3-ациліндоли та фармацевтична композиція на їх основі

Винахід торкається застосування селективно діючих сполук-агоністів рецептора СВ2 людини для одержання лікарських імуномодуляторів. Об'єктом винаходу є також нові сполуки-агоністи рецептора СВ2 людини і фармацевтичні композиції на їх основі, а також способи їх одержання. Відомо, що Δ9-ТНС є основним активним компонентом, одержаним із Cannabis sativa [Tuner, 1985; in Marijuana 1984; Ed. Harvey, D Y, IRL Press Oxford]. Численні публікації описують не тільки психотропні ефекти каннабіноїдів, але й вплив останніх на імунну функцію [Hollister L. E., J. Psychoact. Drugs, 24 (1992), 159-164], В більшості досліджень in vitro були викриті імуносупресорні ефекти каннабіноїдів: гальмування проліферативних реакцій лімфоцитів Τ і В, індукованих мітогенами [Luo Y. D. et al., Int. J. Immunofarmacol. (1992), 14, 49-56; Schwarz Η. et al., J. Neuroimmunol. (1994), 55, 107-115], гальмування активності цитотоксичних клітин Τ [Klein et al., J. Toxicol. Environ, Helth (1991), 32, 465-477], гальмування мікробіоцидної активності макрофагів і синтезу TNFa [Arata, S. et al., Life Sci. (1991) 49, 473-479; Fisher-Stenger et al., J. Pharm. Exp. Ther. (1993) 267, 1558-1565], гальмування цитолітичної активності гранулолімфоцитів [Kusher et al., Ceil Immun. (1994) 154, 99-108]. В деяких дослідженнях спостерігали ефект ампліфікації: зростання біологічної активності інтерлейкіну-1 під впливом виділених із мишей макрофагів або диференційованих клітинних макрофагоцитарних ліній, зумовлене зростаючим рівнем TNFa [Zhu et а!., J. Pharm. Exp. Ther. (1994) 270, 1334-1339; Shivers, S. C. et al., Life Sci. (1994) 54, 1281-1289]. Описані ефекти каннабіноїдів є наслідком їхньої взаємодії з високоафінними специфічними рецепторами, наявними як на центральному [Devane et al., Molecular Pharmacology (1998) 34, 605-613], так і на периферійному рівнях [Nye et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1985) 234, 784-791; Kaminski et al., Molecular Pharmacology (1992) 42, 736-742; Munro et al., Nature (1993) 365, 61-65]. Центральні ефекти обумовлюються каннабіноїдними рецепторами першого типу (СВ1), наявними в мозку. З іншого боку, Мунро зі співробітниками [Munro et al., Nature (1993) 365, 61-65] клонували другий тип каннабіноїдних рецепторів, спарених з протеїном G, які одержали найменування СВ2 і є наявними тільки на периферії, переважно на клітинах імунного походження. Наявність каннабіноїдних рецепторів СВ2 на лімфоцитних клітинах може з'ясувати ефект імуномодуляції, яка викликається агоністами вищезгаданих каннабіноїдних рецепторів. Відомі на сьогодняшній день агоністи каннабіноїдних рецепторів являють собою змішані агоністи, тобто діючі як на центральні(CB1), так і на периферійні(СВ2) рецептори. З цього слідує, що при лікуванні імунної системи відомими агоністами каннабіноїдних рецепторів завжди має місце помітний побічний, а саме психотропний ефект. Сполуки-агоністи неселективної дії описані в наступних патентах: ЕР 0570920, WO 94-12466 описують анандомід; US 4371720 описує агоніст СР 55940. Рецептор СВ2 відомий з 1993p., проте численні патенти, які стосуються каннабіноїдних сполук, не приводять будь-яких відомостей щодо їхньої селективності. Серед останніх можна вказати патенти US 5081122, US 5292736, US 5013837, ЕР 0444451, де описуються сполуки індольної або інденової структури. Інші похідні індолу, які проявляють активність каннабіноїдного типу, описані в роботі [Hufman, J. W. et al., Biorg. Chem. Lett. (1994) 4, 563]. Нині встановлено, що специфічні агоністи рецептора СВ2 людини, які мають підвищену спорідненість до зазначеного рецептора, є сильними імуномодуляторами, які можуть бути використані без ризику виявлення вищезгаданого побічного ефекту. У даному опису терміном «підвищена споріденість до рецептора СВ2 людини» визначають спорідненість, яка характеризується константою спорідненості, меншою або дорівнюючою 10нМ, а терміном «специфічні» визначають сполуки, константа спорідненості яких до рецептора СВ2 має величину, принаймні в 30 разів нижчу за відповідні константи для рецептора СВ1, і для яких константа спорідненості до рецептора СВ2 дорівнює або є вищою за 100нМ. Крім того, специфічність сполук за винаходом проявляється також стосовно інших рецепторів. Так, сполуки за винаходом мають константу гальмування до рецепторів людини, відмінну від константи гальмування до каннабіноїдних рецепторів і перевищуючу 1мкМ. Таким чином, даний винахід торкається застосування специфічних агоністів рецептора СВ2 людини для виготовлення ліків імуномодулюючої дії. У якості прикладу специфічних агоністів по відношенню до рецептора СВ2, які є прийнятними для цілей даного винаходу, можна назвати сполуки за формулами (І) і (I'), описані нижче. Сполуки за винаходом є сполуками, які визначаються формулою (І) або (I') у вигляді чисти х енантиомерів або рацемічних форм. де: R1 - гр упа, вибрана серед: -CH 2CHR10NR6R11, -(CH2)2NR'6R' 11 , CHR9CH2NR'6R'11 , -(CH2)NZ i -COR 8 ; R'1 - гр упа –CH 2CHR10NR6R11 або -(CH2)2NR'6R'11 ; R2 і R'2 - водень, галоген або (C1-С4)алкіл; R3 - водень, (С1-С4)алкіл або група, вибрана серед -CH2CHR10NR6R11, -(CH2)2NR'6R' 11 і -COR 8 ; R'3 - гр упа =CR 6R8; R4 має одне зі значень, вказаних для R5 або означає групу -COR8; R5 - водень, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галоген, група -CF3 , -OCF 3 або (С1-С4)алкілтіо; R'5 має одне зі значень, вказаних для R 5, і знаходиться в положенні 5 або 6 інденового циклу; R6 - водень або (С1-С4)алкіл; R'6 - (С1-С4)алкіл; R7 має одне зі значень, вказаних для R5 або R7 і R9 разом утворюють гр упу -Y-СН2-, з'єднану крізь ланку Υ з індольним циклом у положенні 7; R8 - феніл, 1-4-кратно заміщений замісником, вибраним серед галогену, (С1-С4)алкілу або (С1С4)алкоксилу; поліцикл, вибраний серед нафт-1-илу, нафт-2-илу, 1,2,3,4-тетрагідронафт-1-илу, 1,2,3,4тетрагідронафт-5-илу, антрилу, бензофурилу, бензотіен-2-ілу, бензотіен-3-ілу, 2,3,4- або 8-хінолілу, причому вказані поліцикли не заміщені або 1,2-кратно заміщені замісником, вибраним серед (С1-С4)алкілу, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкілтіо, галогену, циано, гідроксилу, трифторметилу і імідазол-1-ілу; R10 і R11 разом означають групу, вибрану серед -CH2-O-CH2-CR12R13- і -(СН)Р-CR12R13-, де а том вуглецю, заміщений R12 і R13 , є зв'язаний з атомом азоту; R'11 - (С1-С4)алкіл, або R'11 і R'6 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють груп у, яка вибирається серед морфолін-4-илу, тіоморфолін-4-илу, піперидин-1-ілу, піролідин-1-ілу; R12 i R13 означають кожний, незалежно один від одного, атом водню або (С1-С4) алкіл; n = 2, 3,4, 5; p = 2,3; Ζ - метильна група або атом галогену; Υ - гр упа метилену або атом кисню; за умов, що в формулі (І) будь-який із замісників R1, R3, R4 є гр упою -COR 8 і що: якщо R1 = -COR8, тоді R3 означає групу –CH2CHR10NR6R11 або -(CH2)2NR'6R'11, a R4 має одне зі значень R5; якщо R3 = -COR8, тоді R3 означає групу, вибрану серед –CH2CHR10NR6R11, -CHR9CH2NR'6R'11, (CH2)2NR'6R'11 і -(CH2)nZ, R4 має одне зі значень R5 і принаймні одна з груп R 4, R5 і R7 є воднем; якщо R4 є -COR8 то R1 означає групу, вибрану серед –CH2CHR10NR6R11, -CHR9CH2NR'6R'11. (CH2)2NR'6R'11 і -(CH2)nZ, a R3 означає водень або (С1-С4)алкіл; а також їхні фармацевтично прийнятні солі. Серед сполук за загальними формулами (І) і (I') більш прийнятними є такі, в яких R 2 і R'2 означають водень або метил. До більш прийнятних сполук за формулами (І) і (I') належать також такі, в яких R8 означає: групу нафт1-илу, незаміщену або заміщену у положенні 4 фтором, хлором, бромом, метилом, циано, метокси, групою імідазол-1-ілу; груп у нафт-2-илу, бензофур-4-илу або бензофур-7-илу. Більш прийнятними згідно винахода є також сполуки за формулами (І) і (I'), де R 5 або R'5 означають водень. Більш прийнятними також є сполуки за формулами (І) і (I'), де -NR'6R' 11 означає морфолін-4-ил. Особливо прийнятними сполуками за формулою (І) є такі, в яких: R2 - водень або метил; R8 - нафт-1-ил, незаміщений або заміщений у положенні 4 фтором, хлором, бромом, метилом, циано, метокси, імідазол-1-ілом; група нафт-2-илу, бензофур-4-илу або бензофур-7-илу; R5 - водень; -NR'6R'11 - морфолін-4-ил; R1, R3, R4 і R7 мають значення, вказані вище. Особливо прийнятними сполуками за формулою (I') є такі, в яких: R'2 - водень або метил; R8 - нафт-1-ил, незаміщений або заміщений у положенні 4 фтором, хлором, бромом, метилом, циано, метокси, імідазол-1-ілом; група нафт-2-илу, бензофур-4-илу або бензофур-7-илу; R'5 - водень; - NR'6R'11 - морфолін-4-ил; R'1 і R'3 мають значення, вказані вище. Серед сполук за формулами (І) і (I') найбільш прийнятними є такі, в яких R2 і R' 2 означають метил. Сполуки за формулою (І) являють собою похідні індолу, заміщені в положені 1, 3 або 4 ацильною групою (-COR8). Залежно від положення ацильної групи, сполуки (І) можна розподілити по трьох відповідних підгрупах за формулами (la), (lb) і (Іс), наведеними нижче. Сполуки за формулою (Іа) є індолами, ацильованими в положенні 1: де: R3a - група –CH2CHR10NR6R11 або гр упа -(CH 2)2NR'6R'11 ; R4a - водень, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галоген, група -CF3, -OCF3 або (С1-С4)алкілтіо; R7a - водень, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галоген, група -CF3, -OCF3 або (С1-С4)алкілтіо; R2, R5, R8, R 6. R' 6, R10, R11, і R'11 мають, значення, вказані вище для сполук за формулою (І). Серед похідних індолу за формулою (Іа) більш прийнятними є сполуки, в яких: R2 - водень або метил; R3a. одна з нижченаведених груп: R4a, R5 , R7a - водень. Індоли, ацильовані в положенні 3, утворюють груп у сполук за формулою (Іb): де: R1b - -CH2CHR10NR6R11 -(CH2)2NR'6R'11, -CHR9CH2NR'6R'11, -(CH2)nZ; R4b - водень, (C1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галоген, група -CF3, -OCF3 або (C1-С4)алкілтіо; R2, R5, R6, R 9, R10, R 11, R'6, R'11, n, z, R 7 і R8 мають значення, вказані вище для сполук за формулою (І). Серед похідних індолу за формулою (Іb) більш прийнятними є сполуки, в яких: R1b - одна з нижчезазначених груп: або R1b означає групу: де R9 разом з R7 утворює гр упу -Y-CH2, в якій Υ означає О або -СН2-, a R 1b у цьому разі означає: груп у за формулою де кисень зв'язаний в положенні 7 індольного циклу, або групу за формулою: де вуглець С 3 зв'язаний в положенні 7 індольного циклу; R2 - водень або метильна група; R8 - нафт-1-ил, незаміщений або заміщений в положенні 4 фтором, хлором, бромом, метилом, циано, метокси, імідазол-1-ілом; група нафт-2-илу, бензофур-4-илу або бензофур-7-илу; R4b, R5 . R7 мають значення, вказані вище. Індоли, ацильовані в положенні 4, утворюють груп у сполук за формулою (Іс): де: R1c - -CH2CHR10NR6R11 -(CH2)2NR' 6R'11 , -CHR9CH2NR'6R'11, -(CH2)n Z; R3c - водень або (С1-С4)алкіл; R2, R5, R6, R' 6, R 7, R8 , R9 , R11 , R' 11, n і Ζ мають значення, вказані вище для сполук за формулою (І). Серед похідних індолу за формулою (Іс) більш прийнятними є сполуки, в яких: R3c і R5 кожний означає водень; R1c, R2, R7, R 8 мають значення, наведені вище. Серед сполук за формулою (І) особливо прийнятними є: -1-(2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(1-нафтикарбоніл)-7-метоксиіндол; -1-(2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-хлор-1-нафтикарбоніл)-7-метоксиіндол; -1-н-пентил-2-метил-3-(4-хлор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол. Сполуки за формулами (І) і (I') згідно винахода можуть бути одержані різними способами синтезу, добре відомими фахівцям і включаючими у себе, зокрема, стадії приєднання групи алкіламіну, ацилювання і циклування. Найбільш прийнятні способи одержання сполук за винаходом описані, зокрема, в патентах NL 73 09 094, US 5109135, US 4939138, US 5081122, US 4840950, ЕР 0278265, US 5292736 і US 4581354. Суть цих способів стисло викладена нижче. Таким чином, сполуки за формулою (Іа) можуть бути одержані способом А, ілюстрованим нижче на схемі І. Спосіб А описаний в патенті NL 73 08 094 і полягає у тім, що: 1) проводять реакцію гідразину за формулою (I) з кетоном за формулою R2COCH2R3a, де R2 і R3а мають значення, наведені вище, і в результаті одержують сполуку за формулою (2); 2) ацилюють одержану сполуку (2) з утворенням сполуки за формулою (Іа); 3) у разі необхідності перетворюють одержану сполуку за формулою (Іа) в одну з фармацевтично прийнятних солей. Стадія 1) способу А являє собою реакцію Фішера, яку проводять здебільшого в інертному розчиннику, такому, як метанол, етанол, ізопропанол або оцтова кислота, при наявності кислотного каталізатора, такого, як сірчана кислота, соляна кислота, льодяна оцтова кислота, хлорид цинку, при температурі від 20°С до 150°С. Стадія 2) способу А являє собою реакцію ацилювання, яка здійснюється переважно при використанні галогенаргідриду кислоти за формулою R8COX при наявності основи, такої, як гідроксид, гідрид, амід або алкоголят лужного металу в інертному органічному розчиннику. Придатними для цієї реакції розчинниками є, наприклад, толуол, ксилол, ДМФ. Реакція може здійснюватися при температурі від 0°С до температури кипіння розчинника, що використовується. Сполуки за формулою (Іа) також можуть бути одержані способом А1 ілюстрованим на схемі II. Спосіб A1 полягає в тім, що: 1) здійснюють реакцію сполуки за формулою (3) послідовно з гідридом лужного металу таким, як гідрид натрію, потім з хлоридом амонію з утворенням заміщеного гідразину за формулою (4); 2) здійснюють реакцію одержаного гідразину з кетоном за формулою R2COCH2R3a з утворенням шляхом циклування сполуки за формулою (Іа); 3) за необхідністю, перетворюють одержану сполуку (Іа) в одну з фармацевтично прийнятних солей. Стадію 1) способу А1 здійснюють переважно в інертному розчиннику, такому, як діетиловий ефір або ТФГ при температурі 25°С. Стадія 2) способу А1 являє собою циклування, яке протікає в тих самих умовах, що були описані вище при розгляді стадії 1) способу А. Сполуки за формулою (Іb), де R1b - гр упа, вибрана серед: -CH2CHR10NR6R11 -(CH2)2NR'6R'11, або (CH2)nZ, можуть буть одержані способом В, ілюстрованим нижче на схемі III. Даний спосіб описаний в патенті US 45812354 і полягає в тім, що: 1) проводять реакцію похідної індолу за формулою (5), заміщеної в положенні 2 визначеною вище групою R2, з галогенідом за формулою XCH2CHR10NR6R11, X(CH2)2NR'6R'11, XCHR9CH2NR'6R'11 або X(CH2)NZ, де R6, R10, R11 , R'6, R'11 , n і Ζ мають значення, вказані вище, а X - галоген, наприклад, хлор, бром або йод, з утворенням сполуки за формулою (6), в котрій R1b - група –CH2CHR10NR6R11, -(CH2)2NR'6R'11 , CHR9CH2NR'6R'11 або -(CH2)NZ; 2) одержану сполуку за формулою (6) піддають ацилюванню галоїдангідридом за формулою R 8-CO-X, де X - галоген, наприклад, хлор або бром, a R8 -група, визначена вище, з утворенням сполуки за формулою (Іb); 3) за необхідністю, сполуку (Іb) перетворюють в одну з фармацевтично прийнятних солей. Стадія 1) способу В протікає переважно при наявності основи в інертному органічному розчиннику в описаних умовах реакції. В якості основи можна використовувати : карбонат лужного металу, наприклад, карбонат натрію або калію; гідрид, наприклад, гідрид натрію; або гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид калію. Вживання гідроксиду калію є найбільшприйнятним. У якості розчинника можна використовувати толуол, диметилформамід(ДМФА) або диметилсульфоксид(ДМФО), причому останній є найбільш прийнятний. Реакцію проводять при температурі в інтервалі від 0°С до температури кипіння розчинника. Зокрема, якщо R1b означає групу -(CH2)NZ, то реакцію здійснюють при наявності трис-[2-(2метоксиетокси)етил]аміну(TDA-1). Стадія 2) способу В являє собою ацилювання за реакцією Фріделя-Крафтса, яка здійснюється при наявності кислоти Льюіса, такої, як хлорид алюмінію, в інертному розчиннику, такому, як 1,2-дихлоретан або дисульфід вуглецю. Реакцію ацилювання можна здійснювати також при наявності такої кислоти Льюіса, як хлоретилмагнійхлорид, в інертному розчиннику, такому, як дихлорметан, способом, описаним в роботі [J. Med. Chem. (1995) 38, 3094]. Згідно одного з варіантів стадії 1) способу В(спосіб В'), сполуку за формулою (6) можна також одержати за три стадії, ілюстрровані нижче на схемі ІІІ'. Цей варіант полягає в тім, що анілін за формулою (9) піддають реакції з кетоном за формулою RSCH2COR2, де R - метил або феніл, при наявності гіпохлориту трет-бутилу(t-BuOCI), за методикою, описаною в [J. Am. Chem. Soc. (1974) 96, 5495]. Після цього одержану сполуку за формулою (10) піддають апкілюванню в умовах, аналогічних описаним вище для стадії 1) способу В, і в результаті одержують сполуку за формулою (11). Потім видаляють сульфідну гр упу реакцією з нікелем Ренея або взаємодією з 2-меркаптобензойною кислотою в трифтороцтовій кислоті за методикою, описаною в [Tetrahedron Lett., 1993, 34 (13) 2059-2062], і одержують сполуку за формулою (6). Згідно варіанта, також описаного в патенті US 4581354(спосіб В1 схема IV): спочатку здійснюють ацилювання сполуки реакцією з метилмагнійгалогенідом і галогенангідридом за формулою R8COX в простому ефірі з утворенням сполуки за формулою (7), а потім здійснюють приєднання замісника R1b реакцією приєднання сполуки (7) з галогенідом XR1b при наявності основи в умовах, аналогічних описаним вище для стадії 1) способу В. Відповідно до іншого варіанта, описаного в патенті ЕР 0444451(спосіб В2, схема V), піддають обробці сполуку за формулою (5) основою, такою, як гідрид натрію або К2СО3, потім її піддають реакції з мезилхлоридом з утворенням сполуки за формулою (8). Далі здійснюють приєднання замісника R1b шляхом реакції сполуки (8) з гідроксиалкіламіном за формулою R1bOH. Одержану сполуку (6) піддають ацилюванню з утворенням сполуки за формулою 1b. Сполуки за формулою (Іb), в яких R 1b являє собою групу CHR9CH2NR'6R'11, a R9 утворює з R7 групу СН2-О- таким чином, що група R1b представляє груп у: можуть бути одержані способом В3(див. схему VI). Цей спосіб описаний в патентах US 5109135 і US 4939138 і полягає в тім, що: 1) суміш сполуки за формулою (1) і карбонату калію нагрівають з епіхлоргідрином, в результаті чого одержують сполуку за формулою (2); 2) сполуку (2) піддають реакції з відповідним аміном за формулою HNR'6R'11 з утворенням сполуки за формулою (3); 3) сполуку (3) окислюють з одержанням сполуки (4); 4) сполуку за формулою (4) відновлюють, потім піддають циклуванню при наявності платини у якості каталізатора, в результаті чого одержують сполуку за формулою (5); 5) сполуку (5) піддають реакції з нітритом лужного металу в кислому водному середовищі при температурі 0 - 10°С, в результаті чого утворюється сполука за формулою (6); 6) сполуку (6) відновлюють воднем при наявності металічного каталізатора або гідридом алюмінію і лужного металу, наприклад LiAIН4 в інертному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані(ТГФ) при температурі від 0°С до температури кипіння розчинника, що використовується, з утоворенням сполуки за формулою (7). Із сполуки (7) сполуку за формулою (Іb) можна одержати двома шляхами: І і II, див. cхема VI(спосіб В3) (Продовження). Шлях І полягає в тім, що: 7) одержують сполуку за формулою (8) із полуки за формулою (7), застосовуючи для цього індольний синтез за Фішером, тобто реакцію останньої сполуки з кетоном за формулою C6H5SCH2COR2. Ця реакція здійснюється при температурах в інтервалі 20 - 150°С в інертному органічному розчиннику, наприклад, метанолі при наявності кислотного каталізатора, наприклад, сірчаної або льодяної оцтової кислоти(остання є більш прийнятною); 8) здійснюють відщеплення тіофільної групи від сполуки (8), нагріваючи останню в органічному розчиннику при наявності нікелю Ренея при температурі зрошування органічного розчинника, і в результаті одержують сполуку за формулою (9); 9) одержують цільовий продукт (Іb) проведенням реакції сполуки (9) з галоїдангідридом R8COCI при наявності кислоти Льюіса, наприклад, АІСІ 3 в інертному органічному розчиннику. Шлях II дозволяє безпосередньо одержувати сполуку за формулою (Іb) і полягає в тім, що сполуку (7) піддають реакції з дикетоном за формулою R 8COCH2COR2 згідно реакції Фішера, описаній на стадії 7) шляху І. Для одержання сполуки (Іb) в оптично активній формі здійснюють розділення енантиомерів сполуки (5) способом, описаним в патенті US 4939138. Сполуки за формулою (Іb), де R1b означає групу –CHR9CH2NR'6R'11, a R9 утворює з R7 груп у -СН2-СН2таким чином, що R1b означає групу можуть буть одержані способом В4, ілюстрованим на Схемі VII. Цей спосіб полягає в тім, що: 1) здійснюють реакцію хінальдинової кислоти (1) з хлористим тіонілом у толуолі з наступним добавленням до реакційної суміші сполуки за формулою HNR'6R'11, що приводить до утворення сполуки (2); 2) відновлюють сполуку (2) в толуолі при наявності каталізатора Red. AI з утворенням сполуки (3); а потім 3) піддають обробці сполуку (3) за схемою способу В3 (п'ята і наступні стадії) з одержаннями цільової сполуки за формулою (Іb). Дві перші стадії способу В4 описані Стентоном [Stanton et al., J. Med. Chem. (1983) 26, 986-989]. Сполуки за формулою (Іс), де R1c означає груп у -CH2CHR10NR6R11 , -(CH2)2NR'6R' 11 або -(CH2)nZ, a R2c, R3c - водень, можуть бути одержані способом С (Схема VIII). Спосіб С описаний в патентах US 4840950 і ЕР 0278256 і полягає в тім, що: 1) здійснюють реакцію галогеніду 2-метил-3-нітробензоілу за формулою (1) зі сполукою за формулою R8H, де R8 визначений вище, з утворенням сполуки за формулою (2); 2) одержану сполуку (2) піддають реакції з диметилацеталем диметилформаміду з утворенням сполуки (3); 3) сполуку (3) піддають циклуванню з утворенням сполуки (4); 4) проводять реакцію сполуки (4) з галоїдною сполукою за формулою XR1c, де R1c визначений вище, з утворенням сполуки (5). Стадія 1) способу С являє собою реакцію Фріделя-Крафтса, яка проводиться в інертному органічному розчиннику, такому, як хлористий метилен, при наявності АІСІ3. При здійсненні цієї стадії бажано довести всі реагенти до кімнатної температури, а потім суміш нагріти до температури кипіння розчинника. Стадію 2) способу С бажано проводити при нагріванні в режимі зрошування сполуки (2) з 2-4-мольним надлишком диметилацеталя диметилформаміду в інертному органічному розчиннику, такому, як диметилформамід або діоксан. Стадія 3) способу С являє собою реакцію циклування сполуки (3), яка протікає переважно в інертному органічному розчиннику, такому, як етилацетат або етанол, при кімнатній температурі. Реакцію здійснюють під тиском водню від 50 фунтів/кв.дюйм і вище. Каталізаторами, які використовуються для цього типу реакції, зазвичай є нікель Ренея або паладій на вуглю . Стадія 4) способу C являє собою реакцію сполуки (4) з відповідною сполукою XR1c при наявності сильної основи, такої, як гідрид натрію. Цю реакцію здійснюють переважно в інертному органічному розчиннику, наприклад, ДМФА при температурі між кімнатною і температурою кипіння розчинника, що використовується. Сполуки за формулами Іb і Іс, тобто індоли, ацильовані відповідно в положеннях 3 і 4, де R1b і R1c є групою –CHR9CH2NR'6R'11, a R7 і R9 утворюють разом групу -Y-CH 2-, де Υ означає О або -СН2-, таким чином, що групи R1b і R1c означають можуть бути синтезовані за схемою IX (спосіб С 1). Зазначений спосіб полягає в ацилюванню сполуки (1) галогенангідридом R8COCI при наявності кислоти Льюіса, наприклад, дихлоралюмінію або надлишку АІСІ 3. Таким чином приготовляють індоли, ацильовані в положеннях 3 і 4, які потім розділяють. Сполуки за формулою (Іс) де R 3c означає. (С1-С4)алкіл, можуть бути одержані способом С 2(Схема X), відповідно до якого сполуку за формулою (I') піддають ацилюванню в робочих умовах способу В при помірних величинах те хнологічних параметрів. Спосіб С 1 одержання сполук, в яких Υ є киснем, описаний в патенті US 4939138. Сполуки за формулою (I') можуть бути синтезовані способом D, представленим на Схемі XI. Цей спосіб описаний в патенті US 5292736 і полягає в тім, що: 1) інден за формулою (1) піддають обробці сильною основою, такою, як н-бутиллітій, в інертній атмосфері і інертному розчиннику при температурі від кімнатної до температури кипіння розчинника; потім одержану сполуку піддають реакції з відповідним галогенідом за формулою XR'1 при еквімолярному співвідношенні і температурах від 0°С до температури кипіння суміші в інертній атмосфері з утворенням сполуки (2); 2) сполуку (2) обробляють сильною основою, такою, як метилат натрію, а потім піддають реакції з відповідним кетоном або альдегідом за загальною формулою R 6-(CO)-R8 з утворенням сполуки (I'). Зазначену реакцію проводять переважно в інертному розчиннику при температурі від кімнатної до температури кипіння розчинника. *R'3 = =CR6R8; *R'3 = =CR6R8; *R'1 = -CH2CHR10NR6R11 або -(CH2)2NR'6R'11 Енантіомери сполук за формулами (І) і (I') можуть бути одержані класичними способами, добре відомими фахівцям. Серед описаних ви ще сполук за формулами (І) і (I') сполуки за формулами (Іа) і (Іс), а також сполуки за формулами (Ib1), (Іb2), (lb3) і (І'а), описані нижче, є новими і становлять інший об'єкт винаходу. Цими сполуками є: А) сполуки за формулою (Іb1): де: R'1b - гр упа –CH 2CHR10NR6R11 або -(CH2)2NR'6R'11 R4b - водень, (С1-С4)алкіл, (C1-С4)алкокси, галоген, група -CF3, -OCF3 або (C1-С4)алкілтіо; R7b - водень, (C1-С4)алкіл, (C1-С4)алкокси, галоген, група -CF3 -OCF 3 або (C1-С4)алкілтіо; R2 R5. R8 . R6 . R'6 . R10 . R11 і R'11 мають значення, вказані вище для сполук за формулою (І), за умов, що: 1) –CH2CHR10NR6R11 є гр упою R4b R5 і R7b - водень, a R2 - Η або метил, тоді R8 не є 1-нафтилом; 2) коли -CH2CHR10NR6R11 є гр упою R4b, R5 і R7b - водень, a R2 - метил, тоді R8 не є 1-нафтилом; 3) коли -(CH2)2NR'6R'11 є гр упою R7b - метокси, R2 - метил, a R4b і R5 - водень, тоді R8 не є 1-нафтилом; 4) коли -(CH2)2NR'6R'11 є гр упою a R2, R4b , R5b і R7b - водень, тоді R8 не є 1-(4-бромнафтилом). B) Сполуки за формулою (Іb2): де: R"1b - гр упа -(CH 2)nZ; R4b - водень, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галоген, група -CF3 гр упа -OCF3 або (С1-С4)алкілтіо; R7b - водень, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкокси, галоген, група -CF3 -OCF 3 або (С1-С4)алкілтіо; R2. R5, R8. R 6. R' 6. R10. R11 і R' 11 мають значення, вказані вище для сполук за формулою (І), за умов, що коли Ζ є бромом, n = 3 або 4, R4b R5 і R7b є воднем, a R2 - метилом, тоді R8 не є 1нафтилом або 4-метоксифенілом, C) Сполуки за формулою (Іb3): де: R’’’1b - група –CHR9CH2NR'6R'11; R4b - водень, (С1-С4)алкіл, (C1-С4)алкокси, галоген, група -CF3, -OCF3 або (С1-С4)алкілтіо; R2 R5 R6, R'6, R7. R8, R9 . R10. R 11 і R' 11 мають значення, вказані вище для сполук за формулою (І); за умов, що коли -NR'6R'11 є гр упою Υ - киснем, a R2 - метилом, R4b і R5 - водень, тоді R8 не є 1-нафтил, 1-(4-бромнафтил) і 1-(5,7-дібромнафтил). D) Сполуки за формулою (I’а) являють собою сполуки за формулою (I’), описаною вище, за умов що: 1) коли R’1 є гр упою a R'2 R'5 і R6 - водень, тоді R8 не є 1-(4-метокси)нафтилом, 1-(4-гідрокси)нафтилом і 9-антрилом; 2) коли R'1 є групою a R'2 - метил, R'5 і R6 - водень, тоді R8 не є 1-нафтилом і 1-(4-метокси)нафтилом. Серед цих сполук особливо прийнятними є наступні: 1-(2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-фтор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол; 1-(2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-хлор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол; 1-н-пентил-2-метил-3-(4-хлор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол; метансульфонат (-)-3-(4-морфолінилметил)-5-метил-7-(5,7-дібромонафтилкарбоніл)-2,3дигідропірол[1,2,3-dе]-1,4-бензоксазину; метансульфонат (+)-(2-метил-4-(4-морфолінилметил)-5,6-дигідро-4Н-піроло[3,2,1-ij]хінолін-1іл)нафталін-1-метанону; метансульфонат1-(1-нафтилкарбоніл)-3-(2-(4-морфолінил)етил)індолу; 1-(2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол; 1-н-пентил-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол; 1-(2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(1-нафтилкарбоніл)-7-трифторметил)індол; 1-(2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-(трифторметил)індол; 1-(2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-фторіндол; 1-н-пентил-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-фторіндол; 1-(2-(4-морфолінил)етил)-2,7-диметил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)індол. Сполуки, придатні для виготовлення лікарських засобів за винаходом, зазвичай вводять в одиничних дозах. Краще, якщо одиничні дози входять до складу фармацевтичних композицій, в яких активний компонент змішаний з фармацевтичним ексципієнтом. Іншим об'єктом винаходу, таким чином, є фармацевтична композиція, яка містить у якості активного компонента сполуку за формулою (І) або (I’), яка має високу спорідненість до рецептора СВ2 людини. Ця спорідненість характеризується константою гальмування Кі£10нМ, визначеною в дослідженнях щодо зв'язування ліганду. Більш конкретно, винахід стосується фармацевтичної композиції, яка у якості активного компонента містить сполуку за формулою (Іа), (Іb1), (lb 2), (lb3), (Іс) і (І'а). Сполуки за формулою (І) або (I’) та їхні фармацевтично прийнятні солі вводяться в ефективних кількостях. Добові дози цих сполук складають від 0,1 до 100мг/кг маси тіла ссавця, краще, якщо в дозах 250мг/кг маси тіла. Для людини доза може варіювати від 0,5 до 1000мг/добу, краще, якщо від 1 до 500мг/добу, залежно від віку пацієнта або від мети прийому - профілактика або терапія. Сполуки за винаходом та їхні фармацевтично прийнятні солі придатні для лікування таких захворювань, які мають аутоімунний, інфекційний і алергічний характер. Зокрема, у зв'язку з цим можна назвати наступні аутоімунні хвороби: розсіяний вовчий лишай, захворювання з'єднувальних тканин або конективіти, синдром Сьогрена, анкілозуючий спондилоартрит, реактивний артрит, невиражений спонделоартрит, хвороба Бесетса, гемолітичні аутоімунні анемії. Серед алергічних захворювань можна назвати реактивну гіперчутливість, а також астму. Сполуки за винаходом та їхні фармацевтично прийнятні солі можна вживати також для лікування васкулитів, паразитарних інфекцій, амілоїдозу, а також хвороб, зачіпуючих плазмоцитарну лінію. У фармацевтичніх композиціях за винаходом активний компонент у суміші з традиційними фармацевтичними носіями може вводитись у якості одиничних доз у формах, прийнятних для введення людям або тваринам перорально, під язик, підшкіряно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, трансдермально, локально, ректально, шляхом інгаляції. Відповідні фармацевтичні форми вибирають залежно від захворювань, які підлягають лікуванню: для перорального введення такими формами можуть бути таблетки, желатинові капсули, порошки, гранули, розчини або суспензії; відповідні форми для інгаляції, прийому під язик, пиття, підшкіряного, внутрішньом'язового і внутрішньовенного введення, введення крізь ніс, очі, а також форми для ректального введення. Більш прийнятними в рамках даного винаходу є форми для перорального, внутрішньовенного і інгаляційного введення. При виготовленні твердої композиції у вигляді таблеток активний компонент змішують з наповнювачем, таким, як желатин, крохмаль, лактоза, стеарат магнію, тальк, гуміарабік і под. Таблетки можна покривати сахорозою або іншими придатними речовинами або обробляти їх з метою надання їм ефекту пролонгованої або відсроченої дії, або ж для безперервного виділення активного компонента в заданій кількості. Препарат у вигляді желатинових капсул одержують шляхом змішування активного компонента з рочинником і наступного введення одержаної суміші до розм'якшеної або твердої желатинової капсули. Препарат у вигляді сиропу або елексиру може містити активний компонент разом з підсолоджувачем, краще безкалорийним, з метилпарабеном або пропилпарабеном у якості антисептика, а також зі смаковою добавкою і барвником. Порошкові або гранульовані форми препарату, що піддаються диспергуванню у воді, можуть містити активний компонент у суміші з диспергуючими, змочуючими або суспендуючими агентами такими, як полівінілпіролідон, а також з підсолоджувачами або самаковими коректорами. Для ректального введення застосовують свічі, виготовлені зі зв'язуючого, яке розплавляється при ректальній температурі. Таким зв'язуючим може бути, наприклад, масло какао або поліетиленгліколь. Для парентерального введення, введення крізь ніс або очі застосовують водні суспензії, ізотонічні солеві розчини, розчини для ін'єкцій, які містять фармакологічно сумісні диспергатори і/або змочуючі агенти, таки, наприклад, як пропіленгліколь і бутиленгліколь. Для інгаляційного введення вживають аерозолі, які містять, наприклад, тріолеат сорбітолу або олеїнову кислоту, а також трихлофторметан, дихлорфтрометан, дихлортетрафторетан або будь-який інший біологічно сумісний газ-носій. Активний компонент може знаходитись в складі мікрокапсул, можливо з одним або кількома носіями або добавками. У кожній одиничній формі активний компонент за формулою (І) або (I’) знаходиться в кількостях, відповідних до передбачених добових доз. Як правило, кожна одинична форма підбирається залежно від дози і шляху введення; це, наприклад, таблетки, капсули і їм подібні форми, пакетики, ампули, сиропи і под., а також каплі. При цьому така одинична форма повинна містити від 0,5 до 1000мг, краще від 1 до 500мг, і найкраще від 1 до 200мг активного компонента при кількості прийомів 1-4 рази на день. Вищезазначені композиції можуть також містити інші терпевтично корисні активні речовини, такі, наприклад, як кортикостероїди і b2-агоністи. Завдяки їхній дуже високій спорідненості до рецептора СВ2 людини і високій селективності, сполуки за винаходом можуть вживатися у вигляді радіомічених речовин як реактиви для лабораторних досліджень. Наприклад, вони дозволяють здійснювати характеризацію, ідентифікацію і локалізацію рецептора СВ2 людини в зрізах тканин або рецептора СВ2 тварини методом ауторадіографії. Сполуки за винаходом дозволяють також здійснювати сортування або скринінг молекул залежно від спорідненості до рецептора СВ2 людини. Для цього використовують реакцію зміщення міченого ліганду об'єкта даного винаходу - відносно його рецептора СВ2 людини. Сполуки за винаходом докладно описані в наведених ніжче Прикладах 1-13, а також в Таблицях 1-6, до яких введені також дані сполук за Прикладами 1-13. В прикладах 1-13 використовуються наступні скорочення: Т. пл. Температура плавлення Pd/C паладій на вуглю Pt платина ДХМ дихлорметан ТФГ тетрагідрофуран ДМФА диметилформамід ДМСО диметилсульфоксид ЕА етилацетат Me метил МеОН метиловий спирт Ефір діетиловий ефір ІРr ізопропил Вu н-бутил TFA трифтороцтова кислота SOCI2 хлористий тіоніл TDA-1 трис[(2-(2метоксиетокси)етил]амін Red-AI гідрид біс(2метоксиетокси)натрійалюмінію Ізоефір діізопропиловий ефір епіхлоргідрин s сінглет t триплет m мультіплет Приклад 1 1-(2-(4-Морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-фтор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол A. 2-Ме тил-3-(4-фтор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол Розчин 1,02г 2-метил-7-метоксиіндолу в 5мл ефіру добавляють по краплям до 2,60мл 3М розчину метилмагнійброміду в ефірі. Реакційну суміш розріджують в 6мл ефіру і охолоджують до 0°С. Суміш перемішують на протязі 1год. при кімнатній температурі і потім охолоджують до 0°С. До неї по краплям добавляють суспензію хлорангідриду 4-фтор-1-найтойної кислоти в розчині із 6мл ефіру і 4мл ТФГ. Далі одержану суміш перемішують на протязі 16год. при кімнатній температурі, а потім 2год. в умовах зрошування. Після цього реакційну суміш піддають гідролізу в 50мл льодяної води, до якої добавлено 50мл насиченого розчину хлориду амонію. Розчинники випаровують у вакуумі, а водну фазу екстрагують дихлорметаном, потім промивають водою і просушують над MgSO 4. Розчинники випаровують, одержаний продукт очищають хроматографією на силікагелі з елююванням дихлорметаном. В результаті одержують 0,48г проміжного продукту (т. пл. = 170°С). B. 1 -(2-(4-Морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-фтор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол 0,27г гідриду натрію(60% суспензію в маслі) добавляють до розчину 0,60г одержаного вище продукту в 7мл ДМФА. С уміш перемішують 10хв. при кімнатній температурі, потім до неї додають суспензію хлоргідрату 4-(2-хлоретил)морфоліну в 3мл ДМФА. Одержану суміш гріють на протязі 16год. при 100°С, потім виливають до 100мл насиченого розчину Н 4СІ при 0°С. Далі суміш екстрагують дихлорметаном, промивають водою і просушують над MgSO 4. Розчинники випаровують, продукт очищають хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю ЕА-толуол(градієнт від 1:1 до 6:4) і одержують 0,43г цільового продукту(т. пл. = 175°С). Приклад 2 1-(2-(4-Морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-хлор-1-нафтилкарбоніл)-7-метокси індол A. 2-Ме тил-3-(4-хлор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол Процес здійснюють так, як описано вище(Приклад 1, стадія А), але в якості хлорангідриду кислоти вживають хлорангідрид 4-хлор-1-нафтойної кислоти, і в результаті одержують індол(т. пл. = 184°С). B. 1-(2-(4-Морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-хлор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол Процес проводять так, як описано вище(Приклад 1, стадія В), використовуючи в якості первинної сполуки продукт, одержаний на попередній стадії А, і в результаті одержують цільовий продукт(т. пл. = 149°С). Приклад 3 1-н-Пентил-2-метил-3-(4-хлор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол 0,13г NaH(60% суспензію в маслі) додають до розчину 0,77г індолу(одержаного на стадії А Прикладу 2) в 10мл ДМФА. Суміш перемішують 10хв., потім додають 0,43мл 1-йодпентану, і суміш витримують при 100°С на протязі 16год., після чого її виливають до 100мл насиченого розчину NH4CI при 0°С. Органічну фазу промивають водою і просушують над MgSO4. Продукт очищають хроматографією на силікагелі з елююванням толуолом. Далі його піддають кристалізації із суміші ДХМ-іРr2 О і в результаті одержують 0,34г цільового продукту(т. пл. = 112°С). Приклад 4 Метансуль фонат (-)-3-(4-морфолінилметил)-5-метил-7-(5,7-дібромонафтилкарбоніл)-2,3дигідропірол[1,2,3-dе]-1,4-бензоксазину По краплям додають 20мл етилалюмінійхлориду до розчину, який містить 4,09г метансульфонат (+)-3(4-морфолінилметил)-5-метил-7-2,3-дигідропірол[1,2,3-de]-1,4-бензоксазину(одержаного в умовах виготовлення 5В згідно патента US 4939138) і 5,19г хлорангідриду 5,7-дібром-1-нафтойної кислоти в 100мл ДХМ, о холоджений до 10°С. Суміш перемішують на протязі 30хв. при 10°С, потім виливають до 100мл льодяної води, підлужненої 35%-м розчином NaOH. Одержану суміш екстрагують дихлорметаном, промивають водою і просушують над MgSO4, а розчинники випаровують. Після очищення хроматографією на силікагелі(у якості елюенту використовується ефір-гексанова суміш у співвідношенні 70:30) одержують 1,0г менш полярного продукту, який розчиняють в мінімальному об'ємі ацетонітрилу. Далі до нього додають 2г метансульфонової кислоти, попередньо розчиненої в 1мл ефіру. Одержані кристали відфільтровують, потім рекристалізують в суміші СНСІ3/МеОН і в результаті одержують 0,37г цільового продукту ([a]D = 82,6°, (1%, ДМФА); т. пл. = 258°С). Приклад 5 Метансуль фонат (+)-(2-метил-4-(4-морфолінилметил)-5,6-дигідро-4Н-піроло[3,2,1-іj]хінолін-1іл)нафталін-1-метанону A. 2-(4-морфолінилкарбоніл)хінолін Цю сполуку одержують за методикою, описаною в [J. Med. Chem., 26, 986 (1983)] з використанням хінальдінової кислоти у якості первинної сполуки (т. пл. = 105°С). B. (+) 2-(4-Мор фолінилметил)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін По краплям додають 100мл 3.4М розчину Red-AI в толуолі до розчину 16,56г аміду, одержаного вище і розчиненого в 350мл толуолу. Суміш піддають кип'ятінню зі зрошуванням на протязі 16год. Після охолодження в льодяній бані до неї додають 250мл напівнасиченого розчину солі Рошеля(тартрату натрію і калію), а потім перемішують на протязі 30хв. Суміш екстрагують ефіром, промивають водою і просушують над МgSO4. Розчинники випаровують. Після кристалізації в етанолі одержують 11,76г твердої речовини жовтого кольору, яку розчиняють в дібензоїлвинній кислоті так, як описано в патенті US 5109135 (т. пл. = 88°С; [a]D = +99° (1%, ДМФА)). C. 1-Аміно-2-(4-морфолінилметил)-1,2,3,4-тетрагідрохінолін Цю сполуку одержують за методикою, описаною в патенті US 5109135(препарати 2 і 3), із аміну, приготовленого на попередній стадії. Цей продукт без очищення використовують на наступній стадії. D. Метансуль фонат (+)-(2-метил-4-(4-морфолінилметил)-5,6-дигідро-4Н-піроло[3,2,1-ij]хінолін-1 іл)нафталін-1-метанону Цільову сполуку виготовляють шляхом реакції одержаного вище гідразину з 4-(1-нафтил)-2,4бутандіоном за методикою, описаною в патенті US 5109135(Приклад 2), з наступнім солеутворенням шляхом реакції з метансульфоновою кислотою в ефірі і кристалізацією в етанолі ([a]D = +11,1° (1%, ДМФА), т. пл. = 250°С). Приклад 6 Метансуль фонат 1-(1 -нафтилкарбоніл)-3-(2-(4-морфолінил )етил )індолу Цю сполуку виготовляють шляхом реакції 3-[2-(4-морфолінил)етил]індолу [DL Nelson et al., Adv. Biochem. Psychopharmacol. (1993) 37, 337] з хлорангідридом 1-нафтилкарбонової кислоти при наявності NaOH в ДМФА за методикою, описаною в патенті NL 73 08094(Приклад 1). В результаті одержують цільовий продукт з т. пл. = 187°С. Приклад 7 1-(2-(4-Морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол A. 2-Ме тил-3-(4-бром-1 -нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол 14,7мл 3М розчину метилмагнійброміду в е фірі, розрідженого 30мл ефіру, охолоджують до 0°С, додають до останнього по краплям розчин 5,6г 2-метил-7-метоксиіндолу в 25мл ефіру і перемішують на протязі 1год. при кімнатній температурі. До суміші додають розчин 12,3г хлорангідриду 4-бром-1-найтойної кислоти в 28мл ефіру і 19мл ТФГ, гріють в режимі зрошування на протязі 1год. і залишують перемішува тися на 16год. при кімнатній температурі. Далі реакційну суміш виливають до 350мл льодяної води, додають 40г NH4CI, і розчинники піддають концентрації у вакуумі. Водяну фазу екстрагують ефіром, органічну фазу промивають 50мл насиченого розчину NH4CI і потім 100мл насиченого розчину NaCI, просушують над MgSO4l і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі(елюент: ДХМ). Після рекристалізації в толуолі одержують 2г продукту. B. 1-(2-(4-Морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол Цю сполуку виготовляють за методикою, описаною у Прикладі 1, стадія В, де використовують 0,8г сполуки, одержаної на попередній стадії, 0,28г NaH (60%-й розчин в маслі), 7мл ДМФА і суспензію із 0,64г хлоргідрату 4-(2-хлоретилморфоліну) в 5мл ДМФА. Після рекристалізації в діізопропиловому ефірі одержують 0,86г цільового продукту (т. пл. = 123-125°С). Приклад 8 1-н-Пентил-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол Суміш 0,46г сполуки, одержаної на стадії А Прикладу 7, з 0,49г 1-йодпентану, 0,16г TDA-1 і 0,16г КОН в 7мл толуолу гріють на протязі 2год. при 90°С. Реакційну суміш виливають до 20мл води, після декантації органічну фазу промивають 10%-м розчином НСІ, водою, а потім насиченим розчином NaCI, просушують над MgSO4, і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі(елюент: суміш ЕА-толуол у співвідношенні 50:50 (об.). В результаті одержують 0,5г цільового продукту (т. пл. = 114,5°С). Приклад 9 1-(2-(4-Морфолінил)етил)-2-метил-3-(1-нафтилкарбоніл)-7-трифторметил)індол А. 2-Ме тил-3-(метилтіо)-7-(трифторметил)індол Розчин 15г 2-(трифторметил)аніліну в 300мл ДХМ о холоджують до -65°С в атмеофері азоту. Потім до нього по краплям додають розчин 11,5мл третбутилгіпохлориту в 30мл ДХМ, і суміш перемішують 10хв. Далі до неї при -65°С додають розчин 9,66г метилтіоацетону в 30мл ДХМ і перемішують 2год. при -65°С. Температуру суміші доводять до -40°С, додають розчин 12,9мл триетиламіну в 30мл ДХМ і залишують перемішува тися до досягнення нею кімнатної температури. Далі суміш гідролізують доданням 200мл води. Після декантації органічну фазу промивають водою, потім насиченим розчином NaCI, просушують над MgSO4 , і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі з толуолом у якості елюенту. В результаті одержують 9,9г проміжного продукту. В. 2-метил-7-(трифторметил)індол До розчину 9,9г сполуки, одержаної на стадії А, при кімнатній температурі додають 12,4г 2меркаптобензойної кислоти і залишають перемішуватися при кімнатній температурі на протязі 1год. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають 1н розчином NaOH, водою, насиченим розчином NaCI, просушують над MgSO 4 і розчинник випаровують у вакуумі. В результаті одержують 7,36г проміжного продукту. С 1-(2-(4-Морфолінил)етил)-2-метил-7-(трифторметил)індол До розчину 2,8г хлоргідрату 4-(2хлоретил)морфоліну в 15мл ДМСО при кімнатній температурі додають 2,25г тонкороздрібненого КОН і перемішують на протязі 5хв. Далі по краплям додають розчин 2г одержаної на попередній стадії сполуки в 15мл ДМСО, перемішують на протязі 2год. при кімнатній температурі і потім гріють при 100°С на протязі 18год, Реакційну суміш виливають до 300мл льодяної води, екстрагують дихлорметаном, органічну фазу промивають водою, насиченим розчином NaCI, просушують над MgSO4, і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі з використанням у якості елюенту суміші етилацетату з гексаном у співвідношенні від 30:70 до 40:60 (об.). В результаті одержують 2,42г проміжного продукту (т. пл. = 72°С). D. 1 -(2-(4-Морфолінил)етил)-2-метил-3-(1-нафтилкарбоніл)-7-трифторметил)індол Розчин із 0,4г сполуки, одержаної на попередній стадії, і 0,2мл хлорангідриду 1-нафтоиної кислоти в 10мл ДХМ о холоджують до 0°С в атмосфері азоту, додають по краплям 1,54мл 1,8М розчину дихлоретилалюмінію (EtAICI2) в толуолі і становлять на перемішування при кімнатній температурі на протязі 24год. Реакційну суміш виливають до 100мл льодяної води, екстрагують дихлорметаном, органічну фазу промивають 5%-м розчином Na2CO3, водою, потім насиченим розчином NaCI, просушують над MgSO4 і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі, використовуючи у якості елюенту суміш етилацетату з гексаном у співвідношенні 30:70(об.)·Після кристалізації в діізопропиловому ефірі одержують 0,3г цільового продукту (т. пл. = 104°С). Приклад 10 1-(2-(4-Морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл )-7-(трифторметил)індол Цю сполуку вигото вляють за методикою, описаною у Прикладі 9, стадія D, використовуючи 0,8г сполуки, одержаної на стадії С Прикладу 9, 0,92г хлорангідриду 4-бром-1-нафтойної кислоти в 20мл дихлорметану і 3,1мл 1,8М розчину EtAICI2 в толуолі. В результаті одержують 0,9г цільового продукту(т. пл. = 160°С). Приклад 11 1-(2-(4-Морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-фторіндол A. 2-Ме тил-3-(метилтіо)-7-фторіндол Цю сполуку одержують за методикою, описаною в Прикладі 9, стадія А, із 20г 2-фтораніліну в 600мл ДХМ, 23,4г трет-бутилгіпохлориту, 22,5г метилтіоацетону і 30мл триетиламіну. В результаті одержують 20,5г проміжного продукту. B. 2-Ме тил-7-фторіндол До розчину 10г сполуки, приготовленої на попередній стадії, в 100мл ТФА при кімнатній температурі додають 16г 2-меркаптобензойної кислоти і перемішують на протязі 2год. при кімнатній температурі. Нерозчинні речовини відфільтровують, і фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок піддають обробці в 100мл суміші етилацетату з водою у співвідношенні 50:50(об.), органічну фазу тричі промивають 30%-м розчином NaOH, водою і потім 10%-м розчином НСІ і насиченим розчином NaCI, просушують над MgS04, і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі з толуолом у якості елюенту. В результаті одержують 3,8г проміжного продукту. C. 1-(2-(4-Морфолінил)етил)-2-метил-7-фторіндол Суміш із 1,3г сполуки, приготовленої на стадії В, 2,76г хлоргідрату 4-(2-хлоретил)морфоліну, 2,05г тонкороздрібненого КОН і 0,13 KJ в 13мл ДМСО гріють на протязі 16год. при 100°С. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливають до 100мл води, екстрагують толуолом, органічну фазу промивають водою, потім насиченим розчином NaCI, просушують над MgSO4, і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі з елюентом із суміші етилацетату з толуолом у співвідношенні 50:50 (об.). В результаті одержують 1,3г проміжного продукту. D. 1-(2-(4-Морфолінил )етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-фторіндол Цю сполуку одержують за методикою, описаною в Прикладі 9, стадія D, із 1,3г сполуки, приготовленої на стадії С даного Прикладу, 1,8г хлорангідриду 4-бром-1-нафтойної кислоти в 50мл ДХМ і 6мл 1,8М розчину EtAICI2 в толуолі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі з елюентом із суміші етилацетату з толуолом у співвідношенні 75:25 (об.). В результаті одержують 1,0г цільового продукту (т. пл. = 66-67°С). Приклад 12 1-н-Пентил-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-фторіндол А. 1-н-Пентил-2-метил-7-фторіндол Суміш із 1г сполуки, одержаної на стадії В Прикладу 11, 1,6г 1-йодпентану, 0,21г TDA-1 і 0,75г тонкороздрібненого КОН в толуолі гріють при 95°С на протязі 5год. Після охолодження до кімнатної температури добавляють 30мл води, декантують, органічну фазу промивають 10%-м розчином НСІ, водою, насиченим розчином NaCI, просушують над MgSO 4 і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі з елюентом із суміші циклогексану з толуолом у співвідношенні 60:40 (об.). В результаті одержують 0,58г проміжного продукту. В. 1-н-Пентил-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-фторіндол Цю сполуку виготовляють за методикою, описаною в Прикладі 9, стадія D, із 0,58г сполуки, одержаної на попередній стадії, 0,95г хлорангідриду 4-бром-1-нафтойної кислоти в 25мл ДХМ і 3,17мл 1,8М розчину EtAICI 2 в толуолі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі з елюентом із суміші етилацетату з толуолом у співвідношенні 50:50 (об.). В результаті одержують 0,27г цільового продукту. ЯМР (200МГц; м.д.): ДМСО (2,5м.д.); DOH (3,3м.д.); 0,85 (t, 3Н); 1,3 (m, 4H); 0,75 (m, 2Н); 2,35 (s, 3Н); 4,3 (t, 2Н); 6,8-8,4 (m, 9Н). Приклад 13 1-(2-(4-Морфолінил)етил)-2,7-диметил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)індол А. 2,7-Диметил-3-(фенілтіо)індол Розчин 21,4г 2-метиланіліну в 600мл ДХМ о холоджують до -70°С в атмосфері азоту, до нього по краплям добавляють 21,7г трет-бутилгіпохлориту і перемішують на протязі 5хв. Потім при 70°С додають розчин 24,9г фенілтіоацетону в 50мл ДХМ і залишають перемішуватися на 2год. при -65°С. При тий самій температурі добавляють 25,3г триетиламіну і залишають перемішуватися до тих пір, поки температура не зросте до рівня кімнатної. Далі здійснюють гідроліз добавленням 250мл води, суміш декантують, органічну фазу промивають спочатку 10%-м розчином НСІ, потім насиченим розчином NaCI, водою, просушують над MgSO4 , і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі з толуолом у якості елюенту. В результаті одержують 19,69г проміжного продукту. B. 1-(2-(4-Морфолінил)етил)-2,7-диметил-3-(фенiлтіо)індол Суміш із 2,4г сполуки, приготовленої на попередній стадії, 3г 4-(2-хлоретил)морфоліну, 2,23г тонкороздрібненого КОН і 0,2г KJ в 24 мл ДМСО гріють при 100°С на протязі 16год. Реакційну суміш виливають до 50мл води, екстрагують толуолом, органічну фазу промивають водою, а потім насиченим розчином NaCI, просушують над MgSO4, і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок у кількості 0,7г піддають хроматографії на силікагелі з елюентом із суміші етанолацетату з толуолом у співвідношенні 50:50 (об.). В результаті одержують 0,56г проміжного продукту (т. пл. = 129,5°С). C. 1-(2-(4-Морфолінил)етил)-2,7-диметиліндол Суміш із 2,4г сполуки, приготовленої на попередній стадії D, і 2,2г 2-меркаптобензойної кислоти в 24мл ТФУ перемішують на протязі 3год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок поглинають сумішшю етилаіцетату з водою, органічну фаз у промивають 10%-м розчином NaOH, водою, а потім насиченим розчином NaCI, просушують над MgSO4, і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі з елюентом із суміші етилацетату з толуолом у співвідношенні 50:50 (об.). В результаті одержують 1,3г проміжного продукту. D. 1-(2-(4-Морфолінил)етил)-2,7-диметил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)індол Розчин 1,2г сполуки, приготовленої на попередній стадії, і 1,68г хлорангідриду 4-бром-1-нафтойної кислоти в 50мл ДХМ охолоджують до 0°С в атмосфері азоту, добавляють до нього 5,7мл 1,8М розчину EtAICI2 в толуолі і суміш залишають перемішуватися на протязі 36год. при кімнатній температурі. Далі реакційну суміш виливають до 100мл води, екстрагують дихлорметаном, органічну фазу промивають 10%м розчином NaOH, водою, насиченим розчином NaCI, просушують над MgSO 4, і розчинник випаровують у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі з елюентом із суміші етилацетату з толуолом у співвідношенні 70:30 (об.)· В результаті одержують 0,36г цільового продукту (т. пл. = 143°С). Біохімічні тести Було встановлено, що при наномолярних концентраціях сполук за винаходом, таких, наприклад, як метансульфонат 3-(4-морфолінилметил)-5-метил-7-(5,7-дібромонафтилкарбоніл)-2,3-дигідропірол[1,2,3dе]-1,4-бензоксазину і 1-(2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол, вони спроможні помітно підвищити рівень синтезу ДНК клітин В людини, які співстимулюються антитілами антиімуноглобуліну(підвищення абсорбції тинідину приблизно на 40%). При застосуванні селективного антагоніста рецептора СВ1(SR 141716A) в широкому діапазоні концентрацій одночасно зі сполукою СР 55940(або D9-ТНС чи WIN 55212-2) при концентрації 10-9М жодного ефекту блокування не було виявлено. Те ж саме явище збільшення росту клітин В можна було спостерігати, використовуючи інший шлях активізації, який полягає в стимулюванню клітин В приведеням у контакт антигену CD 40 з моноклональними антитілами, продукованими клітинами L CD W 32. Запропоновані винаходом сполуки за формулами (І) і (I’) та їхні можливі солі показали(в тестах in vitro) спорідненість до людських периферійних каннабіноїдних рецепторів(СВ2), в 30-1000 разів більш високу, ніж до людских рецепторів центральної нервової системи(СВ1), експресованих в клітинах яєчника китайського хом'ячка (СНО). Дослідження афінного зв'язку були виконані в експериментальних умовах, описаних в роботі [Devane et al., Molecular Pharmacology (1988) 34, 605-613], на мембранах, виділених із клітинних ліній, в які були експресовані рецепторі СВ1 і СВ2 [Munro et al., Nature (1993) 365, 561-565]. Більш прийнятними є наступні сполуки: 1-(2-(4-морфолінил )етил )-2-метил-3-(4-фтор-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол; метансульфонат 1-(1-нафтилкарбоніл)-3-(2-(4-морфолінил)етил)індолу; 2-метил-1-[2-(1-метил-2-піперидиніл)метил]-3-(1-нафтилкарбоніл)індол; метансульфонат (+)-(2-метил-4-(4-морфолінилметил)-5,6-дигідро-4Н-піроло[3,2,1-ij]хінолін-1іл)нафталін-1-метанону; 4-[2-[1-[(1-нафтил)метилен]-1-метил-інден-3-іл]етил]морфолін; 4-[2-[1-[1-(4метоксинафтил)метилен]-1-метил-інден-3-іл]етил]морфолін; 4-[2-[1-[(9-антрил)метилен]-1Н-інден-3-іл]етил]морфолін; 1-(2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол; 1-н-пентил-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндол; 1-(2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(1-нафтилкарбоніл)-7-трифторметил)індол; 1-н-пентил-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-фторіндол. Особливо прийнятною є сполука 1-(2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7метоксиіндол, спорідненість якої до рецептора СВ1 перевищує 1000нМ, а до рецептора СВ2 складає 1,8 нМ, З іншого боку, сполуки за винаходом в тесті in vitro поводять себе як специфічні агоністи каннабіноїдних рецепторів СВ2 людини у протилежність до СВ1 експресованих в клітини СНО. Дійсно, специфічно зв'язуючись з рецепторами СВ2 вони зменшують продукування АМРс, стимульоване форсколіном, гальмуючи при цьому аденілатциклазу. Відповідні випробування були здійснені в експериментальних умовах, описаних Мацудою в роботі [Matsuda et al., Nature (1990) 346, 561-564]. У якості прикладу для 1-(2-(4-морфолінил)етил)-2-метил-3-(4-бром-1-нафтилкарбоніл)-7-метоксиіндолу були розраховані наступні значення вмістів гальмуючих аденілатциклазу ІС 50 на 50%: для рецептора СВ2: ІС50 = 1нМ; для рецептора СВ1: ІС50 = 1мкМ. Сполуки за винаходом виявляють також спорідненість в тесті in vitro до каннабіноїдних рецепторів, які знаходяться на рівні мишачої селезінки, при введенні сполук внутрішньовенно, внутрішньоперитонально або перорально. Випробування були проведені за методикою, описаною Ринальді-Кармоною в роботі [Rinaldi-Carmona et al., Life Sciences (1995) 56, 1941-47].