримування 1,61 (s, 3Н), 2,10 (dd, 1Н), 2,51 (d, 1H), 2,82 (dd, при 0°С і 2-годинного витримування при кімнатній 1H), 3,74 (s, 3H), 3,96 (ddd, 1H), 6,81 (ddd, 1H), 7,22 температурі додають 30мг ДМАП і після витриму(dd, 1H), 7,55 (dd, 2H). вання ще протягом 2год. при кімнатній температурі 6-[4-(2-бром-5-фторфеніл)-4-метил-2повторно додають 0,9мл (7,7ммоля) бензоїлхлооксовалероїламіно]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он риду. Після 18-годинного витримування при кімнаДо розчину 250мг (0,78ммоля) метилового тній температурі суміш змішують з 3мл води і конефіру 4-(2-бром-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4центрують у вакуумі. Залишок розчиняють у 400мл метилвалеріанової кислоти в 10мл дихлорметану МТБЕ й отриманий розчин промивають 10%-ною додають 663мг (1,56моля) 1,1,1-триацетокси-1,1лимонною кислотою і насиченим NaCl, сушать дигідро-1,2-бензодіоксол-3(1Н)-ону [перйодинан (Na2SO4) і концентрують у вакуумі. У результаті Десса-Мартіна, див. D.B. Dess, J.C. Martin, J. Am. колонкової хроматографії на силікагелі з викорисChem. Soc. 113 (1991), стор.7277]. Після 1,5танням гексану/етилацетату одержують 1,46г прогодинного витримування при кімнатній температурі дукту. суміш розбавляють 150мл МТБЕ, промивають 1 Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,52 (s, 3Н), розчином 1,2г NaHCO3 і 4,0г Na2SO3 у 50мл води, 1,58 (s, 3Н), 2,53 (dd, 1Н), 3,33 (dd, 1H), 6,10 (dd, насиченим NaHCO3 і насиченим NaCl, сушать 1H), 6,26 (m, 2H), 6,49 (ddd, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,34 (Na2SO4) і концентрують у вакуумі. Залишок (m, 4H), 7,48 (m, 1H), 7,81 (m, 2H). (250мг) розчиняють у 16мл суміші ТГФ із ЕtOН (у Метиловий ефір 2-бензоїл-4-(2-бром-5співвідношенні 1:1) і змішують з 3,9мл (3,9ммоля) фтор феніл)-4-метилвалеріанової кислоти 1М їдкого натрію. Через 30хв. суміш концентрують Суспензію 10,9г (50,8ммоля) перйодату натрію у вакуумі, розбавляють 20мл води і промивають в 140мл суміші води з ацетонітрилом і тетрахлорМТБЕ. Водну фаз у підкисляють 10%-ною сірчаною метаном (у співвідношенні 4:2:1) змішують з 45мг кислотою (рН2) і екстрагують 100мл етилацетату і (0,34ммоля) гідрату оксиду рутенію(ІV). Через 100мл дихлорметану. Об'єднані екстракти сушать 10хв. додають розчин 2-[1-бензоїл-3-(2-бром-5(NaSO4) і концентрують у вакуумі. До розчину зафтор феніл)-3-метилбутил]фурану в 40мл ацетонілишку (230мг) у 5мл диметилацетаміду при -6°С трилу, перемішують протягом наступних 10хв. і по краплях додають 0,06мл (0,92ммоля) тіонілхлосуміш зливають у 400мл насиченого Na2SO3. Знариду. Після 20-хвилинного витримування при -6°С чення рН за допомогою 10%-ної лимонної кислоти додають 201мг (1,14ммоля) 6-аміно-4-метил-2,3встановлюють на 5 і суміш екстрагують етилацебензоксазин-1-ону. Далі суміш перемішують протятатом. Об'єднані екстракти сушать (Na2SO4) і конгом 15год. при кімнатній температурі, підкисляють центрують у вакуумі. Залишок розчиняють у 8мл 50мл 10%-ної лимонної кислоти і струшуванням ДМФ і обробляють 0,42мл (6,8ммоля) метилйодиекстрагують 150мл МТБЕ. Органічну фазу промиду і 2,21г (6,8ммоля) карбонату цезію. Після 5вають насиченим NaCl, сушать (Na2SO4) і конценгодинного витримування при кімнатній температурі трують у вакуумі. У результаті колонкової хроматосуміш розбавляють 600мл МТБЕ, промивають графії на силікагелі з використанням 10%-ною сірчаною кислотою і насиченим NaCl, гексану/етилацетату одержують 290мг продукту. 1 сушать (Na2SO4) і концентрують у вакуумі. У реН-ЯМР ([D]6-ДМСО), δ (част./млн)=1,57 (s, зультаті колонкової хроматографії на силікагелі з 6H), -2.5 (s, 3H; під піком, що відповідає сигналу використанням гексану/етилацетату одержують від ДМСО), 3,89 (s, 2Н), 7,03 (ddd, 1H), 7,34 (dd, 0,9г продукту. 1H), 7,62 (dd, 1H), 8,25 (d, 1Н), 8,33 (т, 2Н), 11,03 1 H-ЯМР (CDCI3), б (част./млн)=1,58 (s, 3Н), (шир, 1H). 1,62 (s, 3Н), 2,55 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 3,72 (s, МС (СІ) m/z=461, 463 (М+). 3Н), 5,21 (dd, 1H), 6,58 (ddd, 1H), 7,03 (dd, 1H), Одержання кінцевої сполуки 7,35-7,47 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,83 (m, 2H). 6-[4-(2-бром-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метилМетиловий ефір 4-(2-бром-5-фторфеніл)-22-трифторметилвалероїламіно1-4-метил-2,3гідрокси-4-метилвалеріанової кислоти бензоксазин-1-он 49 77657 50 цетатом, сушіння (Na2SO4) і концентрування одержують 0,64г кислоти. 1 Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,52 (s, 6H), 2,07 (pent, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,42 (s, 2H), До розчину 290мг (0,63ммоля) 6-[4-(2-бром-55,02 (шир.), 7,04-7,17 (m, 3Н). фтор феніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно]-46-[4-(індан-4'-іл)-4-метил-2метил-2,3-бензоксазин-1-ону в 7мл ДМФ при 0°С оксовалероїламіно]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он додають 0,23мл (1,25ммоля) трифторме0,63г (2,6ммоля) 6-[4-(індан-4'-іл)-4-метил-2тил(триметил)силану і 256мг (0,79ммоля) карбонаоксовалеріанової кислоти і 0,69г (3,9ммоля) 6ту цезію. Через 24год. у тих же кількостях знову аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону переводять додають силан і основу і перемішують ще протяза описаною у прикладі 1 методикою в 0,31г потрігом 24год. при кімнатній температурі. Далі суміш бного продукту. 1 розбавляють 150мл етилацетату, промивають Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,56 (s, 6Н), водою і насиченим NaCl, сушать (Na2SO4) і конце2,08 (pent, 2Н), 2,59 (s, ЗН), 2,83 (t, 2Н), 3,12 (t, 2Н), нтрують у вакуумі. У результаті очищення залишку 3,52 (s, 2Н), 7,07-7,17 (m, 3Н), 7,72 (dd, 1Н), 8,20 колонковою хроматографією на силікагелі одер(d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,87 (шир. s, 1H). жують 230мг продукту. Одержання кінцевої сполуки 1 H-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,55 (s, 3Н), 6-[4-(індан-4'-іл)-2-гідрокси-4-метил-21,63 (s, 3Н), 2.58 (s, 3Н), 3,10 (шир. s, 1H), 6,63 трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3(ddd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), бензоксазин-1-он 8,14 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,52 (iimp.s, 1H). МС (СІ) m/z=531, 533 (М+). Приклад 9 6-[4-(індан-4'-іл)-2-гідрокси-4-метил-2Відповідно до описаної в прикладі 1 методики трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,30,31г (0,77ммоля) 6-[4-(індан-4'-іл)-4-метил-2бензоксазин-1-он оксовалероїламіно]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону Одержання сполук-попередників піддають взаємодії з 0,56мл (3,1моля) трифторме4-(1-гідрокси-1-метилетил)індан тил(триметил)силану і 626мг (1,9ммоля) карбонату До розчину 1,6г (10ммолів) 4-ацетиліндану [F. цезію в 9мл ДМФ. Після колонкової хроматографії Dallacker, J. Van Wersch, Chem. Ber. 105 (1972), на силікагелі з використанням гексану/етилацетату cтop.2565] у 40мл ТГФ при 0°С по краплях додаодержують 90мг продукту. ють 10мл (14ммолів) 1,4-молярного розчину ме1 Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,47 (s, 3Н), тилмагнійброміду в суміші толуолу з ТГФ (у спів1,49 (s, 3Н), 2,11 (m, 2H), 2,62 (s, 3Н), 2,76-2,92 (m, відношенні 3:1). Після 30-хвилинного 4Н), 2,96 (s, 1H), 3,17 (t, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,63 (dd, витримування при 0°С і 1,5-годинного витриму1H), 8,28 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,88 (шир. s, 1H). вання при кімнатній температурі суміш розбавляМС (СІ) m/z=475 (МН+). ють 200мл етилацетату, промивають 1М соляною Розділення енантіомерів. отриманих у приклакислотою і насиченим NaCl, сушать (Na2SO4) і конді 9 центрують у вакуумі. У результаті колонкової хроСуміш енантіомерів, отриману в прикладі 9, матографії залишку на силікагелі з використанням розділяють шляхом хроматографії на хіральному гексану/етилацетату одержують 0,64г продукту. 1 носії (CHIRALPAK AD ®, фірма DAICEL) з викорисH-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,64 (s, 6Н), танням гексану/етанолу (в об'ємному співвідно1,74 (s, 1H), 2,07 (pent, 2H), 2,90 (t, 2Н), 3,16 (t, 2Н), шенні 95:5). Таким шляхом з 830мг рацемату оде7,11-7,19 (m, 2Н), 7,29 (m, 1H). ржують: 6-[4-(індан-4'-іл)-4-метил-2-оксовалеріанова (-)-6-[4-(індан-4'-іл)-2-гідрокси-4-метил-2кислота трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,30,63г (3,4ммоля) 4-(1-гідрокси-1бензоксазин-1-он як першу фракцію: 310мг [МС метилетил)індану попередньо поміщають у реак(СІ) m/z=475 (ΜΗ+), a D=-55,7° (с=0,5 у те трагідроційну посудину разом з 0,96г (5,1ммоля) етилового фурані)] і ефіру 2-триметилсилоксіакрилової кислоти [Н. (+)-6-[4-(індан-4'-іл)-2-гідрокси-4-метил-2Sugimura, К. Yoshida, Bull. Chem. Soc. Jpn. 65 трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3(1992), стор.3209] у 20мл дихлорметану і при бензоксазин-1-он як другу фракцію: 280мг [tпл 19670°С обробляють 0,31мл (2,6ммоля) хлориду оло197°С a D=+55,7° (с=0,5 у тетрагідрофурані)]. ва(ІV). Після 20-хвилинного витримування при Приклад 10 70°С суміш зливають у напівконцентрований роз6-[4-(5-фтор-2-вінілфеніл)-2-гідрокси-4-метилчин карбонату калію й екстрагують етилацетатом. 2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3Об'єднані екстракти промивають насиченим NaCl, бензоксазин-1-он сушать (Na2SO4) і концентрують у вакуумі. У реМетиловий ефір 2-бензоїл-4-(5-фтор-2зультаті одержують 0,89г масла, яке розчиняють у вінілфеніл)-4-метилвалеріанової кислоти 30мл суміші EtOH із ТГФ (у співвідношенні 2:1) і Розчин 0,53г (1,25ммоля) метилового ефіру 2піддають взаємодії з 12,8мл (12,8ммоля) 1М бензоїл-4-(2-бром-5-фторфеніл)-4NaOH. Після 2-годинного витримування при кімнаметилвалеріанової кислоти і 77мг (0,07ммоля) тній температурі суміш концентрують у вакуумі і тетракіс(трифенілфосфін)паладію в 40мл толуолу залишок розчиняють у 30мл води. Водну фазу протягом 8 год кип'ятять зі зворотним холодильнипромивають простим ефіром і підкисляють 50мл ком з вініл(трибутил)стананом. Після цього конце1М соляної кислоти. У результаті екстракції етилантрують і очищають колонковою хроматографією 51 77657 52 на силікагелі з використанням гексапо краплях додають 10%-ну винну кислоту і протяну/етилацетату, одержуючи 320мг продукту. гом 15хв. перемішують при кімнатній температурі. 1 Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,51 (s, 3Н), Далі суміш розбавляють простим ефіром, органіч1,55 (s, 3Н), 2,44 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 3,70 (s, ну фазу відділяють і промивають насиченим NaCl, 3H), 5,14 (dd, 1H), 5,33 (dd, 1H), 5,43 (dd, 1H), 6,77 сушать (Na2SO4) і концентрують у вакуумі, одер(td, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,22-7,33 (m, 2H), 7,48 (m, жуючи 7,96г сирого 2-метил-2-(42H), 7,55 (m, 1H), 7,80 (d, 2H). трифторметилфеніл)пропіонового альдегіду. 2,05г Метиловий ефір 4-(5-фтор-2-вінілфеніл)-2(9,25ммоля) цього продукту розчиняють у 6мл гідрокси-4-метилвалеріанової кислоти ДМЕ і по краплях додають до розчину, приготовВказану сполуку одержують аналогічно до леному з 3,10г (13,9ммоля) триетилового ефіру прикладу 8. фосфонооцтової кислоти і 0,55г (13,9ммоля) 60%1 Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,48 (s, 3Н), ного гідриду натрію в 12мл ДМЕ. Після 1-годинного 1,53 (s, ЗН), 1,98 (dd, 1Н), 2,46 (dd, 1H), 2,50 (d, витримування при кімнатній температурі суміш 1H), 3,70 (s, 3H), 3,96 (ddd, 1H), 5,28 (dd, 1H), 5,41 змішують з насиченим NH4CI і розбавляють ети(dd, 1H), 6,90 (td, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), лацетатом і водою. Фази розділяють, водну фазу 7,33 (dd, 1H). екстрагують етилацетатом і об'єднані органічні 6-[4-(5-фтор-2-вінілфеніл)-4-метил-2екстракти промивають насиченим NaCl, сушать оксовалероїламіно1-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он (Na2SO4) і концентрують у вакуумі. Залишок очиВказану сполуку одержують аналогічно до щають на силікагелі з використанням гексаприкладу 8. ну/етилацетату, одержуючи 1,72г продукту. 1 1 Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,56 (s, 6Н), Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,30 (t, 3Н), 1,49 2,58 (s, 3Н), 3,65 (s, 2H), 5,28 (dd, 1Н), 5,34 (dd, (s, 6H), 4,21 (q, 2H), 5,82 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,43 1H), 6,91 (td, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), (d, 2H), 7,59 (d, 2H). 7,78 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,98 (шир., Етиловий ефір 2-гідрокси-4-метил-4-(41Н). трифторметилфеніл)валеріанової кислоти 6-[4-(5-фтор-2-вінілфеніл)-2-гідрокси-4-метил1,72г (6,0ммолів) етилового ефіру 4-метил-42-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3(4-трифторметилфеніл)-2-пентенової кислоти пробензоксазин-1-он тягом 15 год перемішують в а тмосфері водню (1атм.) у етилацетаті в присутності 0,17г 10%-ного паладію на активованому вугіллі як каталізатора. Далі суміш фільтрують через целіт і концентрують у вакуумі, одержуючи 1,72г етилового ефіру 4Вказану сполуку одержують аналогічно до метил-4-(4-трифторметилфеніл)валеріанової кисприкладу 8. лоти. 0,57г (2,0ммоля) цього продукту розчиняють 1 Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,47 (s, 3Н), у 7мл ТГФ і при -78°С обробляють 5,6мл 1,54 (s, 3Н), 2,60 (s, 3Н), 2,87 (m, 3Н), 5,45 (dd, 1H), (2,8ммоля) розчину гексаметилдисилазиду калію в 5,50 (dd, 1H), 6,85 (td, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,25-7,37 толуолі. Через 25хв. по краплях додають 0,73г (m, 2H), 7,67 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,73 (2,8ммоля) 3-феніл-2(шир.s, 1H). фенілсульфонілоксазиридину [F.A. Davis, S. Chat+ MC (ES+) m/z=479 (МН ). topadhyay, J.C. Towson, S. Lai, T. Reddy, J. Org. Приклад 11 Chem. 53 (1988), стор.2087] у 7мл ТГФ і протягом 6-[2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(430хв. перемішують при -78°С. Потім суміш змішутрифторметилфеніл)валероїламіно]-4-метил-2,3ють з насиченим NH4CI і протягом 1год. нагрівають бензоксазин-1-он до кімнатної температури. ТГФ видаляють у ваку2-метил-2-(4-трифторметилфеніл)пропіонітрил умі, залишок розчиняють у простому ефірі, тверду Розчин 6,80г (41,4ммоля) 4речовину відфільтровують, фази розділяють і водфторбензотрифториду в 250мл толуолу при 0°С ну фазу екстрагують простим ефіром. Об'єднані змішують з 124мл (62ммоля) 0,5-молярного розчиорганічні екстракти промивають насиченим NaCl, ну гексаметилдисилазиду калію в ТГФ і 9,44г сушать (Na2SO4) і концентрують у вакуумі. У ре(137ммолів) нітрилу ізомасляної кислоти. Суміш зультаті колонкової хроматографії на силікагелі з перемішують протягом 4 год при 60°С і після оховикористанням гексану/етилацетату одержують лодження розбавляють водою і етилацетатом. 0,14г продукту. Органічну фазу відділяють, промивають 10%-ною 1 Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,26 (t, 3Н), 1,42 H2SO4 і насиченим NaCl, суша ть (Na2SO4) і конце(s, 3Н), 1,50 (s, 3Н), 1,90 (dd, 1H), 2,10 (шир., 1Н), нтрують у вакуумі. У результаті колонкової хрома2,24 (dd, 1H), 3,94 (dd, 1H), 4,15 (m, 2H), 7,53 (d, тографії на силікагелі з використанням гекса2H), 7,60 (d, 2H). ну/етилацетату одержують 7,68г продукту. 6-[4-метил-2-оксо-4-(41 Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,76 (s, 6H), трифторметилфеніл)валероїламіно]-4-метил-2,37,62 (d, 2H), 7,68 (d, 2H). бензоксазин-1-он Етиловий ефір 4-метил-4-(4Вказану сполуку одержують аналогічно до трифторметилфеніл)-2-пентенової кислоти прикладу 8. 1 Розчин 7,6г (36ммолів) 2-метил-2-(4H-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,53 (s, 6Н), трифторметилфеніл)пропіонітрилу в 250мл толуо2,58 (s, 3Н), 3,47 (s, 2H), 7,50 (d, 2Н), 7,58 (d, 2Н), лу при -70°С змішують з 57мл (68ммолів) 1,27,78 (dd, 1H), 8,21 (d, 1Н), 8,35 (d, 1H), 8,98 (шир., молярного розчину діізобутилалюмогідриду в то1H). луолі. Після 1-годинного витримування при -70°С МС (СІ) m/z=433 (МH+). 53 77657 54 6-[2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(42-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2трифторметилфеніл)валероїламіно]-4-метил-2,3метилпропіоновий альдегід бензоксазин-1-он Аналогічно до методу, описаному для 2-(5фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонового альдегіду, одержують 2-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)2-метилпропіоновий альдегід у вигляді безбарвноВказану сполуку одержують аналогічно до го масла, tкип 80°C при 0,05гПа. прикладу 8. 4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-41 метилоксовалеріанова кислота Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,47 (s, 3Н), Аналогічно до методу, описаному для 4-(51,50 (s, 3Н), 2,53 (d, 1H), 2,58 (s, 3Н), 2,91 (s, 1Н), фтор-2-метилфеніл)-4-метил-оксовалеріанової 2,95 (d, 1H), 7,55 (s, 4H), 7,62 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,73 (iimp.s, 1H). кислоти, одержують 4-(5-фтор-2MC (ES+) m/z=503 (МH+). трифторметилфеніл)-4-метилоксовалеріанову кислоту у вигляді в'язкого масла. Приклад 12 6-[4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-4-метил6-[4-(2-бром-3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-42-оксовалероїламіно]-4-метил-2,3-бензоксазин-1метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он он Аналогічно до методу, описаному для 6-[4-(5фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2оксовалероїламіно]-4-метил-2,3-бензоксазин-1ону, синтезують 6-[4-(5-фтор-2Вказану сполуку одержують аналогічно до трифторметилфеніл)-4-метил-2прикладу 8. 1 оксовалероїламіно]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он. H-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,56 (s, 3Н), 1 Н-ЯМР (СDСІ3+ДМСО), δ (част./млн)=1,47 (s, 1,64 (s, 3Н), 2,58 (s, 3Н), 3,00 (d, 1H), 3,22 (d, 1H), 6Н), 2,44 (s, 3Н), 3,59 (s, 2Н), 6,92 (dt, 1H), 7,33 (dd, 3,31 (шир. s, 1Н), 6,58 (td, 1H), 6,97 (dt, 1H), 7,64 1H), 7,61 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,43 (шир.в, 1H). (d, 1H), 10,34 (шир. s, 1H). Приклад 13 6-[4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-26-[4-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,34-метил-2,3-бензоксазин-1-он бензоксазин-1-он Сполука в прикладі 13 утворюється як побічний продукт при синтезі сполуки з прикладу 12. 1 Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,41 (s, 3Н), 1,44 (s, 3Н), 2,44 (d, 1H), 2,60 (s, 3Н), 2,80 (шир. s, 1Н), 2,89 (d, 1H), 6,53 (tt, 1H), 6,92 (m, 2Н), 7,66 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,70 (шир. s, 1H). Приклад 14 6-[4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]4-метил-2,3-бензоксазин-1-он 2-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)ацетонітрил 1,95г (30ммолів) ціаніду калію додають до розчину 5,14г (20ммолів) 5-фтор-2трифторметилбензилброміду в суміші з 45мл етанолу і 8мл води і протягом 64 год перемішують при кімнатній температурі. Далі реакційний розчин розбавляють етилацетатом і екстрагують насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу промивають водою, сушать і концентрують. Отриманий залишок очищають шляхом перегонки в тр убці з кульовим розширенням і перекристалізовують. Вихід: 3,6г (89%). tпл 41-42°C. 2-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-метилпропіонітрил Аналогічно до методу, описаному для 2-(5фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонітрилу, одержують 2-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2-метилпропіонітрил у вигляді безбарвного масла, tкип 90°C при 0,04гПа. Аналогічно до методу, описаному для 6-[4-(5фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-ону, синтезують 6-[4-(5-фтор-2трифторметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он. 1 Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,42 (s, 3Н), 1,55 (s, 3Н), 2,56 (d, 1H), 2,57 (s, 3Н), 2,91 (d, 1Н), 3,28 (шир. s, 1H), 6,85 (dt, 1H), 7,32 (dd, 1Н), 7,567,66 (m, 2H), 8,13 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,51 (шир. s, 1H). MC (El) m/z=520 (M+). Розділення енантіомерів. отриманих у прикладі 14 Суміш енантіомерів, отриману в прикладі 14, розділяють шляхом хроматографії на хіральному носії (CHIRALPAK AD ®, фірма DAICEL) з використанням гексану/етанолу (в об'ємному співвідношенні 19:1). Таким шляхом з 100мг рацемату одержують: (-)-6-[4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]4-метил-2,3-бензоксазин-1-он як першу фракцію: 40мг [tпл 162-165°С, a D=-45,5° (с=0,5 у тетрагідрофурані)] і (+)-6-[4-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]4-метил-2,3-бензоксазин-1-он як другу фракцію: 38мг [tпл160-165°С]. Аналогічно до прикладу 14 одержують також сполуки, представлені нижче в таблиці 4. Трифторметилзаміщені сполуки: 55 77657 Таблиця 4 Сполу ка R5 R6 R7 R8 R1/R2 t пл [°С] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η F F F Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η F F F Сl Сl Сl Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 СН 3 154-156 164-170 188-190 170-172 173-175 174-177 170 162-166 160-165 172 178-181 180-182 Ізомерія, в ідпов. [a] D рацемат -72,8 +69,0 рацемат -67,5 (+)- форма рацемат -45,5 (+)- форма рацемат -143,1 (+)- форма Приклад 15 6-[2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1нафтил)валероїламіно]-4-метил-2,3-бензоксазин1-он 2-метил-2-(1-нафтил)пропіонітрил Розчин 16,7г (100ммолів) 1нафтилацетонітрилу в 200мл ДМФ і 15мл (240ммолів) метилйодиду при 0°С змішують з 10,4г (260ммолів) гідриду натрію (додавання протягом 2,5год.). Суміш перемішують протягом 3 год при 0°С і протягом 18год. при 25°С. Далі змішують з льодом і етилацетатом. Органічну фазу підкисляють 10%-ною H2SO4, тричі промивають водою, сушать (Na2SO4) і концентрують у вакуумі. Продукт піддають грубому очищенню шляхом перегонки в трубці з кульовим розширенням (діапазон кипіння 60-130°С) у вакуумі, який створюється масляною помпою. Вихід: 18,8г. 1 Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=2,00 (s, 6Н), 7,41-7,60 (m, 3Н), 7,64 (ddd, 1H), 7,87 (d шир., 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H). Етиловий ефір 4-метил-4-(1-нафтил)-2пентенової кислоти Аналогічно до описаного в прикладі 11 методу одержання етилового ефіру 4-метил-4-(4трифторметилфеніл)-2-пентенової кислоти з 8,81г (45,1ммоля) 2-метил-2-(1-нафтил)пропіонітрилу одержують 7,62г продукту. 1 Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,25 (t, 3Н), 1,70 (s, 6H), 4,16 (q, 2H), 5,73 (d, 1H), 7,38-7,50 (m, 4Н), 7,53 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,81-7,89 (m, 1H), 8,008,08 (m, 1H). Етиловий ефір 2-гідрокси-4-метил-4-(1нафтил)валеріанової кислоти Аналогічно до описаного в прикладі 11 методу одержання етилового ефіру 2-гідрокси-4-метил-4(4-трифторметилфеніл)валеріанової кислоти з 7,62г (28,4ммоля) етилового ефіру 4-метил-4-(1нафтил)-2-пентенової кислоти одержують 3,52г продукту. 1 H-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,14 (t, 3Н), 1,72 (s, 3Н), 1,74 (s, 3Н), 2,27 (dd, 1H), 2,52 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H), 3,95-4,08 (m, 3Н), 7,38-7,51 (m, 3Н), 7,57 (d, 1Н), 7,75 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H). 56 6-[4-метил-2-оксо-4-(1-нафтил)валероїламіно]4-метил-2,3-бензоксазин-1-он Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 11. Вихід продукту становить 861мг. 1 Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,59 (s, 3Н), 1,78 (s, 6H), 2,57 (s, 3Н), 3,88 (s, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,75 (d шир., 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,46 (d шир., 1H). 6-[2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(1нафтил)валероїламіно]-4-метил-2,3-бензоксазин1-он Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 8. Вихід продукту складає 77,1мг. 1 Н-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=1,57 (s, 3Н), 1,67 (s, 3Н), 1,78 (s, 3Н), 2,54 (s, 2H), 3,10 (d, 1H), 3,23 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 7,25-7,38 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,97 (шир. d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,42 (d, 1H). Приклад 16 6-[3-{1-(2-хлорфеніл)циклопропіл}-2-гідрокси-2трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил-2,3бензоксазин-1-он Одержання сполук-попередників 1-(2-хлорфеніл)циклопропанкарбонітрил Розчин 13,1г 2-хлорфенілацетонітрилу і 20,3г 1,2-дибромпропану в 142мл ДМФ при кімнатній температурі змішують з 9г гідриду натрію [55-65%ного в масла]. Отриману суміш перемішують протягом декількох годин і обережно зливають у воду. Після екстракції етилацетатом і фільтрації через силікагель одержують необхідний продукт із виходом 13,1г. МС(ЕІ):М(+)=177. 1-(2-хлорфеніл)-1-циклопропанкарбальдегід 13,1г 1-(2-хлорфеніл)-1циклопропанкарбальдегіду в 116мл толуолу при 70°С змішують по краплях з 64,5мл діізобутилалюмогідриду. Після 4-годинного витримування при -70°С додають 343мл етилацетату. С уміш залишають на ніч, даючи їй нагрітися до кімнатної температури. Далі додають воду і етилацетат, фільтрують через кізельгур, етилацетатний розчин промивають водою, сушать (Na2SO4) і концентрують. У результаті експрес-хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (у співвідношенні 8:2) одержують необхідний продукт із виходом 9,7г. Етиловий ефір 2-етокси-3-[1-(2-хлорфеніл)-1циклопропіл]акрилової кислоти 14,3г фосфонату в 40мл тетрагідрофурану при 0°С змішують з 29мл діізопропіламіду літію. Після цього перемішують протягом 20хв. при 0°С. Потім по краплях додають 9,7г 1-(2-хлорфеніл)-1циклопропанкарбальдегіду в 40мл тетрагідрофурану. Після 24-годинного витримування при кімнатній температурі змішують з водою, екстрагують етилацетатом, етилацетатний розчин промивають водою і сушать (Na2SO4). Після концентрування одержують необхідний продукт із виходом 15,5г. МС (ЕІ): М(+)=294. 2-етокси-3-[1-(2-хлорфеніл)-1циклопропіл]акрилова кислота 15,4г етилового ефіру 2-етокси-3-[1-(2 57 77657 58 хлорфеніл)-1-циклопропіл]акрилової кислоти в гідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метил350мл 1М їдкого натрію (у суміші етанолу з водою 2,3-бензоксазин-1-он як першу фракцію: 1,3г [tпл в співвідношенні 2:1) перемішують протягом 24год. 233-235°C, a D=-81,4° (с=0,5 у хлороформі)] і при кімнатній температурі. Потім розчинник відга(+)-6-[3-{1-(2-хлорфеніл)циклопропіл}-2няють, а залишок розподіляють між водою і діетигідрокси-2-трифторметилпропіоніл]аміно-4-метилловим ефіром, водний розчин підкисляють 2н. со2,3-бензоксазин-1-он як другу фракцію: ляною кислотою й екстрагують діетиловим 1,25г [tпл 238-240°С]. ефіром. Після промивання органічної фази водою, Аналогічно до прикладу 16 одержують також сушіння (Na2SO4) і концентрування одержують сполуки, представлені нижче в таблицях 5-8. необхідний продукт із виходом 11,2г. Хлорзаміщені сполуки МС (ЕІ): М(+)=266. 3-[1-(2-хлорфеніл)-1-циклопропіл]-2оксопропіонова кислота 11,2г 2-етокси-3-[1-(2-хлорфеніл)-1циклопропіл]акрилової кислоти перемішують протягом 24год. при 110°С у 230мл 1М сірчаної кислоти і 42мл концентрованої оцтової кислоти. Далі Таблиця 5 додають воду, екстрагують етилацетатом і етилаІзомерія, цетатний розчин промивають водою. Після сушінСполу ка R5 R6 R7 R8 n t пл [°С] в ідпов. [a] D ня (Na2SO4) і концентрування одержують необхід1 Η Η Η Η 2 231-233 -47,1 ний продукт із виходом 10,7г. 2 Η Η Η Η 2 230-232 (+)- форма (+) МС(ЕІ):М =238. 3 Η Η Η Η 3 195-197 -70,5 1 H-ЯМР (CDCI3), δ (част./млн)=0,98 (m, 4Н), 4 Η Η Η Η 3 202-203 (+)- форма 5 Η F Η Η 1 228-230 рацемат 3,28 (s, 2Н), 7,13-7,22 (m, 2Н), 7,29-7,35 (m, 1H), 6 Η F Η Η 1 218-219 -88,6 7,43-7,49 (m, 1H) 7 Η F Η Η 1 217-219 (+)- форма 6-{3-[1-(2-хлорфеніл)циклопропіл]-28 Η F Η Η 2 212-214 рацемат оксопропіоніламіно}-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он 9 Η F Η Η 2 236-238 +74,2 10 Η F Η Η 2 235-237 -75,0 10,7г 3-[1-(2-хлорфеніл)-1-циклопропіл]-211 Η Η F Η 1 196 рацемат оксопропіонової кислоти в 175мл диметилацетамі12 Η Η F Η 1 239-240 -95,4 ду при -5°С змішують з 4,1мл тіонілхлориду і пе13 Η Η F Η 1 239-240 (+)- форма ремішують протягом 20хв. Потім додають 5,0г 14 Η Η F Η 2 222-223 рацемат твердого МБО. Після 20-годинного витримування 15 Η Η F Η 2 247-249 77,6 16 Η Η F Η 2 247-249 +79,6 при кімнатній температурі додають воду і етилаце17 Η Сl Η Η 1 235-239 -81,6 тат, етилацетатний розчин промивають водою, 18 Η Сl Η Η 1 199-201 (+)- форма сушать (Na2SO4) і концентрують. Після хроматог19 Η Сl Η Η 2 232 -46,7 рафії на силікагелі з використанням гекса20 Η Сl Η Η 2 232-234 (+)- форма ну/етилацетату (від 0 до 30%) одержують необхідний продукт із виходом 9,6г. Трифторметилзаміщені сполуки МС (ЕІ): М(+)=397. Одержання кінцевої сполуки 6-{3-[1-(2-хлорфеніл)циклопропіл]-2-гідрокси-2трифторметилпропіоніламіно}-4-метил-2,3бензоксазин-1-он 9,5г 6-{3-[1-(2-хлорфеніл)циклопропіл]-2оксопропіоніламіно}-4-метил-2,3-бензоксазин-1Таблиця 6 ону в 140мл диметилформаміду при 0°С змішують Ізомерія, з 16,9мл трифторметилтриметилсилану і 9,65г Сполу ка R5 R6 R7 R8 n t пл [°С] в ідпов. [a] D карбонату цезію. Після 24-годинного витримування 21 Η Η Η Η 1 205 рацемат при кімнатній температурі на кінчику шпателя до22 Η Η Η Η 1 222-223 -96,5 дають гідрат тетрабутиламонійфториду і перемі23 Η Η Η Η 1 219-221 (+)- форма шують протягом 30хв. Далі змішують з водою і 24 Η Η Η Η 2 218-222 рацемат 25 Η Η Η Η 2 220-221 -16,4 етилацетатом, етилацетатний розчин промивають 26 Η Η Η Η 2 220-222 (+)- форма водою, сушать (Na2SO4) і концентрують. Після 27 Η Η Η Η 4 150-153 рацемат хроматографії на силікагелі з використанням гек28 Η Η F Η 1 242-245 рацемат сану/етилацетату (від 0 до 30%) одержують необ29 Η Η F Η 1 235-246 -40,1 30 Η Η F Η 1 244-246 (+)- форма хідний продукт із виходом 2,98г. 31 Η Η F Η 2 241-244 рацемат tпл 195-196°С. 32 Η Η F Η 2 242-244 -82,7 Розділення енантіомерів, отриманих у прикла33 Η Η F Η 2 242-244 (+)- форма ді 16 Суміш енантіомерів, отриману в прикладі 16, Фторзаміщені сполуки: розділяють шляхом хроматографії на хіральному ® носії (CHIRALPAK AD , фірма DAICEL) з використанням гексану/етанолу (в об'ємному співвідношенні 19:1). Таким шляхом з 2,68г рацемату одержують: (-)-6-[3-{1-(2-хлорфеніл)циклопропіл}-2 59 Таблиця 7 Сполу ка R5 R6 R7 R8 n t пл [°С] 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η F F F F Η Η Η F F Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η F F F F F Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η 1 1 1 2 2 2 3 3 4 4 4 1 1 1 2 1 1 1 1 2 215-216 260-262 260-263 190-191 198-201 207-209 168-171 167-170 90-93 178-184 185-187 230-232 238-250 254-256 182-185 198-199 240 241 215 205 Ізомерія, в ідпов. [a] D рацемат -113,3 (+)- форма рацемат -103,4 +103 -117,6 +112,3 рацемат -105 +102,6 рацемат -106,3 (+)- форма рацемат рацемат -130,2 (+)- форма рацемат рацемат 77657 60 нітрофеніл)-2-трифторметилвалероїламіно]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он Бромзаміщені сполуки: Таблиця 8 Сполу ка R5 R6 R7 R8 n t пл [°С] 54 55 56 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η 1 1 1 196-200 239-241 240-241 Ізомерія, в ідпов. [a] D рацемат -56,6 +56,0 Приклад 17 6-[2-гідрокси-4-метил-4-(3-метил-2нітрофеніл)-2-трифторметилвалероїламіно]-4метил-2,3-бензоксазин-1-он Одержання сполук-попередників 2-метил-2-(3-метил-2-нітрофеніл)пропіонітрил Аналогічно до методу, описаному для 2-(5фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонітрилу, синтезують 2-метил-2-(3-метил-2нітрофеніл)пропіонітрил, tкип 140°C при 0,05гПа. 2-метил-2-(3-метил-2-нітрофеніл)пропіоновий альдегід Аналогічно до методу, описаному для 2-(5фтор-2-метилфеніл)-2-метилпропіонового альдегіду, одержують 2-метил-2-(3-метил-2нітрофеніл)пропіоновий альдегід, tкип 140°С при 0,05гПа. 4-метил-4-(3-метил-2-нітрофеніл)-2оксовалеріанова кислота Аналогічно до методу, описаному для 4-(5фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти, одержують 4-метил-4-(3-метил-2нітрофеніл)-2-оксовалеріанову кислоту. 6-[4-метил-4-(3-метил-2-нітрофеніл)-2оксовалероїламіно]-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он Вказану сполуку одержують аналогічно до 5[4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2оксовалероїламіно]фталіду з 4-метил-4-(3-метил2-нітрофеніл)-2-оксовалеріанової кислоти і 6аміно-2,3-бензоксазин-1-ону, tпл 184-187°C. Одержання кінцевої сполуки 6-[2-гідрокси-4-метил-4-(3-метил-2 Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1 з 6-[4-метил-4-(3-метил-2-нітрофеніл)2-оксовалероїламіно]-4-метил-2,3-бензоксазин-1ону. t пл 201-203°С. Приклад 18 5-[4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил2-трифторметилвалероїламіно]фталід 65,8мг (5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4метил-2-трифторметилвалероїламіно]фталіду в 15мл метанолу відновлюють воднем при нормальному тиску протягом 3год. у присутності 20мг паладію на вугіллі (10%-ного), фільтрують вакуумфільтрацією через кізельгур і концентрують. Після перекристалізації з етилацетату/діізопропілового ефіру одержують 51мг 5-[4-(2-аміно-5-фторфеніл)2-гідрокси-4-метил-2трифторметилвалероїламіно]фталіду з tпл 174°С. Приклад 19 6-[4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил-2,3бензоксазин-1-он 42мг 6-[4-(5-фтор-2-нітрофеніл)-2-гідрокси-4метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил2,3-бензоксазин-1-ону розчиняють у 1мл оцтової кислоти і 1мл тетрагідрофурану, змішують з 22,5мг залізного порошку і протягом 16 год перемішують при кімнатній температурі. Далі фільтрують вакуум-фільтрацією через кізельгур, концентрують, залишок розчиняють у етилацетаті і промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Після хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (у співвідношенні 1,5:1) і перекристалізації з діізопропілового ефіру одержують 10мг 6-[4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил2,3-бензоксазин-1-ону з tпл 208°С. Приклад 20 6-[4-(2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2-гідрокси4-метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил2,3-бензоксазин-1-он 9,4мг 6-[4-(2-аміно-5-фторфеніл)-2-гідрокси-4метил-2-трифторметилвалероїламіно]-4-метил2,3-бензоксазин-1-ону і 0,04мл оцтового ангідриду в 0,5мл тетрагідрофурану протягом 2 днів перемішують при кімнатній температурі, а потім змішують з етилацетатом і розчином гідрокарбонату натрію. Етилацетатний розчин сушать і концентрують. Після хроматографії на силікагелі одержують 8мг 6-[4-(2-ацетиламіно-5-фторфеніл)-2