Фармацевтична таблетка

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної таблетки, що містить сольват диметилсульфоксиду N-{3[3-циклопропіл-5-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагідро-2Нпіридо[4,3-d]піримідин-1-іл]феніл}ацетаміду, способу її застосування в терапії та способу її одержання. UA 113158 C2 (12) UA 113158 C2 UA 113158 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Галузь техніки Даний винахід відноситься до твердих пероральних фармацевтичних дозованих форм, а саме: таблеток, капсул, що містять сольват диметилсульфоксиду N-{3-[3-циклопропіл-5-(2фтор-4-йодфеніламіно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагідро-2H-піридо[4,3-d]піримідин1-іл]феніл}ацетаміду, представлений наступною формулою (I), далі позначений як сполука А: (Сполука A) Попередній рівень техніки N-{3-[3-циклопропіл-5-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагідро-2H-піридо[4,3-d]піримідин-1-іл]феніл}ацетамід у вигляді несольватованої сполуки (далі позначено як сполука B) є сполукою, яка описана й заявлена, разом з фармацевтично прийнятними солями та сольватами, як застосована як інгібітор активності MEK, особливо при лікуванні раку, в міжнародній заявці № PCT/JP2005/011082, що має дату міжнародного подання 10 червня 2005; міжнародній публікації № WO 2005/121142 та датою міжнародної публікації 22 грудня 2005, повний вміст якої включений в даний опис за допомогою посилання. Сполука B є сполукою прикладу 4-1. Сполука B може бути отримана, як описано в міжнародній заявці № PCT/JP2005/011082. Сполука B може бути отримана, як описано в публікації патенту США № 2006/0014768, опублікованій 19 січня 2006, повний вміст якої включений в даний опис за допомогою посилання. Сполука B є сполукою прикладу 4-1. Відповідно, сполука B має форму сольвату диметилсульфоксиду або сполуки А, як описано в даному описі. Відповідно, сполука B має форму сольвату, вибраного з: гідрату, оцтової кислоти, етанолу, нітрометану, хлорбензолу, 1-пентанолу, ізопропілового спирту, етилгліколю й 3-метил-1-бутанолу. Сольвати і солі можуть бути отримані фахівцем в даній галузі техніки, наприклад, за допомогою опису, приведеного в міжнародній заявці № PCT/JP2005/011082 або публікації патенту США № US 2006/0014768. Сполуку A отримують в прикладі 4-149 з публікації патенту США № US 2006/0014768. Тверді пероральні фармацевтичні дозовані форми є популярними й широко застосовними формами лікарських засобів для відпускання фармацевтично активних сполук. Безліч таких форм відомо, включаючи таблетки, капсули, гранули, пастили та порошки. Проте складання прийнятної твердої пероральної фармацевтичної дозованої форми в комерційному масштабі не є простим. При введенні in vivo кожна фармацевтична сполука діє єдиним чином відносно терапевтичних рівнів лікарського засобу. Крім того, фармацевтично активні сполуки, особливо, протинеопластичні сполуки, часто пов'язані з небажаними побічними ефектами, як-от токсичність (наприклад, генотоксичність, тератогенність) і небажані фізичні або психологічні прояви. Окрім урівноваження унікальних хімічних властивостей лікарських засобів з властивостями ексципієнтів, лікарський засіб повинен вводитися в певній кількості, якої достатньо для забезпечення бажаного терапевтичного рівня лікарського засобу, але менше кількості, яка викликає небажаний профіль побічних ефектів, або в межах терапевтичного діапазону для цього конкретного лікарського засобу. Більш того, композиція та спосіб отримання мають бути такими, щоб зберігати цілісність твердої дозованої форми до застосування. Тверда дозована форма також повинна мати прийнятні властивості розчинення і дезинтеграції для того, щоб забезпечувати бажаний профіль при застосування. Фармацевтично активні сполуки з низькою розчинністю та/або в сольватованій формі можуть створювати певні проблеми при отриманні високоякісних твердих дозованих форм. Ці проблеми включають недостатню і нестійку дію при in vivo введенні і десольватуванні, яке приводить до виділення несольватованої сполуки, що може надавати погані фармакодинамічні властивості. 1 UA 113158 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Було б бажано отримати сполуку А в твердій пероральній фармацевтичній дозованій формі в комерційному масштабі з бажаним фармакодинамічним профілем. Суть винаходу Даний винахід відноситься до твердих пероральних фармацевтичних дозованих форм, а саме, таблеток, відповідно, капсул, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки A. Даний винахід також відноситься до способу отримання твердих пероральних фармацевтичних дозованих форм, а саме, таблеток, а саме, капсул, що містять сполуку A. Інший аспект даного винаходу відноситься до твердих пероральних фармацевтичних дозованих форм, а саме, таблеток, відповідно, капсул, що містять сполуку A, які складені з використанням ексципієнтів, а саме, розчинників, які по суті не містять воду, які в даному описі й у формулі винаходу включають безводні варіанти не безводних ексципієнтів. Такі тверді пероральні фармацевтичні дозовані форми демонструють поліпшені властивості. Такі поліпшені властивості допомагають забезпечувати безпечне й ефективне лікування. Інший аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичної таблетки, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки А, де таблетку отримують пресуванням сухої суміші, а саме прямим пресуванням або сухим гранулюванням. Такі фармацевтичні таблетки демонструють поліпшені властивості. Такі поліпшені властивості допомагають забезпечувати безпечне й ефективне лікування. Винахід також відноситься до способу прямого пресування і сухого гранулювання фармацевтичних таблеток, що містять сполуку А. Інший аспект даного винаходу відноситься до пероральних фармацевтичних таблеток з плівковою оболонкою, що містять сполуку А, а саме, плівковою оболонкою, яка є водною плівковою оболонкою, що містить плівкотвірний полімер і воду як носія, а також такої, що містить пігмент або фарбник, відповідно, пігмент або фарбник, що містить оксид заліза. Такі таблетки демонструють поліпшені властивості. Такі поліпшені властивості допомагають забезпечувати безпечне і ефективне лікування. Інший аспект даного винаходу відноситься до твердих пероральних фармацевтичних дозованих форм, а саме, таблеток, відповідно, капсул, що містять сполуку А в кількості, вибраній з 0,5, 1 і 2 мг, до маси сполуки B. Такі тверді пероральні фармацевтичні дозовані форми демонструють поліпшені властивості. Такі поліпшені властивості допомагають забезпечувати безпечне і ефективне лікування. Інший аспект даного винаходу відноситься до твердих пероральних фармацевтичних дозованих форм, а саме, таблеток, відповідно, капсул, що містять сполуку А, де сполука А знаходиться в мікронізованій формі. Такі тверді пероральні фармацевтичні дозовані форми демонструють поліпшені властивості. Такі поліпшені властивості допомагають забезпечувати безпечне і ефективне лікування. Інший аспект даного винаходу відноситься до твердих пероральних фармацевтичних дозованих форм, а саме, таблеток, відповідно, капсул, що містять сполуку А, в яких, щонайменше, 50% часток сполуки А мають розмір часток 30 мікрон або менш, відповідно, щонайменше, 50% часток сполуки А мають розмір часток 10 мікрон або менш, відповідно, щонайменше, 50% часток сполуки А мають розмір часток 5 мікрон або менш. Такі тверді пероральні фармацевтичні дозовані форми демонструють поліпшені властивості. Такі поліпшені властивості допомагають забезпечувати безпечне й ефективне лікування. Інший аспект даного винаходу відноситься до твердих пероральних фармацевтичних дозованих форм, а саме, таблеток, відповідно, капсул, що містять сполуку А, в яких кількість несольватованої сполуки (або сполуки B, як описано в даному описі) не перевищує близько 20%, відповідно, кількість несольватованої сполуки не перевищує близько 15%, відповідно, кількість несольватованої сполуки не перевищує близько 10%, відповідно, кількість несольватованої сполуки не перевищує близько 5%, відповідно, кількість несольватованої сполуки не перевищує близько 2%. Такі тверді пероральні фармацевтичні дозовані форми демонструють поліпшені властивості. Такі поліпшені властивості допомагають забезпечувати безпечне й ефективне лікування. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу лікування раку у ссавців, включаючи людину, де спосіб включає введення пацієнтові, що потребує цього, твердої пероральної фармацевтичної дозованої форми, а саме, таблетки, відповідно, капсули за даним винаходом, яка містить кількість сполуки А, вибрану з 0,5, 1 і 2 мг, до маси сполуки B. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу інгібування MEK у людини, що включає введення пацієнтові, що потребує цього, твердої пероральної фармацевтичної дозованої форми, а саме, таблетки, відповідно, капсули за даним винаходом, яка містить кількість сполуку А, вибрану з 0,5, 1 і 2 мг, до маси сполуки B. 2 UA 113158 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Також в даний винахід включені способи спільного введення твердої пероральної фармацевтичної дозованої форми за даним винаходом з іншими активними інгредієнтами, а саме, іншими активними інгредієнтами, які є протинеопластичними агентами. Короткий опис фігур Фігура 1. На фіг.1 зображені дані дії (AUC) для сполуки А в доклінічних дослідженнях на щурячій моделі. Фігура 2. На фіг.2 зображені дані стабільності для 1 мг таблеток, що містять сполуку А, поміщених в чотири різних типа умов зберігання. Детальний опис винаходу Сполука А представляє укладачеві фармацевтичних композицій унікальність при спробах скласти це сполуку у відповідну тверду пероральну фармацевтичну дозовану форму, а саме, таблетку, відповідно, капсулу, у межах терапевтичного діапазону для сполуки А, зокрема, в комерційному масштабі. Така унікальність включає, але не обмежується ними, тенденцію сполуки до повернення до нерозчинної десольватованої форми під дією вологи під час процесу складання, повільне розчинення сполуки з твердих дозованих форм, і те, що сполука А може зазнавати фото-нестабільність. Значна реалізація цих проблем надаватиме несприятливу дію на in vivo введення сполуки А. Бажано отримати сполуку А у формі таблеток в комерційному масштабі, оскільки таблетки забезпечують велику точність дозування, зручність введення, підвищену міцність та стабільність під час зберігання, коротший час виробництва і економічне і ефективне зберігання, упаковку і транспортування. На жаль, фото-нестабільність сполуки А є потенційною проблемою для таблетованих форм. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до твердих пероральних фармацевтичних дозованих форм, які містять сполуку А, а саме, твердої дозованої форми, яка являє собою таблетку, відповідно, твердій дозованій формі, яка являє собою капсулу, де вказані тверді дозовані форми отримують в комерційному масштабі. Було виявлено, що сполука А може випробовувати фото-нестабільність. Потенційно неприйнятні рівні фото-розкладання є дуже важливими, оскільки продукти фото-каталізованого розкладання можуть бути потенційно токсичними. Було виявлено, що таблетки сполуки А, які покриті водною забарвленою плівковою оболонкою, а саме, забарвленою плівковою оболонкою, що містить оксид заліза, наприклад, Opadry® жовтою або рожевою, демонструє поліпшену фотостабільність. Така поліпшена стабільність дозволяє понизити рівні продуктів фото-каталізованого розкладання, що утворюються під дією світла. Така поліпшена стабільність дозволяє забезпечувати безпечне й ефективне лікування. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до таблеток, що містять сполуку А, які покриті водною забарвленою плівковою оболонкою. Відповідно, такі таблетовані форми отримують в комерційному масштабі. Такі таблетки допомагають забезпечувати безпечне й ефективне лікування. Було виявлено, що сполука А може викликати токсичну дію при введенні у високих дозах. Було виявлено, що сполука А при введенні в кількості, вибраній з близько 0,5 мг, 1 мг і 2 мг по відношенню до кількості сполуки B, досить для отримання бажаного терапевтичного рівня лікарського засобу, але менше, ніж кількість, яка викликає неприйнятні побічні ефекти, або знаходиться у межах терапевтичного діапазону для сполуки А. У одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до таблеток, що містять сполуку А в кількості, вибраній з: близько 0,5 мг, 1 мг і 2 мг по відношенню до кількості сполуки B. Такий склад таблеток допомагає забезпечувати безпечне й ефективне лікування. Було виявлено, що сполука А зазнає десольватування під час обробки і складання, що приводить до утворення несольватованої сполуки B. Сполука B набагато менш розчинна, ніж сполука А, що негативно впливає на її фармакодинаміку при вивільненні з фармацевтичної композиції. Було виявлено, що фармацевтичні композиції, а саме, таблетки, відповідно, капсули, в яких кількість десольватованої сполуки B не перевищує 20%, відповідно, не перевищує 15%, відповідно, не перевищує 10%, відповідно, не перевищує 5%, відповідно, не перевищує 2%, в порівнянні із сполукою А, мають прийнятний профіль виділення/фармакодинаміки. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до таблеток, що містять сполуку B в кількості, яка не перевищує близько 20%, відповідно, близько 15%, відповідно, близько 10%, відповідно, близько 5%, відповідно, близько 2% від кількості сполуки А. Такі таблетки допомагають забезпечувати безпечне й ефективне лікування. 3 UA 113158 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Було виявлено, що сполука А може демонструвати погану дію й абсорбцію при in vivo введенні. Було виявлено, що фармацевтичні композиції, а саме, таблетки, відповідно, капсули, в яких сполука А мікронізована, а саме, де, щонайменше, 50% часток сполуки А мають розмір 30 мікрон або менш, відповідно, щонайменше, 50% частоксполуки А мають розмір 10 мікрон або менш, відповідно, щонайменше, 50% часток сполуки А мають розмір 5 мікрон або менш, дають прийнятний профіль дії/абсорбції. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до таблеток, що містять сполуку А в мікронізованій формі, а саме, щонайменше, 50% часток сполуки А мають розмір 30 мікрон або менш, відповідно, щонайменше, 50% часток сполуки А мають розмір 10 мікрон або менш, відповідно, щонайменше, 50% часток сполуки А мають розмір 5 мікрон або менш. Такі таблетки допомагають забезпечувати безпечне й ефективне лікування. У даному описі термін "поліпшені властивості" та його похідні охоплюють декілька переваг фармакокінетичного профілю in vivo виділення сполуки А з композиції, а саме, твердої пероральної фармацевтичної дозованої форми, відповідно, капсули, а саме, таблетки, в якій застосовується даний аспект даного винаходу, при порівнянні з композицією, в якій не використаний даний аспект даного винаходу, а саме, де композицію виробляють в промисловому масштабі. Приклади поліпшених властивостей включають: підвищену пероральну біодоступність, поліпшену фізичну і хімічну стабільність, поліпшену фотостабільність, відповідний фармакокінетичний профіль, поліпшений фармакокінетичний профіль і відповідну швидкість розчинення. У даному описі термін "лікарський засіб" або "активний інгредієнт" та його похідні, якщо не вказане інше, означають сполуку А, або диметилсульфоксид N-{3-[3-циклопропіл-5-(2-фтор-4йодфеніламіно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагідро-2H-піридо[4,3-d]піримідин-1іл]феніл}ацетаміду. У даному описі термін "сполука B" та її похідні означають N-{3-[3-циклопропіл-5-(2-фтор-4йодфеніламіно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагідро-2H-піридо[4,3-d]піримідин-1іл]феніл}ацетамід, у вигляді вільної або несольової й несольватованої сполуки. Сполука B також відноситься до кількості вільної або несольової й несольватованої сполуки в кількості сполуки А. Термін "комерційний масштаб" та його похідні в даному описі означають отримання партії більше близько 20 кг прямим пресуванням суміші, відповідно, більше 50 кг, відповідно, більше 75 кг або партії об'ємом, відповідним для отримання, щонайменше, близько 50000 твердих пероральних фармацевтичних дозованих форм, а саме, таблеток, відповідно, капсул, а саме, щонайменше, 75000 твердих пероральних фармацевтичних дозованих форм, а саме, таблеток, відповідно, капсул, а саме, щонайменше, 100000 твердих пероральних фармацевтичних дозованих форм, а саме, таблеток, відповідно, капсул. Термін "ефективна кількість" та його похідні означає кількість лікарського засобу або активного інгредієнта, яке викликає біологічну або медичну реакцію тканини, системи, тварини або людини, яка очікується, наприклад, дослідником або клініцистом. Більш того, термін "терапевтично ефективна кількість" означає будь-яку кількість, яка, в порівнянні з відповідним пацієнтом, який не отримав таку кількість, дає поліпшене лікування, загоєння, профілактику або полегшення захворювання, розладу або побічного ефекту, або зниження швидкості розвитку захворювання або розладу. Термін також включає кількості, ефективні для поліпшення нормальної фізіологічної функції. У даному описі термін "композиція" та його похідні, якщо не вказане інше, відноситься до твердих пероральних фармацевтичних дозованих форм, а саме, таблеток, відповідно, капсул за даним винаходом, що містить сполуку А. Термін "спільне введення" у даному описі означає або одночасне введення, або будь-який тип роздільного послідовного введення твердої пероральної фармацевтичної дозованої форми, що містить сполуку А, і іншого активного агента або агентів, відомих для застосування в лікуванні раку, включаючи хіміотерапію та радіаційну терапію. Термін "інший активний агент або агенти" у даному описі включає будь-яку сполуку або терапевтичний засіб, відомий або демонструючий переважні властивості при введенні пацієнтові, що потребує лікування раку. У даному описі "інший активний агент або агенти" застосовують взаємозамінно з "іншим протинеопластичним засобом або засобами". Переважно, якщо введення не є одночасним, сполуки вводять з незначним тимчасовим інтервалом один від одного. Більш того, не має значення, чи вводять сполуки в однаковій дозованій формі, наприклад, одна сполука може вводитися ін'єкцією та інша сполука може вводитися перорально. Відповідно, "спільне введення" включає по суті тверду пероральну фармацевтичну дозовану форму, що містить сполуку А, і другу фармацевтичну дозовану форму, що містить інший активний агент. 4 UA 113158 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Відповідно, "спільне введення" включає по суті тверду пероральну фармацевтичну дозовану форму, що містить сполуку А, другу фармацевтичну дозовану форму, що містить інший активний агент, і третю фармацевтичну дозовану форму, що містить інший активний агент. Зазвичай, будь-який протинеопластичний засіб, який володіє активністю проти сприйнятливої пухлини, що піддається лікуванню, може вводитися спільно при лікуванні раку за даним винаходом. Приклади таких агентів можна знайти в Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001, Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Фахівцеві в даній галузі техніки буде зрозуміле, яке поєднання агентів буде корисним на підставі конкретних характеристик лікарських засобів і раку, що лікується. Конкретні протинеопластичні агенти, застосовувані за даним винаходом, включають, але не обмежуються ними, антимікротрубкові засоби, як-от дитерпеноїди та алкалоїди барвінка; платинові координаційні комплекси; алкілувальні засоби, як-от азотисті іприти, оксазафосфорини, алкілсульфонати, нітрозосечовини і триазени; антибіотики, як-от антрацикліни, актиноміцини і блеоміцини; інгібітори топоізомерази II, як-от епідофілотоксини; антиметаболіти, як-от аналоги пурину і піримідину й антифолатні сполуки; інгібітори топоізомерази I, як-от камптотецини; гормони й аналоги гормонів; інгібітори шляху трансдукції сигналу; інгібітори нерецепторного ангіогенезу тирозинкінази; імунотерапевтичні засоби; проапоптозні засоби; інгібітори подачі сигналу клітинного циклу; інгібітори протеасоми; та інгібітори метаболізму раку. Приклади додаткового активного засобу або засобів (протинеопластичного засобу) для застосування в поєднанні або для спільного введення з винайденою фармацевтичною дозованою формою, включають хіміотерапевтичні засоби. Антимікротрубкові або антимітотичні агенти являють собою фазоспецифічні засоби, активні проти мікротрубочок ракових клітин під час фази M або мітозу клітинного циклу. Приклади антимікротрубкових агентів включають, але не обмежуються ними, дитерпеноїди та алкалоїди барвінка. Дитерпеноїди, які отримують з природних джерел, являють собою фазоспецифічні протиракові засоби, які працюють в G2/M фазах клітинного циклу. Вважають, що дитерпеноїди стабілізують -тубулінову субодиницю мікротрубочок через зв'язування з цим білком. Виявляється, що розкладання білка інгібується зупиненим мітозом з подальшою смертю клітин. Приклади дитерпеноїдів включають, але не обмежуються ними, паклитаксел та його аналог доцетаксел. Паклітаксел, 4,10-діацетат 2-бензоат 13-ефір 5,20-епокси-1,2,4,7,10,13-гексагідротакс11-ен-9-ону з (2R,3S)-N-бензоїл-3-фенілізосерином; являють собою природний продукт дитерпену, виділений з тиса тихого Taxus brevifolia і комерційно доступний у вигляді розчину для ін'єкцій TAXOL®. Він є членом сімейства таксанов терпенів. Він був вперше виділений в 1971 Wani et al. J. Am. Chem, Soc, 93:2325. 1971), який охарактеризував його структуру хімічним і рентгенівським кристалографічним методами. Один з механізмів його активності відноситься до здатності паклітаксела зв'язувати тубулін, тим самим інгібуючи зростання ракових клітин. Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981). Огляд синтезу й протиракової активності деяких похідних паклітаксела представлений в: D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, стаття озаглавлена "New trends in Natural Products Chemistry 1986", AttaurRahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp. 219-235. Паклітаксел схвалений для клінічного застосування в лікуванні раку яєчників в Сполучених Штатах Америки, що не піддається лікуванню (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. Intern, Med., 111:273, 1989) і для лікування раку молочної залози (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797, 1991). Він є потенційним кандидатом для лікування неоплазмів в шкірі (Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) і карцином голови та шиї (Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). Дана сполука також є потенційною для лікування полікістозного захворювання нирок (Woo et. al., Nature, 368:750. 1994), раку легенів і малярії. Лікування пацієнтів паклітакселом викликає придушення діяльності кісткового мозку (безліч послідовностей клітинних поколінь, Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide. 1998), пов'язане з тривалістю дозування вище граничної концентрації (50 нМ) (Kearns, CM. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995). Доцетаксел, N-трет-бутиловий ефір (2R,3S)-N-карбокси-3-фенілізосерину, 13-ефір з тригідратом 4-ацетат-2-бензоату 5-20-епокси-1,2,4,7,10,13-гексагідротакс-11-ен-9-она; комерційно доступний у вигляді розчину для ін'єкцій TAXOTERE®. Доцетаксел показаний для лікування ракумолочної залози. Доцетаксел є напівсинтетичним похідним паклітакселу, 5 UA 113158 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 отриманим з використанням природного попередника, 10-деацетилбакатину III, екстрагованого з голок тиса європейського. Токсичністю, що обмежує дозу, є нейтропенія. Алкалоїди барвінку являють собою фазоспецифічні протинеопластичні засоби, отримані з рослини барвінок. Алкалоїди барвінка діють на M фазі (мітоз) клітинного циклу через зв'язування специфічно з тубуліном. Отже, зв'язана молекула тубуліну не здатна полімеризуватися в мікротрубочки. Вважають, що мітоз зупиняється в метафазі з подальшою смертю клітин. Приклади алкалоїдів барвінку включають, але не обмежуються ними, вінбластин, вінкристин та вінорелбін. Вінбластин, сульфат вінкалейкобластину, комерційно доступний як VELBAN® у вигляді розчину для ін'єкцій. Хоча він має можливе показання як терапії другої лінії різних твердих пухлин, в першу чергу він показаний при лікуванні раку яєчок і різних лімфом, включаючи хворобу Ходжкіна; і лімфоцитарних і гістіоцитарних лімфом. Мієлодепресія є побічним ефектом вінбластину, що обмежує дозу. Вінкристин, сульфат 22-оксовінкалейкобластину, комерційно доступний як ONCOVIN® у вигляді розчину для ін'єкцій. Вінкристин показаний для лікування гострої лейкемії, а також знаходить застосування в лікуванні ходжкінських й не ходжкінських злоякісних лімфом. Облисіння та неврологічна дія є найбільш частими побічними ефектами вінкристину, у меншій мірі виникає мієлодепресія і шлунково-кишковий мукозит. Вінорелбін, [R-(R*,R*)-2,3-дигідроксибутандіоат (1:2)(сіль)] 3',4'-дидегідро-4'-деокси-C'норвінкалейкобластину, комерційно доступний у вигляді розчину для ін'єкцій тартрату вінорелбіну (NAVELBINE®), являє собою напівсинтетичний алкалоїд барвінка. Вінорелбін показаний як єдиний агент або у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами, як-от цисплатин, при лікуванні різних твердих пухлин, особливо недрібноклітинного раку легенів, поширеного раку молочної залози та гормонорезистетного раку передміхурової залози. Мієлодепресія є найбільш частим побічним ефектом вінорелбіну, що обмежує дозу. Координаційні комплекси платини являють собою нефазоспецифічні протиракові засоби, які інтерактивні з ДНК. Комплекси платини проникають в пухлинні клітини, зазнають гідратацію й утворюють всередині- і міжланцюжкові поперечні зв'язки з ДНК, викликаючи побічні біологічні ефекти в пухлині. Приклади координаційних комплексів платини включають, але не обмежуються ними, цисплатин і карбоплатин. Цисплатин, цис-діаміндихлорплатина, комерційно доступний як PLATINOL® у вигляді розчину для ін'єкцій. Цисплатин в першу чергу показаний при лікуванні метастатичного раку яєчок і яєчників і поширеного раку сечового міхура. Основним побічним ефектом цисплатину, що обмежує дозу, є нефротоксичність, яка може контролюватися гідратацією і діурезом, та ототоксичність. Карбоплатин, платина діамін[1,1-циклобутандикарбоксилат(2-)-O,O'], комерційно доступний як PARAPLATIN® у вигляді розчину для ін'єкцій. Карбоплатин в першу чергу показаний при першій і другій лініях лікування поширеної карциноми яєчників. Придушення діяльності кісткового мозку є токсичністю карбоплатину, що обмежує дозу. Алкілувальні агенти являють собою нефазоспецифічні протиракові засоби і є сильними електрофілами. Зазвичай алкілувальні агенти утворюють ковалентні зв'язки, через алкілування, з ДНК через нуклеофільні групи ДНК молекули, як-от фосфатні, аміно, сульфгідрильні, гідроксильні й імідазольні групи. Таке алкілування руйнує функцію нуклеїнової кислоти, що приводить до загибелі клітини. Приклади алкілувальних агентів включають, але не обмежуються ними, азотисті іприти, як-от циклофосфамід, мелфалан і хлорамбуцил; алкілсульфонати, як-от бусульфан; нітрозосечовини, як-от кармустин; та триазени, як-от дакарбазин. Циклофосфамід, моногідрат 2-оксиду 2-[біс(2-хлоретил)аміно]тетрагідро-2H-1,3,2оксазафосфорину, комерційно доступний у вигляді розчину для ін'єкцій або таблеток як CYTOXAN®. Циклофосфамід показаний як єдиний агент або у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами, при лікуванні злоякісних лімфом, множинної мієломи та лейкемій. Облисіння, нудота, блювота й лейкопенія є найбільш частими побічними ефектами циклофосфаміду, що обмежують дозу. Мелфалан, 4-[біс(2-хлоретил)аміно]-L-фенілаланін, комерційно доступний у вигляді розчину для ін'єкцій або таблеток як ALKERAN®. Мелфалан показаний для паліативного лікування множинної мієломи і неоперабельної епітеліальної карциноми яєчників. Придушення діяльності кісткового мозку є найбільш частим побічним ефектом мелфалану, що обмежує дозу. Хлорамбуцил, 4-[біс(2-хлоретил)аміно]бензолбутанова кислота, комерційно доступний у формі таблетки як LEUKERAN®. Хлорамбуцил показаний для паліативного лікування хронічної лімфатичної лейкемії та злоякісних лімфом, як-от лімфосаркома, гігантофолікулярна лімфома і 6 UA 113158 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хвороба Ходжкіна. Придушення діяльності кісткового мозку є найбільш частим побічним ефектом хлорамбуцилу, що обмежує дозу. Бусульфан, диметансульфонат 1,4-бутандіолу, комерційно доступний у формі таблетки як MYLERAN®. Бусульфан показаний для паліативного лікування хронічної мієлогенної лейкемії. Придушення діяльності кісткового мозку є найбільш частим побічним ефектом бусульфану, що обмежує дозу. Кармустин, 1,3-[біс(2-хлоретил)-1-нітрозосечовина, комерційно доступний у вигляді окремих флаконів ліофілізованого матеріалу як BiCNU®. Кармустин показаний для паліативного лікування у вигляді окремого агента або у поєднанні з іншими засобами проти пухлин мозку, множинної мієломи, хвороби Ходжкіна і неходжкінської лімфоми. Відкладена мієлодепресія є найбільш частим побічним ефектом кармустину, що обмежує дозу. Дакарбазин, 5-(3,3-диметил-1-триазено)імідазол-4-карбоксамид, комерційно доступний у вигляді окремих флаконів матеріалу як DTIC-Dome®. Дакарбазин показаний для лікування метастатичної злоякісної меланоми і у поєднанні з іншими засобами для другої лінії лікування хвороби Ходжкіна. Нудота, блювота й анорексія є найбільш частими побічними ефектами дакарбазину, що обмежують дозу. Протинеопластичні антибіотики є нефазоспецифічними засобами, які зв'язують або інтеркалують з ДНК. Звичайно така дія дає стабільні комплекси ДНК або розрив ниток, що порушує звичайну функцію нуклеїнової кислоти, приводячи до загибелі клітини. Приклади протинеопластичних антибіотиків включають, але не обмежуються ними, актиноміцини, як-от дактиноміцин, антроцикліни, як-от даунорубіцин і доксорубіцин; та блеоміцини. Дактиноміцин, також відомий як актиноміцин D, комерційно доступний у формі ін'єкцій як COSMEGEN®. Дактиноміцин показаний для лікування пухлини Уїлма й рабдоміосаркоми. Нудота, блювота і анорексія є найбільш частими побічними ефектами дактиноміцину, що обмежують дозу. Даунорубіцин, гідрохлорид (8S-цис)-8-ацетил-10-[(3-аміно-2,3,6-тридеокси--Lліксогексопіранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагідро-6,8,11-тригідрокси-1-метокси-5,12-нафтацендіону, комерційно доступний в ліпосомній формі для ін'єкцій як DAUNOXOME® або у формі ін'єкцій як CERUBIDINE®. Даунорубіцин показаний для ремісії в лікуванні гострої нелімфоцитної лейкемії і поширеної, зв'язаної з ВІЛ, саркоми Капоши. Мієлодепресія є найбільш частим побічним ефектом даунорубіцину, що обмежує дозу. Доксорубіцин, гідрохлорид 7,8,9,10-тетрагідро-6,8,11-тригідрокси-1-метокси-5,12нафтацендіону (8S,10S)-10-[(3-аміно-2,3,6-тридеокси--L-ліксогексопіранозил)окси]-8-гліколоїлу, комерційно доступний у формі ін'єкцій як RUBEX® або ADRIAMYCIN RDF®. Доксорубіцин в першу чергу показаний для лікування гострої лімфобластної лейкемії і гострої мієлобластної лейкемії, але також є корисним компонентом при лікуванні деяких твердих пухлин та лімфом. Мієлодепресія є найбільш частим побічним ефектом доксорубіцину, що обмежує дозу. Блеоміцин, суміш цитотоксичних глікопептидних антибіотиків, виділених із штаму Streptomyces verticillus, комерційно доступний як BLENOXANE®. Блеоміцин показаний для паліативного лікування, у вигляді окремого засобу або у поєднанні з іншими засобами, плоскоклітинної карциноми, лімфом та карцином яєчок. Легенева й шкірна токсичність є найбільш частими побічними ефектами блеоміцину, що обмежують дозу. Інгібітори топоізомерази II включають, але не обмежуються ними, епіподофілотоксини. Епіподофілотоксини являють собою фазоспецифічні протинеопластичні засоби, отримані з рослини мандрагори. Епіподофілотоксини зазвичай уражають клітини в S і G 2 фазах клітинного циклу утворенням третинного комплексу з топоізомеразою II і ДНК, викликаючи розрив ланцюжків ДНК. Розриви ланцюжків акумулюються і настає смерть клітин. Приклади епіподофілотоксинів включають, але не обмежуються ними, етопозид та теніпозид. Етопозид, 4'-деметилепідопофілотоксин 9-[4,6-O-(R)-етиліден--D-глікопіранозид], комерційно доступний у формі розчину для ін'єкцій або капсул як VePESID® і широко відомий як VP-16. Етопозид показаний як єдиний засіб або у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами при лікуванні раку яєчок і недрібноклітинного раку легенів. Мієлодепресія є найбільш частим побічнимефектом етопозиду. Випадки лейкопенії є більш важкими, ніж тромбоцитопенії. Теніпозид, 4'-деметилепіподофілотоксин 9-[4,6-O-(R)-теніліден--D-глікопіранозид], комерційно доступний у формі розчину для ін'єкцій як VUMON® і широко відомий як VM-26. Теніпозид показаний як єдиний засіб або у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами при лікуванні гострої лейкемії у дітей. Мієлодепресія є найбільш частим побічним ефектом теніпозиду, що обмежує дозу. Теніпозид може викликати лейкопенію й тромбоцитопенію. Антиметаболічні неопластичні агенти являють собою фазоспецифічні протинеопластичні засоби, які діють на S фазі (синтез ДНК) клітинного циклу через інгібування синтезу ДНК або 7 UA 113158 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгібування основного синтезу пурину або піримідину, тим самим обмежуючи синтез ДНК. Отже, S фаза не проходить і настає смерть клітин. Приклади антиметаболічних протинеопластичних засобів включають, але не обмежуються ними, фторурацил, метотрексат, цитарабін, мекаптопурин, тіогуанін та гемцитабін. 5-фторурацил, 5-фтор-2,4-(1H,3H)піримідиндіон, комерційно доступний як фторурацил. Введення 5-фторурацилу приводить до інгібування синтезу тимідилату, а також включається в РНК та ДНК. Результатом зазвичай є смерть клітин. 5-фторурацил показаний як єдиний засіб або у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами при лікуванні карцином молочної залози, товстої кишки, прямої кишки, шлунку й підшлункової залози. Мієлодепресія і мукозит є побічними ефектами 5-фторурацилу, що обмежують дозу. Інші аналоги фторпіримідину включають 5-фтордеоксіуридин (флоксуридин) і монофосфат 5-фтордеоксіуридину. Цитарабін, 4-аміно-1--D-арабінофуранозил-2(1H)-піримідинон, комерційно доступний як CYTOSAR-U® та широко відомий як Ara-C. Вважають, що цитарабін демонструє специфічність до фаз клітин на S фазі через інгібування ланцюга ДНК подовженням ланцюга через кінцеве включення цитарабіну в зростаючий ланцюг ДНК. Цитарабін показаний як єдиний засіб або у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами при лікуванні гострої лейкемії. Інші аналоги цитидину включають 5-азацитидин і 2',2'-дифтордеоксицитидин (гемцитабін). Цитарабін викликає лейкопенію, тромбоцитопенію та мукозит. Меркаптопурин, моногідрат 1,7-дигідро-6H-пурин-6-тіону, комерційно доступний як PURINETHOL®. Меркаптопурин демонструє специфічність відносно фаз клітин на S-фазі через інгібування синтезу ДНК ще не певним механізмом. Меркаптопурин показаний як єдиний засіб або у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами при лікуванні гострої лейкемії. Мієлодепресія та шлунково-кишковий мукозит є очікуваними побічними ефектами меркаптопурину при високих дозах. Корисним аналогом меркаптопурину є азатіоприн. Тіогуанін, 2-аміно-1,7-дигідро-6H-пурин-6-тіон, комерційно доступний як TABLOID®. Тіогуанін демонструє специфічність відносно фаз клітин на S-фазі через інгібування синтезу ДНК ще не певним механізмом. Тіогуанін показаний як єдиний засіб або у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами при лікуванні гострої лейкемії. Мієлодепресія, включаючи лейкопенію, тромбоцитопенію й анемію, є найбільш частим побічним ефектом, що обмежує дозу, при введенні тіогуаніну. Проте можуть виникати шлунково-кишкові побічні ефекти, які обмежують дозу. Інші аналоги пурину включають пентостатин, еритрогідроксиноніладенін, фосфат флударабіну та кладрибін. Гемцитабін, моногідрохлорид 2'-деокси-2',2'-дифторцитидину (-ізомер), комерційно доступний як GEMZAR®. Гемцитабін демонструє специфічність відносно фаз клітин на S-фазі і блокує розвиток клітин через G1/S зв'язки. Гемцитабін показаний у поєднанні з цисплатином при лікуванні місцево поширеного недрібноклітинного раку легенів, і окремо при лікуванні місцево поширеного раку підшлункової залози. Мієлодепресія, включаючи лейкопенію, тромбоцитопенію й анемію, є найбільш частим побічним ефектом, що обмежує дозу, при введенні гемцитабіну. Метотрексат, N-[4[[(2,4-діаміно-6-птеридиніл)метил]метиламіно]бензоїл]-L-глутамінова кислота, комерційно доступний у вигляді метотрексату натрію. Метотрексат демонструє специфічність відносно фаз клітин на S-фазі через інгібування синтезу ДНК, відновлення та/або реплікацію через інгібування редуктази дегідрофолієвої кислоти, яка потрібна для синтезу нуклеотидів пурину і тимідилату. Метотрексат показаний як єдиний засіб або у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами при лікуванні хлоркарциноми, менінгеального лейкози, неходжкінськой лімфоми і карцином молочної залози, голови, шиї, яєчників та сечового міхура. Мієлодепресія (лейкопенія, тромбоцитопенія і анемія) та мукозит є очікуваними побічними ефектами при введенні метотрексату. Камптотецини, включаючи, камптотецин й похідні камптотецину, доступні або розробляються як інгібітори топоізомерази I. Вважають, що цитотоксична дія камптотецинів пов'язана з його активністю по інгібуванню топоізомерази I. Приклади камптотецинів включають, але не обмежуються ними, іринотекан, топотекан, і різні оптичні форми 7-(4метилпіперазинометилен)-10,11-етилендіокси-20-камптотецину описані нижче. Іринотекан HCl, гідрохлорид (4S)-4,11-діетил-4-гідрокси-9-[(4піперидинопіперидино)карбонілокси]-1H-пірано[3',4',6,7]інодолізино[1,2-b]хінолін-3,14(4H,12H)діону, комерційно доступний у вигляді розчину для ін'єкцій CAMPTOSAR®. Іринотекан є похідним камптотецину, яке зв'язується, разом з його активним метаболітом SN-38, з комплексом топоізомераза I - ДНК. Вважають, що цитотоксичність виникає в результаті невідновних розривів подвійних ниток, викликаних взаємодією третинного комплексу топоізомерази I:ДНК:іринотекан або SN-38 з реплікаційними ферментами. Іринотекан показаний 8 UA 113158 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 для лікування метастатичного раку товстої кишки або прямої кишки. Побічні ефекти іринотекану HCl, що обмежують дозу, включають мієлодепресію, включаючи нейтропенію, та РК ефекти, включаючи діарею. Топотекан HCl, моногідрохлорид (S)-10-[(диметиламіно)метил]-4-етил-4,9-дигідрокси-1Hпірано[3',4',6,7]індолізино[1,2-b]хінолін-3,14(4H,12H)-діону, комерційно доступний у вигляді розчину для ін'єкцій HYCAMTIN®. Топотекан є похідним камптотецину, яке зв'язується з комплексом топоізомераза I - ДНК і запобігає повторному лігуванню розривів одинарних ниток, викликаних топоізомеразою I у відповідь на скручувальне зусилля молекули ДНК. Топотекан показаний для лікування другої лінії метастатичної карциноми яєчників та дрібноклітинного раку легенів. Побічні ефекти топотекану HCl, що обмежують дозу, включають мієлодепресію, первинну нейтропенію. Також цікавим є похідне камптотецину формули A нижчі, включаючи рацемічну суміш (R,S), а також R і S енантіомери: , відоме під хімічною назвою "7-(4-метилпіперазинометилен)-10,11-етилендіокси-20(R,S)камптотецин (рацемічна суміш) або "7-(4-метилпіперазинометилен)-10,11-етилендіокси-20(R)камптотецин (R енантіомер) або "7-(4-метилпіперазинометилен)-10,11-етилендіокси-20(S)камптотецин (S енантіомер). Ця сполука та родинні сполуки описані, включаючи способи їх отримання, в патентах США 6063923; 5342947; 5559235; 5491237 і даній патентній заявці США № 08/977,217, поданій 24 листопада 1997. Гормони й аналоги гормонів є корисними сполуками для лікування раку, в яких існує відношення між горном(ами) і зростанням та/або відсутністю зростання раку. Приклади гормонів й аналогів гормонів, застосованих при лікуванні раку, включають, але не обмежуються ними, адренокортикостероїди, як-от преднізон і преднізолон, які застосовуються при лікуванні злоякісної лімфоми і гострої лейкемії у дітей; аміноглютетимід та інші інгібітори ароматази, як-от анастрозол, летразол, воразол і екземестан, застосовані при лікуванні адренокортикальної карциноми та гормонозалежної карциноми молочної залози, що містить рецептори естрогену; прогестрини, як-от мегестрол ацетат, застосований при лікуванні гормонозалежного раку молочної залози і ендометріальної карциноми; естрогени, андрогени і антиандрогени, як-от флутамід, нілутамід, бікалутамід, ципротерон ацетат і 5-редуктази, як-от фінастерид і дутастерид, застосовувані при лікуванні карциноми простати і злоякісній гіпертрофії простати; антиестрогени, як-от тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен, а також селективні модулятори рецептора естрогену (SERMS), як описано в патентах США 5681835, 5877219 і 6207716, застосовні при лікуванні гормонозалежної карциноми молочної залози та інших сприйнятливих видів раку; і гонадотропін-вивільнюючий гормон (GnRH) та його аналоги, які стимулюють виділення лейтинізуючого гормону (LH) та/або фолікулостимулюючий гормону (FSH) для лікування карциноми простати, наприклад, агоністи й антагоністи LHRH, як-от госереліна ацетат і лупролід. Інгібітори шляху трансдукції сигналу включають такі інгібітори, які блокують або інгібують хімічний процес, який викликає міжклітинні зміни. У даному описі такою зміною є проліферація або диференціація клітин. Інгібітори трансдукції сигналу, застосовувані за даним винаходом, включають інгібітори тирозинкіназ рецептора, нерецепторних тирозинкіназ, блокаторів домену SH2/SH3, серин/треонінкіназ, кіназ фосотидилінозиту-3, сигналів міо-інозиту та Ras онкогенів. Деякі тирозинкінази білка каталізують фосфорилування специфічних тирозильних залишків у різних білках, залучених в регулювання зростання клітин. Такі тирозинкінази білка можуть бути широко класифіковані як рецепторні та нерецепторні кінази. Рецепторні тирозинкінази включають трансмембранні білки, що мають позаклітинний домен зв’язування ліганда, трансмембранний домен і домен тирозинкінази. Рецепторні тирозинкінази включені в регулювання зростання клітин і зазвичай називаються рецепторами чинника зростання. Було показано, що неправильна або неконтрольована активація багатьох із цих кіназ, викривлена активність кінази рецептора чинника зростання, наприклад, надмірна 9 UA 113158 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 експресія або мутація, викликає неконтрольоване зростання клітин. Отже, викривлена активність таких кіназ пов'язана із зростанням злоякісної тканини. Отже, інгібітори таких кіназ можуть забезпечувати способи лікування раку. Рецептори чинника зростання включають, наприклад, рецептор чинника зростання епітелію (EGFr), рецептор чинника зростання тромбоцитів (PDGFr), erbB2, erbB4, рецептор чинника зростання судинного епітелію (VEGFr), тирозинкіназа з доменами гомології імуноглобуліноподібних й епідермальних чинників зростання (TIE-2), рецептор чинника зростання інсуліну-I (IGFI), колонієстимулюючий чинник макрофага (cfms), BTK, ckit, cmet, рецептори чинника зростання фібробласта (FGF), рецептори Trk (TrkA, TrkB і TrkC), рецептори ефрину (eph) і RET протоонкоген. Декілька інгібіторів рецепторів зростання знаходяться на стадії розробки і включають антагоністи ліганду, антитіла, інгібітори тіозинкінази й антисмислові нуклеотиди. Рецептори чинника зростання й агенти, який інгібують функцію рецептора чинника зростання описані, наприклад, в Kath, John C, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997; і Lofts, F. J. et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London. Тирозинкінази, які не є кіназами рецептора чинника зростання, називають нерецепторними тирозинкіназами. Нерецепторні тирозинкінази для застосування за даним винаходом, які є мішенями або потенційними мішенями протиракових лікарських засобів, включають cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (кіназа фокальної адгезії), тирозинкіназа Брутона і Bcr-Abl. Такі нерецепторні кінази і агенти, які інгібують функцію нерецепторної тирозинкінази, описані в Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80; and Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404. Блокатори домену SH2/SH3 є агентами, які руйнують зв’язування SH2 або SH3 домену в різних ферментах або адаптерних білків включаючи, субодиницю PI3-K p85, кінази сімейства Src, адаптерні молекули (She, Crk, Nek, Grb2) і Ras-GAP. SH2/SH3 домени як мішені для протиракових лікарських засобів описані в Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32. Інгібітори серин/треонінкіназ, включають блокатори каскаду MAP кінази, які включають блокатори Raf кіназ (rafk), мітоген- або позаклітинно регульованих кіназ (MEK) і позаклітинно регульованих кіназ (ERK); і блокатори сімейства протеїнкінази C включають блокатори PKC (альфа, бета, гамма, епсилон, мю, лямбда, йота, зета). Сімейство кіназ IkB (IKKa, IKKb), сімейство кіназ PKB, члени сімейства кіназ akt, кінази PDK1 TGF бета рецептора. Такі серин/треонінкінази та їх інгібітори описані в Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; патенті США 6268391; Pearce, L. R et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology (2010) 11, 9-22. і Martinez-lacaci, L, et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52. Відповідно, фармацевтично активну сполуку за даним винаходом застосовують у поєднанні з інгібітором B-Raf. Відповідно, N-{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(1,1-диметилетил)-1,3-тіазол-4іл]-2-фторфеніл}-2,6-дифторбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятна сіль, описані і заявлені в міжнародній заявці № PCT/US2009/042682, що має міжнародну дату подання 4 травня 2009, повний вміст якої включений в даний опис за допомогою посилання. N{3-[5-(2-аміно-4-піримідиніл)-2-(1,1-диметилетил)-1,3-тіазол-4-іл]-2-фторфеніл}-2,6дифторбензолсульфонамід може бути отриманий, як описано в міжнародній заявці № PCT/US2009/042682. Відповідно, фармацевтично активну сполуку за даним винаходом застосовують у поєднанні з інгібітором Akt. Відповідно, N-{(1S)-2-аміно-1-[(3,4-дифторфеніл)метил]етил}-5-хлор-4-(4-хлор1-метил-1H-піразол-5-іл)-2-фуранкарбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль, описані і заявлені в міжнародній заявці № PCT/US2008/053269, що має міжнародну дату подання 7 лютого 2008; номер міжнародної публікації WO 2008/098104 і дату міжнародної публікації 14 серпня 2008, повний вміст якої включений в даний опис за допомогою посилання. N-{(1S)-2аміно-1-[(3,4-дифторфеніл)метил]етил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1H-піразол-5-іл)-2фуранкарбоксамід є сполукою прикладу 224 і може бути отриманий, як описано в міжнародній заявці № PCT/US2008/053269. Відповідно, фармацевтично активну сполуку за даним винаходом застосовують у поєднанні з інгібітором Akt. Відповідно, N-{(1S)-2-аміно-1-[(3-фторфеніл)метил]етил}-5-хлор-4-(4-хлор-1метил-1Н-піразол-5-іл)-2-тіофенкарбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль, описані й заявлені в міжнародній заявці № PCT/US2008/053269, що має міжнародну дату подання 7 10 UA 113158 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лютого 2008; номер міжнародної публікації WO 2008/098104 і дату міжнародної публікації 14 серпня 2008, повний вміст якої включений в даний опис за допомогою посилання. N-{(1S)-2аміно-1-[(3-фторфеніл)метил]етил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-піразол-5-іл)-2тіофенкарбоксамід є сполукою прикладу 96 і може бути отриманий, як описано в міжнародній заявці № PCT/US2008/053269. Відповідно, N-{(1S)-2-аміно-1-[(3-фторфеніл)метил]етил}-5-хлор4-(4-хлор-1-метил-1Н-піразол-5-іл)-2-тіофенкарбоксамід має форму гідрохлориду. Сіль може бути отримана фахівцем в даній галузі техніки з опису в міжнародній заявці № PCT/US2010/022323, що має міжнародну дату подання 28 січня 2010. Інгібітори членів сімейства фосфотидилінозит-3 кінази, включаючи блокатори PI3-кінази, АТМ, ДНК-PK та Ku, також можуть застосовуватися за даним винаходом. Такі кінази описані в Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; і Zhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545. Також інтерес для даного винаходу представляють інгібітори подачі сигналу міо-інозиту, якот блокатори фосфоліпази C і аналоги міоінозиту. Такі інгібітори подачі сигналу описані в Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London. Іншою групою інгібіторів шляху трансдукції сигналу є інгібітори Ras онкогена. Такі інгібітори включають фарнезилтрансферазу, гераніл-гераніл трансферазу і CAAX протеази, а також антисмислові олігонуклеотиди, рибозими та імунотерапію. Було показано, що такі інгібітори блокують активацію ras в клітинах, що містять дикий мутант ras, тим самим діючи як антипроліферативні агенти. Інгібування Ras онкогена описане в Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102; і BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3): 19-30. Як вказано вище, антагоністи антитіла до зв’язування ліганду кінази рецептора також можуть служити як інгібітори трансдукції сигналу. Ця група інгібіторів шляху трансдукції сигналу включає застосування гуманізованих антитіл до позаклітинного домену зв’язування ліганду тирозинкінази рецептора. Наприклад, Imclone C225 EGFR специфічне антитіло (див. Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269286); Herceptin® erbB2 антитіло (див. Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183); і 2CB VEGFR2 специфічне антитіло (див. Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by а monoclonal ANTIVEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124). Інгібітори ангіогенезу нерецепторної кінази також можуть застосовуватися за даним винаходом. Інгібітори ангіогенезу родинних VEGFR і TIE2 описані вище як інгібітори трансдукції сигналу (обидва рецептори є рецепторами тирозинкінази). Ангіогенез, як правило, пов'язаний з подачею сигналу erbB2/EGFR, оскільки було показано, що інгібітори erbB2 і EGFR інгібують ангіогенез, в першу чергу, експресію VEGF. Отже, інгібітори нерецепторної тирозинкінази можуть застосовуватися у поєднанні із сполуками за даним винаходом. Наприклад, анти-VEGF антитіла, які не розпізнають VEGFR (рецептор тирозинкінази), але зв'язуються з лігандом; низькомолекулярні інгібітори інтегрину (альфаv бета3), які інгібуватимуть ангіогенез; ендостатин й ангіостатин (не-RTK) також можуть бути корисними у поєднанні з описаними сполуками. (Див. Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469). Агенти, застосовувані в імунотерапевтичних режимах, також можуть застосовуватися у поєднанні із сполуками формули (I). Існує безліч імунологічних стратегій для створення імунної реакції. Ці стратегії в основному знаходяться в галузі протипухлинних вакцин. Ефективність імунологічних підходів може бути сильно покращена при об'єднаному інгібуванні сигнальних шляхів з використанням низькомолекулярного інгібітора. Обговорення методу імунологічної/протипухлинної вакцини проти erbB2/EGFR представлене в Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576; і Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971. Агенти, застосовні в проапоптозних режимах (наприклад, bcl-2 антисмислові олігонуклеотиди) також можуть застосовуватися у поєднанні за даним винаходом. Члени Bcl-2 сімейства білків блокують апоптоз. Тому позитивна регуляція bcl-2 зв'язана з хеморезистентністю. Дослідження показали, що епідермальний чинник зростання (EGF) стимулює антиапоптозні члени сімейства bcl-2 (тобто, mcl-1). Тому стратегії, створені для негативної регуляції експресії bcl-2 в пухлинах, продемонстрували клінічну користь і в даний час знаходяться у фазах II/III випробувань, а саме, Genta's G3139 bcl-2 антисмисловий олігонуклеотид. Такі проапоптозні стратегії з використанням стратегії антисмислового 11 UA 113158 C2 20 олігонуклеотида для bcl-2 описані в Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823; і Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79. Інгібітори сигналів клітинного циклу інгібують молекули, залучені в контроль клітинного циклу. Сімейство протеїнкіназ, називане циклін-залежними кіназами (CDK) та їх взаємодія з сімейством білків, називаних циклінами, контролює розвиток через цикл еукаріотичної клітини. Активація координат і деактивація різних комплексів циклін/CDK необхідні для нормального розвитку через клітинний цикл. Декілька інгібіторів сигналів клітинного циклу знаходяться у стадії розробки. Наприклад, приклади циклін-залежних кіназ, включаючи CDK2, CDK4 і CDK6, та їх інгібітори описані в, наприклад, Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230. Далі, p21 WAF1/CIP1 був описаний як сильний та універсальний інгібітор циклін-залежних кіназ (CDK) (Ball et al., Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997)). Сполуки, які відомі як такі, що викликають експресію p21 WAF1/CIP1, залучені в придушення проліферації клітин і володіють дією, що пригнічує пухлину (Richon et al., Proc. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18): 10014-10019 (2000)), і включені як інгібітори сигналів клітинного циклу. Інгібітори гістондеацетилази (HDAC) залучені в транскрипційну активацію p21WAF1/CIP1 (Vigushin et al., Anticancer Drugs, 13(1): 1-13 (Jan 2002)), і є відповідними інгібіторами сигналів клітинного циклу для застосування за даним винаходом. Приклади таких інгібіторів HDAC включають: 1. Вориностат, включаючи його фармацевтично прийнятні солі. Marks et al., Nature Biotechnology 25, 84 to 90 (2007); Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007). Вориностат має наступну хімічну структуру і назву: 25 N-гідрокси-N’-фенілоктандіамід 2. Ромідепсин, включаючи його фармацевтично прийнятні солі. Vinodhkumar et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93. Ромідепсин має наступну хімічну структуру і назву: 5 10 15 30 35 (1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-етиліден-4,21-ди(пропан-2-іл)-2-окса-12,13-дитіа-5,8,20,23тетразабіцикло[8.7.6]трикоз-16-ен-3,6,9,19,22-пентон 3. Панобіностат, включаючи його фармацевтично прийнятні солі. Drugs of the Future 32(4): 315-322 (2007). Панобіностат має наступну хімічну структуру і назву: (2E)-N-гідрокси-3-[4-({[2-(2-метил-1Н-індол-3-іл)етил]аміно}метил) феніл]акриламід 4. Вальпроєва кислота, включаючи її фармацевтично прийнятні солі. Gottlicher, et al., EMBO J. 20(24): 6969-6978 (2001). Вальпроєва кислота має наступну хімічну структуру і назву: 2-пропілпентанова кислота 12 UA 113158 C2 5. Моцетиностат (MGCD0103), включаючи його Balasubramanian et al., Cancer Letters 280: 211-221 (2009). Моцетиностат має наступну хімічну структуру і назву: 5 фармацевтично прийнятні солі. N-(2-Амінофеніл)-4-[[(4-піридин-3-ілпіримідин-2-іл)аміно]метил]бензамід Інші приклади таких інгібіторів HDAC включені в Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45, (2010) 2095-2116, особливо сполуки таблиці, представленої нижче. 10 15 Інгібітори протеасоми є лікарськими засобами, які блокують дію протеасом, клітинних комплексів, які розривають білки, як-от білок p53. Декілька інгібіторів протеасоми продаються або досліджуються для застосування при лікуванні раку. Відповідні інгібітори протеасоми для застосування за даним винаходом включають: 1. Бортезоміб (Velcade®), включаючи його фармацевтично прийнятні солі. Adams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22 (2): 304-11. 13 UA 113158 C2 Бортезоміб має наступну хімічну структуру та назву: 5 10 15 20 25 30 [(1R)-3-метил-1-({(2S)-3-феніл-2-[(піразин-2ілкарбоніл)аміно]пропаноїл}аміно)бутил]боронова кислота 2. Дисульфірам, включаючи його фармацевтично прийнятні солі. Bouma et al. (1998). J. Antimicrob. Chemother. 42 (6): 817-20. Дисульфірам має наступну хімічну структуру і назву. 1,1',1",1"'-дисульфандіілбіс(карбонотіоілнітрило)]тетраетан 3. Галат епігаллокатехіну (EGCG), включаючи його фармацевтично прийнятні солі. Williamson et al., (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (6): 1369-74. Галат епігаллокатехіну має наступну хімічну структуру і назву. [(2R,3R)-5,7-дигідрокси-2-(3,4,5-тригідрофеніл)хроман-3-іл]3,4,5-тригідроксибензоат 4. Саліноспорамід A, включаючи його фармацевтично прийнятні солі. Feling et at., (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355-7. Саліноспорамід A має наступну хімічну структуру і назву. (4R,5S)-4-(2-хлоретил)-1-((1S)-циклогекс-2-еніл(гідрокси)метил)-5-метил-6-окса-2азабіцикло[3.2.0]гептан-3,7-діон Інгібітори метаболізму раку - Багато пухлинних клітин показали метаболізм, що помітно відрізняється, від метаболізму нормальних тканин. Наприклад, швидкість гідролізу, метаболічного процесу, який перетворює глюкозу на піруват, підвищується, і утворений піруват відновлюється до лактату, швидше, ніж подальше окислення в мітохондрію через цикл трикарбонової кислоти (TCA). Цей ефект часто видно навіть в аеробних умовах і відомий як ефект Варбурга. Лактатдегідрогеназа A (LDH-A), ізоформа лактатдегідрогенази, експресується в м'язових клітинах, грає ключову роль в метаболізмі пухлинної клітини, здійснюючи відновлення пірувату до лактату, який потім може бути експортований з клітини. Було показано, що фермент позитивно регулюється в багатьох типах пухлин. Зміна метаболізму глюкози, описана в ефекті 14 UA 113158 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Варбурга, є критичною для зростання і проліферації ракових клітин, і було показано, що руйнування LDH-A з використанням РНК-i призводить до зниження проліферації клітин та зростання пухлини в моделях ксенотрансплантату. D. A. Tennant et. al., Nature Reviews, 2010, 267. P. Leder, et. al., Cancer Cell, 2006, 9, 425. Інгібітори метаболізму раку, включаючи інгібітори LDH-A, придатні для застосування у поєднанні із сполуками за даним винаходом. Термін "суха суміш" та його похідні в даному описі відносяться до складених часток, які містять сполуку А та/або розчинники, та/або сполучні агенти, та/або лубриканти, та/або дезинтегранти так, що частки придатні для застосування в отриманні твердих пероральних фармацевтичних дозованих форм, а саме, таблеток, відповідно, капсул, і які отримують сухим змішуванням або сухим гранулюванням. Можливо вводити суху суміш безпосередньо пацієнтові, який потребує цього, у вигляді лікарського засобу. Проте вважають, що суха суміш найбільш придатна для отримання твердих пероральних фармацевтичних дозованих форм, а саме, таблеток, відповідно, капсул, як вказано вище. Термін "тверда пероральна фармацевтична дозована форма" і "тверда дозована форма" і його похідні в даному описі, якщо не вказане інше, відноситься до кінцевого фармацевтичного препарату, який містить сполуку А, як-от: таблетки, капсули, гранули, пастили, саше й порошки (включаючи будь-які з вказаних препаратів в оболонці), а саме, таблеткам, відповідно, капсулам, які придатні для in vivo введення. Якщо говориться, що ексципієнт для використання в даному винаході по суті не містить воду, то мається на увазі, що ексципієнт може містити незначні кількості води, наприклад: близько 5% мас. або менш, відповідно, близько 2,5% мас. або менш, відповідно, близько 1% мас. або менш. У цьому аспекті винаходу вважають, що дуже незначні кількості води можуть бути в компоненті ексципієнта, не надаючи несприятливої дії на ефективність твердої дозованої форми, а саме, таблетки, відповідно, капсули. Відповідно, тверді пероральні фармацевтичні дозовані форми за даним винаходом містять сполуку А, розчинник (також відомий наповнювачем або об’ємотвірним агентом), а також сполучний агент та/або лубрикант, та/або дезинтегрант. Фахівцеві в даній галузі техніки буде зрозуміло, що даний матеріал може забезпечувати одну або більш функції в композиції таблетки, хоча матеріал зазвичай включають для первинної функції. Доля розчинника, сполучного агента, лубриканта і дезинтегранта, вказана в даному описі і у формулі винаходу, дана до маси таблетки. Розчинники забезпечують об'єм, наприклад, для отримання таблетки практичного розміру для обробки. Розчинники також можуть бути технологічною добавкою, наприклад, забезпечувати поліпшені фізичні властивості, як-от текучість, пресованість та твердість таблетки. Через відносно високу долю розчинника і кількості безпосереднього контакту між розчинником і активною сполукою в звичайній фармацевтичній композиції, взаємодія розчинника з активною сполукою є особливою турботою фахівця із складання композицій. Приклади розчинників відповідних для застосування за даним винаходом включають або представлені нижче, або їх безводну версію: розчинні у воді наповнювачі і не розчинні у воді наповнювачі, як-от фосфат кальцію (наприклад, ди- та триосновний, гідратований або безводний), сульфат кальцію, карбонат кальцію, карбонат магнію, каолін, лактоза, яка по суті не містить воду, відповідно висушена розпиленням або безводна лактоза (разом названа лактоза в даному описі), целюлоза (наприклад, мікрокристалічна целюлоза, порошкова целюлоза), заздалегідь желатинізований крохмаль, крохмаль, лактит, маніт, сорбіт, мальтодекстрин, порошковий цукор, пресований цукор, сахароза, декстроза та інозит. Розчинники, що по суті не містять воду, придатні для таблеток за даним винаходом. В одному варіанті здійснення даного винаходу розчинник складається з одного або обох маніту й мікрокристалічної целюлози. Тверді пероральні фармацевтичні дозовані форми за даним винаходом зазвичай містять від близько 25% до близько 89% одного або більш розчинників. Один аспект даного винаходу відноситься до твердих пероральних фармацевтичних дозованих форм, де тверді дозовані форми складають з використанням розчинника або розчинників, які по суті не містять воду. Один аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичних таблеток, де таблетки складають з використанням розчинника або розчинників, які по суті не містять воду. Один аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичних капсул, де капсули складають з використанням розчинника або розчинників, які по суті не містять воду. Сполучні агенти надають когезивні властивості порошковому матеріалу. Приклади сполучних агентів, відповідних для застосування за даним винаходом, включають або 15 UA 113158 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 представлені нижче, або їх безводі варіанти: гідроксипропілметилцелюлозу (HPMC), гідроксипропілцелюлозу (HPC), гідроксіетилцелюлозу (HEC) та етилцелюлозу (ЄС), полівінілпіролідон. Сполучні агенти, які по суті не містять воду, придатні для таблеток за даним винаходом. В одному варіанті здійснення даного винаходу сполучним агентом є гідроксипропілметилцелюлоза (HPMC) або гіпомелоза. Тверді пероральні фармацевтичні дозовані форми за даним винаходом зазвичай містять аж до близько 2-8% сполучного агента, наприклад, близько 2%, близько 3%, близько 4%, близько 5%, близько 6% близько 7% і близько 8% мас./мас. Один аспект даного винаходу відноситься до твердих пероральних фармацевтичних дозованих форм, де тверда дозована форма складена з використанням сполучного агента або сполучних агентів, які по суті не містять воду. Один аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичних таблеток, де таблетки складають з використанням сполучного агента або сполучних агентів, які по суті не містять воду. Один аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичних капсул, де капсули складають з використанням сполучного агента або сполучних агентів, які по суті не містять воду. Лубриканти зазвичай застосовують для поліпшення обробки, наприклад, для запобігання прилипання матеріалу композиції до виробничого устаткування, зниження міжчасткового тертя, поліпшення швидкості текучості композиції та/або сприяння видаленню композицій з виробничого устаткування. Приклади лубрикантів, відповідних для застосування за даним винаходом, включають представлені нижче або їх безводі варіанти: тальк, стеарати (наприклад, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, пальмітостеарат), стеаринову кислоту, гідровані рослинні олії, беганат гліцерилу, поліетиленгліколь, полімери оксиду етилену (наприклад, CARBOWAX), рідкий парафін, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію, олеат натрію, стеарилфумарат натрію, DL-лейцин й похідні діоксиду кремнію (наприклад, колоїдний діоксид кремнію, пірогенетичний діоксид кремнію та силікоалюмінат натрію). Лубриканти, які по суті не містять води, придатні для таблеток за даним винаходом. В одному варіанті здійснення даного винаходу лубрикантом є стеарат магнію. Тверді пероральні фармацевтичні дозовані форми за даним винаходом зазвичай містять аж до 2% лубриканта. Композиція відповідно містить аж до близько 1%, відповідно, аж до 0,75% лубриканта. Один аспект даного винаходу відноситься до твердих пероральних фармацевтичних дозованих форм, де тверді дозовані форми складають з використанням лубриканта або лубрикантів, які по суті не містять воду. Один аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичних таблеток, де таблетки складають з використанням лубриканта або лубрикантів, які по суті не містять воду. Один аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичних капсул, де капсули складають з використанням лубриканта або лубрикантів, які по суті не містять воду. Дезинтегранти застосовують для сприяння руйнуванню або розкладанню композиції після введення. Приклади дезинтегрантів, відповідних для застосування за даним винаходом, включають представлені нижче або їх безводні варіанти: крохмалі, целюлози, камеді, поперечно зшиті полімери і шипучі агенти, як-от кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, заздалегідь желатинізований крохмаль, модифікований кукурудзяний крохмаль, натрійкроскармелозу, кросповідон, гліколят крохмалю натрію, Veegum HV, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, целюлозу, колоїдний діоксид кремнію, модифіковану целюлозну камедь (наприклад, Ac-Di-Sol R), агар, бентоніт, монтмориллоніт, природну губку, катіонообмінні смоли, іонообмінні смоли (наприклад, поліакрин калій), альгінову кислоту й альгінати, гуарову камедь, цитрусову м'якоть, карбоксиметилцелюлозу та її солі, як-от лаурилсульфат натрію, алюмосилікат магнію, водний алюмосилікат, бікарбонат натрію в суміші з підкислювачем, як-от винна кислота або лимонна кислота. Дезинтегранти, які по суті не містять води, придатні для таблеток за даним винаходом. В одному варіанті здійснення даного винаходу дезинтегрант включає один або більш з: натрійкроскармелози, лаурилсульфата натрію та колоїдного діоксиду кремнію. Тверді пероральні фармацевтичні дозовані форми за даним винаходом зазвичай містять від 2% до близько 5% дезинтегранта, відповідно, близько 2%, близько 3%, близько 4% і близько 5% мас./мас. Композиції відповідно містять близько 3% дезинтегранта. Один аспект даного винаходу відноситься до твердих пероральних фармацевтичних дозованих форм, де тверді дозовані форми складають з використанням дезинтегранта або дезинтегрантів, які по суті не містять воду. 16 UA 113158 C2 5 10 15 20 25 30 Один аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичних таблеток, де таблетки складають з використанням дезинтегранта або дезинтегрантів, які по суті не містять воду. Один аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичних капсул, де капсули складають з використанням дезинтегранта або дезинтегрантів, які по суті не містять воду. При введенні in vivo, кожна фармацевтична сполука діє унікально відносно терапевтичних рівнів лікарського засобу. Більш того, фармацевтично активні сполуки часто пов'язують з небажаними побічними ефектами, як-от токсичність (наприклад, генотоксичність, тератогенність), і небажаними фізичними або психологічними проявами. Окрім урівноваження хімічних властивостей лікарського засобу й ексципієнтів, лікарський засіб необхідно вводити в певній кількості, якої достатньо для отримання бажаного терапевтичного рівня лікарського засобу, але менше кількості, яка викликає неприйнятний профіль побічних ефектів, або в межах терапевтичного діапазону для даного конкретного лікарського засобу. Один варіант даного винаходу відноситься до введення сполуки А в кількості, достатній для отримання бажаного терапевтичного ефекту й прийнятного профілю побічних ефектів. Концентрація дозування Безліч досліджень з використанням N-{3-[3-циклопропіл-5-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-6,8диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагідро-2H-піридо[4,3-d]піримідин-1-іл]феніл}ацетаміду проводять на тваринних моделях в спробі встановити діапазон вибору доз для досліджень на людині. Тваринні моделі включають наступні. Фармакокінетика та метаболізм у тварин Фармакокінетику, абсорбцію, розподіл, метаболізм й виведення N-{3-[3-циклопропіл-5-(2фтор-4-йодфеніламіно)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагідро-2H-піридо[4,3-d]піримідин1-іл]феніл}ацетаміду та його сольватів, включаючи сольват диметилсульфоксиду (разом позначені як "сполука" для застосування при описі тваринних моделей або клінічних досліджень на людині), досліджують у ряді in vitro випробувань та в in vivo пероральних (зонд) та ВВ випробуваннях на мишах Balb/c, щурах Sprague Dawley (якщо не вказане інше), собаках бігль й 14 яванських макаках з використанням не міченої та [ C]-міченої сполуки. Перелік цих випробувань включений разом з отриманими пізніше результатами клінічних досліджень на людині, в таблицю 1 нижче. Для in vivo випробувань застосовують різні композиції. Для перорального дозування вводять розчини або суспензії. Крім того проводили деякі дослідження фармакокінетики та токсичності з використанням мікронізованої сполуки, включаючи 13-тижневі дослідження токсичності на щурах і собаках. Таблиця 1 Перелік досліджень фармакокінетики та метаболізму продукту із "сполукою" Шлях введення Доза (мг/кг) 2 [мг/м ] ВВ або ПО ВВ або ПО ВВ або ПО ВВ або ПО Тип дослідження 0,3-3 0,3-10 0,3 0,3 3, 10, 30, 100 [24, 80, 240, 800] 0,013-3 [0,2560] Вид Число/ група Миша Щур Собака Мавпа 3F 3M 3M 3M Щур 3M B Собака 1M/1F Форма Однократна доза Ескалація дози ПО Ескалація дози ПО S0L A/B/H sol A/B/H SOL A/H В H SOL Токсикокінетика дози, що повторюється аж до 13 тижнів ПО [0,125 аж до 24] B Щур аж до 13 тижнів ПО [0,1510] B Собака In vitro 5 мкМ A Неклінічні види Людина Аж до 18M/F Аж до 6M/6F Розподіл Зв’язування білка плазми Асоціація клітин крові Pgp субстрат і пасивна проникність 0,5,5 нг/мл In vitro аж до 5 мкМ 17 14 B/[ C]B Людина НП НП UA 113158 C2 Таблиця 1 Перелік досліджень фармакокінетики та метаболізму продукту із "сполукою" Тип дослідження Інгібування Pgp/OATP1B1/1B3 BCRP субстрат; пасивна проникність і інгібування Проникність в MDCKIIMDR1 QWBA Концентрації в крові, плазмі й печінці Концентрації в крові й плазмі Метаболізм Стабільність людської крові Власний кліренс Шлях введення Доза (мг/кг) 2 [мг/м ] Форма Вид Число/ група In vitro аж до 50 мкМ B Людина НП In vitro аж до 100 мкМ [ C]B/B Людина НП In vitro 0,115-11,5 мкМ B ПО 1[8] 14 Людина НП 14 Щур 7M 14 Щур 15M/15F 14 [ C]B ПО 1[8] [ C]B ПО 0,5 [10] [ C]B Собака 3M/3F In vitro 5 мг/мл B НП In vitro аж до 10 мкМ A або B Людина Неклінічні види Метаболічна стабільність і профілювання Окислювальний метаболізм Окислювальна біоактивація In vitro In vitro 5 мкМ 10 мкМ [ C]B 14 [ C]B Печінковий метаболізм In vitro 12,5 мкМ [ C]B In situ 30 In vitro Активація PXR НП Людина 14 Людина Людина Неклініні види НП НП [ C]B Щур 5 0,01-50 мкМ A або B Людина НП In vitro 0,0002-10 мкМ В Індукція CYP In vitro B Індукція CYP ПО 0,01-10 мкМ 0,1, 0,3, 1 [0,8, 2,4, 8] Щур та людина Людина B Щур 4M 14 Щур 14 Собака 3M/3F 3M (BDC) 3M/3F Печінковий метаболізм (IPRL) Інгібування CYP (проводять 3 дослідження) 14 14 НП НП 3 Виведення Видалення з організму ПО 1[8] [ C]B Видалення з організму ПО 0,5 [10] [ C]B А = сполука (вихідна форма); В = Сполука (сольват диметилсульфоксид); Н = Сполука 14 14 (сольват оцтової кислоти); [ C] = [ C]-мічена сполука (сольват ДМСО); BCRP = білок, резистентності раку молочної залози; BDC = канюльований жовчний тракт; CYP = цитохром P450; HEK = нирки ембріона людини; ВВ = внутрішньовенно; М = чоловіча стать; F = жіноча стать; НП = не придатно; MDCKII-MDR1 = нирки собак Мадин-Дарбі тип II - мультилікарська резистентність 1; ОАТР = поліпептид, що транспортує органічний аніон; Pgp = Р-глікопротеїн; PXR = рецептор Прегнан Х; QWBA = кількісна ауторадіографія всього тіла; SOL = композиція у вигляді розчину; ПО = перорально. ПРИМІТКА: пероральні дози вводять через зонд (з використанням суспензій, якщо не вказане інше). 5 Фармакокінетика дози, що повторюється Порівняльні дослідження системної дії Comparative systemic exposure (AUC 0-t і Cmax) протягом 13 тижнів у щурів представлені в таблиці 2. Дослідження інтервалу доз у щурів в дозах аж до 1 мг/кг/доба протягом 14 днів, та в дозах аж до 0,5 мг/кг/доба (або 10 мг/кг/доба) протягом 10 днів проводили до досліджень. 18 UA 113158 C2 Таблиця 2 Порівняльна оцінка середньої системної дії після перорального введення сполуки щурам, собакам та людині Вид (тривалість) 0,125 Щур (3 тижні) 0,25 0,5 (MTD) 1 (MTD) 0,125 Щур (13 тижнів) 0,25 (MTD) 0,5 1,0 0,3 C 0,4 Собака (3 тижні) 0,5 (MTD)C с 0,75 с,e 1,5 0,15 Собака (13 тижнів) Людина Cmax нг/мл) AUC (нг.ч/мл) Кінець Відношення Кінець Відношення а а дослідження тварина/людина дослідження тварина/людина M 1,78 0,08 35,0 0,10 F 3,33 0,14 60,2 0,17 M 3,50 0,15 64,2 0,18 F 6,28 0,27 126 0,35 M 7,78 0,33 129 0,36 F 13,0 0,56 211 0,59 M 13,3 0,57 218 0,61 F 29,4 1,26 460 1,28 F 5,30 0,23 102 0,28 M 5,34 0,23 95,4 0,27 F 8,03 0,34 158 0,44 b b M 15,4 0,66 277 0,77 F НР НР НР НР M НР НР НР НР F 7,19 0,31 120 0,33 F 11,6 0,50 211 0,59 F 12,3 0,53 205 0,57 M 9,37 0,40 159 0,44 d d M 19,0 0,82 282 0,78 M НР НР НР НР M 2,32 0,10 45,6 0,13 F 2,71 0,12 51,8 0,14 M 5,15 0,22 95,5 0,27 F 7,24 0,31 107 0,30 8,42 0,36 128 0,36 M 9,78 0,42 150 0,42 F MіF 23,3 НП 360 НП Доза стать 2 (мг/м /доба) 0,3 0,45 f (NOAEL) 2 мг НП = не придатно; НР = не розраховано. Примітка: Дані є середніми (n=3), якщо не вказане інше. Виділені жирним шрифтом значення є максимально переносимою дозою (MTD) або рівнем відсутності спостережуваних небажаних ефектів (NOAEL) як вказано. а. Відношення дані до середньої дії у людини на 15 день при щоденному дозуванні у дозі 2 мг. а. Дані, отримані у 2 щурів. b. Дані, отримані у 5 собак. с. Дані, отримані у 4 собак. 2 d. Для собак, яким дають 1,5 мг/м /доба, останнім днем дозування був 7 день. 2 e. Собаки отримують 0,6 мг/м /доба протягом перших 11-12 днів, приблизно 7 днів перерва і 2 потім 0,45 мг/м /доба протягом дослідження, що залишилося. 5 Дослідження in vivo токсикології проводять на щурах Sprague Dawley та собаках бігль через пероральний зонд (таблиця 3). Дослідження проводять з використанням сольвата ДМСО сполуки, складеної у вигляді суспензії в 1,5% гідроксипропілметилцелюлозі, 5% маніті і 0,2% лаурилсульфаті натрію. Для всіх досліджень токсикології дози вказані до площі поверхні тіла 2 2 (мг/м ). Як правило, для перетворення доз мг/м в мг/кг розділіть дозу на 8 для щурів та на 20 для собак. 19 UA 113158 C2 Таблиця 3 Дослідження токсикології для сполуки Тип дослідження Однократна доза Ескалація дози Ескалація дози Доза, що повторюється 3 доби 14 діб (проводять 4 дослідження) 3 тижні а 13 тижнів 10 діб 3 тижні Шлях введення Доза [мг/м ] Форма Вид Число/ група ПО ПО 24, 80, 240, 800 3, 10, 60 H В Щур Собака 3M 1M/F ПО 2,4, 24, 240 H Щур 5M ПО 0,8-24 H Щур Аж до 4M/4F ПО ПО 0,125, 0,25, 0,5, 1 M: 0,25, 0,5, 1,0 F: 0,125, 0,25, 0,5 2,5, 5, 10 M: 0,5, 0,75, 1,5 F: 0,3, 0,4, 0,5 0,15, 0,3, 0,6/0,45 В В Щур Щур 10-16 M/F 12-18 M/F В В Собака Собака 1 M/F 3-5 M/F В Собака 4-6M/F 1,5-2500 мг/планшет 5-150 мг/мл 7,3, 14,4 В НП НП В В НП Щур НП 7M ПО ПО а 13 тижнів Генотоксичність ПО Еймс In vitro Лімфома у миші Мікроядро In vitro ПО 2 B = сполука (сольват диметилсульфоксиду); H = сполука (сольват оцтової кислоти); М = чоловічий; F = жіночий; НП = не придатно. а. 13 тижневе дослідження дози, що повторюється, з подальшим 4-тижневим періодом відновлення. 5 10 15 20 25 На основі результатів, отриманих на тваринних моделях, проводять клінічні дослідження на людині інтервалу доз для однократної дози та багатократної дози. Фармакокінетика, метаболізм продукту та фармакодинаміка у людини Попередні дані ФК отримують у пацієнтів з твердими пухлинами після однократного та повторюваного перорального введення таблеток сполуки. Частина першого дослідження у людини (FTIH), що відноситься до ескалації дози включає введення сполуки в одному з 3 основних режимах дозування: QD дозування з позначеною дозою протягом 21 дня з подальшими 7 днями без лікарського засобу; введення ударної дози (LD) на день 1 і день 2 або лише на день 1 з подальшим безперервним QD дозуванням позначеної дози; або введення безперервного дозування QD без ударної дози. Фармакокінетика однократної дози Фармакокінетика однократної дози (день 1) сполуки оцінюють після перорального введення таблеток сполуки в умовах голодування у здійснюваному дослідженні FTIH і попередні результати показані в таблиці 4. Концентрації сполуки в плазмі були не вимірні для всіх пацієнтів протягом 24-годинного періоду, особливо для пацієнтів, яким вводили низькі дози 0,125-0,50 мг. Як правило, значення AUC (0-24) і Cmax були дозопропорційні аж до 6 мг, нижче дозопропорційних після 8 мг і більше дозопропорційних після 10 мг дози. У більшості пацієнтів зразки брали аж до 24 год після однократної дози, і період напіврозпаду і AUC(0-inf) не могли бути розраховані. Середнє значення T max варіюється від 1,0 до 3,0 годин. Середня варіабельність (CV%) при дії варіюється від 13 до 68% для Cmax і від 12 до 56% для AUC(0-24) для всіх режимів дозування. 20 UA 113158 C2 Таблиця 4 Попередні параметри фармакокінетики після введення однократної дози сполуки (день 1) Доза (мг) N 0,125 0,25 0,5 1,0 2 а 1 2 2 2,0 3 2,5 9 3,0 12 4,0 3 а b 10 b 7 6,0 8,0 b 10,0 4 AUC (0-24) (нг*год/мл) НП НП 2,13, 9,69 13,5, 12,2 56,2 (33%) (44,2-77,4) 71,1 (25%) (47,3-95,9) 81,4 (54%) (27,6-188) 223 (24%) (167-275) 197 (46%) (96,7-320) 161 (56%) (62,9-308) 884(12%) (773-979) Cmax (нг/мл) Tmax (год) 0,62, 0 0,34 0,85, 1,21 1,71, 1,96 6,83 (26%) (5,40-8,81) 9,68 (32%) (6,70-16,2) 11,5 (62%) (2,82-22,9) 27,1 (35%) (16,3-34,2) 23,2 (50%) (6,91-37,2) 14,9 (68%) (4,28-32,0) 78,7 (13%) (65,1-87,8) 0,50, НП 1,03 1,5, 1,5 1,5,1,5 1,5 (1,5-2,0) 1,5 (1,0-2,0) 1,25 (0,5-3,0) 1,0 (1,0-1,0) 1,5 (1,05-8,08) 3,0 (1,0-24,0) 1,5 (1,0-2,0) C24 (нг/мл) 0,0 0 0, 0,31 0,38, 0,27 1,49 (27%) (1,15-1,93) 1,81 (34%) (1,25-3,10) 3,35 (101%) (0,75-13,4) 8,77 (60%) (5,53-14,9) 6,58 (41%) (3,4-11,1) 5,81 (50%) (2,98-12,1) 25,5 (15%) (21,0-29,0) Абревіатури: BQL = нижче за межу кількісного визначення дослідження; НП = не придатно Примітка: Параметри фармакокінетики перераховані як окремі, якщо кількість пацієнтів 2; Tmax вказане як середнє (інтервал); T1/2 не показане, оскільки кінцева фаза не може бути ідентифікована g. пацієнти в групі з низькою дозою мали обмежені зразки (≤3 визначних зразків) і AUC не вказана; один пацієнт має BQL для всіх зразків h. вводять в ударній дозі на день 1. 5 10 Фармакокінетика багатократної дози Фармакокінетику дози (день 15) сполуки, що повторюється, оцінюють після перорального введення таблеток сполуки в умовах голодування в дослідженні FTIH, і попередні результати зображені в таблиці 5. Сполука акумулюється при повторюваній з середньою мірою акумуляції в рекомендованій дозі 2 мг QD 6,6. Середні значення AUC(0-tau) та Cmax на день 15 зазвичай підвищують дозопропорційним чином (тобто 2-кратне підвищення дози, що дає 2-кратне збільшення дії). Через тривалу фазу оцінки ефективний період напіврозпаду (T 1/2, eff) приблизно 5 днів розраховують на основі міри акумуляції. Варіабельність між пацієнтами (CV%) при дії складає від 27 до 50% для Cmax і від 20 до 41% для AUC (0-24) для всіх режимів дозування. 21 UA 113158 C2 Таблиця 5 Попередні параметри фармакокінетики після введення багатократної дози сполуки (день 15) Доза (мг) 0,125 0,25 0,50 1 а 2 а а 2 1 2 2 12 2,5 3 N 15 14 AUC(0-24) (нг.г/мл) 17,8, 14,6 31,1 60,1, 98,9 243, 95,2 376 (20%) (255-500) 448 (41%) (215-865) 575 (36%) (259-968) Cmax (нг/мл) Tmax (год) C24 (нг/мл) AR T1/2, eff (доба) 1,21,1,58 2,08 3,91, 5,38 15,8, 7,96 23,0 (27%) (14,1-32,9) 26,7 (50%) (12,4-63,2) 35,8 (39%) (15,6-60,9) 1,0, 1,5 1,5 2,1, 1,0 0,75, 1,5 1,75 (1,0-3,0) 2,0 (1,0-24) 2,10 (0,5-10,0) 0,66, 0,58 1,16 2,21, 4,29 8,44, 19,1 12,3 (19%) (8,26-16,9) 17,0 (53%) (6,86-40,5) 19,5 (42%) (7,77-35,5) НП НП 28,3, 10,2 18,1, 7,8 6,57 (36%) 4,0-11,5) 8,14 (42%) (3,23-14,1) 7,17 (64%) (1,50-17,8) НП НП 19,2,6,7 12,2,5,1 4,20 (39%) (2,43, 7,61) 5,29 (45%) (1,87-9,40) 4,60 (72%) (0,63-12,0) 549, 946 43,8, 62,8 1,5,1,0 42,8, 8,01 2,42, 3,45 1,30,2,02 b 4 2 Абревіатури: AR = міра акумуляції; НП = не придатно; T 1/2, eff = ефективний період напіврозпаду. Примітка: Параметри фармакокінетики перераховані як окремі, якщо кількість пацієнтів 2; T max вказане як середнє (інтервал). i. включає пацієнтів на ударному та безперервному режимах дозування. j. Пацієнт 1210 виключений з аналізу через відмову від лікарського засобу. 5 10 15 20 25 30 Додаткові зразки крові беруть перед дозуванням на день 15 циклу 1 і день 1 інших циклів в частині 2 і частини 3 для оцінки стабільного стану через рівні сполуки. Середні залишкові концентрації після дозування, що повторюється, аж до 10 циклів в кількості від 10,0 до 18,9 нг/мл після 2,0 мг і від 7,8 до 17,3 нг/мл після 2,5 мг. Середня (CV%) залишкова концентрація на день 15 після дозування, що повторюється, 2,5 мг сполуки складала 16,8 нг/мл (54%) і варіюється від 0,68 до 49,0 нг/мл. Після огляду всіх доступних даних дозу 2 мг, що вводиться один раз на добу, вибирають на основі переносимості, співвідношення дія-відповідь з фармакодинамічними маркерами в біопсії пухлини, і клінічній активності. 0,5 мг дозу також вибирають для отримання нижньої межі інтенсивності дозування, наприклад, при поєднанні з іншою протинеопластичною сполукою або у випадках, коли зниження дози необхідно через токсичність. Фотостабільність продукту лікарського засобу Під час розробки композиції сполуки А було виявлено, що рівень двох продуктів розкладання, отриманих при RRT=0,81 і RRT=0,87 (аналіз ВЕРХ) перевищує межу ICH для некваліфікованих домішок 0,5% при дії безпосередньо умов освітлення ICH Q1B. Дія покриття на дію світла Таблетки без покриття, 0,5, 1 і 2 мг піддають дії умов ICH фотостабільності і тестують для отримання основної інформації про домішки для порівняння. Дані в таблиці 6 показують, що домішок при RRT=0,81 і RRT=0,87 більше, ніж 0,5% для серцевини таблетки перед нанесенням оболонки. Композиція досліджуваної оболонки дана в таблиці 7. Серед п'яти досліджених композицій оболонки, Opadry® біла забезпечує найменший захист для кількості 1 мг, що показують рівні домішок, по суті такі ж, як для таблеток без оболонки. Тестують дві різні композиції Opadry® рожевої і Opadry® жовтої, і всі забезпечують достатній захист від світла. Дані для 1 мг показали, що обидві композиції Opadry® рожевої і жовтої забезпечують достатній захист від світла. Такий захист не міняється, коли кількість фарбника знижують від 4 до 2% мас./мас. При захисті Opadry® рожевої або жовтої, всі таблетки з оболонкою демонструють хорошу фотостабільність навіть під дією прямого світла (таблетки в чашці Петрі). 22 UA 113158 C2 Таблиця 6 Дія світла на серцевину (без оболонки) таблеток в чашці Петрі Домішки (% площі) Кількість (мг) 0,5 1 2 RRT=0,87 RRT=0,89 0,90 0,61 0,58 RRT=0,81 0,73 0,50 0,80 0,07