Піридинвмісні гетероциклічні сполуки та їх застосування як антагоністів трпв1

Реферат: Винахід стосується сполуки формули І Ar1 W R4 (R3)m N X N R20 Ar2 (I) і її фармацевтично прийнятних похідних, композицій, що містять ефективну кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятного похідного, і способів лікування або профілактики UA 103596 C2 (12) UA 103596 C2 стану, такого як біль, НС, виразка, ЗЗК і СПК, що включають введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятного похідного. UA 103596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Пріоритет цієї заявки заявлений в попередній заявці US з серійним номером 60/926,661, що подана 27 квітня 2007, попередній заявці US з серійним номером 60/930,036, що подана 11 травня 2007, попередній заявці US з серійним номером 60/937,003, що подана 21 червня 2007, і попередній заявці US з серійним номером 60/962,409, що подана 27 липня 2007, опис яких включений сюди як посилання у всій своїй повноті. ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Винахід стосується сполук формули I і їх фармацевтично прийнятних похідних, композицій, що містять ефективну кількість сполуки формули I і способів лікування або профілактики стану, такого як біль, НС, виразка, ЗЗК і СПК, що включають введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки формули I. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Біль є найбільш загальним симптомом від якого пацієнти шукають медичної консультації і лікування. Біль може бути гострим і хронічним. В той час як гострий біль зазвичай є строковим, хронічний біль триває до 3 місяців або довше і може призводити до значних змін особистості пацієнта, якості життя, функціональної здатності і загальної якості життя (K. M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J. C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996)). Крім того, хронічний біль може класифікуватись як або ноцицептивний, або невропатичний. Ноцицептивним болем є біль внаслідок пошкодження тканини і запальний біль, такий що пов’язаний з артритом. Невропатичний біль викликається пошкодженням периферійної або центральної нервової системи і зберігається завдяки відхиленням соматосенсорному процесінгу. Існує широкий перелік ознак відносної активності ванілоїдних рецепторів (V. DiMarzo et al., Current Opinion in Neurobiology 12: 372-379 (2002)) до розвитку болю. Ноцицептивний біль традиційно контролюється шляхом введення неопіоїдних анальгетиків, таких як ацетилсаліцилова кислота, трисаліцилат магнійхоліну, ацетамінофен, ібупрофен, фенопрофен, дифлузінал і напроксен; або опіоїдних анальгетиків, включаючи морфін, гідроморфон, метадон, лефорфанол, фентаніл, оксикодон і оксиморфон. Id. На додаток до вищезгаданого переліку лікарських засобів, невропатичний біль, який складно піддається лікуванню, також може лікуватись антиепілептиками (наприклад, габапентин, карбамазепін, валпроінова кислота, топірамат, фенітоїн), антагоністи NMDA (наприклад, кетамін, дектрометорфан), лідокаїн місцево (при постгерпетичній невралгії) і трициклічні антидепресанти (наприклад, флуоксетин, сертралін і амітриптилін). Нетримання сечі (“НС”) є неконтрольованим сечопусканням, що зазвичай обумовлено нестабільністю м’язу стискача міхура. НС уражає людей усіх вікових категорій і рівнів фізичного здоров’я, і в установах охорони здоров‘я і в родині в цілому. Фізіологічне скорочення міхура в більшій мірі є наслідком дії ацетилхолін-індукованого стимулювання пост-гангілозних сайтів мускаринового рецептора на гладких м‘язах міхура. Лікування НС включає введення лікарських засобів, що мають властивість розслабляти міхур, і які допомагають контролювати надмірну активність м‘язу стискача міхура. Жоден з існуючих комерційних препаратів для лікування НС не дає повного успіху при лікуванні всіх класів пацієнтів з НС, і при цьому лікування має значні побічні ефекти. Лікування виразок зазвичай включає зменшення або інгібування агресивних факторів. Наприклад, антациди, такі як гідроксид алюмінію, гідроксид магнію, бікарбонат натрію і бікарбонат кальцію можуть бути використані для нейтралізації шлункових кислот. Однак, антациди можуть викликати алкалоз, що призводить до нудоти, головного болю і слабкості. Антациди також можуть перешкоджати абсорбції інших лікарських засобів кров‘ю і викликати діарею. H2 антагоністи, такі як циметидин, ранітидин, фамотидин і нізатидин, також використовуються для лікування виразок. H2 антагоністи промотують загоєння виразки зменшуючи секретування шлункової кислоти і травних ферментів, що регулюється гістаміном і іншими агоністами H2 в шлунку і дванадцятипалій кишці. Однак, антагоністи H2 можуть викликати набухання грудей і імпотенцію у чоловіків, ментальні зміни (особливо у повнолітніх), головний біль, запаморочення, нудоту, міалгію, діарею, висипи і лихоманку. + + Інгібітори H , K -ATФази, такі як омепразол і лансопрозол, також використовуються для + + лікування виразок. Інгібітори H , K -ATФази інгібують продукування ферментів, що використовуються для секретування кислот шлунком. Побічними ефектами обумовленими + + інгібіторами H , K -ATФази є нудота, діарея, абдомінальні коліки, головний біль, запаморочення, сонливість, висипи на шкірі і короткочасне збільшення активності амінотрансфераз в плазмі. Запальне захворювання кишечнику (“ЗЗК”) є хронічним розладом, при якому виникає запалення кишечнику, що часто призводить до виникнення періодичних ненормальних судом і діареї. Двома типами ЗЗК є хвороба Крона і виразковий коліт. 1 UA 103596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Хвороба Крона, яка може включати регіональний ентирит, грануломатозний ілеїт і ілеоколіт, є хронічним запаленням стінок кишечнику. Хвороба Крона зустрічається у людей обох статей і є більш загальним у предків євреїв східної Європи. У більшості випадків, хвороба Крона виникає у людей до 30 років і в основному починається у віці від 14 до 24. Захворювання типово впливає на загальну товщину стінок кишечнику. Зазвичай захворювання вражає нижню частину тонкої кишки (підвздошної кишки) і товстої кишки, але може зустрічатись в будь-якій частині травного тракту. Судоми і діарея, побічні ефекти пов‘язані з хворобою Крона, можуть бути усунуті за допомогою антихолінергічних лікарських засобів, дифеноксилату, лопераміду, дезодорованої тинктури опіуму або кодеїну. Коли хвороба Крона викликає обструкцію кишечнику або коли абсцес або фістули, що не загоюються, може бути необхідне хірургічне втручання для видалення уражених хворобою ділянок кишечнику. Однак, хірургічне втручання не виліковує захворювання і запалення має тенденцію повторюватись, коли кишечник зшивається. В більше ніж половині випадків буває необхідна друга операція. The Merck Manual of Medical Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997). Виразковий коліт є хронічним захворюванням при якому запалюється або утворюються виразки на товстій кишці, що призводить до епізодичної кривавої діареї, очеревинних судом і лихоманки. Виразковий коліт зазвичай розвивається у віці від 15 до 30; однак, незначна група людей мають перші напади хвороби у віці від 50 до 70. На відміну від хвороби Крона, виразковий коліт ніколи не вражає тонку кишку і не впливає на загальну товщину кишечнику. Захворювання зазвичай розвивається в прямій кишці і сигмовидній колоночній кишці і в кінці кінців розповсюджується частково або повністю по всій товстій кишці. Причини виникнення виразкового коліту невідомі. Лікування виразкового коліту спрямовано на контролювання запалення, зменшення симптомів і відновлення втраченої рідини і поживних речовин. При лікуванні середньої діареї вводять антихолінергічні лікарські засоби і низькі дози дифеноксилату або лопераміду. При більш інтенсивній діареї вводять високі дози дифеноксилату або лопераміду, або дезодорованої тинктури опіуму або кодеїну. Синдром подразненого кишечнику (“СПК”) є розладом рухливості наповненого шлунковокишкового тракту, що викликає очеревинний біль, запор і/або діарею. СПК виникає в три рази частіше у жінок ніж у чоловіків. При СПК, стимулюючі фактори, такі як стрес, дієта, лікарські засоби, гормони або подразник, можуть викликати ненормальні скорочення гастроінтестинального тракту. Під час випадків СПК, скорочення гастроінтестинального тракту стають довшими і більш частими, що призводить до швидкого транзиту їжі і фекалій через тонку кишку, часто приводячи до діареї. Судоми є результатом сильних скорочень товстої кишки і збільшення чутливості больових рецепторів у товстій кишці. Лікування СПК зазвичай включає модифікування дієти СПК-пацієнта. Часто рекомендують, щоб пацієнт з СПК вживав боби, капусту, сорбіт і фруктозу. Низькожирна високоволоконна дієта також може допомогти деяким пацієнтам з СПК. Регулярна фізична активність також може допомогти підтримати функціонування шлунковокишкого тракту належним чином. Лікарські засоби, такі як пропантелін, що уповільнює функціонування шлунковокишкового тракту зазвичай є неефективними для лікування СПК. Антидіарейні засоби, такі як дифеноксилат і лоперамід, допомагають при діареї. The Merck Manual of Medical Information 525-526 (R. Berkow ed., 1997). Міжнародна публікація № WO 98/31677 описує клас ароматичних амінів, що є похідними циклічних амінів, які є корисними як антидепресанти. Міжнародна публікація № WO 01/027107 описує клас гетероциклічних сполук, що є інгібіторами обміну натрій/протон. Міжнародна публікація № WO 99/37304 описує заміщені оксоазагетероцикліли корисні для інгібування фактора Xa. Патент US 6,248,756, Anthony et al. і міжнародна публікація № WO 97/38665 описують клас піперидин-вмісних сполук, що інгібують фарнезилтрансферазу (Ftase). Міжнародна публікація № WO 98/31669 описує клас ароматичних амінів, що є похідними циклічних амінів, які є корисними як антидепресанти. Міжнародна публікація № WO 97/28140 описує клас піперидинів, що є похідними 1(піперазин-1-іл)арил(окси/аміно)карбоніл-4-арил-піперидину, що є корисними як антагоністи 5HT1Db рецептора. Міжнародна публікація № WO 97/38665 описує клас піперидинвмісних сполук, що є корисними як інгібітори фарнезилтрансферази. Патент US 4,797,419, Moos et al., описує клас сечовин для стимулювання вивільнення ацетилхоліну і корисні для лікування симптомів погіршення когнітивної здатності у людей 2 UA 103596 C2 5 10 15 20 25 30 35 похилого віку. Патент US 5,891,889 описує клас заміщених піперидинів, що є корисними як інгібітори фарнезилтрансферази і фарнезилювання онкогену Ras. Патент US 6,150,129, Cook et al., описує клас диазотвмісних гетероциклів корисних як антибіотики. Патент US 5,529,998, Habich et al., описує клас бензоксазоліл- і бензотіазолілоксазолідонів корисних як антибактеріальні агенти. Міжнародна публікація № WO 01/57008 описує клас 2-бензотіазолілсечовин корисних як інгібітори серин/треонін і тирозинкіназ. Міжнародна публікація № WO 02/08221 описує арил піперазини корисні для лікування станів хронічного і гострого болю, свербежу і нетримання сечі. Міжнародна публікація № WO 00/59510 описує амінопіримідини корисні як інгібітори сорбітдегідрогенази. Японська патентна заявка № 11-199573, Kiyoshi et al., описує похідні бензотіазолу, що є агоністами нейронального 5HT3 рецептора нервової системи кишечнику і корисні для лікування розладів травлення і панкреатичної недостатності. Німецька патентна заявка № 199 34 799, Rainer et al., описує хірально-смектичну рідку кристалічну суміш, що містить сполуки з 2 з‘єднаними (гетеро)ароматичними кільцями або сполуки з 3 з‘єднаними (гетеро)ароматичними кільцями. M. Chu-Moyer et al., J. Med. Chem. 45:511-528 (2002) описує гетероцикл-заміщені піперазинoпіримідини корисні як інгібітори сорбітдегідрогенази. 4 1 B.G. Khadse et al., Bull. Haff. Instt. 1(3):27-32 (1975) описує 2-(N -заміщені-N 4 1 піперазиніл)піридо(3,2-d)тіазоли і 5-нітро-2-(N -заміщені-N -піперазиніл)бензтіазоли корисні як антигельмінтні агенти. Публікація заявки на патент US 2004/0186111 A1 і міжнародна публікація № WO 2004/058754 A1 описують сполуки, що є корисними для лікування болю. Публікація заявки на патент US 2006/0199824-A1 і міжнародна публікація № WO 2005/009987 A1 описують сполуки, що є корисними для лікування болю. Публікація заявки на патент US 2006/0128717 A1 і міжнародна публікація № WO 2005/009988 A1 описують сполуки, що є корисними для лікування болю. Однак, все ще залишається потреба в нових лікарських засобах корисних для лікування або профілактики болю, НС, виразки, ЗЗК, СПК. Цитування будь-яких посилань в Розділі 2 цієї заявки не повинно розглядатись як припущення, що таке посилання є попереднім рівнем техніки представленого винаходу. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Винахід охоплює сполуки формули I: Ar1 W R4 (R3)m N X N R20 Ar2 40 45 (I) або їх фармацевтично прийнятне похідне, де X є O, S, N-CN, N-OH, або N-OR10; W є N або C; пунктирна лінія означає присутність або відсутність зв‘язку, і коли пунктирна лінія означає присутність зв‘язку або W є N, тоді R4 відсутній, інакше R4 є -H, -OH, -OCF3, -гало, -(C1-C6)алкіл, CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(гало)2, -CF3, -OR10, -SR10, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -C(O)H, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(O)R13, -CON(R13)2, -S(O)2R10, або -NO2; R10 є -(C1-C4)алкіл; кожен R13 є, незалежно, -H, -(C1-C4)алкіл, -(C1-C4)алкеніл, -(C1-C4)алкініл, або -феніл; Ar1 є 3 UA 103596 C2 (R2)n N (R2)n (R2)n N N , R1 , R1 N (R2)p N N R1 (R2)p , R1 N , R1 (R2)p N N , R1 , , N R1 , R1 (R2)p N (R2)p N (R2)n N (R2)p N N або N R1 R1 ; Ar2 є N R20 N N N S O , , (R14)t , Y 1 Y2 R8 R8 R9 R9 R8 ( Y3)C R9 (R14)t N , N (R14)q 5 10 15 (R14)t , Y1 Y1 Y2 R12a R12b Y2 E ( Y3)C ( Y3)C (R14)q або , , N (R14)q (R14)s (R11)r ; c є ціле число 0, 1, або 2; Y1, Y2, Y3 є, незалежно, C, N, або O; де не більше ніж один з Y1, Y2, або Y3 може бути O, і для кожного Y1, Y2, і Y3 що є N, N є зв‘язаним з однією R21 групою, і для кожного Y1, Y2, і Y3 що є C, C є зв‘язаним з двома R20 групами, за умови, що присутні не більше ніж дві (C 1-C6)алкільні групи, що заміщують всі з Y1, Y2, і Y3; R12a і R12b є, незалежно, -H або -(C1-C6)алкіл; E є =O, =S, =CH(C1-C5)алкіл, =CH(C1-C5)алкеніл, -NH(C1-C6)алкіл, або =N-OR20; R1 є -H, -гало, -(C1-C4)алкіл, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(гало)3, -CH(гало)2, -CH2(гало), -OC(гало)3, -OCH(гало)2, або -OCH2(гало); кожен R2 є, незалежно: (a) -гало, -OH, -O(C1-C4)алкіл, -CN, -NO2, -NH2, -(C1-C10)алкіл, -(C2-C10)алкеніл, -(C2C10)алкініл, -феніл, або 4 UA 103596 C2 (b) група формули Q; де Q є O J Z3 J Z1 Z3 Z3 O O O Z3 J Z1 Z2 Z 3 Z3 , R20 Z1 Z2 5 10 15 Z3 30 35 , Z1 Z2 , , O R20 O NH H Z3 Z3 N, O O R20 R20 S Z3 H N Z3 Z3 S R20 Z3 Z1 або Z2 Z3 ; Z1 є -H, -OR7, -SR7, -CH2-OR7, -CH2-SR7, -CH2-N(R20)2, або -гало; Z2 є -H, -(C1-C6)алкіл, -(C2-C6)алкеніл, -(C2-C6)алкініл, -CH2-OR7, -феніл, або -гало; кожен Z3 є, незалежно, -H, -(C1-C6)алкіл, -(C2-C6)алкеніл, -(C2-C6)алкініл, або -феніл; Z4 є -H, -OH, -OR20, -(C1-C6)алкіл, або -N(R20)2; J є -OR20, -SR20, -N(R20)2, або -CN; за умови, що принаймні одна R2 група є групою формули Q, і за умови, що коли Z 1 є -OR7 або -SR7, тоді Z2 не є -гало; кожен R3 є, незалежно: (a) -H, CH2OR7, або (C1-C6)алкіл; або (b) дві R3 групи разом утворюють (C2-C6)місток, який є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або 3 незалежно вибраними R8 групами, і кожен місток необов‘язково містить -HC=CH- в межах (C2C6)містка; або (c) дві R3 групи разом утворюють -CH2-N(Ra)-CH2- місток, Rb Rb O O N CH 2 місток, або S O місток; CH 2 N CH 2 Ra вибирають з -H, -(C1-C6)алкіл, -(C3-C8)циклоалкіл, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, або -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc; Rb вибирають з: (a) -H, -(C1-C6)алкіл, -(C3-C8)циклоалкіл, -(3-7-членний)гетероцикл, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3C8)циклоалкіл, або -N(Rc)-(3-7-членний)гетероцикл; або (b) -феніл, -(5або 6-членний)гетероарил, -N(Rc)-феніл, або -N(Rc)-(5-10членний)гетероарил, кожен з яких незаміщений або заміщений 1, 2 або 3 незалежно вибраними R7 групами; кожен Rc, незалежно, вибирають з -H або -(C1-C4)алкіл; кожен R7 є, незалежно, -H, -(C1-C6)алкіл, -(C2-C6)алкеніл, -(C2-C6)алкініл, -(C3-C8)циклоалкіл, (C5-C8)циклоалкеніл, -феніл, -(C1-C6)галоалкіл, -(C1-C6)гідроксиалкіл, -(C1-C6)алкокси(C1C6)алкіл, -(C1-C6)алкіл-N(R20)2, або -CON(R20)2; кожен R8 і R9 є незалежно: (a) -(C1-C6)алкіл, -(C2-C6)алкеніл, -(C2-C6)алкініл, -(C3-C8)циклоалкіл, -(C5-C8)циклоалкеніл, або -феніл, кожен з яких незаміщений або заміщений 1 або 2 -OH групами; або (b) -H, -CH2C(гало)3, -C(гало)3, -CH(гало)2, -CH2(гало), -OC(гало)3, -OCH(гало)2, -OCH2(гало), -SC(гало)3, -SCH(гало)2, -SCH2(гало), -CN, -O-CN, -OH, -гало, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, або -S(O)2R7; кожен R11 є, незалежно, -CN, -OH, -(C1-C6)алкіл, -(C2-C6)алкеніл, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, CH 2 25 R20 Z3 C 20 N O O O , Z3 Z3 O H HN Z3 , Z4 Z2 , NH Z3 Z1 Z4 Z3 , , Z2 J 5 UA 103596 C2 5 10 CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, або -OC(O)OR7; кожен R14 є, незалежно, -H, -(C1-C6)алкіл, -(C2-C6)алкеніл, -(C2-C6)алкініл, -(C3-C8)циклоалкіл, -(C5-C8)циклоалкеніл, -(C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкіл, -феніл, -C(гало)3, -CH(гало)2, -CH2(гало), -(37-членний)гетероцикл, -(C1-C6)галоалкіл, -(C2-C6)галоалкеніл, -(C2-C6)галоалкініл, -(C2C6)гідроксиалкеніл, -(C2-C6)гідроксиалкініл, -(C1-C6)алкокси(C2-C6)алкіл, -(C1-C6)алкокси(C2C6)алкеніл, -(C1-C6)алкокси(C2-C6)алкініл, -(C1-C6)алкокси(C3-C8)циклоалкіл,-CN, -OH, -гало, -OC(гало)3, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -SR7, -O(CH2)bOR7, -O(CH2)bSR7, O(CH2)bN(R7)2, -N(R7)(CH2)bOR7, -N(R7)(CH2)bSR7, -N(R7)(CH2)bN(R7)2, -N(R7)COR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -S(O)R7, або -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -SO2C(гало)3, SO2(3-7членний)гетероцикл, -CON(R7)2, -(C1-C5)алкіл-C=NOR7, -(C1-C5)алкіл-C(O)-N(R7)2, -(C1-C6)алкілNHSO2N(R7)2, або -(C1-C6)алкіл-C(=NH)-N(R7)2; кожен R20 є, незалежно, -H, -(C1-C6)алкіл, або -(C3-C8)циклоалкіл; кожен R21 є, незалежно, -H, -(C1-C6)алкіл, N(CH3)2 O N , O N або , N O 15 20 25 30 35 40 45 ; кожен гало є, незалежно, -F, -Cl, -Br, або -I; n є ціле число 1, 2, або 3; p є ціле число 1 або 2 кожен b є, незалежно, ціле число 1 або 2; q є ціле число 0, 1, 2, 3, або 4; r є ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5, або 6; s є ціле число 0, 1, 2, 3, 4, або 5; t є ціле число 0, 1, 2, або 3; і m є ціле число 0, 1, або 2. Сполуки формули I є сильними стосовно рецепторів ТРПВ1, і є високорозчинними у водних розчинах при або pH 6,8, або pH 1,2. Сполука формули I або її фармацевтично прийнятне похідне є корисною для лікування або профілактики болю, НС, виразка, ЗЗК, або СПК (кожен є “Станом”) у тварини. Винахід також стосується композицій, що містять ефективну кількість сполуки формули I або її фармацевтично прийнятного похідного і фармацевтично прийнятний носій або екціпієнт. Композиції є корисними для лікування або профілактики Стану у тварини. Винахід також стосується способів лікування Стану, що включає введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки формули I або її фармацевтично прийнятного похідного. Винахід також стосується застосування сполуки формули I при виготовленні медикаменту для лікування і/або профілактики Стану. Винахід також стосується способу профілактики Стану, що включає введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки формули I або її фармацевтично прийнятного похідного. Винахід також стосується способів інгібування Транзиторного Рецепторного Потенціалу Ванілоїдного рецептору 1 (“ТРПВ1,” раніше відомого як Ванілоїдний Рецептор 1 або ВР1) функції в клітині, що включає контактування клітини здатної експресувати ТРПВ1 з ефективною кількістю сполуки формули I або її фармацевтично прийнятного похідного. Винахід також стосується способу одержання композиції, що включає стадію змішування сполуки формули I або її фармацевтично прийнятного похідного і фармацевтично прийнятного носія або екціпієнта. Винахід також стосується набору, що включає контейнер, який містить ефективну кількістьсполуки формули I або її фармацевтично прийнятного похідного. Переважними сполуками формули I є сполуки формули II: 6 UA 103596 C2 Ar1 W R4 (R3)m N X R20 N Ar2 5 (II) або її фармацевтично прийнятне похідне, де пунктирна лінія, W, X, Ar 1, Ar2, R3, R4, R20, і m є такими як визначено вище для сполуки формули I, де Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 10 ; Z1 є -OH, -SH, -N(R20)2, -CH2-OH, -CH2-SH, або -CH2-N(R20)2; Z2 є -H, -CH3, або -CH2-OR7; кожен Z3 є, незалежно, -H або -CH3; і J є -OH, -SH, або -N(R20)2. Сполуки формули II є високо розчинними у водних розчинах при або pH 6,8, або pH 1,2, є дуже сильними стосовно ТРПВ1 рецептора, мають добру біодоступність, і мають добрий терапевтичний індекс. Переважними сполуками формули II є сполуки формули III: Ar1 W R4 (R3)m N X N H Ar2 15 (III) або її фармацевтично прийнятне похідне, де пунктирна лінія, W, X, Ar 1, Ar2, R3, R4, і m є такими як визначено вище для сполуки формули I, де Ar1 є: HO R1 20 OH N ; R1 є -Cl, -F, або -CF3; де Ar2 є: N CF3 R14 , 25 R14' , , S R8 R9 R14' R14' CF3 N O CF3 , , F C SO 2 3 CF3 або R14 є -H, -Cl, -F, -Br, -OCF3, -(C1-C6)алкіл, -SO2CF3, -SO2(C1-C6)алкіл, -OCH3, -OCH2CH3, або OCH(CH3)2, і переважно є -CF3, -OCF3, -Cl, або -F; R14' є -H, -Cl, -F, -Br, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCF3, або -OCH2CH3; і 7 UA 103596 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 кожен R8 і R9 є, незалежно, -H, -Cl, -Br, -F, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3, -OCF3, ізо-пропіл, або трет-бутил. Сполуки формули III є високо розчинними у водних розчинах при або pH 6,8, або pH 1,2, є винятково сильними стосовно ТРПВ1 рецепторів, мають відмінну біодоступність, мають високий терапевтичний індекс, і, як вважають, є високо ефективними у тварин для лікування болю. Представлений винахід можна зрозуміти більш повно з посиланням на наступний детальний опис і ілюстративні приклади, які призначені для ілюстрації необмежуючих втілень винаходу. КОРОТКИЙ ОПИС МАЛЮНКІВ Фіг 1. 96-лунковий планшет з різними розчинами агоністів (Планшет агоніста). Використовували сім різних розчинів сірчаної кислоти або розчинів агоніста, з різними концентраціями сірчаної кислоти (H2SO4) (від 15,0 мM до 18 мM, як вказано) для дослідження pH, як вказано. Для лунок в ряді A, використовували тільки буфер для вимірювання. Також показана фінальна концентрація сірчаної кислоти в лунках для кожного ряду, після 1:4 розведення розчину агоніста, в кожному ряді в круглих дужках. 2+ 2+ Фіг 2. pH залежні Ca відповіді в ТРПВ1/CHO клітинах. Приток Ca в ТРПВ1/CHO клітини, як виміряно за допомогою Fura-2 AM флуоресценції, показаний за допомогою кривої в межах кожного прямокутного поля. Крива показує інтенсивність флуоресценції з часом починаючи від додавання розчину агоніста. Кожна прямокутна область представляє один експеримент, що проводиться в одній лунці 96-лункового планшету. Кожен ряд представляє шість експериментів проведених з тією ж самою кінцевою концентрацією сірчаної кислоти; кінцева концентрація сірчаної кислоти показана зліва. Вимірювали фактичні значення pH після експерименту і вони вказані над кривою. До культури клітин не додавали антагоніст. Кінцеві концентрації сірчаної 2+ кислоти 3,2 і 3,3 мM, що дають прийнятну Ca відповідь, відбирали для наступних досліджень. Ці фінальні концентрації сірчаної кислоти можуть бути одержані 1:4 розведеннями розчину агоніста сірчаною кислотою 16,0 мM або 16,5 мM, відповідно (дивіться Фіг. 1). Фіг 3. (A) 96-лунковий планшет з двома різними концентраціями сірчаної кислоти. Лунки в колонках 1 - 6 мали одну кінцеву концентрацію сірчаної кислоти; лунки з колонок 7 - 12 мали різні кінцеві концентрації сірчаної кислоти. Кінцеву концентрацію сірчаної кислоти одержували 1:4 розведенням двох різних розчині агоніста сірчаною кислото X мM і (X + 0,5) мM, відповідно. В експерименті описаному в Розділі 2 Протоколу 2, X був 16 мM. (B) 96-лунковий планшет з різними концентраціями тестованої сполуки або антагоніста, вказаними в нM. Тільки один вид тестованої сполуки використовували в 96-лунковому планшеті. Оскільки використовували дві різні концентрації сірчаної кислоти (колонки 1-6 до колонок 7-12), тестували сім лунок для кожної комбінації концентрації тестованої сполука і розчину агоніста (наприклад, лунки A1, B1, C1, E1, F1, G1 і H1 були тестами тестованої сполуки з концентрацією 0,977 нM і розчину агоніста з розчином сірчаної кислоти X мM). Лунки в ряду D не включали антагоніст для того 2+ щоб виміряти максимальну Ca відповідь. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ СПОЛУКИ ФОРМУЛИ I Винахід охоплює сполуки формули I: Ar1 W R4 (R3)m N X N R20 Ar2 45 50 (I) або її фармацевтично прийнятне похідне, де W, X, Ar 1, Ar2, R3, R4, R20, і m є такими як визначено вище для сполуки формули I. Деякі втілення формули I представлені нижче. В одному з втілень, сполукою формули I є фармацевтично прийнятне похідне сполуки формули I. В іншому втіленні, сполукою формули I є сполука формули I, де похідним є фармацевтично прийнятна сіль. В іншому втіленні, сполукою формули I є фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули I. В іншому втіленні, Ar1 є піридильна група. В іншому втіленні, Ar1 є піримідинільна група. В іншому втіленні, Ar1 є піразинільна група. 8 UA 103596 C2 5 10 В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільна група. В іншому втіленні, W є C. В іншому втіленні, W є N. В іншому втіленні, X є O. В іншому втіленні, X є S. В іншому втіленні, X є N-CN. В іншому втіленні, X є N-OH. В іншому втіленні, X є N-OR10. В іншому втіленні, Ar2 є бензоімідазолільна група. В іншому втіленні, Ar2 є бензотіазолільна група. В іншому втіленні, Ar2 є бензоксазолільна група. В іншому втіленні, Ar2 є N (R14)q . В іншому втіленні, Ar2 є N 15 (R14)q . В іншому втіленні, Ar2 є . В іншому втіленні, Ar2 є N 20 (R14)q . В іншому втіленні, Ar2 є (R11)r . В іншому втіленні, Ar2 є N R21 . В іншому втіленні, Ar2 є 9 UA 103596 C2 N R21 . В іншому втіленні, Ar2 є O 5 10 15 20 25 30 35 . В іншому втіленні, n або p є 1. В іншому втіленні, n або p є 2. В іншому втіленні, n є 3. В іншому втіленні, m є 2. В іншому втіленні, кожен R3 є, незалежно, -H, або (C1-C6)алкіл. В іншому втіленні, дві R3 групи разом утворюють (C2-C6)місток, який є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або 3 незалежно вибраними R 8 групами, і кожен місток необов‘язково містить -HC=CH- в межах (C2-C6)містка. В іншому втіленні, дві R3 групи разом утворюють (C2-C6)місток, який є незаміщеним або заміщеним R8 групою, і кожен місток необов‘язково містить -HC=CH- в межах (C2-C6)містка. В іншому втіленні, дві R3 групи разом утворюють (C2-C3)місток, який є незаміщеним або заміщеним R8 групою, і кожен місток необов‘язково містить -HC=CH- в межах (C2-C3)містка. В іншому втіленні, дві R3 групи разом утворюють (C2-C3)місток, який є незаміщеним і кожен місток необов‘язково містить -HC=CH- в межах (C2-C3)містка. В іншому втіленні, дві R3 групи разом утворюють (C2)місток, -HC=CH- місток, або (C3)місток, кожен з яких є незаміщеним. В іншому втіленні, дві R3 групи разом утворюють (C2-C6)місток, який є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або 3 незалежно вибраними R8 групами, кожен місток необов‘язково містить -HC=CH- в межах (C2-C6)містка, і місток з‘єднує положення 2 і 6 піперидину, 1,2,3,6тетрагідропіридину або піперазину. В іншому втіленні, дві R3 групи разом утворюють (C2-C6)місток, який є незаміщеним або заміщеним R8 групою, кожен місток необов‘язково містить -HC=CH- в межах (C2-C6)містка, і місток з‘єднує положення 2 і 6 піперидину, 1,2,3,6-тетрагідропіридину або піперазину. В іншому втіленні, дві R3 групи разом утворюють (C2-C3)місток, який є незаміщеним або заміщеним R8 групою, кожен місток необов‘язково містить -HC=CH- в межах (C2-C3)містка, і місток з‘єднує положення 2 і 6 піперидину, 1,2,3,6-тетрагідропіридину або піперазину. В іншому втіленні, дві R3 групи разом утворюють (C2-C3)місток, який є незаміщеним, кожен місток необов‘язково містить -HC=CH- в межах (C2-C3)містка, і місток з‘єднує положення 2 і 6 піперидину, 1,2,3,6-тетрагідропіридину або піперазину. В іншому втіленні, дві R3 групи разом утворюють (C2)місток, -HC=CH- місток, або (C3)місток, кожен з яких є незаміщеним, і місток з‘єднує положення 2 і 6 піперидину, 1,2,3,6тетрагідропіридину або піперазину. В іншому втіленні, дві R3 групи разом утворюють -CH2-N(Ra)-CH2- місток (B1), Rb Rb C O N CH 2 місток (B2), або S O місток (B3); CH 2 N CH 2 де Ra вибирають з -H, -(C1-C6)алкіл, -(C3-C8)циклоалкіл, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, або -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc; Rb вибирають з: (a) -H, -(C1-C6)алкіл, -(C3-C8)циклоалкіл, -(3-7-членний)гетероцикл, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3CH 2 40 O 10 UA 103596 C2 5 C8)циклоалкіл, або -N(Rc)-(3-7-членний)гетероцикл; або (b) -феніл, -(5або 6-членний)гетероарил, -N(Rc)-феніл, або -N(Rc)-(5-10членний)гетероарил, кожен з яких незаміщений або заміщений 1, 2 або 3 незалежно вибраними R7 групами; і кожен Rc , незалежно, вибирають з -H або -(C1-C4)алкіл; В іншому втіленні, B1, B2, або B3 місток з‘єднує положення 2 і 6 піперидину, 1,2,3,6тетрагідропіридину або піперазину. В іншому втіленні, дві R3 групи утворюють біциклогрупу однієї з наступних формул, Ar 1 W Ar 1 R4 W R4 або N N X N R20 Ar 2 10 15 20 25 30 X N R20 Ar 2 . В іншому втіленні, m є 1. В іншому втіленні, m є 0. В іншому втіленні, s або q є 0. В іншому втіленні, s або q є 1. В іншому втіленні, s або q є 2. В іншому втіленні, R1 є -H. В іншому втіленні, R1 є -гало. В іншому втіленні, R1 є -Cl. В іншому втіленні, R1 є -F. В іншому втіленні, R1 є -CH3. В іншому втіленні, R1 є -NO2. В іншому втіленні, R1 є -CN. В іншому втіленні, R1 є -OH. В іншому втіленні, R1 є -OCH3. В іншому втіленні, R1 є -NH2. В іншому втіленні, R1 є -C(гало)3. В іншому втіленні, R1 є -CF3. В іншому втіленні, R1 є -CH(гало)2. В іншому втіленні, R1 є -CH2(гало). В іншому втіленні, Ar1 є піридильна група і n є 1. В іншому втіленні, Ar1 є піразинільна група і p є 1. В іншому втіленні, Ar1 є піримідинільна група і p є 1. В іншому втіленні, Ar1 є піридазинільна група і p є 1. В іншому втіленні, коли n і p є 1, тоді R2 повинен бути Q. В іншому втіленні, Q є 11 UA 103596 C2 J J J Z3 Z1 Z3 Z3 O Z3 , , Z2 O R20 Z3 Z3 NH , N Z1 Z2 O R20 Z3 Z3 Z1 Z2 , , O R20 O Z3 O , Z3 O H Z3 Z3 , HN Z3 Z3 O Z4 H N R20 S NH , O O H R20 Z3 N S Z3 Z1 або Z2 Z3 R20 Z3 . В іншому втіленні, Q є O J Z3 J Z3 Z1 Z3 O Z3 , , Z2 Z1 Z4 , Z4 Z2 O , В іншому втіленні, Q є J J Z3 J Z3 Z1 Z3 O Z3 , , Z2 5 Z4 O Z3 Z3 або . В іншому втіленні, Q є Z3 J J Z1 Z3 Z3 Z3 або Z2 . В іншому втіленні, Q є J O O Z4 або 10 Z3 Z3 . В іншому втіленні, Q є 12 O J Z1 Z3 Z3 або Z2 J Z3 Z3 . UA 103596 C2 O O Z1 Z4 Z4 Z2 , Z3 Z3 O Z3 , H R20 S N Z3 Z 3 O R20 Z3 Z3 Z3 Z2 , Z2 , , Z3 Z3 HN R20 N , H N Z1 Z3 Z3 O , Z2 Z3 O R20 R20 NH O H , O S Z1 NH J Z1 Z3 O O O O J Z1 R20 Z3 Z3 або Z2 . В іншому втіленні, Q є J O O Z4 Z3 Z3 , O Z3 Z3 S O O O H R20 N Z2 , O R20 Z3 Z1 NH S , Z3 Z3 Z3 NH , H N O Z3 HN H R20 N Z1 Z3 Z3 O , Z2 Z3 O R20 Z1 або Z2 R20 R20 Z3 Z3 . В іншому втіленні, Q є O Z3 Z3 S O O O H R20 N Z2 , O R20 Z3 Z1 NH S , Z3 Z3 Z3 O Z3 Z3 HN H R20 Z1 O , Z2 N R20 Z3 Z3 O Z1 або Z2 R20 NH , H N R20 Z3 Z3 . 5 В іншому втіленні, Q є 13 UA 103596 C2 O NH Z3 H R20 S Z3 O O O або N Z1 Z2 S R20 Z3 Z3 . В іншому втіленні, Q є O O Z3 R20 Z3 NH Z3 , HN Z3 H R20 Z1 O , Z2 N R20 Z3 Z3 Z1 або Z2 O H N R20 Z3 Z3 . В іншому втіленні, Q є Z3 5 J Z3 . В іншому втіленні, Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 . В іншому втіленні, Q є O 10 Z4 . В іншому втіленні, Q є . В іншому втіленні, Q є J O Z3 Z3 . В іншому втіленні, Q є 15 20 25 . В іншому втіленні, J є -OR20, -SR20 або -N(R20)2. В іншому втіленні, J є -OR20. В іншому втіленні, J є -OH. В іншому втіленні, J є -CN. В іншому втіленні, Z1 є -H. В іншому втіленні, Z1 є -OH. В іншому втіленні, Z1 є -OCH3. В іншому втіленні, Z1 є -CH2OH. В іншому втіленні, Z2 є -CH2-OR7. В іншому втіленні, Z2 є -CH2OH. В іншому втіленні, Z2 є -H, -(C1-C6)алкіл, -(C2-C6)алкеніл, -(C2-C6)алкініл, -феніл, або -гало. В іншому втіленні, Z2 є -H. 14 UA 103596 C2 5 В іншому втіленні, Z2 є -CH3. В іншому втіленні, Z3 є -H. В іншому втіленні, Z3 є -CH3. В іншому втіленні, Z4 є -H. В іншому втіленні, Z4 є -(C1-C6)алкіл. В іншому втіленні, Z4 є -N(R20)2. В іншому втіленні Z4 є -OR20. В іншому втіленні, Z4 є -OH. В іншому втіленні, Q є OH OH OH , , , F , , OH OH N OH , OH , , , O OH O O O O , O S O O OH , , 10 , HO F O OH HO , OH OH OH HO , , , OH HO HO O , OH OH N NH2 O , NH або . В іншому втіленні, Q є OH OH OH , , , N NH2 O , або . В іншому втіленні, Q є OH HO , F 15 OH OH N F , , , , або , OH HO HO HO HO OH OH OH OH OH , OH OH . В іншому втіленні, Q є або , , , , OH OH , , OH HO HO HO OH OH OH OH HO OH . В іншому втіленні, Q є OH OH HO HO HO HO OH OH OH OH OH або , . 15 UA 103596 C2 В іншому втіленні, Q є HO HO HO HO або , , OH OH OH OH . В іншому втіленні, Q є O O OH O O , 5 10 15 20 25 30 35 40 45 O , O O OH , O або . В іншому втіленні, Q є . В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -(C1-C6)алкіл. В іншому втіленні, m є 1 і R3 є -CH3. В іншому втіленні, m є 0. В іншому втіленні, R4 є -OH. В іншому втіленні, R4 є -OCF3 В іншому втіленні, R4 є -гало. В іншому втіленні, R4 є -F. В іншому втіленні, R4 є -Cl. В іншому втіленні, R4 є -(C1-C6)алкіл. В іншому втіленні, R4 є -CH3. В іншому втіленні, R4 є -CH2OH. В іншому втіленні, R4 є -CH2Cl. В іншому втіленні, R4 є -CH2Br. В іншому втіленні, R4 є -CH2I. В іншому втіленні, R4 є -CH2F. В іншому втіленні, R4 є -CH(гало)2. В іншому втіленні, R4 є -CF3. В іншому втіленні, R4 є -NO2. В іншому втіленні, R4 є -OR10. В іншому втіленні, R4 є -SR10. В іншому втіленні, R4 є -C(O)R10. В іншому втіленні, R4 є -COOH. В іншому втіленні, R4 є -C(O)H. В іншому втіленні, R4 є -COOR10. В іншому втіленні, R4 є -OC(O)R10. В іншому втіленні, R4 є -SO2R10. В іншому втіленні, R4 є -OC(O)NHR10. В іншому втіленні, R4 є -NHC(O)R13. В іншому втіленні, R4 є -CON(R13)2. В іншому втіленні, кожен R20 є, незалежно, -H або -(C1-C6)алкіл. В іншому втіленні, кожен R20 є -H. В іншому втіленні, кожен R20 є -(C1-C6)алкіл. В іншому втіленні, Ar2 є бензотіазолільна, бензоімідазолільна або бензоксазолільна група; і принаймні один з R8 і R9 є -H. В іншому втіленні, Ar2 є бензотіазолільна, бензоімідазолільна або бензоксазолільна група; і принаймні один з R8 і R9 не є -H. В іншому втіленні, Ar2 є бензотіазолільна, бензоімідазолільна або бензоксазолільна група; і принаймні один з R8 і R9 є -гало. В іншому втіленні, Ar2 є 16 UA 103596 C2 (R14)s , s є 1 і R14 є -(C1-C6)алкіл, -гало, -C(гало)3, -OC(гало)3, -OR7, -N(R7)2, -SO2R7, або -SO2C(гало)3. В іншому втіленні, Ar2 є 5 , s є 2, і кожен R14 є, незалежно, -(C1-C6)алкіл, -гало, -C(гало)3, -OC(гало)3, -OR7, -N(R7)2, SO2R7, або -SO2C(гало)3. В іншому втіленні, R4 є -гало, n або p є 1, R2 є Q, де Q є Z3 10 J Z3 , де J є -OR20. В іншому втіленні, R4 є -гало, n або p є 1, R2 є Q, де Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 , де J є -OR20 і Z1 є -OR7. В іншому втіленні, R4 є -гало, n або p є 1, R2 є Q, де Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 15 , де J є -OR20 і Z1 є -CH2OR7. В іншому втіленні, R4 є -гало, n або p є 1, R2 є Q, де Q є O Z4 , де Z4 є -OR20. В іншому втіленні, R4 є -гало, n або p є 1, R2 є Q, де Q є Z3 20 J Z3 , де J є -OH. В іншому втіленні, R4 є -гало, n або p є 1, R2 є Q, де Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 25 , де J є -OH і Z1 є -OH. В іншому втіленні, R4 є -гало, n або p є 1, R2 є Q, де Q є J Z1 Z2 Z3 Z3 , 17 UA 103596 C2 де J є -OH і Z1 є -CH2OH. В іншому втіленні, R4 є -F, n або p є 1, R2 є Q, де Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 5 , де J є -OH і Z1 є -OH. В іншому втіленні, R4 є -F, n або p є 1, R2 є Q, де Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 , де J є -OH і Z1 є -CH2OH. В іншому втіленні, R1 є -гало, R4 є -гало, n або p є 1, R2 є Q, де Q є Z3 10 J Z3 , де J є -OR20. В іншому втіленні, R1 є -гало, R4 є -гало, nабо p є 1, R2 є Q, де Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 , де J є -OR20 і Z1 є OR7. В іншому втіленні, R1 є -гало, R4 є -гало, n або p є 1, R2 є Q, де Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 15 , де J є -OR20 і Z1 є -CH2OR7. В іншому втіленні, R1 є -гало, R4 є -гало, n або p є 1, R2 є Q, де Q є O 20 Z4 , де Z4 є -OR20. В іншому втіленні, R1 є -Cl, R4 є -F, n або p є 1, R2 є Q, де Q є Z3 J Z3 , де J є -OR20. В іншому втіленні, R1 є -Cl, R4 є -F, n або p є 1, R2 є Q, де Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 25 , де J є -OR20 і Z1 є -OR7. В іншому втіленні, R1 є -Cl, R4 є -F, n або p є 1, R2 є Q, де Q є J Z1 Z2 Z3 Z3 , де J є -OR20 і Z1 є -CH2OR7. В іншому втіленні, R1 є -Cl, R4 є -F, n або p є 1, R2 є Q, де Q є 18 UA 103596 C2 O Z4 , де Z4 є -OR20. В іншому втіленні, R1 є -Cl, R4 є -F, n або p є 1, R2 є Q, де Q є Z3 5 J Z3 , де J є -OH. В іншому втіленні, R1 є -Cl, R4 є -F, n або p є 1, R2 є Q, де Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 , де J є -OH і Z1 є -OH. В іншому втіленні, R1 є -Cl, R4 є -F, n або p є 1, R2 є Q, де Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 10 , де J є -OH і Z1 є -CH2OH. В іншому втіленні, Ar1 є піридильна група, де n є 1, і R2 є Q. В іншому втіленні, Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є Z3 15 J Z3 , де J є -OH. В іншому втіленні, Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 , де J є -OR20, і Z1 є -OR7. В іншому втіленні, Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 20 , де J є -OH, і Z1 є -OH. В іншому втіленні, Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 25 , де J є -OR20, і Z1 є -CH2OR7. В іншому втіленні, Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z2 Z3 Z3 , де J є -OH, і Z1 є -CH2OH. В іншому втіленні, Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є 19 UA 103596 C2 O Z4 , де Z4 є -OR20. В іншому втіленні, R1 є -гало, R4 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 5 , де J є -OR20, Z1 є -OR7. В іншому втіленні, R1 є -гало, R4 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 , де J є -OH, Z1 є -OH. В іншому втіленні, R1 є -гало, R4 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 10 , де J є -OR20, Z1 є -CH2OR7. В іншому втіленні, R1 є -гало, R4 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 15 , де J є -OH, Z1 є -CH2OH. В іншому втіленні, R1 є -гало, R4 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 , де J є -OH, Z1 є -OH, Ar2 є бензотіазоліл, де принаймні один з R8 або R9 не є -H. В іншому втіленні, R1 є -гало, R4 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 20 , де J є -OH, Z1 є -CH2OH, Ar2 є бензотіазоліл, де принаймні один з R8 або R9 не є -H. В іншому втіленні, R1 є -гало, R4 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 , де J є -OH, Z1 є -OH, Ar2 є бензоксазоліл, де принаймні один з R8 або R9 не є -H. В іншому втіленні, R1 є -гало, R4 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z2 25 Z3 Z3 , де J є -OH, Z1 є -CH2OH, Ar2 є бензоксазоліл, де принаймні один з R8 або R9 не є -H. В іншому втіленні, R1 є -гало, R4 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є 20 UA 103596 C2 J Z1 Z3 Z3 Z2 , де J є -OH, Z1 є -OH, Ar2 є бензоімідазоліл, де принаймні один з R8 або R9 не є -H. В іншому втіленні, R1 є -гало, R4 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 5 , де J є -OH, Z1 є -CH2OH, Ar2 є бензоімідазоліл, де принаймні один з R8 або R9 не є -H. В іншому втіленні, R1 є -гало, R4 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 , де J є -OH, Z1 є -OH, Ar2 є феніл, де s є 0 або 1. В іншому втіленні, R1 є -гало, R4 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 10 , де J є -OH, Z1 є -CH2OH, Ar2 є феніл, де s є 0 або 1. В іншому втіленні, R1 є -гало, R4 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 15 , де J є -OH, Z1 є -OH, Ar2 є феніл, де s є 2. В іншому втіленні, R1 є -гало, R4 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 , де J є -OH, Z1 є -CH2OH, Ar2 є феніл, де s є 2. В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, n або p є 1, R 2 є Q, де Q є Z3 20 J Z3 , де J є -OR20. В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, n або p є 1, R2 є Q, де Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 , де J є -OR20 і Z1 є OR7. В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, n або p є 1, R 2 є Q, де Q є J Z1 Z2 25 Z3 Z3 , де J є -OR20 і Z1 є -CH2OR7. 21 UA 103596 C2 В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, n або p є 1, R 2 є Q, де Q є O Z4 , де Z4 є -OR20. В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, n або p є 1, R 2 є Q, де Q є Z3 5 J Z3 , де J є -OH. В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, n або p є 1, R 2 є Q, де Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 10 , де J є -OH і Z1 є -OH. В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, n або p є 1, R 2 є Q, де Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 , де J є -OH і Z1 є -CH2OH. В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, R1 є -гало, n або p є 1, R2 є Q, де Q є Z3 15 J Z3 , де J є -OH. В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, R1 є -гало, n або p є 1, R2 є Q, де Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 , де J є -OH і Z1 є -OH. В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, R1 є -гало, n або p є 1, R2 є Q, де Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 20 , де J є -OH і Z1 є -CH2OH. В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, R 1 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 25 , де J є -OH, Z1 є -OH. В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, R1 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z2 Z3 Z3 , де J є -OH, Z1 є -CH2OH. 22 UA 103596 C2 В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, R 1 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 5 , де J є -OH, Z1 є -OH Ar2 є бензотіазоліл, де принаймні один з R8 або R9 не є a -H. В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, R 1 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 10 Qє , де J є -OH, Z1 є -CH2OH, Ar2 є бензотіазоліл, де принаймні один з R8 або R9 не є a -H. В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, R 1 є -гало, і Ar1 є піридильна група, і J Z1 Z3 Z3 Z2 , де J є -OH, Z1 є -OH Ar2 є бензоксазоліл, де принаймні один з R8 або R9 не є a -H. В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, R 1 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 15 , де J є -OH, Z1 є -CH2OH, Ar2 є бензоксазоліл, де принаймні один з R8 або R9 не є a -H. В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, R 1 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 20 , де J є -OH, Z1 є -OH, Ar2 є бензоімідазоліл, де принаймні один з R8 або R9 не є a -H. В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, R 1 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 25 , де J є -OH, Z1 є -CH2OH, Ar2 є бензоімідазоліл, де принаймні один з R8 або R9 не є a -H. В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, R 1 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z2 30 Z3 Z3 , де J є -OH, Z1 є -OH Ar2 є феніл, де s є 0 або 1 і R14 є -(C1-C6)алкіл, -гало, -C(гало)3, OC(гало)3, -OR7, -N(R7)2, -SO2R7, або -SO2C(гало)3, і переважно є -F, -Cl, -CF3, або -OCF3. В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, R 1 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є 23 UA 103596 C2 J Z1 Z3 Z3 Z2 5 , де J є -OH, Z1 є -CH2OH, Ar2 є феніл, де s є 0 або 1 і R14 є -(C1-C6)алкіл, -гало, -C(гало)3, OC(гало)3, -OR7, -N(R7)2, -SO2R7, або -SO2C(гало)3, і переважно є -F, -Cl, -CF3, або -OCF3. В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, R1 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z3 Z3 Z2 10 , де J є -OH, Z1 є -OH Ar2 є феніл, де s є 2, і кожен R14 є, незалежно, -(C1-C6)алкіл, -гало, C(гало)3, -OC(гало)3, -OR7, -N(R7)2, -SO2R7, або -SO2C(гало)3, і переважно є -F, -Cl, -CF3, або OCF3. В іншому втіленні, пунктирна лінія є подвійний зв‘язок, R 1 є -гало, і Ar1 є піридильна група, де n є 1, R2 є Q, і Q є J Z1 Z2 15 Z3 Z3 , де J є -OH, Z1 є -CH2OH, Ar2 є феніл, де s є 2, і кожен R14 є, незалежно, -(C1-C6)алкіл, -гало, C(гало)3, -OC(гало)3, -OR7, -N(R7)2, -SO2R7, або -SO2C(гало)3, і переважно є -F, -Cl, -CF3, або OCF3. В іншому втіленні Q є HO OH , де сполука формули I є рацемічною. В іншому втіленні Q є HO 20 HO OH і , де % ee R енантіомеру є більше ніж 60 %. В іншому втіленні Q є HO 25 OH OH HO OH і , де % ee R енантіомеру є більше ніж 70 %. В іншому втіленні Q є HO OH HO OH і , де % ee R енантіомеру є більше ніж 80 %. В іншому втіленні Q є HO 30 OH HO OH і , де % ee R енантіомеру є більше ніж 90 %. В іншому втіленні Q є HO OH HO OH і , де % ee R енантіомеру є більше ніж 99 %. В іншому втіленні Q є 24 UA 103596 C2 HO OH HO OH і , де % ee S енантіомеру є більше ніж 60 %. В іншому втіленні Q є HO 5 OH HO OH і , де % ee S енантіомеру є більше ніж 70 %. В іншому втіленні Q є HO OH HO OH і , де % ee S енантіомеру є більше ніж 80 %. В іншому втіленні Q є HO 10 OH OH і , де % ee S енантіомеру є більше ніж 90 %. В іншому втіленні Q є HO 15 HO OH HO OH і , де % ee S енантіомеру є більше ніж 99 %. В іншому втіленні, винахід охоплює сполуки формули I.4: Ar1 W R4 (R3)m N X N R20 Ar2 20 25 (I.4) або її фармацевтично прийнятну сіль, де X є O, S, N-CN, N-OH, або N-OR10; W є N або C; пунктирна лінія означає присутність або відсутність зв‘язку, і коли пунктирна лінія означає присутність зв‘язку або W є N, тоді R4 відсутній, інакше R4 є -H, -OH, -OCF3, -гало, -(C1-C6)алкіл, CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(гало)2, -CF3, -OR10, -SR10, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -C(O)H, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(O)R13, -CON(R13)2, -S(O)2R10, або -NO2; R10 є -(C1-C4)алкіл; кожен R13 є незалежно: -H, -(C1-C4)алкіл, -(C1-C4)алкеніл, -(C1-C4)алкініл, або -феніл; Ar1 є 25 UA 103596 C2 (R2)n N (R2)n (R2)n N N , R1 , R1 R1 N (R2)p N N R1 (R2)p , R1 N , R1 (R2)p N N , R1 , , N , R1 (R2)p N (R2)p N (R2)n N (R2)p N N або N R1 R1 ; Ar2 є N R20 N N N S O , , (R14)t , Y 1 Y2 R8 R8 R9 R9 R8 ( Y3)C R9 (R14)t Y2 N (R14)q 5 10 15 Y2 E ( Y3)C , (R14)t , Y1 Y1 N R12a R12b ( Y3)C (R14)q або , , N (R14)q (R14)s (R11)r . c є ціле число 0, 1, або 2; Y1, Y2, Y3 є, незалежно, C, N, або O; де не більше ніж один з Y1, Y2, або Y3 може бути O, і для кожного Y1, Y2, і Y3 що є N, N є зв‘язаним з однією R21 групою, і для кожного Y1, Y2, і Y3 що є C, C є зв‘язаним з двома R20 групами, за умови, що присутні не більше ніж дві (C 1-C6)алкільні групи, що заміщують всі з Y1, Y2, і Y3; R12a і R12b є, незалежно, -H або -(C1-C6)алкіл; E є =O, =S, =C(C1-C5)алкіл, =C(C1-C5)алкеніл, =NH(C1-C6)алкіл, або =N-OR20; R1 є -H, -гало, -(C1-C4)алкіл, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH2, -C(гало)3, -CH(гало)2, -CH2(гало), -OC(гало)3, -OCH(гало)2, або -OCH2(гало); кожен R2 є, незалежно: (a) -гало, -OH, -O(C1-C4)алкіл, -CN, -NO2, -NH2, -(C1-C10)алкіл, -(C2-C10)алкеніл, -(C2C10)алкініл, -феніл, або 26 UA 103596 C2 (b) група формули Q; де Q є J J Z3 Z1 Z3 , Z2 O J Z3 Z3 , R20 Z3 Z3 NH Z3 , O N Z1 Z3 H N Z2 5 10 Z3 , Z1 Z2 X W Z1 або Z2 Z3 Ar 1 R4 , O N S R20 Z3 Z3 W R4 ; N N R20 Ar 2 30 H R20 Z3 N 25 NH Z3 O або 20 , R20 S Z1 є -H, -OR7, -SR7, -CH2-OR7, -CH2-SR7, -CH2-N(R20)2, або -гало; Z2 є -H, -(C1-C6)алкіл, -(C2-C6)алкеніл, -(C2-C6)алкініл, -феніл, або -гало; кожен Z3 є, незалежно, -H, -(C1-C6)алкіл, -(C2-C6)алкеніл, -(C2-C6)алкініл, або -феніл; Z4 є -H, -OH, -OR20, -(C1-C6)алкіл, або -NR20; J є -OR20, -SR20, або -N(R20)2; за умови, що принаймні одна R2 група є групою формули Q, і за умови, що коли Z 1 є -OR7 або -SR7, тоді Z2 не є -гало; кожен R3 є, незалежно: (a) -H, (C1-C6)алкіл, або дві R3 групи утворюють біциклогрупу однієї з наступних формул, Ar 1 15 O Z3 O O O R20 HN Z3 R20 Z3 Z3 , O H O Z4 X N R20 Ar 2 кожен R7 є, незалежно, -H, -(C1-C6)алкіл, -(C2-C6)алкеніл, -(C2-C6)алкініл, -(C3-C8)циклоалкіл, (C5-C8)циклоалкеніл, -феніл, -(C1-C6)галоалкіл, -(C1-C6)гідроксиалкіл, -(C1-C6)алкокси(C1C6)алкіл, -(C1-C6)алкіл-N(R20)2, або -CON(R20)2; кожен R8 і R9 є, незалежно, -H, -(C1-C6)алкіл, -(C2-C6)алкеніл, -(C2-C6)алкініл, -(C3C8)циклоалкіл, -(C5-C8)циклоалкеніл, -феніл, -CH2C(гало)3, -C(гало)3, -CH(гало)2, -CH2(гало), -OC(гало)3, -OCH(гало)2, -OCH2(гало), -O-CN, -OH, -гало, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7, або -S(O)2R7; кожен R11 є, незалежно, -CN, -OH, -(C1-C6)алкіл, -(C2-C6)алкеніл, -гало, -N3, -NO2, -N(R7)2, CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, або -OC(O)OR7; кожен R14 є, незалежно, -(C1-C6)алкіл, -(C2-C6)алкеніл, -(C2-C6)алкініл, -(C3-C8)циклоалкіл, (C5-C8)циклоалкеніл,-(C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкіл, -феніл, C(гало)3, CH(гало)2, CH2(гало), -(3-7членний)гетероцикл, -(C1-C6)галоалкіл, -(C2-C6)галоалкеніл, -(C2-C6)галоалкініл, -(C2C6)гідроксиалкеніл, -(C2-C6)гідроксиалкініл, (C1-C6)алкокси(C2-C6)алкіл, (C1-C6)алкокси(C2C6)алкеніл, (C1-C6)алкокси(C2-C6)алкініл, -CN, -OH, -гало, OC(гало)3, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -SR7, -O(CH2)bOR7, -O(CH2)bSR7, -O(CH2)bN(R7)2, -N(R7)(CH2)bOR7, N(R7)(CH2)bSR7, -N(R7)(CH2)bN(R7)2, -N(R7)COR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -S(O)R7, або -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, SO2C(гало)3, -CON(R7)2, -(C1-C5)алкіл-C=NOR7, -(C1-C5)алкілC(O)-N(R7)2, -(C1-C6)алкіл-NHSO2N(R7)2, або -(C1-C6)алкіл-C(=NH)-N(R7)2; кожен R20 є, незалежно, -H або -(C1-C6)алкіл; кожен R21 є, незалежно, -H, -(C1-C6)алкіл, 27 UA 103596 C2 N(CH3)2 N , O O N або , N O 5 10 ; кожен гало є, незалежно, -F, -Cl, -Br, або -I; n є ціле число 1, 2, або 3; p є ціле число 1 або 2; кожен b є, незалежно, ціле число 1 або 2; q є ціле число 0, 1, 2, 3, або 4; r є ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5, або 6; s є ціле число 0, 1, 2, 3, 4, або 5; t є ціле число 0, 1, 2, або 3; і m є ціле число 0, 1, або 2. В іншому втіленні стосовно формули I.4, E є =O, =S, =CH(C1-C5)алкіл, =CH(C1-C5)алкеніл, або =N-OR20. В іншому втіленні стосовно формули I.4, E є =O, =S, або =N-OR20. В іншому втіленні, винахід охоплює сполуки формули I.3: Ar1 W R4 (R3)m N X 15 20 25 N R20 Ar2 (I.3) або її фармацевтично прийнятну сіль, де X є O, S, N-CN, N-OH, або N-OR10; W є N або C; пунктирна лінія означає присутність або відсутність зв‘язку, і коли пунктирна лінія означає присутність зв‘язку або W є N, тоді R4 відсутній, інакше R4 є -H, -OH, -OCF3, -гало, -(C1-C6)алкіл, CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -CH(гало)2, -CF3, -OR10, -SR10, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -C(O)H, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(O)R13, -CON(R13)2, -S(O)2R10, або -NO2; R10 є -(C1-C4)алкіл; кожен R13 є незалежно: -H, -(C1-C4)алкіл, -(C1-C4)алкеніл, -(C1-C4)алкініл, або -феніл; Ar1 є 28