Дейтеровані бензилбензольні похідні і їх застосування

Реферат: Представлено сполуки, що мають ефект інгібування натрійзалежного котранспортера глюкози SGLT. Даний винахід також забезпечує фармацевтичні композиції, способи одержання сполук, синтетичні проміжні сполуки і способи застосування сполук, окремо або в сполученні з іншими терапевтичними засобами, для лікування захворювань і станів, на які впливає інгібування SGLT. UA 104594 C2 (12) UA 104594 C2 UA 104594 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Перехресне посилання на споріднені заявки Дана заявка заявляє пріоритет попередньої заявки США № 61/134968, поданої 15 липня 2008 року, що включена в дану заявку за допомогою посилання. Передумови винаходу Даний винахід забезпечує композиції, які включають сполуки, що мають ефект інгібування натрійзалежного котранспортера глюкози SGLT. Даний винахід також забезпечує фармацевтичні композиції і способи застосування сполук, незалежно або в сполученні з іншими терапевтичними засобами, для лікування захворювань і станів, на які впливає інгібування SGLT. Згідно з даними Всесвітньої Організації Охорони здоров'я, приблизно 150 мільйонів людей в усьому світі страждають цукровим діабетом. Двома основними формами діабету є діабет типу 1, при якому підшлункова залоза не може продукувати інсулін, і діабет типу 2, при якому організм не може адекватно реагувати на продукований інсулін (резистентність до інсуліну). На сьогоднішній день, діабет типу 2 є найбільш поширеним, на його частку припадає близько 90 % усіх випадків діабету. В обох типах діабету, відсутність дії інсуліну або адекватної реакції на інсулін приводить до підвищених рівнів глюкози в сироватці (гіперглікемія). Серйозні ускладнення, пов'язані з діабетом, включають ретинопатію (що приводить до погіршення зору або сліпоті), серцево-судинне захворювання, нефропатію, невропатію, виразки і діабетичне захворювання стоп. Для суб'єктів з діабетом типу 1 звичайно потрібно інсулінова терапія. У той же час, діабет типу 2 у багатьох випадках можна лікувати за допомогою дієти і фізичних вправ, також часто є необхідним лікарське втручання. Крім інсуліну, який необхідний приблизно для однієї третини пацієнтів з діабетом типу 2, традиційні антидіабетичні терапії включають бігуаніди (які знижують продукцію глюкози в печінці і підвищують чутливість до інсуліну), засоби на основі сульфонілсечовини і меглітиніди (які стимулюють продукцію інсуліну), інгібітори альфаглюкозидази (які сповільнюють абсорбцію крохмалю і продукцію глюкози) і тіазолідиндіони (які підвищують чутливість до інсуліну). Ці лікарські засоби часто використовують у сполученні, і навіть у цьому випадку вони можуть не забезпечувати адекватний глікемічний контроль або можуть викликати небажані побічні ефекти. Такі побічні ефекти включають молочний ацидоз (бігуаніди), гіпоглікемію (сульфонілсечовини) і набряк і збільшення у вазі (тіазолідиндіони). Однією перспективною мішенню для терапевтичного втручання при діабеті і пов'язаних з ним розладах є система транспорту глюкози в нирках. Клітинний транспорт глюкози здійснюється за допомогою або допоміжних ("пасивні") транспортерів глюкози (GLUT), або натрійзалежних ("активні") котранспортерів глюкози (SGLT). SGLT1 виявлений переважно в кишковій щітковій облямівці, тоді як SGLT2 локалізований у нирковому проксимальному канальці і, згідно з повідомленнями, є відповідальним за основне поглинання глюкози нирками. Останні дослідження говорять про те, що інгібування ниркового SGLT може бути корисним підходом до лікування гіперглікемії шляхом підвищення кількості глюкози, що виводиться із сечею (Arakawa et al. Br J Pharmacol 132:578-86, 2001; Oku et al. Diabetes 48:1794-1800, 1999). Потенційна можливість такого терапевтичного підходу також підтверджується нещодавно виявленими фактами, які підтверджують, що мутації в SGLT2 гені виникають у випадках сімейної ниркової глюкозурії, імовірно, доброякісного синдрому, що характеризується екскрецією глюкози із сечею при нормальних рівнях глюкози в сироватці і за відсутності загальної ниркової дисфункції або іншого захворювання (Santer et al. J Am Soc Nephrol 14:287382, 2003). Тому сполуки, які інгібують SGLT, зокрема SGLT2, є перспективними кандидатами для застосування як протидіабетичних лікарських засобів, і існує нагальна потреба в новому протидіабетичному засобі, який забезпечує поліпшений глікемічний контроль і не має таких несприятливих ефектів. Короткий опис винаходу Даний винахід забезпечує композиції, які включають сполуки, що мають ефект інгібування натрійзалежного котранспортера глюкози SGLT. Даний винахід також забезпечує фармацевтичні композиції і способи застосування сполук, незалежно або в сполученні з іншими терапевтичними засобами, для лікування захворювань і станів, на які впливає інгібування SGLT, таких як: цукровий діабет типу 1, цукровий діабет типу 2, гіперглікемія, діабетичне ускладнення, резистентність до інсуліну, метаболічний синдром (Синдром X), гіперінсулінемія, гіпертензія, гіперурикемія, ожиріння, набряк, дисліпідемія, хронічна серцева недостатність і атеросклероз. В одному аспекті, винахід представляє сполуки, що мають структуру: 1 UA 104594 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 або будь-який їх стереоізомер або таутомер, або будь-які їх фармацевтично прийнятні проліки, сіль або сольват, де 1 2 3 4 5 - кожен R , R , R , R і R незалежно являє собою -H, -D, замісник, що необов'язково є дейтерованим, або групу Q: 6 7 8 9 10 14 15 16 19 - кожен R , R , R , R , R , R , R , R і R незалежно являє собою -H, -D або замісник, що необов'язково є дейтерованим; і 11 12 13 17 18 - кожен R , R , R , R і R незалежно являє собою -H, -D або галоген; де 1 2 3 4 5 - один з R , R , R , R і R являє собою групу Q; 1 19 щонайменше один з R -R являє собою -D або включає -D. У деяких варіантах втілення сполук формули I: 1 2 3 4 5 один з R , R , R , R і R являє собою групу Q; 1 2 3 4 5 одна з груп R , R , R , R і R , що залишилися, являє собою водень, дейтерій, галоген, ціано, нітро, аміно, гідрокси, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C10-циклоалкіл, C5-C10циклоалкеніл, C1-C6-алкокси, C3-C10-циклоалкокси, (C1-C6-алкоксі)C1-C6-алкокси, C3-C7циклоалкенілокси, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, (C 2-C4-алкеніл)C1-C3-алкокси, (C2-C4-алкініл)C1-C3-алкокси, (арил)C1-C3-алкокси, (гетероарил)C1-C3-алкокси, (C3-C10циклоалкіл)C1-C3-алкіл, (C3-C10-циклоалкіл)C1-C3-алкокси, (C5-C10-циклоалкеніл)C1-C3-алкіл, (C5C10-циклоалкеніл)C1-C3-алкокси, (C1-C4-алкоксі)C1-C3-алкіл, (C3-C7-циклоалкоксі)C1-C3-алкіл, (C3C7-циклоалкоксі)C2-C4-алкеніл, (C3-C7-циклоалкоксі)C2-C4-алкініл, (C3-C7-циклоалкоксі)C1-C3алкокси, (C1-C4-алкіламіно)C1-C3-алкіл, ді-(C1-C3-алкіламіно)C1-C3-алкіл, три-(C1-C4-алкіл)силілC1-C6-алкіл, три-(C1-C4-алкіл)силіл-C2-C6-алкеніл, три-(C1-C4-алкіл)силіл-C2-C6-алкініл, три-(C1C4-алкіл)силіл-C1-C6-алкокси, (C3-C7-циклоалкіл)C2-C5-алкеніл, (C3-C7-циклоалкіл)C3-C5алкенілокси, (C3-C7-циклоалкіл)C3-C5-алкінілокси, (C5-C8-циклоалкеніл)C3-C5-алкенілокси, (C5-C8циклоалкеніл)C3-C5-алкінілокси, C3-C6-циклоалкіліденметил, (C1-C4-алкіл)карбоніл, арилкарбоніл, гетероарилкарбоніл, амінокарбоніл, (C 1-C4-алкіл)амінокарбоніл, ді-(C1-C3алкіл)амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, (C1-C4-алкокси)карбоніл, C1-C4-алкіламіно, ді-(C1-C3алкіл)аміно, (C1-C4-алкіл)карбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, C 1-C4алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, C1-C4-алкілтіо, C1-C4-алкілсульфініл, C1-C4алкілсульфоніл, C3-C10-циклоалкілтіо, C3-C10-циклоалкілсульфініл, C3-C10-циклоалкілсульфоніл, C5-C10-циклоалкенілтіо, C5-C10-циклоалкенілсульфініл, C5-C10-циклоалкенілсульфоніл, арилтіо, арилсульфініл або арилсульфоніл; 1 2 3 4 5 дві з груп R , R , R , R і R , що залишилися, кожна, незалежно являють собою водень, дейтерій, галоген, ціано, нітро, гідрокси, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C10циклоалкіл, C1-C3-алкокси або C3-C10-циклоалкокси; і 1 2 3 4 5 одна з груп R , R , R , R і R , що залишилися, являє собою водень або дейтерій; 6 7 8 9 10 одна з груп R , R , R , R і R являє собою водень, дейтерій, галоген, ціано, нітро, аміно, гідрокси, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C10-циклоалкіл, C5-C10-циклоалкеніл, C1-C6алкокси, C3-C10-циклоалкокси, (C1-C6-алкоксі)C1-C6-алкокси, (C1-C3-алкокси)C3-C7-циклоалкокси, C5-C7-циклоалкенілокси, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, (C 2-C4-алкеніл)C1-C3 2 UA 104594 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкокси, (C2-C4-алкініл)C1-C3-алкокси, (арил)C1-C3-алкокси, (гетероарил)C1-C3-алкокси, (C3-C10циклоалкіл)C1-C3-алкіл, (C3-C10-циклоалкіл)C1-C3-алкокси, (C5-C10-циклоалкеніл)C1-C3-алкіл, (C5C10-циклоалкеніл)C1-C3-алкокси, (C1-C4-алкоксі)C1-C3-алкіл, (C3-C7-циклоалкоксі)C1-C3-алкіл, (C3C7-циклоалкоксі)C2-C4-алкеніл, (C3-C7-циклоалкоксі)C2-C4-алкініл, (C3-C7-циклоалкоксі)C1-C3алкокси, (C1-C4-алкіламіно)C1-C3-алкіл, ді-(C1-C3-алкіламіно)C1-C3-алкіл, три-(C1-C4-алкіл)силілC1-C6-алкіл, три-(C1-C4-алкіл)силіл-C2-C6-алкеніл, три-(C1-C4-алкіл)силіл-C2-C6-алкініл, три-(C1C4-алкіл)силіл-C1-C6-алкокси, (C3-C7-циклоалкіл)C2-C5-алкеніл, (C3-C7-циклоалкіл)C3-C5алкенілокси, (C3-C7-циклоалкіл)C3-C5-алкінілокси, (C5-C8-циклоалкеніл)C3-C5-алкенілокси, (C5-C8циклоалкеніл)C3-C5-алкінілокси, C3-C6-циклоалкіліденметил, (C1-C4-алкіл)карбоніл, арилкарбоніл, гетероарилкарбоніл, амінокарбоніл, (C1-C4-алкіл)амінокарбоніл, ді-(C1-C3алкіл)амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, (C1-C4-алкокси)карбоніл, C1-C4-алкіламіно, ді-(C1-C3алкіл)аміно, (C1-C4-алкіл)карбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, C 1-C4алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, C1-C4-алкілтіо, C1-C4-алкілсульфініл, C1-C4алкілсульфоніл, C3-C10-циклоалкілтіо, C3-C10-циклоалкілсульфініл, C3-C10-циклоалкілсульфоніл, C5-C10-циклоалкенілтіо, C5-C10-циклоалкенілсульфініл, C5-C10-циклоалкенілсульфоніл, арилтіо, арилсульфініл або арилсульфоніл; 6 7 8 9 10 дві з груп R , R , R , R і R , що залишилися, кожна, незалежно являють собою водень, дейтерій, галоген, ціано, нітро, гідрокси, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C10циклоалкіл, C1-C3-алкокси або C3-C10-циклоалкокси; 6 7 8 9 10 і дві з груп R , R , R , R і R , що залишилися, кожна, незалежно являють собою водень або дейтерій; 14 15 16 кожен R , R і R незалежно являє собою водень, (C1-C18-алкіл)карбоніл, (C1-C18алкіл)оксикарбоніл, арилкарбоніл, арил-(C1-C3-алкіл)карбоніл, (C3-C10-циклоалкіл)карбоніл, C1C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, (C5-C7-циклоалкеніл)C1-C3-алкіл, (арил)C1-C3-алкіл, (гетероарил)C1-C3-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, C5-C7-циклоалкеніл, арил, гетероарил, (C3-C7циклоалкіл)C1-C3-алкіл, (C5-C7-циклоалкеніл)C1-C3-алкіл, (арил)C1-C3-алкіл, (гетероарил)C1-C3алкіл, C1-C4-алкілсульфоніл, арилсульфоніл, (арил)C1-C3-алкілсульфоніл, триметилсиліл або трет-бутилдиметилсиліл; 19 R являє собою гідрокси, (C1-C18-алкіл)карбонілокси, (C1-C18-алкіл)оксикарбонілокси, арилкарбонілокси, арил-(C1-C3-алкіл)карбонілокси, (C3-C10-циклоалкіл)карбонілокси, водень, дейтерій, галоген, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, (C3-C10-циклоалкіл)C1-C3-алкіл, (C5C7-циклоалкеніл)C1-C3-алкіл, (арил)C1-C3-алкіл, (гетероарил)C1-C3-алкіл, C1-C6-алкокси, C2-C6алкенілокси, C2-C6-алкінілокси, C3-C7-циклоалкокси, C5-C7-циклоалкенілокси, арилокси, гетероарилокси, (C3-C7-циклоалкіл)C1-C3-алкокси, (C5-C7-циклоалкеніл)C1-C3-алкокси, (арил)C1C3-алкокси, (гетероарил)C1-C3-алкокси, амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, (C1-C4алкіл)амінокарбоніл, ді-(C1-C3-алкіл)амінокарбоніл, (C1-C4-алкокси)карбоніл, (амінокарбоніл)C1C3-алкіл, (C1-C4-алкіл)амінокарбоніл-(C1-C3)алкіл, ді-(C1-C3-алкіл)амінокарбоніл-(C1-C3)алкіл, (гідроксикарбоніл)C1-C3-алкіл, (C1-C4-алкокси)карбоніл-(C1-C3)алкіл, (C3-C7-циклоалкоксі)C1-C3алкіл, (C5-C7-циклоалкенілоксі)C1-C3-алкіл, (арилоксі)C1-C3-алкіл, (гетероарилоксі)C1-C3-алкіл, C1-C4-алкілсульфонілокси, арилсульфонілокси, (арил)C 1-C3-алкілсульфонілокси, триметилсилілокси, трет-бутилдиметилсилілокси або ціано, де алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна і циклоалкенільна групи або частини необов'язково можуть бути частково або повністю заміщені фтором або дейтерієм і можуть бути моно- або дизаміщені однаковими або відмінними один від одного замісниками, вибраними з хлору, гідрокси, C1-C3-алкокси і C1-C3-алкілу, і в циклоалкільній і циклоалкенільній групах або частинах одна або дві метиленові групи необов'язково заміщені незалежно одна від одної a a групою NR , O, S, CO, SO або SO2; R незалежно являє собою водень, C1-C4-алкіл або (C1-C4алкіл)карбоніл, де алкільні групи або частини необов'язково можуть бути частково або повністю заміщені фтором або дейтерієм. 11 12 13 В інших варіантах втілення, R і R обидва можуть являти собою -D. R являє собою, 1 2 3 5 3 наприклад, -D. Один з R , R , R або R може являти собою галоген, наприклад R являє собою 4 Cl. R може являти собою Q. 1 2 3 4 5 У різних варіантах втілення, кожен R , R , R , R і R незалежно являє собою -H, -D, групу Q, галоген або необов'язково дейтерований замісник, вибраний з гідроксилу, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, необов'язково заміщеного алкоксіалкілу, необов'язково заміщеного алкокси, галогеналкокси, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу або необов'язково заміщеного 6 7 8 9 10 19 алкциклоалкілу; кожен R , R , R , R , R і R незалежно являє собою -H, -D, галоген або необов'язково дейтерований замісник, вибраний з гідроксилу, необов'язково заміщеного карбамоїлу, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, необов'язково заміщеного 3 UA 104594 C2 5 10 15 20 алкоксіалкілу, необов'язково заміщеного алкокси, галогеналкокси, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу або 14 15 16 необов'язково заміщеного алкциклоалкілу; і кожен R , R і R незалежно являє собою -H, -D, необов'язково заміщений алкіл, галогеналкіл, необов'язково заміщений алкоксіалкіл, необов'язково заміщений алкокси, галогеналкокси, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково A A A B A B заміщений алкциклоалкіл, -C(O)R , -C(O)OR або -C(О)NR R , де кожен R і R незалежно являє собою водень, дейтерій або необов'язково дейтерований замісник, вибраний з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного 4 8 циклоалкілу і необов'язково заміщеного арилу. Наприклад, R являє собою Q, і R являє собою D, галоген або необов'язково дейтерований замісник, вибраний з гідроксилу, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, необов'язково заміщеного алкоксіалкілу, необов'язково заміщеного алкокси, галогеналкокси, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу або необов'язково заміщеного 2 3 алкциклоалкілу. У наступних варіантах втілення, R являє собою H; R являє собою галоген, 5 6 7 9 10 8 11 наприклад Cl; R , R , R , R і R являють собою H; R являє собою дейтерований замісник; R і 12 13 14 15 16 R обидва являють собою -D; R являє собою -D; і/або R , R і R незалежно вибрані з H, D, A A A B C(O)R , -C(O)OR або -C(O)NR R . 8 У деяких варіантах втілення, R являє собою дейтерований замісник. У деяких варіантах втілення, композиція включає сполуку, вибрану з групи, що складається з: 4 UA 104594 C2 5 UA 104594 C2 6 UA 104594 C2 і 5 або будь-який її стереоізомер або таутомер, або будь-які її фармацевтично прийнятні проліки, сіль або сольват. У будь-якій з композицій, описаних у даній заявці, композиція додатково включає амінокислоту (наприклад, у вигляді співкристала з будь-якою зі сполук формули (I) або (II), описаних у даній заявці). У деяких варіантах втілення, амінокислота являє собою L-фенілаланін або L-пролін. У деяких варіантах втілення, співкристал сполуки формули (I) з 1 або 2 амінокислотами вибраний з наступних: 10 15 1 19 У деяких варіантах втілення, R -R включають 1, 2, 3, 4 або 5 атомів дейтерію. У наступних варіантах втілення, композиція додатково включає фармацевтично прийнятний носій, і сполука формули (I) присутня в ефективній кількості. Даний винахід також представляє сполуки, що мають формулу: 20 7 UA 104594 C2 5 10 будь-який їх діастереомер, таутомер або ізомер, або будь-які їх фармацевтично прийнятне проліки, сіль або сольват, де 1 2 3 4 5 - кожен R , R , R , R і R незалежно являє собою -H, -D, замісник, що необов'язково є дейтерованим, або групу Q: - A вибраний із групи, що складається з кисню і простого зв'язку; - G вибраний із групи, що складається з: 6 15 20 25 7 8 9 10 14 15 16 19 21 - кожен R , R , R , R , R , R , R , R , R і R незалежно являє собою -H, -D або замісник, що необов'язково є дейтерованим; і 11 12 13 17 18 20 22 - кожен R , R , R , R , R , R і R незалежно являє собою -H, -D або галоген; де 1 2 3 4 5 - один з R , R , R , R і R являє собою групу Q; 23 - R являє собою CH2, NH, O або S; і 1 23 щонайменше один з R -R являє собою -D або включає -D. У деяких варіантах втілення, G 6 21 являє собою G . У наступних варіантах втілення, R являє собою гідрокси. В інших варіантах втілення сполук формули II: 1 2 3 4 5 один з R , R , R , R і R являє собою групу Q; 1 2 3 4 5 одна з груп R , R , R , R і R , що залишилися, являє собою водень, дейтерій, галоген, ціано, нітро, аміно, гідрокси, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C10-циклоалкіл, C5-C10циклоалкеніл, C1-C6-алкокси, C3-C10-циклоалкокси, (C1-C6-алкоксі)C1-C6-алкокси, C5-C7циклоалкенілокси, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, (C 2-C4-алкеніл)C1-C3-алкокси, (C2-C4-алкініл)C1-C3-алкокси, (арил)C1-C3-алкокси, (гетероарил)C1-C3-алкокси, (C3-C10циклоалкіл)C1-C3-алкіл, (C3-C10-циклоалкіл)C1-C3-алкокси, (C5-C10-циклоалкеніл)C1-C3-алкіл, (C5 8 UA 104594 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C10-циклоалкеніл)C1-C3-алкокси, (C1-C4-алкоксі)C1-C3-алкіл, (C3-C7-циклоалкоксі)C1-C3-алкіл, (C3C7-циклоалкоксі)C2-C4-алкеніл, (C3-C7-циклоалкоксі)C2-C4-алкініл, (C3-C7-циклоалкоксі)C1-C3алкокси, (C1-C4-алкіламіно)C1-C3-алкіл, ді-(C1-C3-алкіламіно)C1-C3-алкіл, три-(C1-C4-алкіл)силілC1-C6-алкіл, три-(C1-C4-алкіл)силіл-C2-C6-алкеніл, три-(C1-C4-алкіл)силіл-C2-C6-алкініл, три-(C1C4-алкіл)силіл-C1-C6-алкокси, (C3-C7-циклоалкіл)C2-C5-алкеніл, (C3-C7-циклоалкіл)C3-C5алкенілокси, (C3-C7-циклоалкіл)C3-C5-алкінілокси, (C5-C8-циклоалкеніл)C3-C5-алкенілокси, (C5-C8циклоалкеніл)C3-C5-алкінілокси, C3-C6-циклоалкіліденметил, (C1-C4-алкіл)карбоніл, арилкарбоніл, гетероарилкарбоніл, амінокарбоніл, (C 1-C4-алкіл)амінокарбоніл, ді-(C1-C3алкіл)амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, (C1-C4-алкокси)карбоніл, C1-C4-алкіламіно, ді-(C1-C3алкіл)аміно, (C1-C4-алкіл)карбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, C 1-C4алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, C1-C4-алкілтіо, C1-C4-алкілсульфініл, C1-C4алкілсульфоніл, C3-C10-циклоалкілтіо, C3-C10-циклоалкілсульфініл, C3-C10-циклоалкілсульфоніл, C5-C10-циклоалкенілтіо, C5-C10-циклоалкенілсульфініл, C5-C10-циклоалкенілсульфоніл, арилтіо, арилсульфініл або арилсульфоніл; 1 2 3 4 5 дві з груп R , R , R , R і R , що залишилися, кожна, незалежно являють собою водень, дейтерій, галоген, ціано, нітро, гідрокси, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C10циклоалкіл, C1-C3-алкокси або C3-C10-циклоалкокси, 1 2 3 4 5 одна з груп R , R , R , R і R , що залишилися, являє собою водень або дейтерій; 6 7 8 9 10 одна з груп R , R , R , R і R являє собою водень, дейтерій, галоген, ціано, нітро, аміно, гідрокси, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C10-циклоалкіл, C5-C10-циклоалкеніл, C1-C6алкокси, C3-C10-циклоалкокси, (C1-C6-алкоксі)C1-C6-алкокси, C5-C7-циклоалкенілокси, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, (C2-C4-алкеніл)C1-C3-алкокси, (C2-C4-алкініл)C1-C3алкокси, (арил)C1-C3-алкокси, (гетероарил)C1-C3-алкокси, (C3-C10-циклоалкіл)C1-C3-алкіл, (C3C10-циклоалкіл)C1-C3-алкокси, (C5-C10-циклоалкеніл)C1-C3-алкіл, (C5-C10-циклоалкеніл)C1-C3алкокси, (C1-C4-алкоксі)C1-C3-алкіл, (C3-C7-циклоалкоксі)C1-C3-алкіл, (C3-C7-циклоалкоксі)C2-C4алкеніл, (C3-C7-циклоалкоксі)C2-C4-алкініл, (C3-C7-циклоалкоксі)C1-C3-алкокси, (C1-C4алкіламіно)C1-C3-алкіл, ді-(С1-C3-алкіламіно)C1-C3-алкіл, три-(C1-C4-алкіл)силіл-C1-C6-алкіл, три(C1-C4-алкіл)силіл-C2-C6-алкеніл, три-(C1-C4-алкіл)силіл-C2-C6-алкініл, три-(C1-C4-алкіл)силіл-C1C6-алкокси, (C3-C7-циклоалкіл)C2-C5-алкеніл, (C3-C7-циклоалкіл)C3-C5-алкенілокси, (C3-C7циклоалкіл)C3-C5-алкінілокси, (C5-C8-циклоалкеніл)C3-C5-алкенілокси, (C5-C8-циклоалкеніл)C3-C5алкінілокси, C3-C6-циклоалкіліденметил, (C1-C4-алкіл)карбоніл, арилкарбоніл, гетероарилкарбоніл, амінокарбоніл, (C1-C4-алкіл)амінокарбоніл, ді-(C1-C3-алкіл)амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, (C1-C4-алкокси)карбоніл, C1-C4-алкіламіно, ді-(C1-C3-алкіл)аміно, (C1-C4алкіл)карбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, C 1-C4-алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, C1-C4-алкілтіо, C1-C4-алкілсульфініл, C1-C4-алкілсульфоніл, C3-C10циклоалкілтіо, C3-C10-циклоалкілсульфініл, C3-C10-циклоалкілсульфоніл, C5-C10-циклоалкенілтіо, C5-C10-циклоалкенілсульфініл, C5-C10-циклоалкенілсульфоніл, арилтіо, арилсульфініл або арилсульфоніл, 6 7 8 9 10 дві з груп R , R , R , R і R , що залишилися, кожна, незалежно являють собою водень, дейтерій, галоген, ціано, нітро, гідрокси, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C10циклоалкіл, C1-C3-алкокси або C3-C10-циклоалкокси, 6 7 8 9 10 дві з груп R , R , R , R і R , що залишилися, кожна, незалежно являють собою водень або дейтерій; 14 15 16 кожен R , R і R незалежно являє собою водень, (C1-C18-алкіл)карбоніл, (C1-C18алкіл)оксикарбоніл, арилкарбоніл, арил-(C1-C3-алкіл)карбоніл, (C3-C10-циклоалкіл)карбоніл, C1C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, (C5-C7-циклоалкеніл)C1-C3-алкіл, (арил)C1-C3-алкіл, (гетероарил)C1-C3-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, C5-C7-циклоалкеніл, арил, гетероарил, (C3-C7циклоалкіл)C1-C3-алкіл, (C5-C7-циклоалкеніл)C1-C3-алкіл, (арил)C1-C3-алкіл, (гетероарил)C1-C3алкіл, C1-C4-алкілсульфоніл, арилсульфоніл, (арил)C1-C3-алкілсульфоніл, триметилсиліл або трет-бутилдиметилсиліл, 19 R незалежно являє собою гідрокси, (C1-C18-алкіл)карбонілокси, (C1-C18алкіл)оксикарбонілокси, арилкарбонілокси, арил-(C1-C3-алкіл)карбонілокси, (C3-C10циклоалкіл)карбонілокси, водень, дейтерій, галоген, C 1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, (C3-C10-циклоалкіл)C1-C3-алкіл, (C5-C7-циклоалкеніл)C1-C3-алкіл, (арил)C1-C3-алкіл, (гетероарил)C1-C3-алкіл, C1-C6-алкокси, C2-C6-алкенілокси, C2-C6-алкінілокси, C3-C7циклоалкокси, C5-C7-циклоалкенілокси, арилокси, гетероарилокси, (C 3-C7-циклоалкіл)C1-C3алкокси, (C5-C7-циклоалкеніл)C1-C3-алкокси, (арил)C1-C3-алкокси, (гетероарил)C1-C3-алкокси, амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, (C1-C4-алкіл)амінокарбоніл, ді-(C1-C3-алкіл)амінокарбоніл, (C1C4-алкокси)карбоніл, (амінокарбоніл)C1-C3-алкіл, (C1-C4-алкіл)амінокарбоніл-(C1-C3)алкіл, ді-(C1C3-алкіл)амінокарбоніл-(C1-C3)алкіл, (гідроксикарбоніл)C1-C3-алкіл, (C1-C4-алкокси)карбоніл-(C1 9 UA 104594 C2 5 10 C3)алкіл, (C3-C7-циклоалкоксі)C1-C3-алкіл, (C5-C7-циклоалкенілоксі)C1-C3-алкіл, (арилоксі)C1-C3алкіл, (гетероарилоксі)C1-C3-алкіл, C1-C4-алкілсульфонілокси, арилсульфонілокси, (арил)C 1-C3алкілсульфонілокси, триметилсилілокси, трет-бутилдиметилсилілокси або ціано; і 21 R являє собою -H, -D або гідрокси; де алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна і циклоалкенільна групи або частини необов'язково можуть бути частково або повністю заміщені фтором або дейтерієм і можуть бути моно- або дизаміщені однаковими або відмінними один від одного замісниками, вибраними з хлору, гідрокси, C1-C3-алкокси і C1-C3-алкілу, і в циклоалкільній і циклоалкенільній групах або частинах одна або дві метиленові групи необов'язково заміщені незалежно одна від одної a a групою NR , O, S, CO, SO або SO2; R незалежно являє собою водень, C1-C4-алкіл або (C1-C4алкіл)карбоніл, де алкільні групи або частини необов'язково можуть бути частково або повністю заміщені фтором або дейтерієм. 1 22 11 12 У різних варіантах втілення, G являє собою G , R являє собою -D, і/або R і R обидва 1 являють собою -D. У деяких варіантах втілення, G має наступну структуру: 15 . 1 20 25 30 35 2 3 4 5 В інших варіантах втілення, кожен R , R , R , R і R незалежно являє собою -H, -D, групу Q, галоген або необов'язково дейтерований замісник, вибраний з гідроксилу, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, необов'язково заміщеного алкоксіалкілу, необов'язково заміщеного алкокси, галогеналкокси, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу або необов'язково заміщеного 6 7 8 9 10 19 алкциклоалкілу; кожен R , R , R , R , R і R незалежно являє собою -H, -D, галоген або необов'язково дейтерований замісник, вибраний з гідроксилу, необов'язково заміщеного карбамоїлу, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, необов'язково заміщеного алкоксіалкілу, необов'язково заміщеного алкокси, галогеналкокси, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу або 14 15 16 необов'язково заміщеного алкциклоалкілу; і кожен R , R і R незалежно являє собою водень, дейтерій, необов'язково заміщений алкіл, галогеналкіл, необов'язково заміщений алкоксіалкіл, необов'язково заміщений алкокси, галогеналкокси, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково A A A B A B заміщений алкциклоалкіл, -C(O)R , -C(O)OR або -C(O)NR R , де кожен R і R незалежно являє собою водень, дейтерій або необов'язково дейтерований замісник, вибраний з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного 4 8 циклоалкілу і необов'язково заміщеного арилу. Наприклад, R являє собою Q, і R являє собою необов'язково дейтерований замісник, вибраний з необов'язково заміщеного алкілу і необов'язково заміщеного алкокси. У деяких варіантах втілення, сполука формули (II) вибрана з наступної групи: 10 UA 104594 C2 11 UA 104594 C2 і 5 10 або будь-якого їх стереоізомера або таутомеру, або будь-яких їх фармацевтично прийнятних проліків, солі або сольвату. У деяких варіантах втілення, композиція додатково включає фармацевтично прийнятний носій, і сполука формули (II) присутня в ефективній кількості. Коли група описана як така, що містить необов'язкові замісники (наприклад, будь-яка з груп 1 19 1 21 R -R у Формулі (I) або будь-яка з груп R -R у Формулі (II)), такі замісники можуть бути вибрані 12 UA 104594 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 з групи, що складається з галогену, C1-C6-алкілу, C2-C6-алкенілу, C1-C6-галогеналкілу, C1-C6алкокси, C1-C6-галогеналкокси, C2-C6-алкінілу, C3-C9-циклоалкенілу, (C3-C8-циклоалкіл)C1-C6алкілу, (C3-C8-циклоалкіл)C2-C6-алкенілу, (C3-C8-циклоалкіл)C1-C6-алкокси, (C3-C8циклоалкоксі)C1-C6-алкокси, C3-C7-гетероциклілу, (C3-C7-гетероцикліл)C1-C6-алкілу, (C3-C7гетероцикліл)C2-C6-алкенілу, (C3-C7-гетероцикліл)C1-C6-алкокси, (C1-C6-алкоксі)C1-C6-алкокси, (C1-C6-галогеналкоксі)C1-C6-алкокси, гідрокси, карбокси, оксо, тіо, C 1-C6-алкілтіо, арилу, гетероарилу, арилокси, гетероарилокси, aралкілу, aралкокси, гетероaралкокси, нітро, ціано, аміно, C1-C6-алкіламіно, ді-(C1-C6-алкіл)аміно, карбамоїлу, (C1-C6-алкіл)карбонілу, (C1-C6алкокси)карбонілу, (C1-C6-алкіл)амінокарбонілу, ді-(C1-C6-алкіл)амінокарбонілу, арилкарбонілу, арилоксикарбонілу, (C1-C6-алкіл)сульфонілу й арилсульфонілу, або будь-якої групи замісника, описаної в даній заявці. Такі замісники можуть бути недейтеровані або дейтеровані. У дейтерованому заміснику щонайменше один атом водню заміщений дейтерієм; наприклад 2, 3, 4, 5 або 6 атомів водню заміщені дейтерієм. У деяких дейтерованих замісниках, всі атоми водню заміщені дейтерієм. У деяких варіантах втілення, замісник не є додатково заміщеним. Додаткові необов'язкові замісники для різних груп описані в даній заявці. Сполуки за даним винаходом можуть включати, наприклад, 1-5 атомів дейтерію. Даний винахід додатково представляє композиції, які включають будь-яку з зазначених вище сполук формули I або II і мають коефіцієнт ізотопного збагачення для дейтерію щонайменше 5, наприклад щонайменше 500, 1000 або 3000. Даний винахід також представляє фармацевтичні композиції, які включають будь-яку з зазначених вище сполук формули I або II і фармацевтично прийнятний носій і мають коефіцієнт ізотопного збагачення для дейтерію щонайменше 5, наприклад щонайменше 500, 1000 або 3000. Фармацевтична композиція сформульована, наприклад, таким чином, щоб вона не вивільнялася негайно, наприклад, для перорального, парентерального, системного або букального введення або у вигляді депопрепарату. Будь-які зі сполук і композицій за даним винаходом, описані в даній заявці, також можна використовувати в способах лікування або профілактики захворювання, на яке впливає інгібування натрійзалежного транспортера глюкози (SGLT), такого як цукровий діабет типу 1, цукровий діабет типу 2, гіперглікемія, діабетичне ускладнення, резистентність до інсуліну, метаболічний синдром (Синдром X), гіперінсулінемія, гіпертензія, гіперурикемія, ожиріння, набряк, дисліпідемія, хронічна серцева недостатність або атеросклероз. Ці способи можуть додатково включати введення другого терапевтичного засобу, наприклад протидіабетичного засобу, знижуючого рівень ліпідів/ліпідмодулюючого засобу, засобу для лікування діабетичних ускладнень, засобу проти ожиріння, антигіпертензивного засобу, антигіперурикемічного засобу, засобу для лікування хронічної серцевої недостатності або засобу для лікування атеросклерозу. В іншому аспекті, даний винахід представляє спосіб збагачення дейтерієм діарилметиленової сполуки, при цьому зазначений спосіб включає (а) змішування: (i) діарилметиленової сполуки, що має структуру відповідно до 1 1 2 , де R являє собою -H або -D, і кожен Ar і Ar незалежно являє собою необов'язково заміщену арильну групу; і (ii) суміші, що включає оксид дейтерію і гідрид натрію, наприклад, диспергований у мінеральному маслі; і (iii) міжфазного каталізатора; де об'єднання реагентів (і), (ii) і (iii) приводить до включення дейтерію по метиленовому містку зазначеної діарилметиленової сполуки; і (b) необов'язково, сполучення продукту, одержаного на стадії (a), разом з реагентами (ii) і (iii) один або декілька разів. У деяких варіантах втілення, суміш (ii) додатково включає мінеральне масло. В інших варіантах втілення, перемішування суміші стадії (a) відбувається при 20-30 °C протягом щонайменше 30 хвилин (наприклад, протягом 1-24 годин). У деяких варіантах втілення, гідрид натрію диспергований у мінеральному маслі у вигляді 50 %-75 % (мас./мас.) дисперсії, наприклад 60 % дисперсії. В інших варіантах втілення, міжфазний каталізатор являє собою тетраалкіламонієву сіль, наприклад бісульфат тетрабутиламонію. У деяких інших варіантах втілення, R' і R" кожний являє собою необов'язково заміщений феніл. У наступних варіантах втілення, кожен R' і R" має наступну структуру: 13 UA 104594 C2 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 7 8 9 10 де кожен R , R , R , R і R незалежно являє собою водень, дейтерій, галоген, ціано, нітро, аміно, гідрокси, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C10-циклоалкіл, C5-C10-циклоалкеніл, C1-C6-алкокси, C3-C10-циклоалкокси, (C1-C6-алкоксі)C1-C6-алкокси, C5-C7-циклоалкенілокси, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, (C2-C4-алкеніл)C1-C3-алкокси, (C2-C4-алкініл)C1-C3алкокси, (арил)C1-C3-алкокси, (гетероарил)C1-C3-алкокси, (C3-C10-циклоалкіл)C1-C3-алкіл, (C3C10-циклоалкіл)C1-C3-алкокси, (C5-C10-циклоалкеніл)C1-C3-алкіл, (C5-C10-циклоалкеніл)C1-C3алкокси, (C1-C4-алкоксі)C1-C3-алкіл, (C3-C7-циклоалкоксі)C1-C3-алкіл, (C3-C7-циклоалкоксі)C2-C4алкеніл, (C3-C7-циклоалкоксі)C2-C4-алкініл, (C3-C7-циклоалкоксі)C1-C3-алкокси, (C1-C4алкіламіно)C1-C3-алкіл, ді-(C1-C3-алкіламіно)C1-C3-алкіл, три-(C1-C4-алкіл)силіл-C1-C6-алкіл, три(C1-C4-алкіл)силіл-C2-C6-алкеніл, три-(C1-C4-алкіл)силіл-C2-C6-алкініл, три-(C1-C4-алкіл)силіл-C1C6-алкокси, (C3-C7-циклоалкіл)C2-C5-алкеніл, (C3-C7-циклоалкіл)C3-C5-алкенілокси, (C3-C7циклоалкіл)C3-C5-алкінілокси, (C5-C8-циклоалкеніл)C3-C5-алкенілокси, (C5-C8-циклоалкеніл)C3-C5алкінілокси, C3-C6-циклоалкіліденметил, (C1-C4-алкіл)карбоніл, арилкарбоніл, гетероарилкарбоніл, амінокарбоніл, (C1-C4-алкіл)амінокарбоніл, ді-(C1-C3-алкіл)амінокарбоніл, гідроксикарбоніл, (C1-C4-алкокси)карбоніл, C1-C4-алкіламіно, ді-(C1-C3-алкіл)аміно, (C1-C4алкіл)карбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, C 1-C4-алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, C1-C4-алкілтіо, C1-C4-алкілсульфініл, C1-C4-алкілсульфоніл, C3-C10циклоалкілтіо, C3-C10-циклоалкілсульфініл, C3-C10-циклоалкілсульфоніл, C5-C10-циклоалкенілтіо, C5-C10-циклоалкенілсульфініл, C5-C10-циклоалкенілсульфоніл, арилтіо, арилсульфініл або арилсульфоніл, і де алкільна, алкенільна, алкінільна, циклоалкільна і циклоалкенільна групи або частини необов'язково можуть бути частково або повністю заміщені фтором або дейтерієм і можуть бути моно- або дизаміщені однаковими або відмінними один від одного замісниками, вибраними з хлору, гідрокси, C1-C3-алкокси і C1-C3-алкілу, і в циклоалкільній і циклоалкенільній групах або частинах одна або дві метиленові групи необов'язково заміщені незалежно одна від одної a a групою NR , O, S, CO, SO або SO2; R незалежно являє собою водень, C1-C4-алкіл або (C1-C4алкіл)карбоніл, де алкільні групи або частини необов'язково можуть бути частково або повністю заміщені фтором або дейтерієм. Інші характерні ознаки і переваги будуть очевидні з представленого далі опису і формули винаходу. Визначення Термін "ацил", як він використовується в даній заявці, являє собою алканоїльну або арилоїльну групу, визначену в даній заявці. Термін "алканоїл", як він використовується в даній заявці, являє собою алкільну групу, визначену в даній заявці, або водень, приєднаний до вихідної молекулярної групи через карбонільну групу, визначену в даній заявці, і приклади такої групи включають форміл, ацетил, пропіоніл, бутаноїл і подібні. Незаміщені алканоїльні групи, які можна указати як приклади, включають від 2 до 7 атомів вуглецю. Термін "Cx-y-алкарил", як він використовується в даній заявці, являє собою хімічний замісник формули -RR', де R являє собою алкіленову групу, що містить від x до y атомів вуглецю, і R' являє собою арильну групу, визначену в даній заявці нижче. Аналогічно до цього, під терміном "Cx-y-алкгетероарил" мається на увазі хімічний замісник формули -RR", де R являє собою алкіленову групу, що містить від х до y атомів вуглецю, і R" являє собою гетероарильну групу, визначену в даній заявці нижче. Інші групи, перед якими стоїть префікс "алк-", визначаються таким же чином. Незаміщені алкарильні групи, які можна указати як приклади, включають від 7 до 16 атомів вуглецю. Термін "алкциклоалкіл" означає циклоалкільну групу, приєднану до вихідної молекулярної групи через алкіленову групу. Термін "алкеніл", як він використовується в даній заявці, представляє одновалентні групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що включають, якщо не зазначене інше, від 2 до 6 атомів вуглецю, які містять один або декілька вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків. Радикал може бути з лінійним або розгалуженим ланцюгом, у E- або Z-формі, і, де це спеціально зазначено, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, визначеними в даній заявці. Ілюстративні приклади алкенільних груп включають, але не обмежуються цим, вініл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 14 UA 104594 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ізопропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, ізобутеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, 4метил-2-пентеніл, 1,3-пентадієніл, 2,4-пентадієніл, 1,3-бутадієніл і подібні. Переважні алкенільні групи включають вініл, 1-пропеніл і 2-пропеніл. Переважні необов'язкові замісники включають дейтерій, галоген, метокси, етокси, ціано, нітро й аміно. "Алкенілокси" являє собою хімічний замісник формули -OR, де R являє собою алкенільну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Термін "алкгетероцикліл" представляє гетероциклічну групу, приєднану до вихідної молекулярної групи через алкіленову групу. Незаміщені алкгетероциклільні групи, які можна указати як приклади, включають від 2 до 14 атомів вуглецю. Термін "алкокси" представляє хімічний замісник формули -OR, де R являє собою алкільну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, якщо не зазначене інше. Ілюстративні приклади алкоксигруп включають, але не обмежуються цим, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, пентокси, ізопентокси, неопентокси, трет-пентокси, гексокси, ізогексокси, гептокси, октокси і подібні. Переважні алкоксигрупи включають метокси і етокси. Термін "алкоксіалкіл" представляє алкільну групу, яка заміщена алкоксигрупою. Незаміщені алкоксіалкільні групи, які можна указати як приклади, включають від 2 до 12 атомів вуглецю. Терміни "алкіл" і префікс "алк-", як вони використовуються в даній заявці, включають як лінійні, так і розгалужені насичені групи, що включають від 1 до 6 атомів вуглецю, якщо не зазначене інше. Прикладами алкільних груп є метил, етил, н- і ізопропіл, н-, втор-, ізо- і третбутил, н-пентил, ізопентил (ізоаміл), неопентил і н-гексил. Переважні алкільні групи включають метил, етил, н-пропіл і ізопропіл. Алкільні групи необов'язково можуть бути заміщені одним, двома, трьома або, у випадку алкільних груп, що включають два атоми вуглецю або більше, чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає: (1) алкокси, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (2) алкілсульфініл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (3) алкілсульфоніл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (4) аміно; (5) арил; (6) аралкокси; (7) арилоїл; (8) азидо; (9) карбоксальдегід; (10) циклоалкіл, що включає від трьох до восьми атомів вуглецю; (11) галоген; (12) гетероцикліл; (13) (гетероцикл)окси; (14) (гетероцикл)оїл; (15) гідроксил; (16) N-захищений аміно; (17) нітро; (18) оксо; (19) спіроцикліл, що включає від трьох до восьми атомів вуглецю; (20) тіоалкокси, що включає від одного до A A шести атомів вуглецю; (21) тіол; (22) -CO2R , де R вибраний із групи, що включає (a) алкіл, (b) арил, (c) алкарил і (d) водень, де алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; B C B С (23) -C(O)NR R , де кожний з R і R незалежно вибраний із групи, що включає (a) водень, (b) алкіл, (c) арил і (d) алкарил, де алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; D D (24) -SO2R , де R вибраний із групи, що включає (a) алкіл, (b) арил і (c) алкарил, де алкіленова E F E F група включає від одного до шести атомів вуглецю; (25) -SO2NR R , де кожний з R і R незалежно вибраний із групи, що включає (a) водень, (b) алкіл, (c) арил і (d) алкарил, де G H G алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; і (26) -NR R , де кожний з R і H R незалежно вибраний із групи, що включає (a) водень; (b) N-захисну групу; (c) алкіл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (d) алкеніл, що включає від двох до шести атомів вуглецю; (e) алкініл, що включає віддвох до шести атомів вуглецю; (f) арил; (g) алкарил, де алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (h) циклоалкіл, що включає від трьох до восьми атомів вуглецю; і (і) алкциклоалкіл, де циклоалкільна група включає від трьох до восьми атомів вуглецю, і алкіленова група включає від одного до десяти атомів вуглецю, де в одному варіанті втілення ніякі дві групи не є зв'язаними з атомом азоту через карбонільну групу або сульфонільну групу. Переважні необов'язкові замісники включають дейтерій, галоген, метокси, етокси, ціано, нітро й аміно. Термін "алкілен", як він використовується в даній заявці, представляє насичену двовалентну вуглеводневу групу, утворену з лінійного або розгалуженого ланцюга насиченого вуглеводню шляхом видалення двох атомів водню, і приклади такої групи включають метилен, етилен, ізопропілен і подібні. Термін "алкілсульфініл", як він використовується в даній заявці, представляє алкільну групу, приєднану до вихідної молекулярної групи через -S(O)-групу. Незаміщені алкілсульфінільні групи, які можна указати як приклади, включають від 1 до 6 атомів вуглецю. Термін "алкілсульфоніл", як він використовується в даній заявці, представляє алкільну групу, приєднану до вихідної молекулярної групи через -SO2-групу. Незаміщені алкілсульфонільні групи, які можна указати як приклади, включають від 1 до 6 атомів вуглецю. Термін "алкілсульфінілалкіл", як він використовується в даній заявці, представляє алкільну групу, визначену в даній заявці, заміщену алкілсульфінільною групою. Незаміщені алкілсульфінілалкільні групи, які можна указати як приклади, включають від 2 до 12 атомів вуглецю. 15 UA 104594 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "алкілсульфонілалкіл", як він використовується в даній заявці, являє собою алкільну групу, визначену в даній заявці, заміщену алкілсульфонільною групою. Незаміщені алкілсульфонілалкільні групи, які можна указати як приклади, включають від 2 до 12 атомів вуглецю. Термін "алкініл", як він використовується в даній заявці, представляє одновалентні групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що включають від двох до шести атомів вуглецю, які містять вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Алкінільна група може бути з лінійним або розгалуженим ланцюгом і, де це спеціально зазначено, необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, описаними в даній заявці. Ілюстративні приклади алкінільних груп включають, але не обмежуються цим, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3-метил-1-пентиніл, 3-пентиніл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, 3-гексиніл і подібні. Переважні алкінільні групи включають етиніл, 1-пропініл і 2-пропініл. Переважні необов'язкові замісники включають дейтерій, галоген, метокси, етокси, ціано, нітро й аміно. "Алкінілокси" представляє хімічний замісник формули -OR, де R являє собою алкінільну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. N1 Термін "аміно", як він використовується в даній заявці, представляє -NH2, -NHR або N1 N1 N2 N2 N2 N2 N(R )2, де кожен R незалежно являє собою H, OH, NO2, NH2, NR 2, SO2OR , SO2R , SOR , необов'язково заміщений C1-6-алкіл, необов'язково заміщений C1-6-алкокси, необов'язково заміщений C1-4-алкциклоалкіл, необов'язково заміщений C1-4-алкарил, необов'язково заміщений C1-4-алкгетероцикліл, необов'язково заміщений C1-4-алкгетероарил, необов'язково заміщений C3N1 8-циклоалкіл, необов'язково заміщений C2-9-гетероцикліл або N-захисну групу, або два R об'єднані з утворенням необов'язково заміщеного C2-9-гетероциклілу або N-захисної групи, і де Ν2 кожен R незалежно являє собою H, необов'язково заміщену алкільну групу або необов'язково N1 заміщену арильну групу. У переважному варіанті втілення, аміно являє собою -NH2 або -NHR , N1 N2 N2 N2 N2 де кожен R незалежно являє собою OH, NO2, NH2, NR 2, SO2OR , SO2R , SOR , N2 необов'язково заміщену алкільну групу або необов'язково заміщену арильну групу, і кожен R може являти собою H, необов'язково заміщену алкільну групу або необов'язково заміщену арильну групу. Як він використовується в даній заявці, термін "амінокислота" стосується сполуки, що містить функціональну аміногрупу і функціональну карбоксильну групу. Типи амінокислот включають "α-амінокислоти", де аміно і карбоксильна групи приєднані до одного і того ж атома вуглецю. У "β-амінокислотах" атом вуглецю, до якого приєднана аміногрупа, є суміжним з атомом вуглецю, до якого приєднана карбоксильна група, і в "γ-амінокислотах" присутній додатковий проміжний атом вуглецю. Амінокислоти можуть мати L-конфігурацію (наприклад, природні амінокислоти мають L-конфігурацію) або D-конфігурацію. Амінокислоти включають природні амінокислоти й амінокислоти неприродного походження. "Природна амінокислота" стосується амінокислоти, яка утворюється природним чином або виявлена в організмі ссавця. Природні амінокислоти можуть бути кодовані стандартним генетичним кодом або можуть бути результатом, наприклад, посттрансляційних модифікацій. Природні амінокислоти включають двадцять протеїногенних L-амінокислот (Аланін (A), Цистеїн (C), Серин (S), Треонін (T), Аспарагінова кислота (D), Глутамінова кислота (E), Аспарагін (N), Глутамін (Q), Гістидин (H), Аргінін (R), Лізин (K), Ізолейцин (I), Лецин (1), Метіонін (M), Валін (V), Фенілаланін (F), Тирозин (Y), Триптофан (W), Гліцин (G) і Пролін (P)). Переважні природні амінокислоти для використання в будь-яких композиціях і способах за даним винаходом включають L-фенілаланін і L-пролін. "Амінокислота неприродного походження" являє собою амінокислоту, яка не утворюється в природі (наприклад, кодується генетичним кодом або є результатом посттрансляційної модифікації) або яка природним чином не присутня в організмі ссавця. Амінокислоти неприродного походження включають амінокислоти, які звичайно не присутні в білках (наприклад, α-амінокислота, що має D-конфігурацію, або її (D, L)-ізомерна суміш), гомологи природних амінокислот, α,α-дизаміщений аналог природної амінокислоти або α-амінокислота, де амінокислотний бічний ланцюг укорочений на одну або дві метиленові групи або подовжений аж до 10 атомів вуглецю. Термін "аміноалкіл", як він використовується в даній заявці, представляє алкільну групу, визначену в даній заявці, заміщену аміногрупою. Як він використовується в даній заявці, термін "аралкокси" стосується алкоксирадикала, що включає від одного до шести атомів вуглецю, як описано вище, заміщеного арильною групою, описаною в даній заявці. Незаміщені аралкоксигрупи, які можна указати як приклади, включають від 7 до 16 атомів вуглецю. Термін "арил", як він використовується в даній заявці, представляє моно- або біциклічну карбоциклічну кільцеву систему, що містить від шести до десяти атомів вуглецю й одне або два 16 UA 104594 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ароматичних кільця, і приклади включають феніл, нафтил, 1,2-дигідронафтил, 1,2,3,4тетрагідронафтил, флуореніл, інданіл, інденіл і подібні, котрі необов'язково можуть бути заміщені одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає: (1) алканоїл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (2) алкіл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (3) алкокси, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (4) алкоксіалкіл, де алкільна й алкіленова групи незалежно включають від одного до шести атомів вуглецю; (5) алкілсульфініл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (6) алкілсульфінілалкіл, де алкільна й алкіленова групи незалежно включають від одного до шести атомів вуглецю; (7) алкілсульфоніл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (8) алкілсульфонілалкіл, де алкільна й алкіленова групи незалежно включають від одного до шести атомів вуглецю; (9) арил; (10) аміно; (11) аміноалкіл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (12) гетероарил; (13) алкарил, де алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (14) арилоїл; (15) азидо; (16) азидоалкіл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (17) карбоксальдегід; (18) (карбоксальдегід)алкіл, де алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (19) циклоалкіл, що включає від трьох до восьми атомів вуглецю; (20) алкциклоалкіл, де циклоалкільна група включає від трьох до восьми атомів вуглецю й алкіленова група включає від одного до десяти атомів вуглецю; (21) галоген; (22) галогеналкіл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (23) гетероцикліл; (24) (гетероцикліл)окси; (25) (гетероцикліл)оїл; (26) гідрокси; (27) гідроксіалкіл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (28) нітро; (29) нітроалкіл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (30) N-захищений аміно; (31) N-захищений аміноалкіл, де алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (32) оксо; (33) тіоалкокси, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (34) тіоалкоксіалкіл, де алкільна й алкіленова групи незалежно A включають від одного до шести атомів вуглецю; (35) -(CH2)qCO2R , де q являє собою ціле число, А що має значення від нуля до чотирьох, і R вибраний із групи, що включає (a) алкіл, (b) арил, (c) алкарил і (d) водень, де алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (36) B С B (CH2)qCONR R , де q являє собою ціле число, що має значення від нуля до чотирьох, і де R і С R незалежно вибрані з групи, що включає (a) водень, (b) алкіл, (c) арил і (d) алкарил, де D алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (37) -(CH2)qSO2R , де q являє D собою ціле число, що має значення від нуля до чотирьох, і де R вибраний із групи, що включає (a) алкіл, (b) арил і (c) алкарил, де алкіленова група включає від одного до шести атомів E F вуглецю; (38) -(CH2)qSO2NR R , де q являє собою ціле число, що має значення від нуля до E F чотирьох, і де кожний з R і R незалежно вибраний із групи, що включає (a) водень, (b) алкіл, (c) арил і (d) алкарил, де алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (39) G H (CH2)qNR R , де q являє собою ціле число, що має значення від нуля до чотирьох, і де кожний з G H R і R незалежно вибраний із групи, що включає (a) водень; (b) N-захисну групу; (c) алкіл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (d) алкеніл, що включає від двох до шести атомів вуглецю; (e) алкініл, що включає від двох до шести атомів вуглецю; (f) арил; (g) алкарил, де алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (h) циклоалкіл, що включає від трьох до восьми атомів вуглецю; і (i) алкциклоалкіл, де циклоалкільна група включає від трьох до восьми атомів вуглецю, і алкіленова група включає від одного до десяти атомів вуглецю, де в одному варіанті втілення ніякі дві групи не є зв'язаними з атомом азоту через карбонільну групу або сульфонільну групу; (40) тіол; (41) перфторалкіл; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкілалкокси; (46) аралкокси; і (47) дейтерій. Переважними арильними групами є феніл і нафтил, необов'язково моно- або дизаміщений однаковими або відмінними один від одного замісниками, вибраними з дейтерію, галогену, ціано, C 1-C3-алкілу, C3-C6-циклоалкілу, дифторметилу, трифторметилу, C1-C3-алкокси, дифторметокси і трифторметокси. Термін "арилокси" представляє хімічний замісник формули -OR', де R' являє собою арильну групу, що містить від 6 до 18 атомів вуглецю, якщо не зазначене інше. Термін "арилоїл", як він використовується в даній заявці, представляє арильну групу, що приєднана до вихідної молекулярної групи через карбонільну групу. Незаміщені арилоїльні групи, які можна указати як приклади, включають від 7 або 11 атомів вуглецю. Термін "азидо" представляє N3-групу, що також може бути представлена як N=N=N. Термін "азидоалкіл" представляє азидогрупу, приєднану до вихідної молекулярної групи через алкільну групу. Як він використовується в даній заявці, термін "карбамоїл" стосується одновалентного 1 2 1 2 радикала форми -OC(O)N(R )(R ), де кожен R і R незалежно вибраний з водню, дейтерію, C1C6-алкілу, C2-C6-алкенілу, C3-C6-циклоалкілу або арилу, як ці терміни визначені в даній заявці, і де C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C3-C6-циклоалкіл або арил необов'язково є дейтерованими. 17 UA 104594 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як він використовується в даній заявці, термін "карбонатний складний ефір" стосується OC(O)OR-групи, де R являє собою водень, дейтерій, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C3-C6циклоалкіл або арил, як ці терміни визначені в даній заявці, і де C 1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C3C6-циклоалкіл або арил необов'язково є дейтерованими. Термін "карбоніл", як він використовується в даній заявці, представляє C(O)-групу, що також може бути представлена як C=O. Термін "карбоксіальдегід" представляє CHO-групу. Термін "карбоксальдегідалкіл" представляє карбоксіальдегідну групу, приєднану до вихідної молекулярної групи через алкіленову групу. Як він використовується в даній заявці, термін "циклоалкеніл", окремо або в сполученні, стосується одновалентної аліциклічної вуглеводневої групи, що містить три або більше атомів вуглецю, що утворюють карбоциклічне кільце, і щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, і, де це спеціально зазначено, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, визначеними в даній заявці. Ілюстративні приклади циклоалкенільних груп включають, але не обмежуються цим, циклопентеніл, циклогексеніл і подібні. Переважні необов'язкові замісники включають дейтерій, галоген, метил, етил, метокси, етокси, ціано, нітро й аміно. Термін "циклоалкіл", як він використовується в даній заявці, представляє одновалентну насичену або ненасичену неароматичну циклічну вуглеводневу групу, що містить від трьох до восьми атомів вуглецю, якщо не зазначене інше, і приклади такої групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, біцикло[2.2.1.]гептил, циклооктил, циклононіл і подібні. Циклоалкільні групи за даним винаходом необов'язково можуть бути заміщені (1) алканоїлом, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (2) алкілом, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (3) алкокси, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (4) алкоксіалкілом, де алкільна й алкіленова групи незалежно включають від одного до шести атомів вуглецю; (5) алкілсульфінілом, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (6) алкілсульфінілалкілом, де алкільна й алкіленова групи незалежно включають від одного до шести атомів вуглецю; (7) алкілсульфонілом, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (8) алкілсульфонілалкілом, де алкільна й алкіленова групи незалежно включають від одного до шести атомів вуглецю; (9) арилом; (10) аміно; (11) аміноалкілом, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (12) гетероарилом; (13) алкарилом, де алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (14) арилоїлом; (15) азидо; (16) азидоалкілом, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (17) карбоксальдегідом; (18) (карбоксальдегід)алкілом, де алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (19) циклоалкілом, що включає від трьох до восьми атомів вуглецю; (20) алкциклоалкілом, де циклоалкільна група включає від трьох до восьми атомів вуглецю й алкіленова група включає від одного до десяти атомів вуглецю; (21) галогеном; (22) галогеналкілом, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (23) гетероциклілом; (24) (гетероцикліл)окси; (25) (гетероцикліл)оїлом; (26) гідрокси; (27) гідроксіалкілом, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (28) нітро; (29) нітроалкілом, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (30) Nзахищеним аміно; (31) N-захищеним аміноалкілом, де алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (32) оксо; (33) тіоалкокси, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (34) тіоалкоксіалкілом, де алкільна й алкіленова групи незалежно включають від А одного до шести атомів вуглецю; (35) -(CH2)qCO2R , де q являє собою ціле число, що має A значення від нуля до чотирьох, і R вибраний із групи, що включає (a) алкіл, (b) арил, (c) алкарил і (d) водень, де алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (36) B С B (CH2)qCONR R , де q являє собою ціле число, що має значення від нуля до чотирьох, і де R і С R незалежно вибрані з групи, що включає (a) водень, (b) алкіл, (c) арил і (d) алкарил, де D алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (37) -(CH2)qSO2R , де q являє D собою ціле число, що має значення від нуля до чотирьох, і де R вибраний із групи, що включає (a) алкіл, (b) арил і (c) алкарил, де алкіленова група включає від одного до шести атомів E F вуглецю; (38) -(CH2)qSО2NR R , де q являє собою ціле число, що має значення від нуля до E F чотирьох, і де кожний з R і R незалежно вибраний із групи, що включає (a) водень, (b) алкіл, (c) арил і (d) алкарил, де алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (39) G H (CH2)qNR R , де q являє собою ціле число, що має значення від нуля до чотирьох, і де кожний з G H R і R незалежно вибраний із групи, що включає (a) водень; (b) N-захисну групу; (c) алкіл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (d) алкеніл, що включає від двох до шести атомів вуглецю; (e) алкініл, що включає від двох до шести атомів вуглецю; (f) арил; (g) алкарил, де алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (h) циклоалкіл, що включає від трьох до восьми атомів вуглецю; і (і) алкциклоалкіл, де циклоалкільна група включає від трьох 18 UA 104594 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 до восьми атомів вуглецю й алкіленова група включає від одного до десяти атомів вуглецю, за умови, що ніякі дві групи не є зв'язаними з атомом азоту через карбонільну групу або сульфонільну групу; (40) тіолом; (41) перфторалкілом; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкілалкокси; і (46) аралкокси; і (47) дейтерієм. Переважні необов'язкові замісники включають дейтерій, галоген, метил, етил, метокси, етокси, ціано, нітро й аміно. Термін "циклоалкокси", як він використовується в даній заявці, представляє циклоалкільну групу, визначену в даній заявці, приєднану до вихідної молекулярної групи через атом кисню. Незаміщені циклоалкоксигрупи, які можна указати як приклади, включають від 3 до 8 атомів вуглецю. Як це використовується в даній заявці, коли конкретне положення в сполуці за даним винаходом зазначене як "дейтероване" або "містить дейтерій" (елемент дейтерій представлений буквою "D" у хімічних структурах і формулах і зазначений малою літерою "d" у хімічних назвах, відповідно до системи Boughton), повинно бути зрозуміло, що відносний вміст дейтерію в цьому положенні суттєво більше, ніж природний вміст дейтерію, що складає 0,015 %. У деяких варіантах втілення, композиція за даним винаходом має мінімальний коефіцієнт ізотопного збагачення щонайменше 5 (0,075 % включення дейтерію), наприклад щонайменше 10 (0,15 % включення дейтерію). В інших варіантах втілення, композиція має коефіцієнт ізотопного збагачення щонайменше 50 (0,75 % включення дейтерію), щонайменше 500 (7,5 % включення дейтерію), щонайменше 2000 (30 % включення дейтерію), щонайменше 3000 (45 % включення дейтерію), щонайменше 4000 (60 % включення дейтерію), щонайменше 4500 (67,5 % включення дейтерію), щонайменше 5000 (75 % включення дейтерію), щонайменше 5500 (82,5 % включення дейтерію), щонайменше 6000 (90 % включення дейтерію) або щонайменше 6600 (99 % включення дейтерію). Будь-яка з хімічних груп, функціональних груп або груп замісників, описаних у даній заявці, може бути дейтерована, якщо хімічна група, функціональна група або замісник містить -H. Як вони використовується в даній заявці, терміни "ді-(C1-C3-алкіл)аміно" і "ді-(C1-C6алкіл)аміно" стосуються аміногрупи, що заміщена двома групами, незалежно вибраними з C 1C3-алкілу або C1-C6-алкілу, відповідно. Термін "ефективна кількість" засобу, як він використовується в даній заявці, означає таку кількість, яка є достатньою для одержання сприятливих або бажаних результатів, таких як клінічні результати, і, таким чином, "ефективна кількість" залежить від контексту, у якому його застосовують. Як він використовується в даній заявці, термін "етерифікований гідроксил" стосується гідроксилу, у якому водень заміщений -C(O)R-групою, де R являє собою водень, дейтерій, C1C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C3-C6-циклоалкіл або арил, як ці терміни визначені в даній заявці, і де C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C3-C6-циклоалкіл або арил необов'язково є дейтерованими. Необмежувальні приклади етерифікованих гідроксилів включають -OC(O)CH3, -OC(O)CH2CH3 і OC(O)Ph. Термін "галоген", як він використовується в даній заявці, представляє бром ("бром" або "Br"), хлор ("хлор" або "-Cl"), йод ("йод" або "-I") або фтор ("фтор" або "-F"). Переважними групами галогенів є фтор, хлор і бром. Як він використовується в даній заявці, термін "галогеналкокси" стосується алкоксирадикала, описаного вище, заміщеного одним або декількома галогенами. Ілюстративні приклади галогеналкоксигруп включають, але не обмежуються цим, трифторметокси, дифторметокси і подібні. Як він використовується в даній заявці, якщо не зазначене інше, термін "галогеналкіл" стосується алкільного радикала, описаного вище, заміщеного одним або декількома галогенами. Ілюстративні приклади галогеналкільних груп включають, але не обмежуються цим, хлорметил, дихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трихлоретил і подібні. Як він використовується в даній заявці, термін "гетероаралкокси" стосується алкоксирадикала, що включає від одного до шести атомів вуглецю, описаного вище, заміщеного гетероарильною групою, описаною вище. Термін "гетероарил", як він використовується в даній заявці, являє собою таку підгрупу гетероциклів, визначених у даній заявці, що є ароматичними: тобто вони містять 4n+2 pi електронів у моно- або поліциклічній кільцевій системі. Ілюстративні приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються цим, піридил, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, триазиніл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксаніліл, хіназолініл, бензотриазиніл, бензімідазоліл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, ізобензофурил, ізоіндоліл, індолізиніл, тієнопіридиніл, тієнопіримідиніл, піразолoпіримідиніл, імідазопіридини, бензотіаксоліл, 19 UA 104594 C2 5 10 15 20 25 30 35 бензофураніл, бензотієніл, індоліл, ізотіазоліл, піразоліл, індазоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піроліл, тіазоліл, фурил, тієніл і подібні. П'яти- або шістичленні моноциклічні гетероарильні кільця включають: піридил, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, триазиніл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піроліл, тіазоліл, фурил, тієніл і подібні. Восьми-десятичленні біциклічні гетероарильні кільця, що містять від одного до чотирьох гетероатомів, включають: хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, хіназолініл, бензотриазиніл, бензімідазоліл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, ізобензофурил, ізоіндоліл, індолізиніл, тієнопіридиніл, тієнопіримідиніл, піразолoпіримідиніл, імідазопіридиніл, бензотіоксоліл, бензофураніл, бензотієніл, індоліл, індазоліл і подібні. Переважні необов'язкові замісники включають один, два, три, чотири або п'ять однакових або відмінних один від одного замісників, вибраних з дейтерію, галогену, ціано, C 1-C3-алкілу, C3-C6-циклоалкілу, дифторметилу, трифторметилу, C1-C3-алкокси, дифторметокси і трифторметокси. Терміни "гетероцикліл" або "гетероцикл", як вони використовуються в даній заявці, представляють 5-, 6- або 7-членне кільце, якщо не зазначене інше, що містить один, два, три або чотири гетероатоми, незалежно вибраних із групи, що включає азот, кисень і сірку. 5-членне кільце містить від нуля до двох подвійних зв'язків, і 6- і 7-членні кільця містять від нуля до трьох подвійних зв'язків. Термін "гетероцикліл" також представляє гетероциклічну сполуку, що містить зв'язану місточковим зв'язком поліциклічну структуру, у якій один або декілька атомів вуглецю і/або гетероатомів зв'язують місточковим зв'язком два несуміжних члени моноциклічного кільця, наприклад хінуклідинільна група. Термін "гетероцикл" включає біциклічні, трициклічні і тетрациклічні групи, у яких будь-які з зазначених вище гетероциклічних кілець є конденсованим з одним, двома або трьома кільцями, що включають арильне кільце, циклогексанове кільце, циклогексенове кільце, циклопентанове кільце, циклопентенове кільце й інше моноциклічне гетероциклічне кільце, таке як індоліл, хіноліл, ізохіноліл, тетрагідрохіноліл, бензофурил, бензотієніл і подібні. Приклади конденсованих гетероциклів включають тропани і 1,2,3,5,8,8aгексагідроіндолізин. Гетероциклічні сполуки включають піроліл, піролініл, піролідиніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піридил, піперидиніл, гомопіперидиніл, піразиніл, піперазиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, фурил, тієніл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізоіндазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, урицил, тіадіазоліл, піримідил, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, дигідротієніл, дигідроіндоліл, тетрагідрохіноліл, тетрагідроізохіноліл, піраніл, дигідропіраніл, дитіазоліл, бензофураніл, бензотієніл і подібні. Гетероциклічні групи також включають групи формули , 40 45 50 55 де F' вибраний із групи, що включає -CH2-, -CH2O- і -O-, і G' вибраний із групи, що включає C(O)- і -(C(R')(R"))v-, де кожний з R' і R" незалежно вибраний із групи, що включає водень або алкіл, що включає від одного до чотирьох атомів вуглецю, і v має значення від одного до трьох, і включає групи, такі як 1,3-бензодіоксоліл, 1,4-бензодіоксаніл і подібні. Будь-яка з гетероциклічних груп, зазначених у даній заявці, необов'язково може бути заміщена одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає: (1) алканоїл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (2) алкіл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (3) алкокси, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (4) алкоксіалкіл, де алкільна й алкіленова групи незалежно включають від одного до шести атомів вуглецю; (5) алкілсульфініл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (6) алкілсульфінілалкіл, де алкільна й алкіленова групи незалежно включають від одного до шести атомів вуглецю; (7) алкілсульфоніл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (8) алкілсульфонілалкіл, де алкільна й алкіленова групи незалежно включають від одного до шести атомів вуглецю; (9) арил; (10) аміно; (11) аміноалкіл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (12) гетероарил; (13) алкарил, де алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (14) арилоїл; (15) азидо; (16) азидоалкіл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (17) карбоксальдегід; (18) (карбоксальдегід)алкіл, де алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (19) циклоалкіл, що включає від трьох до восьми атомів вуглецю; (20) алкциклоалкіл, де циклоалкільна група включає від трьох до восьми атомів 20 UA 104594 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 вуглецю, і алкіленова група включає від одного до десяти атомів вуглецю; (21) галоген; (22) галогеналкіл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (23) гетероцикліл; (24) (гетероцикліл)окси; (25) (гетероцикліл)оїл; (26) гідрокси; (27) гідроксіалкіл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (28) нітро; (29) нітроалкіл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (30) N-захищений аміно; (31) N-захищений аміноалкіл, де алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (32) оксо; (33) тіоалкокси, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (34) тіоалкоксіалкіл, де алкільна й алкіленова групи незалежно A включають від одного до шести атомів вуглецю; (35) -(CH2)qCО2R , де q являє собою ціле число, A що має значення від нуля до чотирьох, і R вибраний із групи, що включає (a) алкіл, (b) арил, (c) алкарил і (d) водень, де алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (36) B С B (CH2)qCONR R , де q являє собою ціле число, що має значення від нуля до чотирьох, і де R і С R незалежно вибрані з групи, що включає (a) водень, (b) алкіл, (c) арил і (d) алкарил, де D алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (37) -(CH2)qSO2R , де q являє D собою ціле число, що має значення від нуля до чотирьох, і де R вибраний із групи, що включає (a) алкіл, (b) арил і (c) алкарил, де алкіленова група включає від одного до шести атомів E F вуглецю; (38) -(CH2)qSO2NR R , де q являє собою ціле число, що має значення від нуля до E F чотирьох, і де кожний з R і R незалежно вибраний із групи, що включає (a) водень, (b) алкіл, (c) арил і (d) алкарил, де алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (39) G H (CH2)qNR R , де q являє собою ціле число, що має значення від нуля до чотирьох, і де кожний з G H R і R незалежно вибраний із групи, що включає (a) водень; (b) N-захисну групу; (c) алкіл, що включає від одного до шести атомів вуглецю; (d) алкеніл, що включає від двох до шести атомів вуглецю; (e) алкініл, що включає від двох до шести атомів вуглецю; (f) арил; (g) алкарил, де алкіленова група включає від одного до шести атомів вуглецю; (h) циклоалкіл, що включає від трьох до восьми атомів вуглецю; і (і) алкциклоалкіл, де циклоалкільна група включає від трьох до восьми атомів вуглецю, і алкіленова група включає від одного до десяти атомів вуглецю, де в одному варіанті втілення ніякі дві групи не є зв'язаними з атомом азоту через карбонільну групу або сульфонільну групу; (40) тіол; (41) перфторалкіл; (42) перфторалкокси; (43) арилокси; (44) циклоалкокси; (45) циклоалкілалкокси; (46) аралкокси; і (47) дейтерій. Термін "гетероциклілокси", як він використовується в даній заявці, представляє гетероциклічну групу, визначену в даній заявці, приєднану до вихідної молекулярної групи через атом кисню. Терміни "гетероциклілоїл", як він використовується в даній заявці, представляє гетероциклільну групу, визначену в даній заявці, приєднану до вихідної молекулярної групи через карбонільну групу. Термін "гідроксил", як він використовується в даній заявці, представляє -OH-групу. Термін "гідроксіалкіл", як він використовується в даній заявці, представляє алкільну групу, визначену в даній заявці, заміщену однією-трьома гідроксильними групами, за умови, що не більше ніж одна гідроксильна група може бути приєднана до одного атома вуглецю алкільної групи, і приклади такої групи включають гідроксиметил, дигідроксипропіл і подібні. Як він використовується в даній заявці, термін "коефіцієнт ізотопного збагачення" стосується відношення вмісту ізотопу в композиції до природного вмісту визначеного ізотопу. Наприклад, природний вміст дейтерію складає 0,015 %. Сполука, наприклад, з 45 % включення дейтерію у визначеному положенні має коефіцієнт ізотопного збагачення 3000 на цій ділянці відносно природного вмісту дейтерію. Термін "нітро", як він використовується в даній заявці, представляє -NO2-групу. Термін "небезпосереднє вивільнення" визначений у Remington: The Science and Practice of st Pharmacy, 21 Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2005). Як обговорюється в цьому посилальному документі, безпосереднє і небезпосереднє вивільнення можна визначити кінетично з посиланням на наступне рівняння: 50 55 "Абсорбційний пул" являє собою розчин лікарського засобу, введений на визначеній ділянці абсорбції, і kr, ka і ke являють собою константи першого порядку для (1) вивільнення лікарського засобу з композиції, (2) абсорбції і (3) елімінації, відповідно. Для лікарських форм безпосереднього вивільнення, константа швидкості для вивільнення лікарського засобу k r 21 UA 104594 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 набагато більше, ніж константа швидкості абсорбції k a. Для лікарських форм небезпосереднього вивільнення вірно зворотне, тобто k r