Похідні 1,4-дигідропіридину у формі рацемату або енантіомерів, 2-хлор-3-ціанобензальдегід як проміжний продукт для їх одержання та фармацевтична композиція, що має антагоністичну активність по відношенню до кат

1. Производные 1,4-дигидропиридина общей формулы (I): 37211 Продолжение таблицы R 1 R 2 R 3 R 4 Рацемат/ Энантиомер Н3О–О–(СН2)2– 2–Cl 3–CN рацемат –CH(CH3)3 Н3С–О–(СН2)2– H 2–F 3–CN 3–CF3 –(CH2)2–OCH3 рацемат рацемат Н3С–О–(СН2)2– 2–F 3–CF3 –CH3 рацемат Н 3–CN –(CH2)2–OCH3 рацемат Н 3–CN –(CH2)2–OCH3 (+)-энантиомер –CH(CH3)2 2–F H –(CH2)2–OCH3 (+)-энантиомер –CH(CH3)2 2–F 2–CN H 3–Cl –(CH2)2–OCH3 –(CH2)2–OCH3 (-)-энантиомер рацемат H3C–O–(CH2)2– 2–Cl 5–CN –CH(CH3)2 рацемат H 3–CN –(CH2)2–OCH3 (-)-энантиомер (H3C)2–HC– 2–F 4–F –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH3)2–HC– 3–F H –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH3)2–HC– 2–Cl 4–Cl –(CH2)2–OCH3 рацемат (СН3)2-HC– 3–Cl 4–Cl –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH3)2–HC– 3–Cl 5–Cl –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH3)2–HC– 2–Cl 6–Cl –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH3)2–HC– 2–F 5–Cl –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH3)2–HC– 3–Cl 4–Cl –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH3)2–HC– 2–CH3 3–F –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH3)2–HC– 2–CºCH 3–Cl –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH3)2–HC– 2–Cl 5–CºCH –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH3)2–HC– 2–CºCH 4–F –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH3)2–HC– 3–OCF3 H –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH3)2–HC– 2–SCH3 5–Br –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH3)2–HC– 2–OCH3 3–F –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH3)2–HC– 2–OCH– 6–F –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH3)2–HC– 2–OCH3 5–F –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH3)2–HC– 2–F 5–OCH3 –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH3)2–HC– 3–Cl H –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH3)2–HC– 2–OCH3 6–Cl –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH3)2–HC– 2–Cl 5–CN –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH3)2–HC– 2–OCH3 5–Cl –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH3)2–HC– 2–F 5–F –(CH2)2–OCH3 рацемат 2 37211 Продолжение таблицы R 1 R 2 R 3 R 4 Рацемат/ Энантиомер 3–F 4–F –(CH2)2–OCH3 рацемат 3–F 4–F –(CH2)2–OCH3 рацемат 3–F 4–F –(CH2)2–OCH3 рацемат 3–F 4–F –(CH2)2–OCH3 рацемат 2–Cl 6–F н–(CH2)3CH3 рацемат 2–Cl 6–F н–(CH2)3CH3 рацемат –CH3 H 3–CN OМe рацемат –CH(CH3)2 H 3–CN OH рацемат –CH(CH3)2 H 3–CN ОС2Р5 рацемат –CH(CH3)2 H 3–CN ОСН(СН3)2 рацемат –CH(CH3)2 H 3–CN О–СН2–СН(СН3)2 рацемат –CH(CH3)2 H 3–CN О–С(СН3)3 рацемат –CH(CH3)2 H 3–CN –CH(CH3)2 H 3–CN –CH(CH3)2 рацемат Оме рацемат Оме –СН2–CH(CH3)2 H 3–CN Оме рацемат Н 5–CN OH рацемат Н 5–CN ОМе рацемат Н 5–CN ОС2Н5 рацемат Н 5–CN ОС3Н7–н рацемат Н 5–CN ОСН(СН3)2 рацемат Н 5–CN О–С(СН3)3 рацемат 3 37211 Продолжение таблицы R 1 R 2 R 3 R 4 Рацемат/ Энантиомер Н 5–CN рацемат Оме Н 5–CN ОМе Оме Н 5–CN ОМе 2–Cl 5–CN рацемат СН3 2–CN 3–Cl рацемат –C(CH3)3 2–F 2–F 6–F 3–F –(CH2)2–OCH3 –(CH2)2–O–CH(CH3)2 рацемат рацемат 2–F 3–F –(CH2)2–OH рацемат –CH(CH3)2 2–F 3–F –(CH2)2–OH рацемат –CH(CH3)2 2–F 2–F 3–F 5–F –(CH2)2–O–CH(CH3)2 –(CH2)2–OCH3 рацемат рацемат –CH(CH3)2 2–F 5–F Н3С– Н 3–CN ОМе рацемат рацемат рацемат –(CH2)2–OCH3 (-)-энантиомер –CH3 H 3–CN –(CH2)2–OCH3 (+)-энантиомер –CH(CH3)2 H 3–CN –(CH2)2–OCH3 (+)-энантиомер –CH(CH3)2 H 3–CN –(CH2)2–OCH3 (-)-энантиомер –CH(CH3)2 2–Сl 5–CN –(CH2)2–OCH3 (+)-энантиомер –CH(CH3)2 2–Cl 5–CN –(CH2)2–OCH3 (-)-энантиомер (CH2)2–OCH3 2–F 3–CF3 –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH2)2–OCH3 2–CI 5–Сl –(CH2)2–OCH3 рацемат –(CH2)2–OCH3 2–F 5–F –(CH2)2–OCH3 рацемат –(CH2)2–OCH3 2–CI 5–Cl –(CH2)2–OCH3 рацемат (CH2)2–OCH3 2–F 2–Cl 5–F 5–Cl –(CH2)2–OCH3 рацемат рацемат Oмe OMe 2–F 5-F OМe –CH3 H3CO–(CH2)2 H3CO–(CH2)2 –CH(CH3)2 –CH(CH3)2 –CH(CH3)2 –CH(CH3)2 –CH(CH3)2 рацемат OMe 2–F 2–F 2–Cl 2–Cl 2–Cl 2–Cl 2–Cl 2–Cl 3–F 3–F Н Н Н 3–CN 3–CN 3–CN 4 –(CH2)2–OCH3 –(CH2)2–OCH3 –(CH2)2–OCH3 –(CH2)2–OCH3 –CH2–C(CH3)2–CH2OH –(CH2)2–OCH3 –(CH2)2–OCH3 –(CH2)2–OCH3 рацемат рацемат рацемат рацемат рацемат рацемат (+)-энантиомер (-)-энантиомер 37211 2. Производные 1,4-дигидропиридина общей формулы (I) по п. 1, выбранные из группы, включающей: (±) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2-фторфенил)1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (+) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2-фторфенил)1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (-) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2-фторфенил)-1,4дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (±) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2,3-дифторфенил)1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (+) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2,3-дифторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (-) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2,3-дифторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (±) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2,5-дифторфенил)1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5- дикарбоксилат (+) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2,5-дифторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (-) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2,5-дифторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (±) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2,6-дифторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (+) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2,6-дифторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (-) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2,6-дифторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (±) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2,5-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (+) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2,5-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (-) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2,5-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (±) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2-хлор-6-фторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (+) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2-хлор-6-фторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (-) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2-хлор-6-фторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (±) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2-фтор-3-трифторметилфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин3,5-дикарбоксилат (+) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2-фтор-3-трифторметилфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (-) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2-фтор-3-трифторметилфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин3,5-дикарбоксилат (±) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(3-хлор-2-цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (+) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(3-хлор-2-цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5 -дикарбоксилат (-) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(3-хлор-2-цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (±) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2-цианофенил)-1,4дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (+) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2-цианофенил)1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (-) изопропил (2-метоксиэтил) 4-(2-цианофенил)1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (±) трет-бутил (2-метоксиэтил) 4-(3-цианофенил)1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (+) трет-бутил (2-метоксиэтил) 4-(3-цианофенил)1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (-) трет-бутил (2-метоксиэтил) 4-(3-цианофенил)1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (±) циклогептил (2-метоксиэтил) 4-(3-цианофенил)1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (+) циклогептил (2-метоксиэтил) 4-(3-цианофенил)1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (-) циклогептил (2-метоксиэтил) 4-(3-цианофенил)-1,4дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (±) циклопентил (2-метоксиэтил) 4-(2-хлор-3цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин3,5-дикарбоксилат (+) циклопентил (2-метоксиэтил) 4-(2-хлор-3цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин3,5 -дикарбоксилат (-) циклопентил (2-метоксиэтил) 4-(2-хлор-3-цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (±) циклопентил (2-метоксиэтил) 4-(2-фтор-3трифторметилфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (+) циклопентил (2-метоксиэтил) 4-(2-фтор-3трифторметилфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (-) циклопентил (2-метоксиэтил) 4-(2-фтор-3трифторметилфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (±) (2-метоксиэтил) (метил) 4-(2-фтор-3трифторметилфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (+) (2-метоксиэтил) (метил) 4-(2-фтор-3-трифторметилфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин3,5-дикарбоксилат (-) (2-метоксиэтил)(метил) 4-(2-фтор-3-трифторметилфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5дикарбоксилат (±) циклопентил (2-метоксиэтил) 4-(2-циано-3-хлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (+) циклопентил (2-метоксиэтил) 4-(2-циано-3хлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5дикарбоксилат и (-) циклопентил (2-метоксиэтил) 4-(2-циано-3-хлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат. 3. Производное 1,4-дигидропиридина общей формулы (I) по п.1, представляющее собой сложный изопропиловый и 2-метоксиэтиловый эфиры 4-(2хлор-3-цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил 5 37211 пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде рацемата. 4. Производное 1,4-дигидропиридина общей формулы (I) по п.1, представляющее собой сложный изопропиловый и 2-метоксиэтиловый эфиры 4-(2хлор-3-цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде (+)-энантиомера. 5. Производное 1,4-дигидропиридина общей формулы (I) по п.1, представляющее собой сложный изопропиловый и 2-метоксиэтиловый эфиры 4-(2хлор-3-цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде (-)-энантиомера. 6. Производные 1,4-дигидропиридина общей формулы (I) по любому из пп. 1-6, являющиеся антагонистами катионов кальция. 7. 2-Хлор-З-цианобензальдегид формулы пригодный носитель, отличающаяся тем, что она в качестве активного вещества содержит соединение общей формулы (II): ' ' где R1 и R4 одинаковы или различны и означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный неразветвленным или разветвленным алкоксилом с 1 - 6 атомами углерода или гидроксилом, или циклоалкил с 3-7 атомами углерода, ' ' R2 и R3 одинаковы или различны и означают галоген, циано, этинил, трифторметокси, метил, метилтио, трифторметил или неразветвленный или разветвленный алкоксил с 1 - 4 атомами угле представляющий собой промежуточный продукт для получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы (I) по п. 1. 8. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении катионов кальция, содержащая активное вещество на основе производных дигидропиридина и, по меньшей мере, один инертный, фармацевтически ' ' рода, или R2 или R3 означает водород, смесь его изомеров или его отдельный изомер в эффективном количестве. _______________________ Изобретение относится к новым производным пиридина, обладающим биологической активностью, более конкретно к производным 1,4дигидропиридина в форме рацемата или энантиомеров, промежуточному продукту для их получения и фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью в отношении катионов кальция. Известны производные 1,4-дигидропиридина (см. заявки ЕР-А 0007293, ЕР-А 0088940, ЕР-А 0534520, ЕР-А 0525568, ЕР-А 0595164, US 3932646, US 3966946, DE-A 2815578, DE-A 2508181, JP-A 60-94963 и Pharmacol. 1987, 10, стр. 60 - 65). Известные соединения представляют собой биологически активные вещества различного рода медицинского назначения. Их применение в качестве антагониста катионов кальция не предлагается. Известно применение в качестве антагониста катионов кальция производного 1,4-дигидропиридина под названием "нимодипин" (= сложный изопропиловый и 2-метоксиэтиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил) 3,5-пиридинкарбоновой кислоты (см. заявку DE №. 2815578, А 61 К 31/445, 18.10.1979 г.). Задачей изобретения является расширение арсенала производных 1,4-дигидропиридина, обладающих биологической активностью, в частности антагонистической в отношении катионов кальция активностью. Поставленная задача предлагаемыми производными 1,4-дигидропиридина общей формулы формулы (I) в форме рацемата или энантиомеров, 6 37211 R 1 R 2 R 3 R 4 Рацемат/Энантиомер (Н3С)2-НС H 2-F -(СH2)2-ОСН3 рацемат циклогептил H 3-CN -(СН2)2-ОСН3 (-)-энантиомер Н3С-O-(СН2)2 2-CI 6-F -СН(СН3)2 рацемат Н3С-O-(СН2)2 2-F 6-F -СН(СН3)2 рацемат Н3С-O-(СН2)3 2-F 6-F -СН(СН3)2 (+)-энантиомер Н3С-O-(СН2)2 2-F 6-F -СН(СН3)2 (-)-энантиомер Н3С-0-(СН2)2 2-F 3-F -СН(СН3)2 рацемат Н3С-0-(СН2)2 2-CI 5-CI -СН(СН3)2 рацемат Н3С-O-(СН2)2 2-Cl 5-Cl -СН(СН3)2 (+)-энантиомер Н3С-O-(СН2)2 2-Cl 5-Cl -СН(СН3)2 (-)-энантиомер -СН(СН3)2 2-CN 3-C1 -(СН2)2-ОСН3 рацемат -СН(СН3)2 2-CN 3-Cl -(СН2)2-ОСН3 (+)-энантиомер -СН(СН3)2 2-CN 3-Cl -(СН2)2-OСН3 (-)-энантиомер Н3С-O-(СН2)2 3-F 4-F -СН(СН3)2 рацемат Н3С-O-(СН2)2 2-F 5-F -СН(СН3)2 рацемат НзС-O-(СН2)2 2-F 5-F -СН(СН3)2 (+)-энантиомер НзС-O-(СН2)2 2-F 5-F -СН(СН3)2 (-)-энантиомер -СН(СН3)2 2-CN Н -(СН2)2-ОСН3 рацемат -СН(СН3)2 2-CN Н -(СН2)2-ОСН3 (+)-энантиомер -СН(СН3)2 2-CN Н -(СН2)2-ОСН3 (-)-энантиомер Н3С-O-(СН2)2 2-F 3-СF3 -СН(СН3)2 рацемат H3C-O(CH2)2 2-Сl 3-CN Н(СН3)3 Н 3-CN H3C-O(CH2)2 2-F 3-СF3 H3C-O(CH2)2 2-F 3-СF3 -СН3 рацемат Н 3-CN -(СН2)2-ОСН3 рацемат H 3-CN -(СН2)2-ОСН3 (+)-энантиомер -СН(СН3)2 2-F Н -(СН2)2-ОСН3 (+)-энантиомер -СН(СН3)2 2-F Н -(СН2)2-ОСН3 (-)-энантиомер 2-CN 3-CI -(СН2)2-ОСН3 рацемат рацемат -(СН2)2-ОСН3 рацемат рацемат 7 37211 Продолжение таблицы R 1 Н3С-O-(СН2)2 R 2 R 3 R 4 Рацемат/ Энантиомер 2-CI 5-CN -СН(СН3)2 рацемат H 3-CN -(СН2)2-ОСН3 (-)-энантиомер (Н3С)2-НС 2-F 4-F -(СН2)2-ОСН3 рацемат (СН3)2-НС 3-F Н -(СН2)2-ОСH3 рацемат (СН3)2-НС 2-CI 4-CI -(СН2)2-ОСН3 рацемат (СН3)2-НС 3-CI 4-CI -(СН2)2-ОСН3 рацемат (СН3)2-НС 3-CI 5-CI -(СН2)2-ОСНз рацемат (СН3)2-НС 2-CI 6-CI -(СН2)2-ОСНз рацемат (СН3)2-НС 2-F 5-CI -(СН2)2-ОСНз рацемат (СН3)2-НС 3-CI 4-CI -(СН2)2-ОСН3 рацемат (СН3)2-НС 2-СН3 3-F -(СН2)2-ОСН3 рацемат (СН3)2-НС 2-СºСН 3-CI -(СН2)2-ОСН3 рацемат (СН3)2-НС 2-CI 5-СºСН -(СН2)2-ОСН3 рацемат (СН3)2-НС 2-СºСН 4-F -(СН2)2-ОСН3 рацемат (СН3)2-НС 3-ОСF3 Н -(СН2)2-ОСН3 рацемат (СН3)2-НС 2-SСН3 5-Вг -(СН2)2-ОСН3 рацемат (СН3)2-НС 2-ОСН3 3-F -(СН2)2-ОСН3 рацемат (СН3)2-НС 2-ОСН3 6-F -(СН2)2-ОСН3 рацемат (СН3)2-НС 2-ОСН3 5-F -(СН2)2-ОСН3 рацемат (СН3)2-НС 2-F 5-ОСН3 -(СН2)2-ОСН3 рацемат (СН3)2-НС 3-СІ Н -(СН2)2-ОСН3 рацемат (СН3)2-НС 2-ОСН3 6-СІ -(СН2)2-ОСН3 рацемат (СН3)2-НС 2-СІ 5-CN -(СН2)2-ОСН3 рацемат (СН3)2-НС 2-ОСН3 5-СІ -(СН2)2-ОСН3 рацемат (СН3)2-НС 2-F 5-F -(СН2)2-ОСН3 рацемат 3-F 4-F -(СН2)2-ОСН3 рацемат 3-F 4-F -(СН2)2-ОСН3 рацемат 3-F 4-F -(СН2)2-ОСН3 рацемат 3-F 4-F -(СН2)2-ОСН3 рацемат Продолжение таблицы 8 37211 R 1 -СН(СН3)2 R 2 R 3 R 4 Рацемат/ Энантиомер 2-СІ 6-F н-(СН2)3СН3 рацемат 2-СІ 6-F н-(СН2)3СН3 рацемат -СН3 Н 3-CN ОСН3 рацемат -СН(СН3)2 Н 3-CN OH рацемат -СН(СН3)2 Н 3-CN OC2H5 рацемат -СН(СН3)2 Н 3-CN -СН(СН3)2 Н 3-CN O-СH2-СН(СН3)2 рацемат -СН(СН3)2 Н 3-CN O-С(СН3)3 рацемат -СН(СН3)2 Н 3-CN OCH3 рацемат -СН(СН3)2 Н 3-CN ОСН(СН3)2 OCH3 Н3С -СН2-СН(СНЗ)2 рацемат рацемат СН3 Н 3-CN ОСН3 рацемат Н 5-CN OH рацемат Н 5-CN ОСН3 рацемат Н 5-CN ОС2Н5 рацемат Н 5-CN O-Н-С3Н7 рацемат Н 5-CN О-СН(СН3)2 рацемат Н 5-CN O-С(СН3)3 рацемат Н 5-CN OCH3 Н3С рацемат СН3 Продолжение таблицы R 1 R 2 R 3 R 9 4 Рацемат/ Энантиомер 37211 Н 5-CN ОСН3 рацемат Н 5-CN ОСН3 рацемат 2-CI 5-CN рацемат CH3 2-CN 3-CI рацемат -С(СН3)3 2-F 6-F -(СН2)2-ОСН3 рацемат 2-F 3-F -(СН2)2-O-СН(СН3)2 рацемат 2-F 3-F -(СН2)2-ОН рацемат -СН(СН3)2 2-F 3-F -(СН2)2-ОН рацемат -СН(СНз)2 2-F 3-F -(СН2)2-O-СН(СН3)2 рацемат 2-F 5-F -(СН2)2-ОСН3 рацемат 2-F 3-F -(СН2)2-ОН рацемат -СН(СН3)2 2-F 3-F -(СН2)2-ОН рацемат -СН(СН3)2 2-F 3-F -(СН2)2-О-СН(СН3)2 рацемат 2-F 5-F -(СН2)2-ОСН3 рацемат -СН(СН3)2 2-F 5-F Н3С Н 3-CN -(СН2)2-ОСН3 (-)-энантиомер -СН3Н 3-CN -(СН2)2-ОСН3 (+)-энантиомер -СН(СН3)2 Н 3-CN -(СН2)2-ОСН3 (+)-энантиомер -СН(СН3)2 Н 3-CN -(СН2)2-ОСН3 (-)-энантиомер -СН(СН3)2 2-Сl 5-CN -(СН2)2-ОСН3 (+)-энантиомер -СН(СН3)2 2-СІ 5-CN -(СН2)2-ОСН3 (-)-энантиомер H3CO H3CO рацемат Продолжение таблицы R 1 R 2 R 3 R 10 4 Рацемат/ Энантиомер 37211 -(СН2)2-ОСН3 2-F 3-СF3 -(СН2)2-ОСН3 рацемат -(СН2)2-ОСН3 2-СІ 5-СІ -(СН2)2-ОСН3 рацемат -(СН2)2-ОСНз 2-F 5-F -(СН2)2-ОСН3 рацемат -(СН2)2-ОСН3 2-СІ 5-СІ -(СН2)2-ОСН3 рацемат -(СН2)2-ОСН3 2-F 5-F -(СН2)2-ОСН3 рацемат 2-CI 5-СІ 2-F 5-F -СН3 2-F 3-F -(СН2)2-ОСН3 рацемат H3CO-(CH2)2 2-F 3-F -(СН2)2-ОСН3 рацемат H3CO-(CH2)2 2-СІ Н -(СН2)2-ОСН3 рацемат -CH(CH3)2 2-СІ Н -(СН2)2-ОСН3 рацемат -CH(CH3)2 2-СІ Н СН2-С(СН3)2 -CH2OH рацемат -CH(CH3)2 2-СІ 3-СN -(СН2)2-ОСН3 рацемат -CH(CH3)2 2-СІ 3-СN -(СН2)2-ОСН3 (+)-энантиомер -CH(CH3)2 2-СІ 3-СN -(СН2)2-ОСН3 (-)-энантиомер ОСН3 ОСН3 ОСН3 ОСН3 рацемат рацемат (±) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2,6-дифторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5дикарбоксилат (+) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2,6-дифторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5дикарбоксилат (-) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2,6-дифторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5дикарбоксилат (±) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2,5-дихлоpфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5дикарбоксилат (+) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2,5-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5дикарбоксилат (-) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2,5-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5дикарбоксилат (±) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2-хлор-6фтор-фенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин3,5-дикарбоксилат (+) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2-хлор-6фторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин3,5-дикарбоксилат (-) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2-хлор-6фторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин3,5-дикарбоксилат (±) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2-фтор-3трифторметилфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат Предпочтительными производными 1,4дигидропиридина общей формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, включающей (±) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2-фторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (+) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2-фторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (-) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2-фторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (±) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2,3-дифторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5дикарбоксилат (+) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2,3-дифторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5дикарбоксилат (-) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2,3-дифторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5дикарбоксилат (±) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2,5-дифторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5дикарбоксилат (+) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2,5-дифторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5дикарбоксилат (-) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2,5-дифторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5дикарбоксилат 11 37211 (+) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2-фтор-3трифторметилфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (-) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2-фтор-3трифторметилфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (±) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(3-хлор-2циано-фенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилиридин3,5-дикарбоксилат (+) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(3-хлор-2циано-фенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин3,5-дикарбоксилат (-) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(3-хлор-2цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин3,5-дикарбоксилат (±) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2-цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (+) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2-цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (-) изопропил-(2-метоксиэтил)-4-(2-цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (±) трет-бутил-(2-метоксиэтил)-4-(3-цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (+) трет-бутил-(2-метоксиэтил)-4-(3-цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (-) трет-бутил-(2-метоксиэтил)-4-(3-цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (±) циклогептил-(2-метоксиэтил)-4-(3-цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5дикарбоксилат (+) циклогептил-(2-метоксиэтил)-4-(3-цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5дикарбоксилат (-) циклогептил-(2-метоксиэтил)-4-(3-цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (±) циклопентил-(2-метоксиэтил)-4-(2-хлор3-цианoфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (+) циклопентил-(2-метоксиэтил)-4-(2-хлор3-цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (-) циклопентил-(2-метоксиэтил)-4-(2-хлор3-цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (±) циклопентил-(2-метоксиэтил)-4-(2-фтор3-трифторметилфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (+) циклопентил-(2-метоксиэтил)-4-(2-фтор3-трифторметилфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (-) циклопентил-(2-метоксиэтил)-4-(2-фтор3-трифторметилфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (±) (2-метоксиэтил)-(метил)-4-(2-фтор-3трифторметилфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (+) (2-метоксиэтил)-(метил)-4-(2-фтор-3трифторметилфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (-) (2-метоксиэтил)-(метил)-4-(2-фтор-3-трифторметилфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (±) циклопентил-(2-метоксиэтил)-4-(2-циано-3-хлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат (+) циклопентил-(2-метоксиэтил)-4-(2-циано-3-хлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат и (-) циклопентил-(2-метоксиэтил)-4-(2-циано-3-хлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоксилат. В частности предпочитаются сложный изопропиловый и 2-метоксиэтиловый эфиры 4-(2хлор-3-цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде рацемата (+)- или (-)-энантиомера. Дополнительным объектом изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении катионов кальция, которая помимо, по меньшей мере, одного инертного, фармацевтически приемлемого носителя содержит в качестве активного вещества соединение общей формулы (II) ' ' ' ' где R1 и R4 одинаковы или различны и означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода, незамещенный или замещенный неразветвленным или разветвленным алкоксилом с 1 - 6 атомами углерода или гидроксилом, или циклоалкил с 3 - 7 атомами углерода, R3 и R4 одинаковы или различны и означают галоген, циано, этинил, трифторметокси, метил, метилтио, трифторметил или неразветвленный или разветвленный алкоксил с 1 - 4 атомами ' ' углерода, или R2 или R3 означает водород, смесь его изомеров или его отдельный изомер в эффективном количестве. Производные 1,4-дигидропиридина общей формулы (I) можно получать за счет того, что [А] альдегиды общей формулы (III) (III) где R2 и R3 имеют вышеуказанное значение, сначала подвергают взаимодействию со сложными эфирами ацетуксусной кислоты формулы (IV) Н3С-СO-CH2-CO2R1 12 (IV) 37211 аммиака или аммониевых солей, или же непосредственно с производными энаминокарбоновой кислоты общей формулы (IX) где R имеет вышеуказанное значение, в случае необходимости с выделением соответствующих илиденовых соединений общей формулы (V) (IX) где R1 имеет вышеуказанное значение, или [В] соединения общей формулы (X) (V) где R1 - R3 имеют вышеуказанное значение, и затем подвергают взаимодействию или с соединениями общей формулы (VI) СН3-СО-СН2-СО2R4 (VI) где R4 имеет вышеуказанное значение, в среде инертных растворителей, в присутствии аммиака или аммониевых солей, или непосредственно с производными энаминокарбоновой кислоты общей формулы (VII) где R2 и R3 имеют вышеуказанное значение, А имеет указанные для радикала R1 и R4 значения, В вместе с карбонильной группой образует реакционноспособное производное карбоновой кислоты, подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы (XI) (VII) где R4 имеет вышеуказанное значение, или [Б] альдегиды общей формулы (III) подвергают сначала взаимодействию с соединением общей формулы (VI), в случае необходимости с выделением илидиеновых соединений общей формулы (VIII) R5-OH (XI) где R5 имеет указанное для радикала R1 или R4 значения, в среде инертных растворителей в присутствии основания, и в случае получения чистых сложноэфирных энантиомеров, чистые энантиомерные карбоновые кислоты подвергают взаимодействию с соответствующими спиртами, в случае необходимости, через предварительную стадию реакционноспособного производного кислоты. 2-Хлор-З-цианобензальдегид, подпадающий под вышеприведенную общую формулу (III), представляет собой новый промежуточный продукт, являющийся дальнейшим объектом изобретения. Вышеописанные способы поясняются следующей реакционной схемой: (VIII) где R2, R3, и R4 имеют вышеуказанные значения, и затем с соединениями общей формулы (III) в среде инертных растворителей, в присутствии 13 37211 14 37211 По вышеописанным способам [А] - [В] можно также получать соединения общей формулы (III). При этом в качестве растворителей для способов [А] и [Б] пригодны все инертные органические растворители, котрые в условиях реакции не изменяются. К ним предпочтительно принадлежат спирты, такие как, например, метанол, этанол, пропанол или изопропанол, или простые эфиры, такие как, например, простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой гликольдиметиловый эфир, или простой диэтиленгликольдиметиловый эфир, ацетонитрил, или амиды, такие, как, например, триамид гексаметилфосфорной кислоты или диметилформамид, или уксусная кислота или галогенированные углеводороды, такие как, например, метиленхлорид, четыреххлористый углерод, или углеводороды, такие как, например, бензол или толуол. Кроме того, можно также использовать смеси упомянутых растворителей. Предпочтительно используют изопропанол, этанол, тетрагидрофуран, метанол, диоксан и диметилформамид. В качестве растворителя для способа [В] пригодны вышеупомянутые растворители за исключением спиртов и уксусной кислоты. В качестве оснований обычно пригодны циклические амины, такие как, например, пиперидин, три- и диалкиламины с 1 - 3 атомами углерода, такие как, например, ди- и триэтиламин или пиридин или диметиламинопиридин. Предпочтительными являются в зависимости от соответствующих процессов пиперидин, диметиламинопиридин и пиридин. В качестве вспомогательных веществ предпочтительно используют агенты конденсации, которые могут также представлять собой основания. Предпочтительными являются обычные агенты конденсации, такие как, например, карбодиимиды, такие, как, например, N,N'диэтил-, N,N'-диизопропили N,N'-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид N-(3диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимида, или карбонильные соединения, такие как, например, карбонилдиимидазол, или соединения 1,2оксазолия, такие как, например, 3-сульфонат 2этил-5-фенил-1,2-оксазолия или перхлорат 2трет-бутил-5-метилизоксазолия, или ациламиносоединения, такие, как, например, 2-этокси-1этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, или ангидрид пропанфосфоновой кислоты, или изобутилхлороформиат, или гексафторфосфонат бензотриазолилокси-трис(диметиламино)фосфония. Предпочтительно используют N',N'-дициклогексилкарбодиимид и карбонилдиимидазол. В качестве оснований для активации карбоновых кислот обычно пригодны карбонаты щелочных металлов, такие как, например, карбонат натрия или калия, или органические основания, такие, как например, триэтиламин, М-этилморфолин, N-метилпиперидин или диизопрпопилэтиламин, или диметиламинпиридин, 1,8диазабицикло[5,4,0]-ундец-7-ен или 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен. Предпочтительно используют диметиламинопиридин. Основание обычно используют в количестве 0,01 моль - 1 моль, предпочтительно 0,05 моль - 0,1 моль, каждый раз в пересчете на 1 моль соединения общих формул (III) и (X). Вспомогательные вещества обычно используют в количестве 1-3 моль, предпочтительно 1-1,5 моль, каждый раз в пересчете на 1 моль соединений общих формул (III) и (X). Температура реакций для способов [А] и [Б] могут колебаться в широких пределах. Обычно работают при температуре от -20 до 200°С, предпочтительно при 0-110°С, в частности при температуре кипения соответствующего растворителя. Реакции можно проводить при атмосферном давлении, однако также при повышенном или пониженном давлении (например, при 0,5-3 бар). Обычно работают при атмосферном давлении. При проведении способов соотношение принимающих участие в реакции веществ является любым. Однако обычно работают при молярном количестве реагентов. Для активации карбоновой кислоты можно использовать обычные реагенты, как неорганические галогениды, например, тионилхлорид, трихлорид фосфора или пятихлористый фосфор, или карбонилдиимидазол, карбодиимиды, как например, циклогексилкарбодиимид, или птолуолсульфонат 1-циклогексил-З-[2-(М-метилморфолино)-этил]-карбодиимида, N-оксифталимид или N-оксибензтриазол. Кроме того, чистые энантиомерные формы получают, например, тем, что смеси диастереомеров соединений общей формулы (І), в которой R1 или R2 означает энантиомерный хиральный спирт, разделяют обычными методами, затем получают чистые энантиомерные карбоновые кислоты и затем переводят в чистые энантиомерные дигидропиридины, при необходимости, путем этерификации с соответствующим спиртами. В качестве хиральных сложноэфирных остатков пригодны все сложные эфиры чистых энантиомерных спиртов, таких как, например, фенилэтанол, молочная кислота, сложный эфир молочной кислоты, миндальная кислота, сложный эфир миндальной кислоты, 2-аминоспирты, производные сахара, производные оксиаминокислот и многие другие чистые энантиомерные спирты. Разделение диастереомеров осуществляют в общем или путем фракционной кристаллизации, путем колоночной хроматографии или путем распределения по Крэгу. Необходимо в каждом конкретном случае решать, который метод является наиболее выгодным. Иногда целесообразно использовать комбинацию индивидуальных методов. Этерификацию чистых энантиомерных дигидропиридинов предпочтительно проводят в среде простых эфиров, таких, как, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, диметилформамид, метиленхлорид, хлороформ, ацетонитрил или толуол. Соединения общих формул (III), (IV), (VI), (VII), (IX) и (XI) известны или их можно получать известными методами. 15 37211 Реакционноспособные производные кислот общей формулы (X) частично известны и их можно получать известными приемами. Большинство соединений общих формул (V) и (VIII) известно или их можно получать известными методами. Как уже указывалось выше, предлагаемая фармацевтическая композиция обладает антагонистической в отношении катионов кальция активностью, в частности обладает избирательностью для Са2+-каналов L -типа центральной системы. др. в Can. J. Physiol. Pharmacol. 65 (1987), стр. 1452-1453. Опыт Исследовалось сродство радиоактивно меченных дигидропиридинов к связыванию с сайтами в ткани сердца и головного мозга крыс. В качестве ткани применялись синаптосомы из сердечной и мозговой ткани. Инкубации проводились при 37°С в доведенной до рН 7,4 физиологической солевой среде, содержащей 132 ммоль хлористого натрия, 5 ммоль хлористого калия, 1,2 ммоль хлористого кальция, 1,3 ммоль хлористого магния, 10 ммоль глюкозы, 25 ммоль трис-буфера. Определяли показатель связывания К, исследуемых соединений в нмоль и избирательность связывания с помощью компьютерной программы. Результаты опыта сведены в таблице 1. Избирательность превышает избирательность известного церебрально активного Са2+антагонистического дигидропиридина, торгового продукта нимодипин, о чем свидетельствуют результаты следующего опыта, который проводился аналогично методике, описанной Д. Рампе и Таблица 1 Показатель активности Соединение примера № К, (мозг) (нмоль) К, (сердце) н(моль) Избирательность 8 7,2 72 10 11 2,0 11,3 5,7 14 8,2 28 3,2 22 1,7 8,0 4,7 23 3,6 7,9 2,2 Нимодипин 2,4 4,6 1,9 (торговый продукт) ным раствором перманганата калия или раствора молибдатофосфорной кислоты. Флеш-хроматографию проводили на силикагеле марки 60 (величиной зерен 0,040-0,064 мм) фирмы Е. Мерк, DE. Элюация градиентом растворителя означает: начинают чистым, неполярным компонентом смеси растворителей, к которому примешивают полярный компонент в повышающихся количествах до тех пор, пока не будет элюироваться желаемый продукт (контроль при помощи тонкослойной хроматографий). При выделении всех целевых продуктов растворитель отгоняют при давлении около 0,1 торp. Пример 1. 4-(2-Фторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоновая кислота в виде сложного изопропилового и сложного 2-метоксиэтилового эфиров Активные вещества формулы (I) обычно содержатся в предлагаемой композиции в концентрации 0,1 - 99,5 вес. %, предпочтительно 0,5 - 95 вес.%. Кроме активных веществ формулы (I) фармацевтическая композиция может также содержать и другие фармацевтически активные вещества. Предлагаемую фармацевтическую композицию получают известными приемами. Для достижения желаемых результатов в общем выгодно давать активные вещества формулы (I) в общем количестве примерно 0,01-100 мг, предпочтительно примерно 1-50 мг/кг веса тела в сутки, при необходимости в виде нескольких отдельных доз. Однако в случае необходимости может быть целесообразным отклоняться от указанного количества, а именно в зависимости от вида и веса подлежащего лечению пациента, от индивидуального поведения пациента относительно лекарственного средства, вида и степени болезни, вида препарата и дачи и момента или промежутков дачи средства. Приведенные в нижеследующих примерах значения Rf, если ничего другого не указано, определяли посредством тонкослойной хроматографии на силикагеле (алюминиевая пленка, силикагель марки 60 F 254 фирмы Е. Мерк, DE). Выявление пятен вещества осуществляли при помощи УФ-света и/или путем опрыскивания 1 % 4,0 г (около 15 ммоль) сложного 2-летоксиэтилового эфира 2-ацетил-3-(2-фторфенил)-2-пропеновой кислоты и 2,2 г (15 ммоль) сложного изопропилового эфира З-амино-2 16 37211 бутеновой кислоты в 100 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После того как проверка тонкослойной хроматографией на двуокиси кремния с применением в качестве элюента смеси толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1 подтверждает полную конверсию, реакционную смесь сгущают, смешивают с толуолом, снова сгущают и затем очищают путем фильтрации на силикагеле, причем в качестве растворителя используют смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношенях 100:1-5:1. Получают кристаллизующее желтое масло, которое перекристаллизовывают при температуре около -15оС из метанола. Получают 2,8 г (48 %) вышеприведенного соединения. Температура плавления: 99 - 100°С. Пример 2. (-)-4-(3-Цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридина-3,5-дикарбоновая кислота в виде сложного циклогептилового и сложного 2метоксиэтилового этилового эфиров дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (полученного путем разделения хроматографией рацемической монокарбоновой кислоты на хиральных неподвижных фазах) перемешивают в 50 мл тетрагидрофурана на молекулярном сите с порами величиной 4 Е в течение 30 минут. Затем добавляют 2,3 г (14 ммоль) карбонилдиимидазола и нагревают с обратным холодильником в течение одного часа, фильтруют с молекулярного сита и сгущают. Остаток смешивают с 30 мл циклопентанола и после добавления N,N-диметил-4-аминопиридина при помощи шпателя нагревают до температуры 100°С в течение 6 часов. После повторной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента толуола смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и дихлорметана, смеси изопропанола и циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты и кристаллизации из смеси простого диизопропилового эфира и циклогексана получают 1,0 г (16 %) вышеприведенного соединения в виде белых кристаллов. Точка плавления: 98-99°С. a20D= -24,2 (с=0,9, СНСІ3). Сведенные в таблице 2 соединения получают аналогично примерам 1 и 2 или за счет того, что рацемические продукты подвергают хроматографическому разделению на хиральных неподвижных фазах (хиралцел и хиралпак, дайцел) на чистые энантиомерные целевые продукты. Таблица 2 Рацемат/ Энантиoмер Т.пл. (°С) рацемат 57-59 -СН(СН3)2 рацемат 119-120 -СН(СН3)2 (+)-энантиомер +17,8(с=0,5;СН2Сl2) 6-F -СН(СН3)2 (-)-энантиомер -27 (с=0,73;СН2СІ2) 3-F -СН(СН3)2 рацемат 135-136 2-CI 5-CI -СН(СН3)2 рацемат 79-89 2-CI 5-CI -СН(СН3)2 (+)-энантиомер 2-CI 5-CI -СН(СН3)2 (-)-энантиомер Соединение примера № R 3 Н3С-O-(СН2)2 2-CI 6-F -СН(СН3)2 4 Н3С-O-(СН2)2 2-F 6-F 5 Н3С-O-(СН2)2 2-F 6-F 6 Н3С-O-(СН2)2 2-F 7 Н3С-O-(СН2)2 2-F 8 Н3С-O-(СН2)2 9 Н3С-O-(СН2)2 10 Н3С-O-(СН2)2 11 -СН(СН3)2 2-CN 3-CI -(СН2)2-ОСН3 12 -СН(СН3)2 2-CN 3-CI -(СН2)2-ОСН3 (+)-энантиомер 149-151 +10,9(с=1,0;СНСl3) 13 -СН(СН3)2 2-CN 3-CI -(СН2)2-ОСН3 (-)-энантиомер 149-150 -12,7(с=1,0;СНСl3) 14 Н3С-O-(СН2)2 3-F 4-F -СН(СНз)2 рацемат 78 15 Н3С-O-(СН2)2 2-F 5-F -СН(СНз)2 рацемат 104-106 16 Н3С-O-(СН2)2 (+)-энантиомер 113 Н3С-O-(СН2)2-СН(СН3)2 5-F 5-F -СН(СНз)2 17 2-F 2-F -СН(СНз)2 2-CN Н -(СН2)2-ОСН3 (+)-энантиомер рацемат 123-125 18 1 R 2 R 3 R 4 17 рацемат a 20 D +24,6(с=1,51;СНСl3) -24,9(с=1,44;СНСl3) 151-152 113 -22,8(c=0,96; CHCI)3 37211 Таблица 2 (продолжение) 1 R 2 R 3 R 4 Рацемат/ Энан- Т.пл. (°С) тоимер 20 a D Соединение примера № R 19 -СН(СН3)2 2-CN Н -(СН2)2-ОСН3 (+)-энантиомер 124-125 +5,5 (с=0,9; СНСІ3) 20 -СН(СН3)2 2-CN Н -(СН2)2-ОСН3 (-)-энантиомер 122-123 21 Н3С-O-(СН2)2 2-F З-СF3 22 Н3С-O-(СН2)2 2-СІ 3-CN 23 -СН(СНз)2 Н 3-CN 24 Н3С-O-(СН2)2 2-F З-СF3 25 Н3С-O-(СН2)2 2-F З-СF3 26 Н 27 -СН(СН3)2 -8,3(с=1,0;СНСl3) рацемат 140-142 рацемат 119-120 рацемат 108-109 рацемат 105 -СН3 рацемат 128 3-CN -(СН2)2-ОСН3 рацемат 138-140 Н 3-CN -(СН2)2-ОСН3 (+)-энантиомер 98-99 +21,8 (с=0,96; СНСІ3) -(СН2)2-ОСН3 28 -СН(СН3)2 2-F Н -(СН2)2-ОСН3 (+)-энантиомер масло +21,9(с=0,96;СНСl3) 29 -СН(СН3)2 2-F Н -(СН2)2-ОСН3 (-)-энантиомер масло -23,5 (с=0,96; СНСI3 ) 2-CN 3-СІ -(СН2)2-ОСН3 рацемат 128-130 2-СІ 5-CN -СН(СН3)2 рацемат 155-157 Н 3-CN 30 31 32 Н3С-O-(СН2)2 -(СН2)2-ОСН3 (-)-энантиомер Пример 33. 4-(2,4-Дифторфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоновая кислота в виде сложного изопропилового и 2-метоксиэтилового эфиров F 98-99 -24,2 (с=0,9; СНСІз) фторфенил)-2-пропеновой кислоты и 2,5 г (18 ммоль) сложного изопропилового эфира Замино-2-бутеновой кислоты в 50 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После того, как проверка тонкослойной хроматографией на двуокиси кремния с применением в качестве элюента смеси толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5 : 1 подтверждает полную конверсию, реакционную смесь сгущают, смешивают с толуолом, снова сгущают и затем очищают путем кристаллизации из небольшого количества метанола. Получают 2,8 г (39 %) вышеприведенного соединения. Точка плавления: 123 - 126°С. Аналогично примерам 1, 2 и 33 получают сведенные в таблицах 3-7 соединения. 5,0 г (около 18 ммоль) сложного 2метоксиэтилового эфира 2-ацетил-3-(2,4-ди 18 37211 Таблица 3 2 R 3 Соединение примера № R 34 3-F Н Т.пл. [°C]/R, 90-93 35 2-СІ 4-СI 116-118 36 3-СІ 4-СІ 55-60 37 3-СІ 5-СІ 100-102 38 2-СІ 6-СІ 100 39 2-F 5-СІ 100-101 40 3-СІ 4-СІ 79-81 41 2-СНз 3-F 136 42 2-СºСН 3-СІ 146 43 2-СІ 5-СºСН 100-103 44 2-СºСН 4-F 82-85 45 З-ОСFз Н 45 46 2-SСНз 5-Вr 97-98 47 2-ОСНз 3-F 136 48 2-ОСНз 6-F 112 49 2-ОСНз 5-F 104 50 2-F 5-ОСНз 0,35 a) 51 Н 143 2-ОСНз 6-СІ 135 53 2-СІ 5-CN 155-157 54 2-ОСНз 5-СІ 143 55 а) 3-СІ 52 2-F 5-F масло = смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1 : 1 Таблица 4 Соединение примера № R 1 Т.пл. Т.пл. [°C]/Rf 56 57 90 58 104 59 b) 0,15b) 88 смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 10:1. 19 37211 Таблица 5 1 Соединение примера № R 60 R -СН(СН3)2 4 Т.пл. [°С] н.-(СН2)3СН3 н.-(СН2)3СН3 61 112 109 Таблица 6 1 R 4 Соединение примера № R Т.пл.[°С]/Rf 62 -СН3 63 -СН(СН3)2 64 -СН(СН3)2 ОС2Н5 103 65 -СН(СН3)2 ОСН(СН3)2 99 66 -СН(СН3)2 O-СН2-СН(СН3)2 67 -СН(СН3)2 O-С(СН3)3 68 -СН(СН3)3 69 -СН(СН3)2 70 -СН2-СН(СН3)2 ОСН3 131 ОН 138 ОСН3 67-70 103-104 0,24с) 0,16с) ОСН3 71 ОН 20 136 152-153 37211 Продолжение таблицы Соединение примера № R 1 R 72 4 Т.пл.[°С]/Rf ОСН3 162-163 73 ОС2Н5 127-128 74 O-Н-С3Н7 106-107 75 99 76 123 77 0,56с) 78 125-127 79 с) H3CO 126 = смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 3:1. Таблица 7 Соединение примера № 80 R 1 Н3CO R 2 R 3 R 4 Т.пл.[°С] / Rf 2-CI 5-CN 176-177 221-222 81 CН3 2-CN 3-CI 82 -С(СН3)3 2-F 6-F -(СН2)2ОСН3 0,23d) 83 2-F 3-F -(СН2)2-O-СН(СН3)2 85-86,5 84 2-F 3-F -(СН2)2ОН 141-142 85 -С(СН3)2 2-F 3-F -(СН2)2-ОН 139 86 -С(СН3)2 2-F 3-F -(СН2)2-О-СН(СН3)2 96 21 37211 Продолжение табл. 7 Соединение примера № R 1 R 87 88 d) 2 R 3 2-F 5-F 2-F -С(СН3)2 R 4 Т.пл.[°С] / Rf -(СН2)2ОСН3 5-F 0,17d) 0,3d) = смесь толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 3:1. Пример 89. (-)-4-(3-Цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоновая кислота в виде сложного метилового и сложного 2-метоксиэтилового эфиров дазола и нагревают до температуры 60°С в течение 30 минут, фильтруют с молекулярного сита и сгущают. Остаток смешивают с 40 мл метанола и нагревают до температуры 80°С в течение 6 часов. После повторной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смесей толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношениях 1:0 -3:1 получают 1,4 г маслянистого вещества, которое путем растирания вместе с диэтиловым эфиром доводят до кристаллизации. Таким образом получают 1,1 г (30 %) бесцветных кристаллов с точкой плавления 103-104°С. a20D=7,0(c-= 1,2;СНСl3). Сведенные в таблице 8 соединения получают аналогично примеру 89 или за счет того, что рацемические продукты подвергают разделению хроматографией на хиральных неподвижных фазах (хиралцел и хиралпак, дайцел) на чистые энантиомерные целевые продукты (обозначенные А*): 3,6 г (10 ммоль) сложного 2-метоксиэтилового эфира (-)-4-(3-цианофенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоновой кислоты перемешивают в 40 мл тетрагидрофурана на молекулярном сите с порами величиной 4 Е в течение 30 минут. Затем добавляют 1,6 г (10 ммолль) карбонилдиими Таблица 8 Соединение R 1 R 2 R 3 Энантиомер Т.пл. [°С] a 20 D примера № Получение аналогично способу/примеру № 90 -СН3 H 3-CN (+) 103-104 +5,4(с=1,0,СНСl3) 89 91 -СН(СН3)2 H 3-CN (+) 127-128 +14(с=1,0,СНСІЗ) 89 92 -СН(СН3)2 H 3-CN (-) 127-128 -13,3(с=1,2,СНСІ3) 89 93 -СН(СН3)2 2-СІ 5-CN (+) +33(с=1,0,СН3ОН) А* 94 -СН(СН3)2 2-СІ 5-CN (-) -30(с=0,3;CH3OH) А* 22 37211 Пример 95. 4-(2-Фтор-3-трифторметилфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоновая кислота в виде сложного ди-2-метоксиэтилового эфира К раствору 3,0 г (15,6 ммоль) 2-фтор-Зтрифторметилбензилальдегида в 50 мл диоксана добавляют 5 мл 25 %-го раствора аммиака и 5,0 г (31,2 ммоль) сложного 2-метоксиэтилового эфира ацетуксусной кислоты и нагревают с обратным холодильником до тех пор, пока проверка тонкослойной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси толуола и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1 не подтверждает полную конверсию. Затем сгущают, два раза смешивают с толуолом и снова сгущают. Кристаллизацией из толуола получают 1,4 г (19%) вышеприведенного соединения с точкой плавления 148°С. Аналогично примеру 95 получают сведенные в таблице 9 соединения. Таблица 9 Соединение примера № R иR 96 -(СН2)2-ОСН3 2-Cl 5-Cl 78 97 -(СН2)2-ОСН3 2-F 5-F 130 98 -(СH2)2-ОСН3 2-CI 5-CI 76 99 -(СН2)2-ОСН3 2-F 5-F 97 2-CI 5-CI 0,29 (смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 2:1) 2-F 5-F 106 1 4 R 100 2 R 3 ОСН3 101 OCH3 Сведенные в таблице 10 соединнения получают аналогично примеру 89 из соответствующего имидазолида: 23 T.пл.[°C]/Rf 37211 Таблица 10 Соединение R 1 R 2 R 3 R 4 Т.пл.[°С] примера № 102 -СН3 2-F 3-F -(СН2)2ОСН3 123 103 Н3СO-(CH2)2 2-F 3-F -(СН2)2ОСН3 141-142 104 Н3СO-(CH2)2 2-СІ Н -(СН2)2ОСН3 126-127 105 -СН(СН3)2 2-СІ Н -(СН2)2ОСН3 105 106 -СН(СН3)2 2-СІ Н -СН2-С(СН3)2-СН2ОН 128-129 изопропилового эфира амино-2-бутеновой кислоты в 250 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. После сгущения получают твердое вещество, которое размешивают вместе с 18,1 г простого диэтилового эфира. Затем смешивают с 180 мл толуола и 180 мл циклогексана при температуре кипения. После охлаждения до комнатной температуры получают кристаллы, которые сушат при температуре 80oС в камерной сушилке с циркуляцией воздуха. Выход: 17,6 г (67 %). Т.пл.: 148 - 149°С. Примеры 108 и 109. Сложный изопропиловый и 2-метоксиэтиловый эфиры 4-(2-хлор-3-циано-фенил)-1,4дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде (+)-энантиомера Сложный изопропиловый и 2-метоксиэтиловый эфиры 4-(2-хлор-3-циано-фенил)-1,4дипздро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде (-)-энантиомера Пример 107. Сложный изопропиловый и 2-метоксиэтиловый эфиры 4-(2-хлор-3-цианофенил)-1,4дигидро-2,6-диметилпиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде 18,6 г (60,5 ммоль) сложного 2-метоксиэтилового эфира 2-ацетил-3-(2-хлор-3-циано)-2пропеновой кислоты и 8,7 г (60,5 ммоль) сложного Чистые энантиомеры рацемата примера 107 можно получать хроматографией на хиральных колонках (силикагель марки хирацел OD-H, растворитель 95 % н-гептана и 5 % смеси 1 % воды и 0,2 % трифторуксусной кислоты в этаноле). Пример 108. Т.пл.: 138-140°С, a 20D =+ 13,9(с= 1, СНСІ3). Пример 109. Т.пл.: 138-140°С, a20 D =-12,1 (с =0,9, СНСІ3). Новый 2-хлор-З-цианобензальдегид получают следующим образом: Пример 110. 2-Xлор-З-циано-бензальдегид 180 г 2-хлор-З-цианобензальбромида растворяют в 1,5 л 95%-ого этанола и нагревают до температуры 60°С. При этой температуре быстро прикапывают раствор 186 г (1,1 моль) нитрата серебра 24 37211 в 380 мл воды, который предварительно смешивают с 750 мл этанола. После прикапывания дополнительно размешивают в течение 1 часа и затем смешивают с 50 мл насыщенного раствора хлористого натрия. После охлаждения отфильтровывают от солей серебра и фильтрат сгущают. Остаток смешивают с метиленхлоридом и очищают путем фильтрации на содержащей силикагель колонке, причем в качестве элюента используют дихлорметан. После сгущения продукта получают 88 г (81 %) вышеуказанного соединения. Т.пл.:86-89°С. 1H-ЯМР (СНСІ3): = 7,55 ч/млн (т, 1Н); 7,95 (дд, 1Н); 8,20 (дд, 1Н); (с, 1Н). Нижеследующие примеры поясняют предлагаемую фармацевтическую композицию. Пример А. 5 мг соединения примера 108 растворяют в 25 мг глицерина и 380 мг полиэтиленгликоля с молярной массой 400 и раствор разбавляют 40 мг воды. Полученный раствор загружают в выполненные из мягкой желатины продолговатые капсулы размером 8. Пример Б. 30 мг соединения примера 109 смешивают с 90 мг поливинилпирролидона с молярной массой 25000, 49 мг микрокристаллической целлюлозы, 1 мг стеарата магния, и полученную смесь переводят в таблетку диаметром 8 мм. Соединения общих формул (I) и (II) относятся к категории малотоксичных веществ. Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 25 37211 26 37211 27