Спосіб одержання похідних 1-ціклогексіл-4-аріл4-піперідінкарбонових кислот або їх кислотноадитивних солей, або їх стереохімічних ізомерних форм (його варіанти)

Ї. Способ получения производных 1-циклогексил-4-арил-4-пиперидинкарбоновой кислоты общей формулы сок где R R - водород или низший алкил; - гидроксил, низший алкоксил, низший алкокси - низший алкоксил, фенокси - низший алкил ? фенокси - низший алкоксил, в котором фенил может быть замещен низшим алкоксилом или низшим алкилом, амина, ди(низший алкил)амино, ди(низший алкил)аминонизший алкоксил, 4-морфолиНИЛ j 1-ЛИррОЛИДИННЛ ( 1-ПИПЄ ридимнл, ( 1 -гшрролиди,нил} низший алкоксил или (4~мор~ фолинил) - низший алкоксил; Аг и Аг -независимо один от другого фенил или фенил, моно- или дизвмещенный разными группами, выбранными из атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикар* богшла» трифторметила^ или пиридинил, или тиенил, или их кислотно~адднтивных солей, или их стереохимических изомерных форм, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что проводят гидрогенизацию смеси соединений общих формул 4 і Аг 3 где R', Аг и Аг * имеют у к а занные выше значения, в инертном органическом растворителе при 30-100°С в присутствии катализатора, такого как палладий на угле или платина на угле, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде их кислотно-аддитивных|солей, или в виде стереохимических изомерных форм. 2. Способ получения производных 1-циклогексил 4-арил-4-пиперидинкарбоновой кислоты общей формулы к1 ^Аг г 00 о о* 12 - водород или низший алкил; - гидроксил, низший алкоксил, низший алкокси - низший алкокгил, фенокси - низший алкил, фенокси - низший ал~ коксип, в котором фенил может быть замещен низшим алкоксилом или низшим алкилом, амино, ди(низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино - низший алкоксил, 4~морфолинил, і-пирролидинил , 1-пинеридинил, {1-пирролидинил ї - низший алкоксил или (4-морфолинил) - низший алкоксил; Аг и Аг -независимо один от другого фенил или фенил, моно- или дизамещенный разными группами, выбранными из атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, алкоксикарбонила, трифторметила или пиридинил, или тиенил, или их кислотно-аддитивных солей, или их стереохимических изомерных форм, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы где ! R 1 so- где Аг имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы . 1 C0R2 rv LA** где R , R и Аг имеют указанные выше значения, в присутствии каталитических количеств сильной кислоты в инертном органическом растворителе при температу 7 ре кипения ре 1КЦППНІЮИ м ш и , ченный с и змии о*)щеи формули COR где R1 , R7", Аг1 и Аг ^ имеют у к а з а н ные выше значения, подвергают вогстчновлению в присутствии комплексною гидрида металла в среде инерт ного органического р а с т ворителя при 30-Ю0°С с последующим выделением целевого продукта в с в о бодном виде или в виде их кислотноаддитивных солеи, или в виде их с т е реохимически изомерных форм. Приоритет по признакам: 2 4 . 0 1 . 8 0 при Аг1 - фенил или фенил, моно- или дизамещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкоксиЛОМ, ИЛИ ПИрИ" динил; А г 7 - фенил или фенил, моно- или дизамещенный галогеном,низшим алкилом, низшим алкоксилом, трифторметилом или низшим алкоксик арбонилом, 29.09.80 при Аг" - фенил, моноили дизамещеннь™ ни з шим алкоксикарбонилом или трифторметилом, или тиенил ; Аг ? - пиридинил или тиенил. f Изобретение отногиіся к области получения новых производных пиперидина Общей формулі.! и полу АГ 230467 - атом водорода или низдавление, даваемое водоструйным насоший алкил; сом) . R - гидроксил, низший алАналогичным путем получают также | коксил, низший алкоксиА-хлор-3- (,трифторметил)бензометанол; низший алкоксил, фенок- 5 т.кип. 90 °С при давлении 0,4 мм. си - низший алкил, фенП р и м е р 2. К 14,3 мас.ч. тиоокси - низший алкоксил, нилхлорида каплями добавляют раствор в котором фенил может 14 мас.ч. 4-фтор-2-метилбензолмета~ | быть замещен низшим алнола и 0,9 мас.ч. N, N-диметилформае коксилом или низшим ал- ^0 мида в 45 мас.ч. метилбензола при охІ килом, амино, ди(низший лаждении на льду с водой. Затем д о | алкил)амино, ди(низший бавляют 135 мас.ч, метилбензола и пе1 алкил)амино - низший алремешивание продолжают в течение 1 ч * коксил, 4-морфолинил, при комнатной температуре. Реакцион| 1-пирролидинил, 1-пипе- *5 ную смесь упаривают, получают 17мас.ч. \, ридинил, (1-пирролиди(100%) 1-(хлорметил)-4-фтор-2-метилнил) - низший алкоксил, бензола в качестве остатка. (4-морфолинил) - низший Аналогичным путем получают также алкоксил; 1-хлор-4-(хлорметил)-2-(трифторме1 Аг и А г ' - независимо один от дру- 20 тил)бензол; т.кип. 100°С при давлении 10 мм. гого фенил или фенил, П р и м е р 3. Смесь 16 мас.ч. моно- или дизамещенный 1 -(хлорметил)-4-фтор~2-метилбензола, разными группами, выб7,8 мас.ч. раствора цианистого калия ранными из атома галогена, низшего алкила, 25 в небольшом количестве воды, 0,1мас.ч. йодистого калия и 240 мас.ч 2-пропанизшего алкокси, алкокнона перемешивают и нагревают с обсикарбонила, трифтормератным холодильником в течение 22 ч. тила или пиридинил, или Реакционную смесь охлаждают и фильттиенил, или их кислотно-аддитивных солей, 30 руют . Фильтрат упаривают. Остаток отбирают в воде и продукт экстрагируют или* их стереохимических изомерных метилбензолом. Экстракт осушают, форм. фильтруют и упаривают, получая Цель изобретения - разработка на 13 мас.ч. (87,2%) 4-фтор-2-метилбеноснове известных методов способа позолацетонитрила в качестве остатка. лучения новых производных пипериди- 35 Аналогичным путем получают также на, обладающих выраженным противогис4-хлор-2-(трифторметил)бензолацетотаминным действием и низкой токсичнитрил; т.кип. 83°С при давлении ностью. I 0,2 мм. А. Получение'промежуточных проП р и м е р 4. Смесь 221 мас.ч. дуктов . 40 4-фторбензолацетонитрила, 700 мас.ч. П р и м е р I. К перемешиваемому раствора (30%-ного) метилата натрия и нагреваемому с обратным холодильи 900 мас.ч. диметилбенэола перемеником комплексу Гриньяра, ранее пришивают в течение 5 мин. Затем капляготовленному из 39,7 мас.ч. 1-бром-4-фтор-2-метилбензола и 5,1 мас.ч. 45 ми добавляют 309 мас.ч. метил-2-пропеноата (реакция экзотермическая: магния в 225 мас.ч. тетрагидрофурана температура повышается до 65°С) . Поспорциями добавляют 8,4 мас.ч. парале завершения реакции перемешивание формальдегида . После завершения реакпродолжают на протяжении ночи при ' ции перемешивание продолжают в течетемпературе кипения с обратным холоние 1 ч с нагреванием с обратным хо- S0 дильником. Метанол отгоняют до тех лодильником. Реакционную смесь охлажпор, пока не будет достигнута внутдают и выливают на смесь измельченренняя температура 110 С. После охного льда и уксусной кислоты. Продукт лаждения каплями добавляют 1000 мас.ч. экстрагируют трихлорметаном. Экстракт осушают, фильтруют и упаривают. Оста-55 6 н. раствора хлористоводородной кислоты и все это перемешивают и нагреток дистиллируют с получением вают с обратным холодильником в те14 мас.ч. (47,Ь%) 4-фтор~2-метилбенчение 5 мин. После охлаждения слои золметанола; т.кип, 110°С (пониженное где R 230467 разделяют. Органическую фазу осушают, фильтруют и упаривают. Остаток перемешивают и нагревают с обратным хо** лодильником в течение 4 ч вместе с 5 500 мас.ч. воды и 500 мас.ч. раствора хлористоводородной кислоты. После охлаждения продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт последовательно промывают водой, разбавленным раство- '0 ром гидроокиси натрия и вновь водой до нейтрализации, осушают, фильтруют и >паривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола, получая 134,5 мас.ч. 1-(4-фторфенил)-4-оксоциклогексан15 карбонитрила, т.пл. 91,8°С. В соответствии с той же методикой 'и используя эквивалентное количество подходящего арипацетонитршіа в каче20 стве исходного материала получают также следующие циклогексаноны I общей формулы 25 Av Температура, °С AT" 2-Пиридинил Т. пл . 90, 1 30 Т.кип. 170/ /0,3 мм.рт.ст 2-ОСН3, 5-СГ-С6Н, 35 с-сн 3 -с & н 4 3-CF, , 4С1-С,Н5 2,3-Cf 2 ~C 6 H 3 Т.пл. 147,2 45 2-Вг~С,Н, 2-СН,, 4-F-1 3 5-СЇ-СН, Ь о 3 40 2 ЗС1-С6 3~CF_ С б ц . з , Н. П р и м е р 5. К перемешиваемой и нагреваемой с обратным холодильником смеси 71 мас.ч. цианистого натрия, 99 мас.ч. этанола и 85 мас.ч. воды каплями добавляют раствор 134 мас.ч. 2-(хлорметил)-4-фтор-1-метилбенэола в 99 мас.ч, этанола. После завершения реакции перемешивание продолжают вначале в течение 6 ч при кипении с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Этанол отгоняют и остаток отбирают в 4-метил-2-пентаноне и воде. Слои разделяют и водную фазу трижды экстрагируют , используя 4-метил~2-пентанон. Скомбинированные органические фазы дважды промывают водой, осушают, фильтруют и упаривают. Остаток дистиллируют, получая 98 мас.ч. 5-фтор-2-метилбензолацетонитрила; т.кип. 124-128°С при давлении 10 мм. П р и м е р 6. К перемешиваемому и горячему раствору 8,5 мас.ч. Ы, N, N-триэтилбензолметанаммонийхлорида, 40 мас.ч. гидроокиси натрия и 360 мас.ч. 50%-ного раствора гидроокиси натрия каплями добавляют раствор 72,7 мас.ч, N, N-бис (2-хлорэтил)-4-метилбензол-сульфонамида и 45,5 мас.ч. 2,4-дихлорбенэолацетоннтрила в 90 мас.ч. тетрагидрофурана. После завершения реакции перемешивание продолжают в течение 3 ч при 50 С. Реакционную смесь охлаждают, добавляют 216 мас.ч. метилбензола и 480 мас.ч. воды и слои разделяют. Органическую фазу промывают водой, осушают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола, получая 28 мас.ч. (29%) 4-(2,4-ди_хлорфенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)~ -4-пиперидинкарбонитрила, т.пл.145°С. В соответствии с той же методикой и используя эквивалентное количество подходящего арилацетонитрила получают : 4-(2-фторфенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонитрил в 50 виде остатка; f 4-(5-хлор-2~метоксифенил(-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонитрил ; 1-(4-метилфенилсульфонил)-4-[355 -(трифторметил)фенил]-4-пиперидинкарбонитрил ; 4-(2-метоксифенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкчрбонитрил. 7 230467 П р и м е р 7. Раствор 29,6мас.ч. -дихлорфенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты. N, N-бис(2-хлорэтил)-4-метилбензолП р и м е р 9. 16,32 м а с . ч . 1сульфонамида и 14,9 м а с . ч . 4-фтор-2- (4-метилфенилс ул ьфонил)-4-[3-(т риметилбензолацетонитрила в 90 м а с . ч . метилбензола каплями добавляют к р а - 5 фторметил)-фенил]-4-пиперидинкарбоствору 5,6 м а с . ч . литий-амида в нитрила добавляют порциями к 35мас.ч. 75%-ного раствора серной кислоты и 270 м а с . ч . метилбензола при 90 С. смесь перемешивают и нагревают в т е После завершения реакции все н а г р е чение 15 ч при 155°С. Затем каплями v вают до кипения с обратным холодильником и перемешивают при этой темпе- 10 добавляют 100 м а с . ч . этанола. После ратуре на протяжении ночи. Реакционзавершения реакции перемешивание продолжают на протяжении ночи при темпеную смесь охлаждают, выливают на в о ратуре кипения с обратным холодильду и разделяют слои. Органическую ником . Реакционную смесь охлаждают фазу осушают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола, 15 и выливают на лед - воду. Все это получая 27 м а с . ч . (72,6%) 4-(4-фторподщелачивают гидроокисью аммония и -2-метилфенил)-1 -(4-метилфенилсульпродукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт осушают, фильтруют и упарифонил)-4-пниеридинкарбонитрила. вают . Остаток переводят в гидрохлоВ соответствии с той же методикой и используя эквивалентные количества 20 ридную соль в 2,2 -оксибиспропане и 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и подходящих исходных материалов полусушат, получая 6 мае.% (43,9%) гидчают : рохлорида этилового эфира 4 - [ 3 ~ ( э т о к Д-(3-хлор-2-метилфенил)-1-(4-ме~ сикарбонил)-фенил]-4-пиперидинтилфенилоульфонил)-4-пиперидинкарбо25 карбоновой кислоты; т . п л . 121°С. нитрил; 4-(5-фтор-2-метилфенил)-1 - {4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбоП р и м е р . Смесь П , 3 м а с . ч . нитрил, т . п л . 168°С; 1-(4-метилфенилсульфонил)-4-[3-(три(В) ~4-( 2-фторфенил) -З-метил-1 - (4фторметил)-фенил]-4-пиперидинкарбо-метилфенилсульфонитрил)-4-пиперидин- 30 нитрила, 5,6 м а с . ч . гидроокиси калия карбонитрил, т . п л . !54°С; и 220 м а с . ч . 1,2-этандиола перемеши(А) (+)-4-(2-фторфенил)-3-метилвают и нагревают до кипения с обрат-1 -(4-метилфенилсульфонил)-4-пипериным холодильником в течение 48 ч . Рединкарбонитрил, т , п л . 135°С. акционную смесь охлаждают и выливают П р и м е р 8. Смесь 35,8 м а с . ч . 35 на лед - воду. Все это подкисляют 4~(2-фторфенил)-1-(4-метилфенилсульхлористоводородной кислотой и продукт фонил) -4-пиперидинкарбонитрила и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт •50 м а с . ч . 75%-ного раствора серной осушают, фильтруют и упаривают, покислоты перемешивают в течение 4 ч • лучая 11,8 м а с . ч . (100%) 1-(4-метилпри 150°С. Каплями добавляют 40 фенилсульфонил)-4-[3-(трифторметил)192 м а с . ч . этанола. После завершения -фенил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты реакции перемешивание продолжают в в виде о с т а т к а . течение 5 ч при температуре кипения с обратным холодильником. РеакционВ соответствии с той же методикой ную смесь охлаждают и выливают на 45 гидролиза и исходя из соответствуюизмельченный лед. Все это подщелачищего карбонитрила получают: вают гидроокисью аммония и продукт 4-(5-хх*рр-2-метоксифенил)-1-(4экстрагируют дихлорметаном. Экстракт -метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкаросушают, фильтруют и упаривают, полу боновую кислоту; чая 17,2 м а с . ч . (68,4%) этилового 50 4 - (2-метоксифенил) - 1 - ( 4 - м е т и л ф е эфира 4- (2-фторфенил) --4-пиперидиннилсульфонил) -4-пиперидинкарбоновую карбоновой кислоты в виде о с т а т к а . к и с л о т у в виде о с т а т к а ; Используя ту же методику гидролиза, 4-(4~фтор-2~метилфенил)-1 - ( 4 - м е исходя из соответствующего карбониттилфенилсульфонил) - 4 - п и н е р и д и н к а р б о рила попучают гидрохлорид этилового 55 новую к и с л о т у ; эфира 4-(3-метилфени.п)-4-ішпери4-(З-хлор-2-метилфенил)-1 - ( 4 - м е динкарОгчювой кислоты и гидротилфенилсульфонил) - 4 - п и п е р и д и н к а р б о хлорид --тилового эфир? 4-(,2,4новую к и с л о т у ; 0 4- (5~1ітор-2-метипфеннл) 1 -М-ме і илфенилсульфоиип) -4 липоридинк трбононую киспоту, т . п л . 157 ( ; (В)-4-(2-фгорфрнил)-3-метил-1-(4-мет илфенилсульфонил)-4-пиперидин- 5 карбоновую кислоту, т . п л . 186°С; (А) (+)-А-(2-фторфенил)-3-метил-1-(А-метилфенилгульфонил)-4-пиперидинкзрбоновую кислоту в виде остатка., П р и м е р 11. К перемешиваемой 0 и кипящей с обратным холодильником смеси 21 м а с . ч . А-(5-хлор~2-метоксиф е н и л ) - ! - (4-метилфенилсульфонил)-4пиперидинкарбоновой кислоты и 270 м а с , ч . бензола каплями добавляют '5 36 м а с . ч . тионилхлорида. После з а в е р шения все перемешивают и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч . Реакционную» смесь упаривают и остаток дважды промывают ме~ 2 0 тилбенчолом, получая 22 м а с . ч . (100%) 4-(5-хлор-2~метоксифенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонялхлорида. • хлорида и 240 мас.ч, этанола перемешивают и наг ревлют с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают активированным древесным углем в горячем состоя нии. Последний отфильтровывают и продукту дают возможность кристаллизо~ ваться из фильтрата при самопроизвольном охлаждении до комнатной температуры. Продукт отфильтровывают и осушают, получая 33 мас.ч. (89,1%) этилового эфира 4-(3-хлор-2~метилфенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-А-пиперидинкарбоновой кислоты; т.пл. 134°С. в соответствии с той же методикой чтерификации, вводя в реакцию соответствующий хлорангидрид кислоты с подходящим спиртом, получают: этиловый эфир 4-(5~хлор-2-метокснфенил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-А-липеридинкарбоновой кислоты; этиловый эфир 4~(2-метоксифенил) -1-(А-метилфенилсульфонил)-А-пиперндинкарбоновой кислоты; Аналогичным путем получают : " этиловый эфир 1-(4-метилфенилсуль4-(2-метоксифенил)-1-(А-метилфефонилХ-А-[ 3-(трифторметил)-фенил}- 4нилсульфонил) -А-пиперидинкарбонил-липеридинкарбоновой кислоты; хлорид в виде остатка; этиловый эфир А-(А-фтор-2-метилфе1-(4-метилфенилсульфонил)-4-[3нил)-1-(А-метилфенилсульфонил)-4-пи-(трифторметил)-фенилІ-4-пиперидин30 перидинкарбоновой кислоты, т.пл. карбонилхлорид в виде остатка; 15ГС; 4-(4-фтор-2-метилфенил)-!-(4-меэтиловый эфир 4-(5-фтор-2-метилфетилфенилсульфонил) ~А -пиперидинкарбонил)-1-(4-метилфенилсульфонил)-А-пинилхіорид в виде о с т а т к а ; перидинкарбоновой кислоты, т.пл. 9А°С; 4-(3-хлор-2-метилфенил)~1-(4-ме35 (А)-фенилметиловый эфир 3~метилтилфенилсульфонил) -4 -пиперидинкарбо-1-(А-метилфенилсульфонил)-4-фенилнилхлорид в виде остатка; -4-пиперидинкарбоновой кислоты; 4-(5-фтор-2-метилфенил)-1 - 4- 4(В)-фенилметиловыи эфир 4-(2-фтор-мет илфенилсульфонил)-А-пиперидинфенил)-3-метил-1-(А-метилфенилсульфокарбонилхлорид в виде о с т а т к а ; 40 нил)-А-пиперидинкарбоновой кислоты, (А)-3~метип~1-(4-метилфеннлсульт.пл. 110°С; фонил)-4-фенил-4-пиперидинкарбонил(А)(+)-фенилметиловый эфир А-(2хлорид; -фторфенил)-3-метил-1 -(4-метилфенилсульфонил) -4-пиперидинкарбоновой кис(В)~А-(2-фторфснил;-J-метил-1~(А-метилфешшсупьфонил) -4-пиперидинкар- 45 лоты; (В)(+)-фенилметиловый эфир 3-мебонипхпорид; тил- 1 -(4-метилфенилсуяьфонил)-4-фе''А) ( + ) - 4 - (2 фторфенил) -З-четил-1 нил-4-пиперидинкарбоновои кислоты; ~(4-метилфрнилсулі.фонил)-А-пиперидин(В)(-)-фенилметиловый эфир 3-мекарбонил в BIVJ, остатка; 50 тил-1- (4-метилфенилсульфонил)-А-фе(Б)(-)-З-мегил-1-(4-метилфенилнил-А-пиперидинкарбоновои кислоты; сульфонил)-4-фенил-4-гшперидинкарбо~ (В)-фенилметиловый эфир 3-метилнилхлорид; -]-(4-метилфенипсульфонил)-А-фенил(Ь)(+)-3-метил-1-(4-метилфенил -4-пиперидинкарбоновой кислоты. сулїгфоіша) - 4-фонил- 4-пиперидинкарбо55 П р и м е р 13 Смесь 17 мас.ч. нил> лорид в ии'т." оста гкл . этилового эфира 4-(5-хлор-2-метоксиП р и м е р 12. Гчесь ЗЬ,5 м а с . ч . фенил)-)-С4-мегилФенилсульфоиил)-44-(1-х-ор- J -чс і лп(Ьнил ) -1 ' ( 4 - п е і пиперидинкарбонг вой кислоты. нил