5,7-дизаміщені похідні [1,3]тіазоло[4,5-d]піримідин-2(3н)-ону та їх застосування у терапії

1. Сполука формули (І) C2 2 (19) 1 3 95811 4 метилбутил]аміно}[1,3]тіоазоло[4,5-d]піримідин2(3Н)-он; 5-{[(1S)-1-(3-флуорпіридин-2-іл)етил]тіо}-7-{[(1R)-1(гідроксиметил)-3метилбутил]аміно}[1,3]тіоазоло[4,5-d]піримідин2(3H)-он; 2-{(1S)-1-[(7-{[(1R)-1-(гідроксиметил)-3метилбутил]аміно}-2-оксо-2,3дигідро[1,3]тіоазоло[4,5-d]піримідин-5іл)тіо]етил}ізонікотинонітрил; 5-{[(1S)-1-(6-хлорпіридин-3-іл)етил]тіо}-7-{[(1R)-1(гідроксиметил)бутил]аміно}[1,3]тіоазоло[4,5d]піримідин-2(3H)-он та 5-{[(1S)-1-(6-хлорпіридин-3-іл)етил]тіо}-7-[[(1R)-1(гідроксиметил)бутил](метил)аміно][1,3]тіоазоло[4,5d]піримідин-2(3H)-он; як вільна основа або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або сольват солі. 17. Сполука за будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як медикаменту. 18. Сполука за будь-яким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятна сіль у суміші з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. 19. Застосування сполуки формули (І) за будьяким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для лікування або профілактики нейродегенеративних розладів, демієлінізаційної хвороби, серцево- та церебральноваскулярних атеросклеротичних розладів, хвороби периферійних артерій, ревматоїдного артриту, хвороб легень, як-то COPD, астма або біль. 20. Застосування сполуки формули (І) за будьяким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для лікування або профілактики розсіяного склерозу. 21. Застосування сполуки формули (І) за будьяким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для лікування або профілактики атеросклерозу зміною складу бляшок для зменшення ризику руйнування бляшок та випадків атеротромбозу. 22. Застосування сполуки формули (І) за будьяким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для лікування або профілактики атеросклерозу попередженням та/або зменшенням утворення нових атеросклеротичних уражень або бляшок та/або попередженням або уповільненням прогресування існуючих уражень та бляшок. 23. Застосування сполуки формули (І) за будьяким з пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для лікування або профілактики інсульту або тимчасового пошкодження мозку (ТВІ). Заявлений винахід розкриває нові 5,7дизаміщені похідні [1,3]тіоазоло[4,5-d]піримідин2(3H)-ону разом зі способами їх отримання, фармацевтичні композиції, що їх містять та їх застосування у терапії. Хемокіни грають важливу роль в імунній та запальній реакціях у різних хворобах та розладах, як-то астма, атеросклероз та алергічні хвороби, а також автоімунні патології, як-то ревматоїдний артрит та розсіяний склероз. Ці малі секретовані молекули є зростаючою надродиною білків по 8-14 кДа, що характеризуються збереженим цистеїновим мотифом. Зараз надродина хемокінів має чотири групи, що виявляють характеристичні структурні мотифи, родини С-Х-С, С-С та С-Х3-С та ХС. Родини С-Х-С та С-С мають подібність послідовностей та відрізняються одна від одної на основі одиночної амінокислотної вставки між NHпроксимальною парою цистеїнових залишків. Родина С-Х3-С відрізняється від інших двох родин на основі того, що має потрійну амінокислотну вставку між NH-проксимальною парою цистеїнових залишків. На відміну, члени родини ХС втратили один з перших двох цистеїнових залишків. Хемокіни С-Х-С охоплюють кілька потужних хемоатрактантів та активаторів нейтрофілів, як-то інтерлейкін-8 (IL-8) та нейтрофіл-активувальний пептид 2 (NAP-2). Хемокіни С-С охоплюють потужні хемоатрактанти моноцитів, лімфоцитів та нейтрофілів. Приклади охоплюють тимотаксини моноцитів людини 1-3 (МСР-1, МСР-2 та МСР-3), RANTES (Регульовані на активацію, експресовані та секретовані нормальними Т-клітинами), еотаксин та запальні білки макрофагів 1 та 1 (ΜΙΡ-1 та ΜΙΡ-1). Хемокін С-Х3-С (також відомий як фракталкін) є потужним хемоатрактантом та активатором мікроглій у центральній нервовій системі (ЦНС) а також моноцитів, Т-клітин, NK-клітин та мастоцитів. Дослідження продемонстрували, що дія хемокінів опосередкована підродинами сполучених з Gбілком рецепторів, серед котрих є рецептори, позначені як CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 та CCR11 (для родини С-С); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 та CXCR5 (для родини С-Х-С) та CX3CR1 для родини С-Х3-С. Ці рецептори є гарними цілями для розробки ліків, оскільки засоби, що модулюють ці рецептори, могли б бути корисними у лікуванні вищезгаданих розладів та хвороб. WO 01/25242 розкриває деякі похідні тіоазоло[4,5-d]піримідину, що є корисними як антагоністи рецепторів, зв'язаних з родинами хемокінів С-Х-С та С-С, зокрема як антагоністи рецептору CX3CR2. Заявлений винахід розкриває групу сполук, що є спорідненими зі сполуками, розкритими у WO 01/58907, але мають тип структури, що не представлений там конкретно. При порівнянні з прикладами, розкритими у WO 01/58907, сполуки заявленого винаходу виявляють неочікувано корисні властивості як антагоністи рецептору CX3CR1. Заявлений винахід розкриває сполуку формули (І) 5 де: 1 R - CH3 або CF3; 2 R - галоген, CN або С1-6алкіл; 3 R - H або CH3; 4 R - Η або СН3; n=0, 1 або 2; як вільну основу або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або сольват солі. В одному втіленні винаходу розкрито сполуки формули (І), де n=1. У ще одному втіленні винаходу розкрито спо1 луки формули (І), де R - СН3. У ще одному втіленні винаходу розкрито спо2 луки формули (І), де R - галоген або CN. У ще одному втіленні винаходу розкрито спо2 луки формули (І), де R - F або СІ. У ще одному втіленні винаходу розкрито спо2 луки формули (І), де R - CN. У ще одному втіленні винаходу розкрито спо1 2 луки формули (І), де n=1; R - СН3; та R - F, СІ або СN. У ще одному втіленні винаходу розкрито сполуки формули (І), де піридин є приєднаним через свою 5-позицію та має СІ у 2-позиції. У ще одному втіленні винаходу розкрито сполуки формули (І), де піридин є приєднаним через свою 2-позицію та має CN у 4-позиції. У ще одному втіленні винаходу розкрито сполуки формули (І), де піридин є приєднаним через свою 2-позицію та має F у 5-позиції. У ще одному втіленні винаходу розкрито сполуки формули (І), де піридин є приєднаним через свою 2-позицію та має СІ у 5-позиції. У ще одному втіленні винаходу розкрито сполуки формули (І), де піридин є приєднаним через свою 2-позицію та має F у 3-позиції. У ще одному втіленні винаходу розкрито сполуки формули (І), де піридин є приєднаним через свою 4-позицію та має F у 3-позиції. У ще одному втіленні винаходу розкрито спо3 луки формули (І), де R - Н. У ще одному втіленні винаходу розкрито спо4 луки формули (І), де R - СН3. У ще одному втіленні винаходу розкрито сполуки формули (І), вибрані з групи: 5-{[(1S)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)етил]тіо}-7{[(1R)-1-(гідроксиметил)-3метилбутил]аміно}[1,3]тіоазоло[4,5-d]піримідин2(3H)-он; 5-{[(1S)-1-(5-флуорпіридин-2-іл)етил]тіо}-7{[(1R)-1-(гідроксиметил)-3 95811 6 метилбутил]аміно}[1,3]тіоазоло[4,5-d]піримідин2(3H)-он; 5-{[1-(3-флуорпіридин-4-іл)етил]тіо}-7-{[(1R)-1(гідроксиметил)-3метилбутил]аміно}[1,3]тіоазоло[4,5-d]піримідин2(3H)-он; 5-{[(1S)-1-(3-Флуорпіридин-4-іл)етил]тіо}-7{[(1R)-1-(гідроксиметил)-3метилбутил]аміно}[1,3]тіоазоло[4,5-d]піримідин2(3H)-он; 5-{[(1R)-1-(3-Флуорпіридин-4-іл)етил]тіо}-7{[(1R)-1-(гідроксиметил)-3метилбутил]аміно}[1,3]тіоазоло[4,5-d]піримідин2(3H)-он; 5-{[(1S)-1-(3-флуорпіридин-2-іл)етил]тіо}-7{[(1R)-1-(гідроксиметил)-3метилбутил]аміно}[1,3]тіоазоло[4,5-d]піримідин2(3H)-он; 2-{(1S)-1-[(7-{[(1R)-1-(гідроксиметил)-3метилбутил]аміно}-2-оксо-2,3дігідро[1,3]тіоазоло[4,5-d]піримідин-5іл)тіо]етил}ізонікотинонітрил; 5-{[(1S)-1-(6-хлорпіридин-3-іл)етил]тіо}-7{[(1R)-1(гідроксиметил)бутил]аміно}[1,3]тіоазоло[4,5d]піримідин-2(3H)-он;та 5-{[(1S)-1-(6-хлорпіридин-3-іл)етил]тіо}-7-[[(1R)1(гідроксиметил)бутил](метил)аміно][1,3]тіоазоло[4,5d]піримідин-2(3H)-он; як вільні основи або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або сольвати солей. Сполуки формули (І) можуть існувати у стереоізомерних та/або таутомерних формах. Слід розуміти, що усі енантіомери, діастереомери, рацемати, таутомери та їх суміші є охопленими рамками винаходу. При порівнянні зі сполуками, розкритими у WO 01/25242, сполуки заявленого винаходу характеризуються наявністю розгалуженого тіоалкілпіридилу у 5-позиції тіоазолопіримідинової кільцевої системи. Тобто, сполуки заявленого винаходу ма1 ють R , що не є гідрогеном. Згідно з винаходом ми крім того розкриваємо спосіб отримання сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, котрий полягає у наступному: a) реакція сполуки формули (II): 3 4 де R та R визначені у формулі (І); зі сполукою формули (III): 7 95811 8 1 1 2 1 2 1 де R , R та n визначені у формулі (І) та L - відщеплювана група; або b) гідроліз сполуки формули (IV) 3 4 де R , R , R , R та n визначені у формулі (І); та де необхідно перетворення утвореної сполуки формули (І), або ще одної її солі в її фармацевтично прийнятну сіль; або перетворення утвореної сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); та, де потрібно, перетворення утвореної сполуки формули (І) в її оптичний ізомер. У способі (а), реагенти (II) та (III) сполучають разом у придатному органічному розчиннику, як-то диметилсульфоксид (ДМСО), ацетонітрил або 1метил-2-піролідинон (NMP). Реакцію необов'язково проводять при наявності доданої органічної або неорганічної основи, як-то триетиламін, N,Nдіізопропілетиламін (DIPEA) або натрій гідрид. Реакцію проводять при наявності помірного відновнику, як-то натрій борогідрид. Реакцію проводять при придатній температурі, звичайно між кімнатною температурою та температурою кипіння розчиннику. Реакція загалом продовжується протягом приблизно одної години - одного тижня, або, доки аналіз не показує, що утворення потрібного продукту завершене. Придатною відщеплюваною гру пою L є галоген, зокрема хлор або бром. В одно1 му втіленні, L - хлор. У способі (b), реагент (IV) є піддають каталізованому кислотою гідролізу у придатному органічному розчиннику, як-то 1,4-діоксан, тетрагідрофуран (ТГФ), диметилсульфоксид (ДМСО) або 1метил-2-піролідинон (NMP). Придатні кислоти охоплюють неорганічні кислоти, як-то хлоридна кислота або бромідна кислота, або сильні органічні кислоти, як-то трифлуороцтова кислота. Реакцію проводять при придатній температурі, звичайно між кімнатною температурою та температурою кипіння розчиннику. Реакція загалом продовжується протягом приблизно одної години - одної доби, або, доки аналіз не показує, що утворення потрібного продукту завершене. Спеціалісту треба розуміти, що у вищенаведених способах може бути потрібно або необхідно захищати амін, гідроксил або іншу потенційно реактивну групу. Придатні захисні групи та способи додавання та видалення таких груп є, загалом, добре відомими у рівні техніки. Дивись, наприклад, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene та Wuts. Заявлений винахід розкриває сполуки формули (І) у формі солей. Придатні солі охоплюють солі, утворені з органічними або неорганічними кислотами або органічними або неорганічними основами. Такі солі повинні звичайно бути фармацевтично прийнятними, хоча солі фармацевтично неприйнятних кислот або основ можна використовувати при отриманні та очистці сполук. Солі сполук формули (І) можна утворювати реакцією вільної сполуки, або її солі, енантіомеру або рацемату з одним або більше еквівалентами прийнятної кислоти або основи. Реакцію можна проводити у розчиннику або середовищі, у котрих сіль є нерозчинною або у розчиннику, у котрому сіль є розчинною, як-то, вода, діоксан, етанол, тетрагідрофуран або діетил-етер, або суміші розчинників, котрі можна видаляти у вакуумі або сушкою сублімацією. Реакція може також бути обмінною або її можна проводити на іонообмінній смолі. Сполуки формули (II) можна, загалом, отримувати відомими способами, що спеціалісту треба розуміти. Один такий придатний шлях є показаним у схемі 1. 9 95811 10 Сполуки формул (III) є у продажу, або відомі у літературі, або можуть бути отриманими відомими способами, що спеціалісту треба розуміти. Сполуки формули (IV) є відомими, наприклад, з WO 01/25242 або WO 05/33115 або можуть бути отриманими відомими способами, що спеціалісту треба розуміти. Один такий придатний шлях є показаним у схемі 2. Сполуки формули (V) є відомими з WO 01/58907, WO 01/25242, або WO 02/76990 або можуть бути отриманими відомими способами, що спеціалісту треба розуміти. Наприклад, сполуки формули (V), та тим самим сполуки формули (VI), можуть бути отриманими, як показано у схемі 3: 11 95811 12 Придатні способи отримання сполук формул (II), (III), (IV), (V) та (VI) наведені далі у прикладах, такі способи представляють конкретні втілення способів винаходу. Проміжні сполуки можна застосовувати як такі або у захищеній формі. Придатні захисні групи та способи додавання та видалення таких груп є, загалом, добре відомими у рівні техніки. Дивись, наприклад, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene та Wuts. Сполуки формули (І) можуть існувати у стереоізомерних формах. Тому, усі енантіомери, діас тереомери, рацемати та їх суміші є охопленими рамками винаходу. Різні оптичні ізомери можна виділяти розділенням стереоізомерної суміші сполук звичайними способами, наприклад, фракційною кристалізацією або ВЕРХ. Альтернативно, різні оптичні ізомери можуть бути отриманими безпосередньо з оптично активних вихідних матеріалів. Сполуки формули (І) містять два стереогенні центри та можуть тому існувати у чотирьох окремих стереоізомерних формах, як показано у формулах (la)-(Id) Усі такі чотири стереоізомери та будь-які їх суміші є охопленими рамками винаходу. В одному втіленні, сполуки формули (І) мають стереохімію, показану у формулі (Іа). У ще одному втіленні, сполуки формули (І) мають стереохімію, показану у формулі (Іb). Проміжні сполуки можуть також існувати у стереоізомерних формах та їх можна застосовува 13 ти як очищені енантіомери, діастереомери, рацемати або суміші. У цьому описі термін "С1-6алкіл" охоплює як нерозгалужений, так і розгалужений ланцюг а також циклічні алкіли. С1-6алкіл, що має 1-6 атомів карбону та може означати, але без обмеження, метил, етил, н-пропіл, i-пропіл, н-бутил, i-бутил, втор-бутил, m-бутил, н-пентил, i-пентил, m-пентил, нео-пентил, н-гексил, i-гексил або циклогексил. У цьому описі термін "галоген" стосується флуору, хлору, брому та йоду. Сполуки формули (І), та їх фармацевтично прийнятні солі є корисними, оскільки вони виявляють фармакологічну активність як антагоністи рецептору CX3CR1. Зокрема, при порівнянні зі сполуками, конкретно представленими у WO 01/25242, сполуки формули (І) заявленого винаходу виявляють значно поліпшену ефективність стосовно інгібування рецептору CX3CR1 та/або зменшену ефективність стосовно інгібування рецептору CX3CR2. Кращі сполуки заявленого винаходу виявляють поліпшену ефективність стосовно інгібування CX3CR1 та зменшену ефективність стосовно інгібування CXCR2. В одному аспекті заявлений винахід розкриває сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування як медикаменту. У ще одному аспекті заявлений винахід розкриває застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для лікування або профілактики хвороб або станів, у котрих антагонізм рецептору CX3CR1 є цілющим. У ще одному аспекті заявлений винахід розкриває застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для лікування або профілактики нейродегенеративних розладів, демієлінілувальної хвороби, серцево- та церебрально-васкулярних атеросклеротичних розладів, хвороби периферійних артерій, ревматоїдного артриту, хвороб легень, як-то COPD, астма або біль. У ще одному аспекті заявлений винахід розкриває застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для лікування або профілактики розсіяного склерозу (MS). У ще одному аспекті заявлений винахід розкриває застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для лікування або профілактики атеросклерозу попередженням та/або зменшенням утворення нових атеросклеротичних уражень або бляшок та/або попередженням або уповільненням прогресування існуючих уражень та бляшок. У ще одному аспекті заявлений винахід розкриває застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві медикаменту для лікування або профілактики атеросклерозу зміною складу бляшок для зменшення ризику руйнування бляшок та випадків атеротромбозу. У ще одному аспекті заявлений винахід розкриває застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві 95811 14 медикаменту для лікування або профілактики інсульту або тимчасового пошкодження мозку (ТВІ). Згідно з винаходом також розкрито спосіб лікування або зменшення ризику хвороб або станів, у котрих антагонізм рецептору CX3CR1 є цілющим, котрий полягає у застосуванні до особи, яка потерпає від вказаної хвороби або стану або при її ризику, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Також розкрито спосіб лікування або зменшення ризику нейродегенеративних розладів, демієлінілувальної хвороби, серцево- та церебрально-васкулярних атеросклеротичних розладів, хвороби периферійних артерій, ревматоїдного артриту, хвороб легень, як-то COPD, астма або біль, у особи яка потерпає від вказаної хвороби або стану або при її ризику, де спосіб полягає у застосуванні до особи терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Також розкрито спосіб лікування або зменшення ризику розсіяного склерозу (MS) у особи, яка потерпає від вказаної хвороби або стану або при її ризику, де спосіб полягає у застосуванні до особи терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Також розкрито спосіб лікування або зменшення ризику атеросклерозу попередженням та/або зменшенням утворення нових атеросклеротичних уражень або бляшок та /або попередженням або уповільненням прогресування існуючих уражень та бляшок у особи, яка потерпає від вказаної хвороби або стану або при її ризику, де спосіб полягає у застосуванні до особи терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Також розкрито спосіб лікування або зменшення ризику атеросклерозу зміною складу бляшок, щоб зменшити ризик руйнування бляшок та випадків атеротромбозу у особи, яка потерпає від вказаної хвороби або стану або при її ризику, де спосіб полягає у застосуванні до особи терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У ще одному аспекті заявлений винахід розкриває фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм, для застосування у лікуванні або профілактиці хвороб або станів, у котрих антагонізм рецептору CX3CR1 є цілющим. У ще одному аспекті заявлений винахід розкриває фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм, для застосування у лікуванні або профілактиці нейродегенеративних розладів, демієлінілувальної хвороби, серцево- та церебрально-васкулярних атеросклеротичних розладів, хвороби периферійних артерій, ревматоїдного артриту, COPD, астма або біль. У ще одному аспекті заявлений винахід розкриває фармацевтичну композицію, що містить те 15 рапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм, для застосування у лікуванні або профілактиці розсіяного склерозу. У ще одному аспекті заявлений винахід розкриває фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм, для застосування у лікуванні або профілактиці атеросклерозу попередженням та зменшення утворення нових атеросклеротичних уражень та/або бляшок та/або попередженням або уповільненням прогресування існуючих уражень та бляшок. Сполуки можна застосовувати як монотерапію, або у комбінації, як профілактичне або терапевтичне лікування запальних хвороб або станів центральної нервової системи, як-то інсульт та тимчасове пошкодження мозку (ТВІ). (Soriano et al. J. Neuroimmunology 2002, 125, 59-65). У ще одному аспекті заявлений винахід розкриває фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм, для застосування у лікуванні або профілактиці атеросклерозу зміною складу бляшок, щоб зменшити ризик руйнування бляшок та випадків атеротромбозу. Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі показані для застосування у лікуванні або профілактиці хвороб або станів, у котрих модуляція активності стосовно рецептору CX3CR1 є потрібною. Зокрема, сполуки показані для застосування у лікуванні нейродегенеративних розладів або демієлінілувальної хвороби у ссавців, у тому числі людини. Більш конкретно, сполуки показані для застосування у лікуванні розсіяного склерозу. Сполуки також показані як корисні у лікуванні болю, ревматоїдного артриту, остеоартриту, серцево- та церебрально-васкулярних атеросклеротичних розладів, хвороби периферійних артерій та легеневої артеріальної гіпертензії. Станами, що можна конкретно згадати, є: нейродегенеративні хвороби та розлади з деменцією, наприклад, хвороба Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз та інші хвороби моторних нейронів, хвороба Крейтцфельда-Якоба та інші пріонні хвороби, ВІЛ-енцефалопатія, хвороба Хантингтона, лобно-скронева деменція, деменція з тільцями Леві та мультіінфарктна деменція; поліневропатії, наприклад, мієлополірадикулоневрит, хронічна запальна демієлінілувальна полірадикулоневропатія, багатофокальна моторна невропатія та плексопатії; демієлінізація центральної нервової системи, наприклад, гострий розсіяний/геморагічний енцефаломієліт та підгострий склерозувальний паненцефаліт; нейром'язові розлади, наприклад, бульбоспінальний параліч та синдром Лабберта-Ітона; спінальні розлади, наприклад, тропічний спастичний парапарез та синдром тугорухливості чоловіків; паранеопластичні синдроми, наприклад, мозочкова дегенерація та 95811 16 енцефаломієліт; травматичне пошкодження мозку; мігрень; рак; відторгнення алотрансплантату, системний склероз, вірусні інфекції; передавані паразитами хвороби, наприклад, малярія; періодонтальна хвороба; інфаркт міокарду; інсульт; коронарна серцева хвороба; ішемічна серцева хвороба; рестеноз; ревматоїдний артрит; хвороби легень, як-то COPD; астма або біль. Сполуки винаходу також показані для застосування у лікуванні атеросклерозу попередженням та/або зменшенням утворення нових атеросклеротичних уражень або бляшок та/або попередженням або уповільненням прогресування існуючих уражень та бляшок. Сполуки винаходу також показані для застосування у лікуванні атеросклерозу зміною складу бляшок, щоб зменшити ризик руйнування бляшок та випадків атеротромбозу. Сполуки винаходу також показані для застосування у лікуванні запальної хвороби кишечнику (IBD), як-то хвороба Крона та виразковий коліт, індукуванням ремісії та/або підтримуванням ремісії IBD. Профілактика, як очікують, буде особливо релевантною стосовно лікування осіб, які раніше потерпали від такої хвороби або стану або мають збільшений ризик захворіти Особи з ризиком розвитку конкретної хвороби або стану загалом охоплюють осіб, які мають родинну історію хвороби або стану, або осіб, які ідентифіковані генетичним тестуванням або скринінгом як особливо схильні до розвитку хвороби або стану. Для вищезгаданих терапевтичних показань застосовуване дозування повинне, безумовно, варіювати залежно від застосовуваної сполуки, режиму застосування та потрібного лікування. Однак, загалом, задовільні результати отримують, коли сполуки застосовують при дозуванні твердої форми у межах 1 мг - 2000 мг на добу. Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні похідні можна застосовувати самі по собі або у формі прийнятної фармацевтичної композиції, у котрій сполука або похідне є у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Застосування може бути, але без обмеження, ентеральним (у тому числі пероральним, сублінгвальним або ректальним), інтраназальним, внутрішньовенним, місцевим або іншим парентеральним. Звичайні способи відбору та отримання придатних фармацевтичних композицій описані, наприклад, у "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", Μ. Ε. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. Фармацевтична композиція переважно містить менше 80% та більш переважно менше 50% сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі. Також розкрито спосіб отримання такої фармацевтичної композиції, спосіб полягає у змішуванні складових. Заявлений винахід крім того розкриває комбінаційну терапію, де сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль чи фармацевтичну композицію або композицію, що містить сполуку формули (І), застосовують одночасно або послідовно з терапією та/або засобом для лікування будь 17 чого з серцево- та церебрально-васкулярних атеросклеротичних розладів та хвороб периферійних артерій. Зокрема, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль можна застосовувати в асоціації зі сполуками з одної або більше наступних груп: 1) антизапальні засоби, наприклад, a) NSAID (наприклад, ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен, напроксен, флурбіпрофен, диклофенак, індометацин); b) інгібітори синтезу лейкотриєну (інгібітори 5LO, наприклад, AZD4407, зилейтон, лікофелон, CJ13610, CJ13454; інгібітори FLAP, наприклад, BAY-Y-1015, DG-031, MK591, МК886, А81834; інгібітори гідролази LTA4, наприклад, SC56938, SC57461A); c) антагоністи рецептору лейкотриєну; (наприклад, СР195543, амелубант, LY293111, аколат, МК571); 2) антигіпертензивні засоби, наприклад, а)бета-блокатори (наприклад, метопролол, атенолол, соталол); b) інгібітори ферменту перетворення ангіотензину (наприклад, каптоприл, раміприл, квінаприл, еналаприл); c) блокатори каналу кальцію (наприклад, верапаміл, дилтіазем, фелодипін, амлодипін); d) антагоністи рецептору ангіотензину II (наприклад, ірбесартан, кандесартан, телмісартан, лосартан); 3) антикоагулянти, наприклад, a) інгібітори тромбіну (наприклад, ксимелагатран), гепарини, інгібітори фактору Ха; b) інгібітори агрегації тромбоцитів (наприклад, клопідогрель, тиклопідин, прасугель, AZ4160); 4) модулятори метаболізму ліпідів, наприклад, a) сенсибілізатори інсуліну, як-то агоністи PPAR (наприклад, піоглітазон, розиглітазон, Галіда, мураглітазаар, гефемрозил, фенофібрат); b) Інгібітори редуктази HMG-CoA, статини (наприклад, симвастатин, правастатин, аторвастатин, розувастатин, флувастатин, пітавастатин); c) інгібітори поглинання холестерину (наприклад, езетиміб); d) інгібітори ІВАТ (наприклад, AZD-7806); е) агоністи LXR (наприклад, GW-683965A, Т0901317); f) модулятори рецептору FXR; g) інгібітори фосфоліпази; 5) засоби проти стенокардії, наприклад, нітрати та нітрити; 6) модулятори окиснювального стресу, наприклад, антиоксиданти, (пробукол), інгібітори мієлопероксидази. Винахід ілюстровано, але без обмеження, наступними прикладами: Загальні способи Усі застосовувані розчинники були аналітичного гатунку та наявні у продажу безводні розчинники застосовували для реакції. Реакції звичайно перебігали в інертній атмосфері азоту або аргону. 1 13 Спектри Н та С ЯМР реєстрували при 400 МГц для протона та 100 МГц для карбона-13 на спектрометрі Varian Unity+ 400 ЯМР із зондом ВВО 95811 18 5 мм із Z-градієнтами, або спектрометрі Bruker Avance 400 ЯМР із дуальним зондом 60 мкл інверсного потоку із Z-градієнтами, або спектрометрі Bruker DPX400 ЯМР з 4-центровим зондом із Z1 градієнтами. Спектри 600 МГц Н ЯМР реєстрували на спектрометрі Bruker av600 ЯМР із зондом 1 ВВО 5 мм із Z-градієнтами. Спектри 300 МГц Н ЯМР реєстрували на спектрометрі Varian Gemini 300 ЯМР із зондом ВВО 5 мм. Якщо не показане інше у прикладах, спектри реєстрували при 400 МГц для протона та 100 МГц для карбона-13. Наступні стандартні сигнали застосовували: середня 1 13 лінія ДМСО-d6  2,50 ( Н),  39,51 ( С); середня 1 13 лінія CD3OD  3,31 ( Н) або  49,15 ( С); ацетон-d6 1 13 1 2,04 ( Н), 206,5 ( С); та CDCI3  7,26 ( Н), середня 13 лінія CDCI3  77,16 ( С) (якщо не показане інше). Енантіомерний надлишок (eн) визначали за допомогою газової хроматографії на колонці Cyclodex В (ізотермічне елювання 100°C) або на колонці Cyclosil В (градієнт температури 110130°C). Діастереомерний надлишок (дн) визначали за допомогою ВЕРХ. Мас-спектри реєстрували на РХ-МС Waters, що складався з Alliance 2795 (РХ) та одиночного квадрупольного мас-спектрометра ZQ. Масспектрометр мав джерело електророзпилення іонів (ESI) у режимі позитивних чи негативних іонів. Напруга на капілярі була 3 кВ та масспектрометр сканував при m/z 100-700 з часом сканування 0,3 або 0,8 s. Розділення проводили на колонках Waters X-Terra MC, C8, (3,5 мкм, 50 або 100 мм x 2,1 мм в.д.), колонці ScantecLab's АСЕ 3 AQ (100 мм х 2,1мм в.д.). Температуру колонки доводили до 40°C. Лінійний градієнт застосовували, застосовуючи систему нейтральних або кислотних мобільних фаз, при 0%-100% органічної фази у 4-5 хвилин, швидкість потоку 0,3 мл/хвил. Система нейтральної або мобільної фази: ацетонітрил/[10 мМ NH4OAc (водн.)/MeCN (95:5)], або [10 мМ NH4OAc (водн.)/MeCN (1/9)]/[10 мМ NH4OAc (водн.)/MeCN (9/1)]. Система кислотної мобільної фази: [133 мМ НСООН (водн.)/MeCN (5/95)]/[8 мМ НСООН (водн.)/MeCN (98/2)]. Альтернативно, мас-спектри реєстрували на мас-спектрометрі MiKpomass LCT з джерелом електророзпилення іонів (ІЕР) у режимі позитивних іонів. Ідентифікацію сполук проводили за допомогою газової хроматографії-мас-спектроскопії (GC 6890, 5973N MSD) від Agilent Technologies. Застосовуваною колонкою була VF-5 МС, ID 0,25 мм x 30 м, 0,25 мкм (Varian Inc.). Лінійний градієнт температури застосовували, починаючи при 40°C (протягом 1 хвил) та закінчуючи при 300°C (протягом 1 хвил), 25°C/хвилин. МС мав джерело іонів El. MC сканував між m/z 50-500 та швидкість сканування доводили до 3,25 сканувань/с. Напругу електронів доводили до 70 еВ. ВЕРХ аналізи проводили на системі Agilent HP1000, що складалася з мікровакуумного дегазатора G1379A, бінарного насоса G1312A, автовідбірника G1367A Wellplate, термостатованої колонки G1316A та детектора з діодною матрицею G1315B. Колонка: Х-Terra МС, Waters, 4,6x50 мм, 3,5 мкм. Температуру колонки доводили до 40°C 19 95811 20 та швидкість потоку до 1,5 мл/хвил. Детектор з діодною матрицею сканував від 210-300 нм, крок та ширину піку доводили до 2 нм та 0,05 хвил, відповідно. Лінійний градієнт застосовували від 0% до 100% ацетонітрилу, протягом 4 хвил. Мобільна фаза: ацетонітрил/10 мМ амоній ацетат у 5% ацетонітрилі у воді MilliQ. Звичайний спосіб обробки після реакції складався з екстракції продукту розчинником, як-то етилацетат, промивання водою, а потім сушки органічної фази MgSO4 або Na2SO4, та концентрації розчину у вакуумі. Тонко-шарову хроматографію (ТШХ) проводили на ТШХ-планшетах Merck (Silica gel 60 F254) та УФ застосовували для візуалізації плям. Флешхроматографію проводили на Combi Flash Companion на нормально-фазових флешколонках RediSep або на Merck Silica gel 60 (0,040-0,063 мм). Звичайними розчинниками, застосовуваними для флеш-хроматографії, були суміші хлороформ/метанол, толуєн/етилацетат та етилацетат/гексани. Препаративну хроматографію проводили на автопрепаративній ВЕРХ Gilson з детектором з діодною матрицею на колонці ХTerra МС (С8, 19x300 мм, 7 мкм), та градієнт із ацетонітрил/0,1М амоній ацетат у 5% ацетонітрилу у воді MilliQ, від 20% до 60% ацетонітрилу, протягом 13 хвил, та швидкість потоку 20 мл/хвил., якщо не показане інше у прикладах. Альтернативно, очистка була на напівпрепаративній ВЕРХ Shimadzu РХ-8А з УФдетектором Shimadzu SPD-10A з колонкою Waters Symmetry (C18, 5 мм, 100 мм x 19 мм). Градієнт ацетонітрил/0,1% трифлуороцтової кислоти у воді MilliQ, при від 35% до 60% ацетонітрилу у 20 хвил. Швидкість потоку: 10 мл/хвил. Перекристалізацію звичайно проводили у розчинниках або суміші розчинників, як-то етер, етилацетат/гептани та метанол/вода. Застосовано такі скорочення: ДХМ = дихлорметан; дн = діастереомерний надлишок; DIPCI = хлордіізопінокамфенілборан (DIP-Хлорид); DIPEA = Ν,Ν-діізопропілетиламін; ДМФ = N,Nдиметилформамід; ДМСО = диметилсульфоксид; eн = енантіомерний надлишок; NCS = Nхлорсукцинімід; ΝΜΡ = 1-метил-2-піролідинон; ТГФ = тетрагідрофуран; конц. = концентрований. Вихідні матеріали були з комерційних джерел або отриманими літературними способами. Приклади вихідних матеріалів, що були отриманими: (2R)-2-[(2-аміно-5-меркапто[1,3]тіоазоло[4,5d]піримідин-7-іл)аміно]-4-метилпентан-1-ол: WO 02/076990 (Приклади 1-4); 5-(бензилтіо)-7-хлор[1,3]тіоазоло[4,5d]піримідин-2-амін: WO 00/09511 (Приклади 6 та 7); 5-Флуор-піридин-2-карбонітрил: WO 2005/066155 (Приклад 2); 1-(3-флуорпіридин-4-іл)етанол: Marsais, F. et al. Tempahedron 1983, 39, 2009-2021 (Приклад 3); 2-Ацетил-ізонікотинонітрил: Citterio et al. J. Chem. Res. Synopses 1982, 10, 272-273 (Приклад 5); 1-(6-Хлорпіридин-3-іл)етанон: Lee, С. et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 2133 (Приклади 6 та 7). 3 У нижченаведених загальних способах R та 4 R визначені у формулі (І); Ру -необов'язково заміщений піридил, a LG - відщеплювана група. Загальний спосіб А Натрій борогідрид (0,1 еквів.), DIPEA (1,5 еквів.) та (III) (1,2 еквів.) додавали (V) (1,0 еквів.) у ДМСО в атмосфері азоту. Утворену реакційну суміш перемішували при 40°C, доки реакція не була завершеною (за РХ-МС, ВЕРХ або ТШХ). Суміш виливали у льодяну воду та продукт екстЗагальний спосіб B рагували ДХМ або EtOAc. Комбіновані органічні фази сушили та концентрували у вакуумі. Сирий продукт, якщо необхідно, очищали препаративною ВЕРХ або колонковою флешхроматографією. Конц.. НСІ (2,5 мл/ммоль (VI)) додавали до (VI) (1,0 еквів.) у CH3CN. Реакційну суміш охоло джували у льодяній бані та додавали краплями натрій нітрит (2,0 еквів.) у мінімальній кількості 21 95811 води. Реакційну суміш перемішували при 0°C, доки реакція не була завершеною (за РХ-МС, ВЕРХ або ТШХ) та тоді виливали у льодяну воду, нейтралізували натрій гідрогенкарбонатом та 22 екстрагували ДХМ або EtOAc. Комбіновані органічні фази сушили та концентрували у вакуумі, отримуючи продукт. Загальний спосіб C Калій гідроксид (2,0 еквів.) у метанолі додавали краплями до охолодженого (0°C) розчину (VII) (1,0 еквів.) у метанолі. Утворену суміш перемішували при 0°C, доки реакція не була завершеною (за РХ-МС, ВЕРХ або ТШХ). Розчинник випарювали та продукт застосовували на наступному етапі без очистки. Загальний спосіб D Розчин концентрованої НСІ (1,0 еквів.) додавали до охолодженого (0°C) розчину (IV) (1,0 еквів.) у 1,4-діоксані. Утворену суміш перемішували при 40°C, доки реакція не була завершеною (за РХ-МС, ВЕРХ або ТШХ). Реакційну суміш нейтралізували насиченим NaHCO3 (водн) та діоксан випарювали. Залишок розчиняли у ДХМ або EtOAc, промивали розсолом, сушили та концентрували у вакуумі. Сирий продукт, якщо необхідно, очищали препаративною ВЕРХ або колонковою флешхроматографією. Загальний спосіб E1 (VIII) (1,0 еквів.) у ТГФ додавали при 0°C до (+)-DIPCI (для отримання (IX)) або (-)-DIPCI (для отримання (X)) (1,5 еквів.) у ТГФ в атмосфері аргону. Реакційній суміші давали повільно досягти кімнатної температури протягом ночі. Розчинник випарювали з наступним додаванням Et2O та діетаноламіну (2,2 еквів.). Суміш перемішували, доки реакція не була завершеною (за РХ-МС, ВЕРХ або ТШХ). Осад, що утворився відфільтровували, промивали Et2O та фільтрат концентрували у вакуумі. Сирий продукт, якщо необхідно, очищали препаративною ВЕРХ або колонковою флешхроматографією. Загальний спосіб Е2 + (R)-( )-2-метил-СВS-оксазаборолідин (1M у толуєні, 0,1-1 еквів.) розчиняли у ТГФ та охолоджували до 0°C. Комплекс боран-метилсульфід (2М у ТГФ, 1 еквів.) додавали краплями та реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до -10°C та (VIII) (1 еквів.), у ТГФ додавали краплями протягом 0,5 години. Утворену суміш перемішували протягом 1 години, або доки реакція не була завершеною, та температуру повільно підвищували до 10°C. 1Μ водн. НСІ додавали для гасіння реакції. Насичений водн. NаНСО3 додавали до рН приблизно 8. Продукт екстрагували ДХМ. Комбіновані органічні екстракти сушили Na2SO4 та концентрували у вакуумі, отримуючи (X). Продукт необов'язково очищали колонковою хроматографією. Загальний спосіб F1 Трифенілфосфін (1,3 еквів.) у ТГФ додавали при 0°C до NCS (1,3 еквів.) у ТГФ в атмосфері аргону. Утворену суміш перемішували при температурі довкілля протягом 30 хвил. (IX) або (X) (1 ек 23 95811 вів.) додавали при 0°C та реакційну суміш перемішували при температурі довкілля, доки реакція не була завершеною (за РХ-МС, ВЕРХ або ТШХ). Розчинник випарювали з наступним додаванням гексану та видаленням осаду фільтруванням. Фільтрат концентрували у вакуумі та сирий продукт, якщо необхідно, очищали препаративною ВЕРХ або колонковою флеш-хроматографією. Загальний спосіб F2 Хлорангідрид ціанурової кислоти (0,6 еквів.) розчиняли в етилацетаті. ДМФ (1,5 еквів.) додава 24 ли та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвил. Реакційну суміш охолоджували до 0°C. (IX) або (X) (1 еквів.) розчиняли в етилацетаті та додавали краплями протягом 10 хвил. Утворену суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Ізопропанол (приблизно 0,25 мл / ммоль (IX) або (X)) додавали. Осад відфільтровували та промивали EtOAc. Фільтрат концентрували, отримуючи (XI) або (XII). Загальний спосіб G Натрій борогідрид (1-2 еквів.) додавали до (II) (1,0 еквів.) у ДМСО. Після припинення виділення газу, додавали (III) (2-2,5 еквів.). Утворену реакційну суміш перемішували при 40°C, доки реакція не була завершеною (за РХ-МС, ВЕРХ або ТШХ). Очистку, якщо необхідно, проводили препаративною ВЕРХ або колонковою флеш-хроматографією. Приклад 1 5-{[1S)-1-(5-Хлорпіридин-2-іл)етил]тіо}-7-{[(1R)1-(гідроксиметил)-3метилбутил]аміно}[1,3]тіоазоло[4,5-d]піримідин2(3H)-он a) 1-(5-Хлорпіридин-2-іл)етанон 5-Хлорпіридин-2-карбонітрил (10,71 г, 77 ммоль) розчиняли у діетил-етері (65 мл) та ТГФ (35 мл) в атмосфері азоту. Суміш охолоджували до температури -63°C. Метил магній бромід (3M у ТГФ, 35 мл, 105 ммоль) додавали протягом 30 хвил. Реакційну суміш тоді перемішували при 60°C протягом 45 хвил та тоді нагрівали до кімнатної температури. 50 мл ТГФ додавали для розчинення будь-якого осадженого матеріалу. Через 1 годину при кімнатній температурі реакцію переві ряли на завершеність за допомогою ВЕРХ. 2М хлоридну кислоту (водн., 100 мл) додавали та реакційну суміш перемішували протягом 4 годин. рН доводили до 7 натрій гідрогенкарбонатом. Фази розділяли та продукт екстрагували з водної фази двічі ДХМ. Комбіновані органічні екстракти сушили натрій сульфатом та концентрували у вакуумі. Продукт очищали колонковою хроматографією (елюент гептан: етилацетат градієнт), отримуючи 7,9 г (64% виходу) заголовної сполуки. 1 -1 Н ЯМР (300 МГц, CDCI3)  млн 8,62 (m, 1H); 8,00 (m, 1H); 7,80 (m, 1H); 2,70 (s, 3H). b) (1S)-1-(5-Хлорпіридин-2-іл)етанол Заголовну сполуку отримували загальним способом Е2, починаючи з 1-(5-хлорпіридин-2іл)етанону (780 мг, 5 ммоль). Очистка колонковою флеш-хроматографією дала 695 мг (88% виходу) заголовної сполуки із 92% ен. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCI3): 8,47 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 4,87 (q, 1H); 3,87 (br s, 1H); 1,47 + (d, 3H); МС (ІЕР) m/z 140 та 142 [М+1] . c) 5-Хлор-2-[(1R)-1-хлоретил]піридин Заголовну сполуку отримували загальним способом F2, починаючи з (1S)-1-(5-хлорпіридин-2іл)етанолу (695 мг, 4,41 ммоль). Сирий продукт застосовували на наступному етапі без очистки. 25 95811 26 Н ЯМР (400 МГц, CDCI3):  млн 8,46 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 5,08 (q, 1H), 1,80 (d, 3H); + МС (ІЕР) m/z 176 та 178 [М+1] . d) (2R)-2-[(2-аміно-5-{[(1S)-1-(5-хлорпіридин-2іл)етил]тіо}[1,3]тіоазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)аміно]4-метилпентан-1-ол 1 -1 Заголовну сполуку отримували загальним способом А, починаючи з (2R)-2-[(2-аміно-5меркапто[1,3]тіоазоло[4,5-d]піримідин-7-іл)аміно]4-метилпентан-1-олу (823 мг, 2,75 ммоль) та 5хлор-2-[(1R)-1-хлоретил]піридин (