Заміщені 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)фталіміди та 1-оксоізоіндоліни, фармацевтична композиція та спосіб зниження рівня фпн-a

2,6-дюксопіперидин, який вибрано з групи, що включає (а) сполуку формули (І) R1 О 2 R Де один з X чи Y — С=О, а інший X чи Y — CO або СН2, (і) КОЖНИЙ З R1, R2, R3 та R4, незалежно один від одного, — галоген, алкіл з 1—4 атомами карбону, або алкоксил з 1—4 атомами карбону або (м) один з R1, R2, R3 та R4 — -NHR5, а ІНШІ R , R2, R3 та R4 — гідроген, R5— гідроген чи алкіл з 1—8 атомами карбону, R6— гідроген, алкіл з 1—4 атомами карбону, бензил чи галоген, за умови, що R6 не є гідрогеном, якщо X чи Y — С=О, а (і) КОЖНИЙ З R1, R2, R 3 Ta R4 — флуор, або 1 2 3 4 (м) один з R , R , R Ta R — аміногрупа, та (Ь) солі приєднання кислот для сполук, що містять здатний до протонування атом нітрогену 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що кожний з R1, R2, R3 та R4, незалежно один від одного, — галоген, алкіл з 1—4 атомами карбону або алкоксил з 1—4 атомами карбону, a R6 — метил, етил чи пропіл 3 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що один з R1, R2, R3 та R4 4 6 NH2, а ІНШІ R1, R2, R3 та R — гідроген, a R —метил, етил, пропіл чи бензил 4 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що її вибрано з групи, що складається з 1-оксо-2-(2,6дюксопіперидин-3-іл)-5-аміноізоіндоліну, 1-оксо-2(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-4-аміноізоіндоліну, 1оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-6аміноізоіндоліну, 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3іл)-7-аміноізоіндолшу, 1-оксо-2-(2,6дюксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7тетрафлуорізоіндоліну, 1-оксо-2-(2,6дюксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрахлорізошдоліну, 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7тетраметилізоіндоліну та 1-оксо-2-(2,6дюксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7тетраметоксмзоіндоліну, 3-(1-оксо-4аміноізоіндолін)-3-метилпіперидин-2,6-дюну, 3-(1оксо-4-аміноізоіндолш)-3-етилпіперидин-2,6-дюну, 3-(1-оксо-4-аміноізоіндолш)-3-пропілпіперидин-2,6дюну та 3-(3-амшофталімідо)-3-метилпіперидин2,6-дюну 5 Спосіб зниження небажаного рівня ФПН-а у ссавця, який відрізняється тим, що ссавцю надають для вживання ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з п 1 6 Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з п 1, яка достатня при її застосуванні одною чи кількома дозами для зниження рівня ФПН-а у ссавця, а також носій 7 Спосіб зниження небажаного рівня ФПН-а у ссавця, який відрізняється тим, що ссавцю надають для вживання ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули О 00 о со о (О 60308 де один , х чи Y — С=О, а інший X чи Y — СО або СН 2 Згідно З винаходом запропоновано заміщені 2(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-фталіміди та 2-(2,6дюксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндолши, спосіб зменшення їх вживанням рівня фактора а пухлинного некрозу та фармацевтичним композиціям таких похідних Фактор а пухлинного некрозу ФПН а є цитокіном, що вивільняється спочатку моноядерними фагоцитами у ВІДПОВІДЬ на ряд імуностимуляторів При застосуванні до тварин та людини він викликає запалення, лихоманку, дію на серцевосудинну систему, геморагію, коагуляцію та гостру фазу реакцій, подібних до тих, які спостерігають при гострих інфекціях та шокових станах Надлишкову або нерегульовану виробку ФПНа залучено до ряду хворобливих станів, що включають ендотоксемію та/або синдром токсичного шоку {Ггасеу et al , Nature, 330 662-664 (1987) та Hinshaw et al , CircShock, 30 279-192 (1990)}, кахексії {Dezube et al , Lancet, 335(8690) 662 (1990)} та синдрому респіраторного дистресу дорослих, при якому в легеневих аспіратах хворих на СРДД виявили надлишок концентрації ФПН а 12000пг/мл {Millar et al , Lancet, 2(8665) 712-714 (1989)} Систематична інфузія рекомбінантного ФПН а також призводить до змін, що звичайно спостерігають при СРДД {Ferrai-Bahviera et al , Arch Surg , 124(12) 1400-1405 (1989)} Виявлено, що ФПН а залучено при хворобах кісткової ресорбції, включаючи артрити Лейкоцити при активації здійснюють кісткову ресорбцію, активність якої за новими даними підтримує ФПН а {Bertohm et al , Nature, 319 516-518 (1986) та Johnson et al , Endocrinology, 124(3) 1424-1427 (1989)} Було також показано, що ФПН а стимулює кісткову ресорбцію та інгібує утворення кісток in vitro та in vivo стимуляцією утворення остеокластів та скомбінованою з інгібуванням активацією функції остеобластів Хоча ФПН а може бути залученим у багато захворювань кісткової ресорбції, включаючи артрити, найсльніше виражений зв'язок з захворюванням, яке пов'язане з виробкою ФПН а тканиною пухлини чи хазяїна та асоційованною зі ЗЛОЯКІСНІСТЮ пперкальцімією {Calci Tissue Int (US)46(Suppl)S3-10(1990)} При реакції хазяїна на трансплантацію зрослий рівень сироваточного ФПН а пов'язують з головним ускладненням, що супроводжує гострі алогенічні трансплатати кісткового мозку {Holler etal , Blood, 75(4) 1011-1016(1990)} Церебральна малярія є ппергострим неврологічним летальним синдромом, 4 8 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що вказаною сполукою є 1-оксо-2-(2,6дюксопіперидин-3-іл)-5-аміноізоіндолін, 1-оксо-2(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-4-аміноізоіндолін, 1оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-6-аміноізоіндолш, 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-7аміноізоіндолін, 1,3-дюксо-2-(2,6-дюксопіперидин3-іл)-4-аміноізоіндолш або 1,3-дюксо-2-(2,6дюксопіперидин-3-іл)-5-аміноізоіндолін пов'язаним з високим рівнем у крові ФПН а та найсуворішим ускладненням у хворих на малярію Рівень сироваточного ФПН а прямо корелює з суворістю хвороби та прогнозом для пацієнта при гострому нападі малярії {Grau et al , N Engl J Med , 320(24) 1586-1591 (1989)} Відомо, ЩО індукований макрофагами анпогенезис ФПН а опосередковано ФПН а {Leibovich et al , Nature, 329 630-632 (1987)} показали, що ФПН a in vivo індукує утворення капілярних кров'яних судин в роговиці пацюків та розвинення хорюалантойних мембран курчат у дуже малих дозах і підтримали висновок , що ФПН а є кандидатом для індукування анпогенезису при запаленнях, заживленні поранень та зростанні пухлин Виробку ФПН а також пов'язують з раковими станами, особливо індукованими пухлинами {Chmg et al , Brit J Cancer, 72 339-343 (1955) та Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22 166-242(1985)} ФПН а також грає роль при хронічних запальних захворюваннях легенів Попадання часток дюксиду СИЛІЦІЮ призводить до силікозу, захворювання прогресуючою респіраторною настачею, обумовленою фіброзною реакцією Антитіла до ФПН а повністю блокують індукований дюксидом СИЛІЦІЮ фіброз легенів у мишей {Pignet et al , Nature, 344 245-270 (1990)} Високий рівень виробки ФПН а (у сироватці та ізольлваних макрофагах) було продемонстровано на тваринних моделях фіброзу, індукованого силікозом та асбестозом {Bissonnette et al , Inflammation, 13(3) 329-339 (1989)} Також виявили, що альвеолярні макрофаги пацієнтів з легеневим саркоідозом спонтанно вивільняють велику КІЛЬКІСТЬ ФПН а у порівнянні з макрофагами від нормальних донорів {Baughman et al , J LabClm Med , 115(1)36-42(1990)} ФПН а також залучений в запальну реакцію, що супроводжує реперфузию, яку називають проникаючим пораненням і є головною причиною пошкодження тканини після втрати крові {Vedder et al , PNAS, 87 2643-2646 (1990)} ФПН а також змінює властивості ендотеліальних клітин і має таку прокоагулятивну активність, як стимулювання підвищення у тканині фактора про-коагулятивної активності та пригнічення метаболізму антикоагулятивного протеша С, а також зниження експресії тромбомодуліну {Cherry et al , J Cell Bfol , 107 1269-1277 (1988 )} ФПН a має ттро-запальну активність, що разом з його ранньою виробкою (на початковій стадії запалення) робить його 60308 транскрипції і таким чином виробки віруса можливим медіатором тканинних поранень у СНІД-вірусну реплікацію латентного віч у кількох значних розладах, що включають без ЛІНІЯХ Т-клітин та макрофагів можна індукувати обмеження інфаркт миокарду, напад та ФПН a {Folks et al , PNAS, 86 2365-2368 (1989)} циркуляторний шок Особливо важливою може Молекулярний механізм індукованої вірусом бути індукована ФПН а експресія адгезійних активізації підтримується здатністю ФПН а молекул, як-то молекула міжклітинної адгезії активувати знайдений в цитоплазмі клітин ген(ММКА) або молекула адгезії ендотеліальних регуляторний білок (NFKB), ЩО промотує ВІЛлейкоцитів (МАЕЛ) до ендотеліальних клітин реплікацію через зв 'язування з вірусною {Munroetal , Am J Path, 135(1) 121-132(1989)} регуляторною генною ПОСЛІДОВНІСТЮ (LTR) {Osborn Було показано, що блокада ФП Н а et al , PNAS, 86 2336-2340 (1989)} ФПН а при моноклональними антитілами ФПН а корисна при асоційованій з СНІД кахексії показано ревматоїдних артритах {Elliot et a l , Int J Parmac , підвищенням сироваточного ФПН а та високим 17(2) 141-145 (19959)} та хворобі Крона {моп рівнем виробки ФПН а в моноцитах периферійної Dullemen et al , Gastrpenterology, 109(1) 129-135 крові пацієнтів {Wright et al , J Immunol , 141(1) 99(1995)} 104 (1988)} ФПН а в різних ролях залучено при Крім того, зараз відомо, що ФПН є могутнім інших різних вірусних інфекціях, як-то цитомегалм активатором ретровірусної реплікації, включаючи (ВЦМ), грипу, аденовірусів та групи герпес, у тіж активацію ВІЛ-1 {Dun et al , Proc Nat Acad Sci , 86 способи, що тут показані 5974-5978 (1989)}, 4 Poll et al , Proc Nat Acad Sci , 87 782-785 (1990)}, {Monto et al , Blood, 79 2670 Ядерний фактор кВ (NFKB) є плейотропним (1990)}, {Clouse et al , J Immunol , 142 431-438 активатором транскрипції {Lenardo et al , Cell, 58 (1989)}, A Poll et al , AIDS Res Hum Retrovirus, 191277-83 (1989)} NFKB залучено як активатор 197 (1992)} СНІД є результатом зараження Ттранскрипції у ряді захворювань та запальних лімфоцитів вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) станів, ймовірно він регулює рівень ЦИТОКІНІВ, Ідентифіковано щонайменше три штами ВІЛ - ВІЛвключаючи, але не лімітуючи ФПН а, а також є 1, ВІЛ-2 та ВІЛ-3 Внаслідок зараження ВІЛ активатором ВІЛ-транскрипцм {Dbaibo et al , опосередкований Т-клітинами імунітет знижується JBiolChem, 107 17762-66 (1989 )}, {Duh et al , і інфіковані особи набувають суворої інфекції Proc Nat Acad Sci , 86 5974-5978 (1989)}, та/або незвичайних новоутворень Вхід ВІЛ у Т{Bachelene et al , Nature, 350 709-12 (1991)}, A лімфоцити потребує їх активації Інші такі віруси, Boswas et a l , J Accuired Immune Deficiency як ВІЛ-1, ВІЛ-2 заражають Т-лімфоцити після Syndrom, 6 778-786 (1993)}, -(Suzuki et al , активації Т-клітин і експресія білку та/або Biochem And Biophys Res Comm, 189 1709-15 реплікація таких вірусів опосередкована чи (1992)}, {Suzuki et al , Biochem And Biophys Res підтримується такою активацією Т-клітин Якщо Comm, 193 277-83 (1993)}, {Suzuki et al , активовані Т-лімфоцити заражені ВІЛ, вони Biochem Мої Bios Int, 31 (4) 693-700 (1993)}, повинні залишатися в активованому стані для {Shakhov et al , Proc Nat Acad Sci USA, 171 35-47 надання можливості експресії гену ВІЛ та/або ВІЛ(1990)}, {Staal et al , Proc Nat Acad Sci USA, 87 реплікацм Цитокши, зокрема, ФПН а, залучено в 9943-47 (1990)} Тому інгібування NFkBактивовану Т-клітинами опосередковану ВІЛ зв'язування може регулювати транскрипцію генів експресію білку та/або реплікацію вірусу, через ЦИТОКІНІВ, а через цю модуляцію та ІНШІ механізми підтриммання активації Т-лімфоцитів Тому таким бути корисним при інгібуванні множинності впливом на активність ЦИТОКІНІВ, ЯК хворобливих станів Описані тут сполуки можуть попередженням чи інгібуванням виробки ЦИТОКІНІВ, інгібувати дію NFkB в ядрах, а тому бути особливо ФПН а, у заражених ВІЛ осіб допомагає корисними при лікуванні різних захворювань, що обмежити підтримку Т-лімфоцитів, викликану ВІЛвключають, без обмеження, ревматоїдні артрити інфекцією та спондиліти, остеоартрити, ІНШІ артритні стани, септичний та ендотоксичний шок, сепсис, Моноцити, макрофаги та споріднені клітини, відторгнення пересадженої тканини, атрофію, як-то гліальні та клітини Курфера, також залучено хворобу Крона, виразкові коліти, розсіяний в підтримку ВІЛ-інфекцм Ці КЛІТИНИ, ЯК І Т-КЛІТИНИ, склероз, системний еритроматозный вовчак, ENL є цільовими для реплікації віруса, рівень якої при проказі, ВІЛ, СНІД та супроводжуючі СНІД залежить від активаційного стану клітин інфекції На рівні ФПН а та NFkB впливаї взаємний {Rosenberg et al , The Immunopatoghenesis of HIV зворотний зв'язок Як вище зауважено, сполуки Infection, Advances mlmmunology, 57 (1989)}, згідно з винаходом впливають на рівні як ФПН а Показано, що такі цитокши, як ФПЕа, активують так І NFkB ВІЛ-реплікацію в моноцитах та/або макрофагах iPoh et al , Proc Nat Acad Sci , 87 782-784 (1990)}, Багато клітинних функцій опосередковано тому попередження чи інгібування виробки рівнями 3',5'-циклічного аденозинмонофосфату ЦИТОКІНІВ або активації сприяє обмеженню впливу (цАМФ) Такі КЛІТИННІ функції можуть сприяти ВІЛ на Т-клітини В додаткових дослідженнях ФПН запальним станам та хворобам, включаючи астму, а ідентифіковано як загальний фактор в активації запалення та ІНШІ стани il_owe and Cheng, Drags of ВІЛ in vitro та запропоновано ясний механізм the Future, 17(9) 799-807 (1992)} Було показано, впливу через ядерний регуляторний білок, що підвищення цАМФ у запальних лейкоцитах знайдений в цитоплазмі клітин {Osborn et al , інгібує їх активацію та наступне вивільнення PNAS, 86 2336-2340} Це підтримує думку, що медіаторів запалення, включаючи ФПН а та NFkB зменшення синтезу ФПН а може мати Зростання рівнів цАМФ також прихводить антивірусний вплив на ВІЛ-шфекцію зменшенням релаксації гладеньких м'язів дихальних шляхів 60308 8 ЛІНІЙНИЙ вуглеводневий ланцюг з 1-8 атомами карбону Представниками є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, е-бутил та г-бутил Термін алкоксил означає приєлнаний до залишка молекули через етерний атом оксигену алкіл Представниками є метоксил, етоксил, пропоксил, ізопропоксил, бутоксил, ізобутоксил, в-бутоксил та 1 2 4 т-бутоксил Переважаючими R , R , R та R є флуор, хлор, метил чи метоксил Сполуки формули І використовують під наглядом кваліфікованих фахівців для інгібування небажаної дії ФПН а їх можна застосовувати перорально, ректальне або парентерально, поодинці або у сполученні з іншими терапевтично засобами, що включають антибіотики, стероїди тощо, до ссавців при необхідності їх лікування Сполуки згідно з винаходом можна також використовувати за місцем при лікуванні чи профілактиці таких місцевих хвороб, опосередкованих або посилених надлишковою виробкою ФПНа, як вірусні інфекції, як-то ті, що викликають герпес, вірусні кон'юнктивіти, псоріаз або атопічні дерматити тощо Сполуки можна також використовувати у ветеринарії для лікування тварин, що потребують Винахід базується на відкритті того, що деякі попередження чи інгібування виробки ФПН а, при класи неполіпептидних сполук, що тут описано позначнеих вище хворобах, а особливо, вірусних повніше, знижують рівні ФПН а інфекціях Приклади включають вірус Зокрема, згідно з винаходом (і) запропоновано імунодефіциту котячих, вірус інфекційної анемії сполуку формули коней, вірус козиного артриту, visna-вірус, maedi,1 вірус, а також ІНШІ лентівіруси Сполуки, в яких один з R1, R2 R3 та R4 - -NH2, Зменшення рівнів ФПНа та/або зростання цАМФ тому складають сприятливу терапевтичну стратегію при лікуванні багатьох запальних, інфекційних, імунних та злоякісних захворювань, що включають без обмеження септичний, гемодинамічний та ендотоксичний шок, сепсис, септичний синдром, постишемічні реперфузійні поранення, малярію, мікобактеріальні інфекції, менінгіти, псоріаз, застійну серцеву нестачу, фібротичні захворювання, кахексію, відторгнення пересадженої тканини, онкогенні чи ракові стани, астму, аутоімунні хвороби, супроводжуючі СНІД інфекції, ревматоїдні артрити та спондиліти, остеоартрити, ІНШІ артритні стани, хворобу Крона, виразкові коліти, розсіяний склероз, системний еритроматозный вовчак, ENL при проказі, радіаційні пошкодження, онкогенічні стани та ппероксичні алвеолярні ' пошкодження Первинніу зусилля, спрямовані на пригнічення дм ФПН а, полягають у застосуванні таких стероїдів, як дексаметазон та преднізолон, з наступним використанням полі- та моноклональних антитіл {Beutler et at, Science, 234 470-474 (1985), WO 92/11383} а ІНШІ R1, R2, R3 або R4, а також R та R6 - гідроген, н як наприклад, 1,3-дюксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3іл)-4-аміноізоіндолш та 1,3-дюксо-2-(2,6дюксопіперидин-3-іл)-5-аміноізоіндолін в якій один з X чи Y - С=0, а інший X чи Y - CO або СН2, (і) КОЖНИЙ З R1, R2, R3Ta R4 незалежно один від одного - галоген, алкіл з 1-4 атомами карбону, або алкоксил з 1-4 атомами карбону, або (м) один з R1, R2, R3 та R4 - -NHR5, а ІНШІ R1, R2, R3 або R4 гідроген, R5 - гідроген чи алкіл з 1-8 атомами карбону, R6 - гідроген, алкіл з 1-4 атомами карбону, бензил чи галоген, за умови, що R6 не є гідрогеном, якщо X чиї - С=О, а (і) кожний з R1, R2, R3 та R4 - флуор, або (м) один з R1, R2, R3 чи R4 аміногрупа, та (Ь) солі приєднання кислот для сполук, що містять здатний до протонування атом нітрогену Переважаюча група сполук формули І включає сполуки, в яких кожний з R1, R , R3 та R4 незалежно один від одного - галоген, алкіл з 1-4 атомами карбону, або алкоксил з 1-4 атомами карбону, a R6 - гідроген, метил, етил чи пропіл Друга переважаюча група сполук формули І включає сполуки, в яких один з R1, R2, R3 та R4 - NH2, а ІНШІ R1, R2, R3 або R4 - гідроген, a R6 гідроген, метил, етил чи пропіл Якщо не позначено інше, термін алкіл означає одновалентний насичений розгалужений чи ВІДОМІ див {Jonsson, Acea Pharma Succica, 9 521-542 (1972)} Сполуки можна виготовити відомими загальними способами, наприклад, реакцією 2,6дюксопіперидин-3-амонійхлориду з естером нижчого алкілу та 2-бромметилбензойноі кислоти в присутності такого акцептора кислоти, як диметиламшопіридин чи тріетиламін R1 Заміщені проміжні бензоати ВІДОМІ або їх можна отримати звичайними способами, наприклад, бромуванням естеру нижчого алкілу та ортотолушової кислоти N-бромсукцинімідом під впливом світла з утворенням 2бромметилбензоату нижчого алкілу Інакше, діальдепд реагує з 2,6дюксопіперидин-3-амонійхлоридом 60308 с н о R? сно Згідно З наступним способом діальдегід реагує з глутаміном і утворену 2-(1-ОКСОІНДОЛІН-2іл)глутарову кислоту далі циклізують з утворенням 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-ізоіндолшу формули І СООН COOK CONH2 наприкінці, прийнятне заміщений проміжний фталімід селективно відновлюють о ! 0 Аміносполуки можна одержати каталітичним гідруванням ВІДПОВІДНИХ нітросполук Нітроштермедіати формули ІА ВІДОМІ або їх можна одержати звичайним способом, наприклад, реакцією нітрофталевого ангідриду з пдрохлоридом а-аміноглутариміду (інша назва 2,6дюксопіперидин-3-амонійхлорид) у присутності ацетату натрію та льодяної оцтової кислоти для отримання штермедіату формули ІА, в якій обидва ХтаУ-С=О Другим шляхом естер нижчого алкілу та ортотолушової кислоти бромують Nбромсукцинімідом під впливом світла з утворенням 2-(бромметил)нітробензоату нижчого 10 алкілу, який далі реагує з 2,6-дюксопіперидин-Замонійхлоридом, наприклад, у диметилформаміді, у присутності тріетиламшу з одержанням штермедіату формули II, в якому один з X та Y С=О, а другий СЬІ2, З іншого боку, якщо один з R1, R2, R3 та R4 — протектована аміногрупа, цю групу можна відщепити, отримавши відповідну сполуку, в якій один з R1, R2, R3 та R4 - аміногрупа Протектуюча група означає групу, яка взагалі в кінцеву терапевтичну сполуку не входить, але яку вводять на деяких стадіях синтезу, щоб захистити групи, які в іншому випадку могли б змінені в процесі хімічної обробки Ці групи на останній стадії ситезу видаляють, а сполуки, що їх несуть важливі перш за все як ХІМІЧНІ штермедіати (хоч деякі ПОХІДНІ можуть виявляти бюактивність) Точна структура протектуючої групи, ВІДПОВІДНО, не є критичною Ряд реакцій утворення та видалення протестуючих груп описано в "Protective Group in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York (1973), Th W Greene, "Protective Group in Organic Synthesis", Wiley (1981), "The Peptides", Vol I, Shroder and Lubke, Academic Press, London and New York (1965), "Methoden der Orgamshen Chemie", Houben-Weyl, 4th Ed, Vol 15/1, Georg Ehieme Verlag, Stuttgart (1974), які наведено як посилання Аміногрупи можна протектувати як амідні, використовуючи ацильні групи, що здатні до селективного видалення в м'яких умовах, особливо, бензилоксикарбонільну, формільну чи нижчу алканоільну, яка розгалужена в 1- чи аположенні по відношенню до карбонільної групи, найкраще, таку r-алкільну, як півалоільна, нижчу алканоільну, яка заміщена в а-положенні по відношенню до карбонільної групи, наприклад, трифлуорацетильну Сполуки згідно з винаходом мають хіральні центри і можуть бути оптичними ізомерами Рацемати та індивідуальні ізомери , а також діастереомери, коли хіральних центрів два, входять в рамки винаходу Рацемати можна використовувати як такі або розділяти на окремі ізомери шляхом хроматографії на хіральному абсорбенті Інакше окремі ізомери можна виготовити в хіральній формі або ХІМІЧНО відокремити з суміші утворенням солі з хіральною кислотою, як-то окремі енантюмери 10камфосульфонової кислоти, камфорної кислоти, абромкамфорної кислоти,, метоксюцтової кислоти, винної кислоти, діацетилвинної кислоти, яблучної кислоти, піролідон-5-карбоновоі кислоти тощо, а потім вивільнити одну чи обидві з розщеплених основ, як варіант, повторенням процесу, щоб отримати одну чи обидві речовини вільними від іншої, тобто з оптичною чистотою >95% Згідно З винаходом також запропоновано фізіологічне прийнятні солі з нетоксичними кислотами сполук формули І Такі солі включають, без обмеження, ПОХІДНІ від таких органічних та неорганічних кислот, як пдрохлоридної, пдробромідної, фосфатної, сульфатної, метансульфонатної, оцтової, винної, молочної, янтарної, лимонної, яблучної, малеїнової, сорбінової, аконітової, саліцилової, фталевої, ембонової, енантової тощо 60308 12 11 Форми для перорального дозування дюксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-5включають таблетки, капсули, драже та подібні, аміноізоіндоліну (інша назва Т-(2,6пресовані форми містять 1-100мг лікувального дюксопіперидин-3-іл)-4-амшофталімід), який засобу на одиничну дозу Для парентерального перекристалізовували з діоксану/етилацетату, вживання, що включає внутрішньом'язове, отримавши 0,32г жовтого твердого продукту т пл внутрішньооболонкове, внутрішньовенне та 318 5-320 5°С, ВЕРХ (nova Рак С18,15/85 ацетонвнутрішньоартеріальне, можна застосовувати ітрил/0,1%Н3РО4) 3 97хв (98 22%) 1Н ЯМР фізіологічний розчин з вмістом 20-100мг/мл (ДМСО-de) 5 1108 (s, 1H), 7 53-7 50 (d, Ректальне вживання можна здійснювати J=8 3I~4,1H), 6 94 (s, 1Н), 6 84-6 81 (d, J=8 3I~4,1H), використанням супозиторієв зі звичайним носієм, 6 55 (s,2H) 5 05-4 98(m, 1H), 2 87-1 99(m, 4H), 13C як-то масло какао ЯМР (ДМСО-de) 5 172 79, 170 16, 167 65, 16714, 155,23, 13421, 12522, 11692, 11617, 10705, Фармацевтичні композиції тому включають 48 58, 30 97, 22 22, Аналіз розраховано для СізНц одну чи більше сполуку згідно з винаходом разом N 3 0 4 С, 57 14, Н, 4 06, N, 15 38 Знайдено С, зі щонайменше одним фармацевтичне 56 52- Н, 4 17, N, 14 60 Аналогічно з 1-оксо-2-(2,6прийнятним носієм, розріджувачем чи наповнювачем При виготовленні таких композицій ДІОКСОПІПЄрИДИН-3-ІЛ)-5-НІТрОІЗОІНДОЛІНу, 1-ОКСО-2активний інгредієнт звичайно змішують з таким (2,6-дюксопіперидин-3-іл)-4-нітроізошдоліну, 1наповнювачем або розбавляють ним, або оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-6розміщують всередині такого носія, як капсули нітроізоіндоліну, 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3Якщо наповнювач слугує розріджувачем, він може іл)-7-нітроізоІндолшу та 1,3-дюксо-2-(2,6бути твердим, напівтвердим чи рідким і діяти як дюксопіперидин-3-іл)-4-нітроізоіндолшу отримали середовище чи носій для активного інгредієнту гідруванням 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-5Отже, композиції можуть мати форму таблеток, аміноізоіндолін, 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3пілюль, порошків, елексирів, суспензій, емульсій, іл)-4-аміноізоіндолш, 1 -оксо-2-(2,6розчинів, сиропів, м'яких та твердих желатинових дюксопіперидин-3-іл)-6-аміноізоіндолін, 1 -оксо-2капсул, супозиторієв, стерильних розчинів для (2,6-дюксопіперидин-3-іл)-7-аміноізоіндолін та 1,3ІН'ЄКЦІЙ та стерильних затарених порошків дюксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-4Приклади придатних наповнювачів включають аміноізоіндолін лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, Приклад 2 1 3-дюксо-2-(2 6-дюксопіперидин-Зкрохмаль, гуміарабік, силікат кальцію, іл)-5-нітроізошдолін Суміш 1,7г (8,5 ммоль) 4мікрокристалічну целюлозу, ПОЛІВІНІЛ пірол ідон, нітрофталевого ангідриду, 1,4г (8,5 ммоль) целюлозу, воду, сироп та метилцелюлозу, крім пдрохлориду а-амшоглутараміду та 0,7г (8,6 того композиції можуть включати такі змащувачі, ммоль) ацетату натрію в ЗОмл льодяної оцтової як тальк, стеарат ' магнію чи мінеральне масло, кислоти кип'ятили під зворотним холодильником змочуючі та суспендуючі засоби, такі презерванти, протягом 17 годин, концентрували у вакуумі і як метилта пропіл гід роксибензоати, залишок змішували з 40мл метиленхлориду та підсолоджуючі та смакові засоби ЗОмл води Водний шар ВІДДІЛЯЛИ І ДВІЧІ ПО 40МЛ Переважно композиції створюють у формі уніфікованих доз, що означає фізично дискретні одиниці, придатні як одноразові дози або попередньо визначені частини одноразових доз для одно- чи багаторазового застосування людиною чи твариною, кожна одиниця містить попередньо визначену КІЛЬКІСТЬ активної речовини, що розрахована для досягнення бажаної терапевтичної дії, разом з придатним фармацевтичним наповнювачем Композиції можна створити для досягнення, негайного, уповільненого або затриманого вивільнення активного інгредієнта після вживанням пацієнтом, використовуючи добре ВІДОМІ спеціалістам способи Наступні приклади пояснюють суть винаходу без обмеження його рамок, які позначено у формулі винаходу Приклад 1 1 3-дюксо-2-(2 6-дюксопіперидин-Зіл)-5-аміноізоіндолш Суміш 1 г (3,3 ммоль) 1,3дюксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-5нітроізоіндоліну (інша назва N-(2,6дюксопіперидин-3-іл)-4-нітрофталімід) та 0,13г 10%Pd/C в 200мл діоксану гідрували при 345кПа водню протягом 6,5 годин, відфільтровували каталізатор крізь броунмілерит і концентрували фільтрат у вакуумі Залишок перекристалізовували з 20мл етилацетату, отримавши 0,62г (69%) оранжевого твердого 1,3 екстрагували метиленхлоридом Поєднаний органічний шар сушили сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, отримавши 1,4г (54%) світлокоричневого твердого 1,3-дюксо-2-(2,6дюксопіперидин-3-іл)-5-нітроізоіндолшу Зразок для аналізу отримали перекристаліззацією з метанолу т п л 228 5-229 5°С, 1Н ЯМР (flMCO-d6 5 11 18(s, 1Н), 869-865(d,d J=1 9 та 8 ОГц, 1Н), 8 56(d, J=1 9 Гц, 1Н), 8 21 (d, Н=8 2Гц, 1Н), 5 28(d,d J=5 3 та 12 8Гц, 1Н), 2 93-2 07(м, 4Н), 13С ЯМР (ДМСО-de) 5 172 66, 169 47 165 50, 165 23, 151 69, 135 70, 132 50, 130 05, 12497, 11834, 49 46, 30 85, 21 79, Аналіз розраховано для C13H9N3O6 C, 5149, Н, 2 99, N, 13 86 Знайдено С, 5159, Н, 3 07, N, 13 73 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-5нітроізоіндолін, 1 -оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)4-нітроізоіндолш, 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3іл)-6-нітроізошдолін, 1 -оксо-2-(2,6-дюксопіперидин3-іл)-7-нітроізошдолш та 1,3-дюксо-2-(2,6дюксопіперидин-3-іл)-4-нітроізоіндолш можна отримати реакцією пдрохлориду 2,6дюксопіперидин-3-амонію з метил(2-бромметил-5нітробензоатом), метил (2-бромметил-4нітробензоатом), метил (2-бромметил-6нітробензоатом), метил (2-бромметил-7нітробензоатом), ВІДПОВІДНО, у диметилформаміді в присутності тріетиламшу Метил [(2 14 13 60308 бром метил) нггробензоати] було отримано з a-nponin-D.L-myraMOBOi кислоти отримали NВІДПОВІДНИХ метилових естерів нітро-ортобензилкарбоніл-а-етилглутамовий ангідрид та Nтолуїлових кислот звичайним бромуванням Nбензилкарбоніл-а-пропілглутамовий ангідрид бромсукцинімідом під дією світла, Приклад 6 N-бензилоксикарбоніл-аметилізоглутамш Розчин 15г (51 ммоль) NПриклад 3 1-оксо-2-(2 6-дюксопіперидин-З-іл)бензилоксикарбоніл-а-метилглутамового ангідриду 4 5 6 7-тетрафлуорізоіндолш Суміш 16,25г в ЮОмл метиленхлориду при перемішуванні пдрохлориду 2,6-дюксопіперидин-З-амонію, 30,1 г охолоджували на льодяній бані і протягом 2 годин метил (2-бромметил-4,5,6,7-тетрафлуорбензоату) пропускали газуватий аміак, перемішували при та 12,5г тріетиламшу в ЮОмл диметилформаміду кімнатній температурі протягом 17 годин і ДВІЧІ ПО перемішували при кімнатній температурі протягом 50мл екстрагували водою Поєднаний водний 15 годин, концентрували у вакуумі і залишок екстракт охолоджували на льодяній бані і змішували з метиленхлоридом та водою Водний підкислювали 32мл 4Н НСІ до рН 1 Отриману шар ВІДДІЛЯЛИ і знов екстрагували суміш тричі по 80мл екстрагували етилацетатом метиленхлоридом Поєднаний органічний шар Поєднаний етилацетатний екстракт промивали 60 сушили сульфатом магнію і концентрували у мл розсолу та сушили сульфатом магнію вакуумі, отримавши 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидинРозчинник видаляли у вакуумі, отримавши 11,5г N3-іл)-4,5,6,7-тетрафлуорізошдолш бензилоксикарбоніл-а-метилізоглутамшу 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7 тетрахлорізоіндолін, 1 -оксо-2-(2,6дюксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетраметилізоіндолш та 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7тетраметоксмзоіндолін отримали аналогічно заміщенням метил(2-бромметил-4,5,6,7тетрафлуорбензоату) на метил (2-бромметил4,5,6,7-тетрахлорбензоат), метил (2-бромметйл4,5,6,7-тетраметилбензоат) та метил (2бромметил-4,5,6,7-тетраметоксибензоат) Приклад 4 N-бензилоксикарбоніл-аметилглутамова кислота До розчину 10г (62 ммоль) а-метил-О,І_-глутамовоі кислоти в 62мл 2Н гідроксиду натрію при перемішуванні протягом ЗО хвилин додали при 0-5°С 12,7г (74,4 ммоль) бензилхлорформіату і перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин, підтримуючи рН 11 додаванням 33мл 2Н гідроксиду натрію, потім екстрагували 60мл етеру, охолоджували водний шар на льодяній бані і підкислювали 34мл 4Н НСІ до рН 1 Отриману суміш тричі по ЮОмл екстрагували етилацетатом Поєднаний етилацетатний екстракт промивали 60мл розсолу та сушили сульфатом магнію Розчинник видаляли у вакуумі, отримавши 15,2г (83%) Nбензилоксикарбоніл-а-метилглутамової кислоти як масло, 1 НЯМР(СОСІ 3 ) 5 8 73(м, 5Н), 5 77(b, 1H), 5 09 (s, 2Н), 2 45-2 27 ( т , 4Н), 2 0 (s, ЗН) Аналогічно з а-етил-О,І_-глугамовоі кислоти та a-nponin-D.L-myraMOBOi кислоти отримали Nбензилоксикарбоніл-а-етилглутамову кислоту та N-бензилоксикарбоніл-а-пррпілглутамову кислоту Приклад 5 N-бензилоксикарбоніл-аметилглутамовий ангідрид Суміш 15г (51 ммоль) N-бензилоксикарбоніл-а-метилглутамовоі кислоти та 65мл оцтового ангідриду кип'ятили з перемішуванням під зворотним холодильником протягом ЗО хвилин, охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі, отримавши 15,7г N-бензилкарбоніл-аметилглутамового ангідриду як масло, яке можна використовувати в наступній реакції без подальшої очистки 1 Н ЯМР (СОСІз) 5 7 44-7 26 ( т , 5Н), 5 32-5 ЗО (т, 2Н), 5 11 (s, 1Н), 2 69-2 61 (т, 2Н), 2 40-2 30 (т, 2Н), 1 68 (s, ЗН) Аналогічно з N-бензилоксикарбоніл-а-етилD,L-myraMOBOi кислоти та N-бензилоксикарбоніл 1 Н ЯМР (СОСІз/ДМСО) 5 7 35 ( т , 5Н), 7 01 (s, 1Н), 6 87 (s, 1Н), 6 29 (s, 1Н) 5 04 (s, 2H), 2 24-1 88 (т, 4Н), 1 53 (s, ЗН) Аналогічно з N-бензилкарбоніл-аетилглугамового ангідриду та N-бензилкарбоніл-апропілглутамового ангідриду отримали Nбензилоксикарбоніл-а-етилізоглутамш та Nбензилоксикарбоніл-а-пропілізоглутамш Приклад 7 N-бензилоксикарбоніл-а-амшо-аметилглутарамід суміш 4,60г (15,6 ммоль) Nбензилоксикарбоніл-а-метилізоглутамшу, 2,80г (17,1 ммоль) 1,1'-карбоніддимідазолу та 0,05г 4диметиламшопіридину в 50мл тетрапдрофурані кип'ятили з перемішуванням під зворотним холодильником протягом 17 годин, а потім концентрували у вакуумі до масла, яке диспергували в 50мл води протягом 1 години Отриману суспензію профільтровували і тверду фазу промивали водою та сушили на повітрі, отримавши 3,8г сирого продукту, який очищали флеш-хроматографією (метиленхлорид/етилацетат 8 2), отримавши 2,3г білого твердого N-бензилоксикарбоніл-а-амшо-аметилоглутараміду т п л 150 5-152 5°С, 1Н ЯМР(СОСІ3) 5 8 21 (s, 1Н), 7 34 (s, 5H), 5 59 (s,1H), 5 08 (s, 2H), 2 74-2 57 13 (m, ЗН), 2 28-2 25 (m, 1H), 1 54 (s, ЗН), С ЯМР (CDCI3) 5 174 06, 17156, 154 68, 135 88, 128 06, 127 69, 127 65, 6615, 54,79, 2914, 28 70, 2198, Верх Waters Nova-Pak колонка С18, 4 микрон, 3 9х150мм, 1мл/хв, 240нм, 20/80 CH3CN/0 1% Н3РО4 (води ), 7 56 хв (100%), Аналіз розраховано для C14H16N2O4, С, 60 86, Н, 5 84, N, 10 14, Знайдено С, 60 88, Н, 5 72, N, 10 07 N-бензилкарбоніл-а-амшо-а-етилглутарамід та N-бензилкарбоніл-а-амшо-а-пропілглутарамід отримали аналогічно з N-бензилоксикарбоніл-аетилізоглутамшу та N-бензилоксикарбоніл-апропілізоглутамшу Приклад 8 Гідрохлорид а-амшо-аметилглутараміду 2 Зг (8,3 ммоль) Nбензилоксикарбоніл-а-амшо-а-метилізоглутаміду розчинили в 200мл етанолу при обережному нагріванні і охолодили до кімнатної температури, додали Змл 4Н НСІ, а потім 0,4г Pd/C і гідрували в апараті Парра протягом 3 годин при 345кПа водню Додали для розчинення продукту 50мл води і профільтрували крізь шар броунмілериту, 16 15 60308 який було промито водою Фільтрат 14655,13538, 13180, 12151, 11056, 10830, концентрували у вакуумі до твердого залишку, 58 29, 29 25, 28 63, 21 00, Верх, Waters Novaякий збовтували в 20мл етанолу протягом ЗО Pak/Cis колонка, 4 мікрон, 1мл/хв, 240нм, 20/80 хвилин Отриману суспензію профільтровували, CH3CN/0 1%H3PO4 (води), 5 62 хв (99 18%) отримавши 1,38г (93%) білого твердого Аналіз розраховано для C14H13N3O4 С, 58 53, Н, пдрохлориду а-амшо-а-метилоглутараміду 4 56, N, 14 63 Знайдено С, 58 60, Н, 4 41, N, 1 14 36 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 11 25 (s, 1H), 8 92 (s, ЗН), 2 84-2 51 (т, 2Н), 2 35- 2 09 (т, 2Н), 1 53 (s, ЗН), З 3-(3-нітрофталімідо)-3-етилпіперидин-2,6Верх, Waters Nova-Pak колонка С18, 4 мікрон, дюну та 3-(3-нітрофталімідо)-3-пропілпіперидинІмл/хв, 240нм, 20/80 СН3СМ/0 1% Н3РО4(водн), 2,6-дюну аналогічно отримали 3-(31 ОЗхв (94 6%) амшофталімідо)-3-етилпіперидин-2,6-дюн та 3-(3амшофталімідо)-3-пропілпіперидин-2,6-дюн Гідрохлорид а-амю-етилглутараміду та пдрохлорид а-амшо-а-пропілглутарамід отримали Приклад 11 Метил(2-бромметил-3аналогічно з N-бензилоксикарбоніл-а-амшо-анітробензоат) суміш 17,6г (87,1 ммоль) метил(2етилглутаміду та N-бензилоксикарбоніл-а-амшо-аметил-3-нітробензоату) та 18,9г (105 ммоль) Nпропілглутаміду бромсукциніміду в 243мл тетрахлорметану обережно гріли з перемішуванням під зворотним Приклад 9 3-(3-нітрофталімідо)-3холодильником, освітлюючи електролампою в метилпіперидин-2 6-дюн Суміш 1,7г (8,5 ммоль) 3ЮОВт, розташованою на відстані 2см, протягом нітрофталевого ангідриду, 1,2г (6,7 ммоль) ночі, через 18 годин охолоджували до кімнатної пдрохлориду а-амшо-а-метиллглутараміду та 0,6г температури і профільтрували Фільтрат ДВІЧІ ПО (7,4 ммоль) ацетату натрію в ЗОмл оцтової кислоти 120мл промили водою, 120мл розсолу, сушили кип'ятили під зворотним холодильником протягом сульфатом магнію, концентрували у вакуумі, 6 годин, охолоджували і концентрували у вакуумі отримавши жовтий твердий продукт, який Твердий залишок збовтували з ЗОмл очищали флеш-хроматографією метиленхлориду та ЗОмл води протягом ЗО хвилин, потім відфільтровували, залишок сушили (гексан/етилацетат 8 2), отримавши 22г (93%) у вакуумі (60°С, 1 мм), отримавши 1,44г (68%) твердого жовтого метил (2-бромметил-Збілуватого твердого 3-(3-нітрофталімідо)-3нітробензоату) метилпіперидин-2,6-дюну т пл 69-72°С, 1Н ЯМР (CDCI3) 5 8 13-8 09 (dd, J=1 36 та 7 86Гц, 1Н), 7 98-7 93 (dd, J=1 32 та т п л 265-266 5°С, 1Н ЯМР (flMCO-d6) 5 11 05 8 13Гц, 1Н), 7 57-7 51 (t, J=7 97Гц, 1Н), 5 16(s, 2H), (s, 1Н), 8 31 (dd, J=1 1 та 7 9Гц, 1Н), 8 16-8 03 (т, 4 0 (s, ЗН), 13С ЯМР (CDCI3) 5 65 84, 150 56, 2Н), 2 67-2 49 ( т , ЗН), 2 08-2 02 (т, 1Н), 1 88 (s, 13 134 68, 132 64, 132 36, 129 09, 53 05, 22 70, Верх ЗН), С ЯМР (ДМСО-de) 5 172 20, 171 71, 165 89, Waters Nova-Pak колонка С18, 4 мікрон, 1мл/хв, 163 30, 144 19, 136 43, 133 04, 128 49, 126 77, 240нм, 40/60 CH3CN/0 1%H3PO4(BOflH), 8 2хв 122 25, 59 22, 28 87, 28 49, 2104, Верх, Waters 99% Аналіз розраховано для C9H8NO4Br C, 39 44, Nova-Pak/Cis колонка, 4 мікрон, 1мл/хв, 240нм, Н, 2 94, N, 5 1 1 , Вг, 29 15 Знайдено С, 39 51, Н, 20/80 CH3CMN/0 1% H3PO4 (водн ), 7 38 хв (98%) 2 79, N, 5 02, Вг, 29 32 Аналіз розраховано для Ci4HnN3O6 С, 53 00, Н, 3 49, N, 13 24 Знайдено С, 52 77, Н, 3 29, N, Приклад 12 3-(1 -оксо-4-нітроізошдолш)-313 00 метилпіперидин-2 6-дюн До суміші 3,87г (14 ммоль) метил (2-бромметил-З-нітробензоату) та З пдрохлориду а-амшо-а-етилглутараміду та 2,5г (14 ммоль) пдрохлориду а-амшо-апдрохлориду а-амшо-а-пропілглутараміду метиллглутараміду в 40мл диметилформаміду аналогічно отримали 3-(3-нітрофталімідо)-3додали 3,14г (30,8 ммоль) тріетиламшу і гріли під етилпіперидин-2,6-дюн та 3-(3-нітрофталімідо)-3шаром азоту під зворотним холодильником пропілпіперидин-2,6-дюн протягом 6 годин, охолоджували і концентрували у Приклад 10 3-(3-амшофталімідо)-3вакуумі Твердий залишок збовтували з метилпіперидин-2 6-дюн 0,5г (1,57 ммоль) 3-(3метиленхлориду та 50мл води протягом ЗО нітрофталімідо)-3-метилпіперидин-2,6-дюну хвилин, потім відфільтровували, залишок розчинили в 250мл ацетону при обережному промивали метиленхлоридом і сушили у вакуумі нагріванні і охолодили до кімнатної температури, (60°С, 1 мм), отримавши 2,68г (63%) білуватого додали під шаром азоту 0,4г Pd/C і гідрували в твердого 3-(1-оксо-4-нітроізошдолін)-3апараті Парра протягом 4 годин при 345кПа водню Додали для розчинення продукту 50мл метилпіперидин-2,6-дюну води і профільтрували крізь шар броунмілериту, т пл 233-235°С, *Н ЯМР (flMCO-d6) 5 10 95 (s, який промили 50мл ацетону Фільтрат 1Н), 8 49-8 46 (d, J=815Гц, 1Н), 8 13-8 09 (d, концентрували у вакуумі до жовтого залишку, який J=7 43Гц, 1Н), 7 86-7 79 (t, J= 7 83Гц, 1Н), 5 22-5 0 збовтували в Юмл етилацетату протягом ЗО (dd, J=19 35 та 34 6Гц, 2Н), 2 77-2 49 (ш, ЗН), 2 0хвилин Отриману суспензію профільтровували, 1 94 ( m, 1H), 1 74 (S, ЗН), 13С ЯМР (flMCO-d6) 5 залишок сушили у вакуумі (60°С, 1 мм), отримавши 173 07, 172 27, 164 95, 14315, 137 36, 13519, 0,37г (82%) жовтого твердого 3-(3130 11, 129 32, 126 93, 57 57, 48 69, 28 9, 27 66, амшофталімідо)-3-метилпіперидин-2,6-дюну 20 6, Верх, Waters Nova-Pak колонка С18, 4 мікрон, Імл/хв, 240нм, 20/80 CH3CN/01%Н3РО4(водн), т пл 268-269°С, 1Н ЯМР (flMCO-d6) 5 10 98 (s, 4 54 хв 99 6% Аналіз розраховано для Ci 4 Hi 3 N 3 Os 1Н), 7 44 (dd, J-7 1 and 7 3Гц, 1H), 6 99 (d, J=8 4Гц, С, 55 45, Н, 4 32, N, 13 86 Знайдено С, 52 16, Н, 1H), 6 94(d, J=6 9I~4, 1H), 6 52(s, 2H), 2 71-2 47 (m, 4 59, N, 12 47 ЗН), 2 08-18 1 99 (m, 1H), 1 87 (s, ЗН), 13С ЯМР (ДМСО-de) 5 172 48, 172 18, 169 51, 168 06, 3-(1-оксо-4-нітроізоіндолш)-3-етилпіперидин 17 2,6-дюн та 3-(1-оксо-4-нітроізошдолін)-3пропілпіперидин-2,6-дюн отримали аналогічно заміщенням пдрохлориду а-амшо-аметиллглутараміду еквівалентною КІЛЬКІСТЮ пдрохлориду а-амшо-а-етиллглутараміду та пдрохлориду а-амшо-а-пропіллглутараміду Приклад 13 3-(1 -оксо-4-аміноізоіндолш)-3метилпіперидин-2 6-дюн 1,0г (3,3 ммоль) 3-{1оксо-4-нітроізоіндолш)-3-метилпіперидин-2,6-дюну розчинили в 500мл сетанолу при обережному нагріванні і охолодили до кімнатної температури, додали під шаром азоту 0,3г Pd/C і гідрували в апараті Парра протягом 4 годин при 345кПа водню Суміш профільтрували крізь броунмілерит, який промили 50мл метанолу Фільтрат концентрували у вакуумі до білуватого залишку, який збовтували в 20мл метиленхлориду протягом ЗО хвилин Отриману суспензію профільтровували, залишок сушили у вакуумі (60°С, 1 мм), отримавши 0,54г (60%) білого твердого 3-(1-оксо-4аміноізоіндолін)-3-метилпіперидин-2,6-дюну т пл 268-270°С, 1 Н ЯМР (flMCO-d 6 ) 5 10 85 (s, 1Н), 7 19-713 (t, и=763Гц, 1Н), 6 8 3 - 6 7 6 (m, 2H), 5 44 (s, 2Н), 4 41 (s, 2Н), 2 71-2 49 (m, ЗН), 1 9-1 8 (m, 1H), 1 67 (s, ЗН),, 1 3 С ЯМР (flMCO-d 6 ) 5 173 7, 172 49, 168 0, 143 5, 132 88, 128 78, 125 62, 11612, 109 92, 56 98, 46 22, 29 04, 27 77, 20 82, Верх, Waters Nova-Pak/Cis колонка, 4 мікрон, 1мл/хв, 240нм, 20/80 CH 3 CN/0 1%H 3 PO 4 (BOflH), 1 5хв (99 6%), Аналіз розрахований для C14H15N3O3 C, 61 53, Н, 5 53, N, 15 38 Знайдено С, 58 99, Н, 5 48, N, 14 29 З 3-(1 -оксо-4-нітроізошдолін)-3етилпіперидин-2,6-дюну та 3-(1-оксо-4нітроізошдолін)-3-пропілпіперидин-2,6-дюну аналогічно отримали 3-(1-оксо-4-амшоізоіндолш)3-етилпіперидин-2,6-дюн та 3-(1-оксо-4аміноізоіндолін)-3-пропілпіперидин-2,6-дюн Приклад 14 5-4-амшо-2-(2>6-дюксопіперид-3ІЛ)-ІЗОІНДОЛІН-1 3-дюн A 4-HiTpo-Nетоксикарбонілфталімід 1,89г (19,7 ммоль) етил(хлорформіату) протягом 10 хвилин краплями при перемішуванні додали до розчину 3,0г (15,6 ммоль) 3-нітрофталіміду та 1,78г (17,6 ммоль) тріетиламшу в 20мл диметилформаміду при 0-5°С під шаром азоту, суміші дали досягти кімнатної температури і перемішували протягом 4 годин, потім повільно при перемішуванні додали до 60мл суміші льоду та води, одержану суспензію профільтрували і твердий залишок перекристалізували з 15мл хлороформу та 15мл петролейного етеру, отримавши 371г (75%) білуватого твердого продукту т п л 100-100 5°С, 1 Н ЯМР (CDCI 3 ) 5 8 25(d, и=7 5Гц, 1Н), 8 20(d, и=8 0Гц, 1H), 8 03(t, J=7 9I~4, 1H), 4 49(q, J=7 1I~4, 2H), 1 44(t, J=7 2 Гц, ЗН), 1 3 С ЯМР (СОСІз) 5 1 6 1 4 5 , 158 40, 147 52, 145 65, 136 60, 132 93, 129 65, 128 01, 122 54, 64 64, 1 3 9 2 , ВЕРХ, Waters Nova-Pak/Cis, 3 9х150мм, 4 мікрон, Імл/хв, 240нм, 30/70 CH 3 CN/01%Н 3 РО 4 (водн), 5 1 7 х в (9811%), Аналіз розраховано для CiiH 8 N 2 O6 С, 50 00, Н, 3 05, N, 10 60 Знайдено С, 50 13, Н, 2 96, N, 10 54 Б т-бутил[М-(4-нггрофталот)-І_-глутамін] Суміш 1,0г (3,8 ммоль) 4-HiTpo-Nетоксикарбонілфталіміду, 0,90г (3,8 ммоль) 60308 18 пдрохлориду т-бутилового естеру L-глутамшу та 0,54г (5,3 ммоль) тріетиламшу в 30мл тетрапдрофурану гріли під зворотним холодильником протягом 24 годин, тетрапдрофуран видаляли у вакуумі і залишок розчиняли в 50мл метиленхлориду, промивали розчин ДВІЧІ по 15мл води, 15мл розсолу, сушили сульфатом натрію, видаляли розчинник у вакуумі і залишок очищали флеш-хроматографією (метиленхлорид/етилацетат 7 3), отримавши 0,9г (63%) склоподібного продукту 1 Н ЯМР (CDCI 3 ) 5 8 1 5 ( d , и=79Гц, 2Н), 7 9 4 ( 1 , J=7 8Гц, 1Н), 5 57(Ь, 2Н), 4 84(dd, J=5 1 and 9 7Гц, 1Н), 2 53-2 30(m, 4H), 1 43(s, 9H), ВЕРХ, Waters Nova-Pak/Cis, 3 9x150мм, 4 мікрон, 1мл/хв, 240нм, 30/70 CH 3 CN/0 1%H 3 PO 4 (BOflH), 6 48хв (99 68%), Хіральний аналіз, Daicel Chiral Рак AD, 0 4х25см, I мл/хв, 240нм, 5 32хв (99 39%), Аналіз розраховано для C17H19N3O7 С, 54 1 1 , Н, 5 08, N, I I 14 Знайдено, С, 54 2 1 , Н, 5 08, N, 10 85 В г\І-(4-нгфофталоіл)-1-глутамін Газуватий НСІ при перемішуванні пропускали в розчин 5,7г (15,1 ммоль) т-бутил[г\І-(4-нгфофталоіл)-І_глутамшу] в ЮОмл метиленхлориду при 5°С протягом 25 хвилин і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, додавали ЗОмл етеру і перемішували ЗО хвилин, потім фільтрували, отримавши 4,5г (твердого сирого продукту, який безпосередньо використовували в наступній реакції 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 8 36(dd J=0 8 та 8 ОГц, 1Н), 8 24(dd, J=0 8 and 7 5Гц, 1Н), 8 11 (t, J=7 9Гц, 1Н), 7 19(b, 1Н), 6,72(b, 1Н), 4 80(dd, J=3 5 та 8 8Гц, 1 Н), 2 30-2 10(m, 4H) Г (3)-2-(2,6-дюксо-(3-піперидил))-4нітроізошдолін-1 3-дюн Суспензію 4,3г (13,4 ммоль) г\І-(4-нгфофталоіл)-І_-глутаміну в 170мл безводного метиленхлориду охолодили до -40°С на бані ізопропанол/сухий лід при перемішуванні, краплями додали 1,03мл (14,5 ммоль) тюнілхлориду і потім 1,17г (14,5 ммоль) піридину, а через ЗО хвилин 2,06мл (14,8 ммоль) тріетиламшу і перемішували протягом 3 годин при -ЗО - -40°С Суміші дали досягти кімнатної температури, профільтрували і промили метиленхлоридом, отримавши 2,3г (57%) сирого продукту Перекристалізували з 300 мл ацетону, отримавши 2г білого твердого продукту т,пл 254,0-284 0°С (розкл ), 1Н ЯМР (flMCO-d 6 ) 5 11 19 (s, 1Н), 8 34 (d, J=7 8I~4, 1H), 8 23 (d, J=7 1Гц, 1H), 8 12 (t, J=7 8I~4, 1H), 5 25-5 17 (dd, J=5 2 T a 1 2 7 Г Ц , 1Н), 2 97-2 82 (m, 1H), 2 64-2 44 (m, 2H), 2 08-2 05 (m, 1H), 1 3 C ЯМР (flMCO-d 6 ) 5 172 67, 169 46, 16515, 162 50, 144 42, 136 78, 132 99, 128 84, 127 27, 122 53, 49 41, 30 84, 21 7 1 , ВЕРХ, Waters Nova-Pak/Cis, 3 9x150 мм, 4 мікрон, Імл/хв, 240нм, 10/90 CH 3 CN/0,1%H 3 PO 4 (BOflH) 4 27хв (99 63%), Аналіз розраховано для Ci3H9N3O6 С, 51 49, H, 2 99, N, 13 86 Знайдено С, 51 67, Н, 2 93, N, 13 57 Д 5-4-амшо-2-(2 6-дюксопіперид-З-іл)ізошдолш-1 3-дюн Суміш 1,0г (3,5 ммоль) (5)-3-(1оксо-4'-нітроізоіндолш-2-іл)піперидин-2,6-дюну та 0,3г 10% Pd/C в 600мл метанолу гідрували в апараті Парра при 345кПа водню протягом 5 годин, профільтрували крізь броунмілерит, 20 19 60308 концентрували у вакуумі і залишок збовтували з краплями додали 1,7г (14,5 ммоль) тюнілхлориду і гарячим етилацетатом, профільтровували і потім 1,2г (14,5 ммоль) піридину, а через ЗО сушили, отримавши 0,46г (51%) твердої білої хвилин 1,5мл (14,8 ммоль) тріетиламшу і сполуки перемішували протягом 3 годин при -ЗО - -40°С 1 Суміш профільтрували, тверду фазу промили т п л 309-31СГС, Н ЯМР (flMCO-d6) 5 11 10 (s, 50мл метиленхлориду і висушили (60°С, 1 мм), 1Н), 7 47(dd, J=7 2 and 8 3Гц, 1Н), 7 04-6 99(dd, отримавши 2,93г продукту Ще 0,6г продукту J=6 9 and 8 3Гц, 2H), 6 53(s, 2H), 5 09-5 02(dd, отримали з метиленхлоридного фільтрату Обидві J=5 3 and 12 4Гц, 1H), 2 96-2 82(m, 1H), 2 6213 фракції поєднали (3,53г) і перекристалізували з 2 46(m, 2H), 2 09-1 99(m, 1H), C ЯМР (flMCO-d6) 450мл ацетону, отримавши 2,89г (71%) білого 5 17280, 17010, 16857, 16736, 14671, 13544, твердого продукту 131 98, 121 69, 110 98, 108 54, 48 48, 30 97, 22 15, 1 ВЕРХ, Waters Nova-Pak/Cis, 3 9x150 mm, 4 мікрон, т п л 256 5-257 5°С, Н ЯМР (flMCO-d6) 5 1мл/хв, 240 HM, 15/85 CH3CN/0 1%Н3РО4 (води) 11 18(s, 1Н), 8 34(dd, J=0 8 та 7 9Гц, 1Н), 8 23(dd, 4 99хв (98 77%), Хіральний аналіз, Daicel Chiral J=0 8 T a 7 5ГЦ, 1Н), 8 12(t, и=7 8Гц, 1Н), 5 22(dd, Pak AD, 0 46х25см, 1мл/хв, 240нм, 30/70 J=5 3 та 12 8Гц, 1Н), 2 97-2 82(т, 1Н), 2 64-2 47(т, 13 Hexane/IPA 9 55хв (1 32%), 12 55хв (97 66%), 2Н), 2 13-2 04(т, 1Н), С ЯМР (flMCO-d6) 5 172 66, Аналіз розраховано для C13H11N3O4, С, 57 14, Н 16944, 16514, 16248, 14441, 13676, 13298, 4 06, N, 15 38 Знайдено С, 57 15, Н, 4 15, N, 128 83, 127 25, 122 52, 49 41, 30 83, 21 70, ВЕРХ, 14 99 Waters Nova-Pak/Cis, 3 9x150мм, 4 мікрони, Імл/хв, 240нм, 10/90 CH3CN/01%Н3РО4 (води) Приклад 15 В-4-амшо-2-(2 6-дюксопіперид-ЗЗ 35хв (100%), Аналіз розраховано для Ci3HgN3O6 ІЛ)-ІЗОІНДОЛІН-1 3-дюн С, 51 49, Н, 2 99, N, 13 86 Знайдено С, 51 55, Н, А т-бутил[М-(4-нггрофталоіл)-О-глутамін] 2 82, N, 13 48 Суміш 5,9г (22,3 ммоль) 4-HiTpo-Nетоксикарбонілфталіміду, 4,5г (22,3 ммоль) Г R - 4 - 3 M I H O - 2 - ( 2 6-дюксопіперид-З-іл)пдрохлориду т-бутилового естеру D-глутамшу та ІЗОІНДОЛІН-1 3-дюн суміш 1,0г (3,3 ммоль) (R)-3-(4'0,9г (8,9 ммоль) тріетиламшу в ЮОмл нітрофталімід)птеридин-2,6-дюну та 0,2г 10% тетрапдрофурану гріли під зворотним Pd/C в 250мл ацетону гідрували в апараті Парра холодильником протягом 24 годин, додавали при 345кПа водню протягом 4 годин, ЮОмл метиленхлориду, промивали розчин ДВІЧІ ПО профільтрували крізь броунмілерит, 50мл води, 50мл розсолу, сушили, видаляли концентрували у вакуумі і отриману жовту тверду розчинник у вакуумі і залишок очищали флешречовину збовтували з гарячим етилацетатом хроматографією (2% метанол у метиленхлориді), (20мл) протягом ЗО хвилин, профільтровували і отримавши 6,26г (75%) склоподібного продукту сушили, отримавши 0,53г (59%) твердої жовтої 1 сполуки Н ЯМР (CDCI3) 5 8 12(d J=7 5Гц, 2Н), 7 94(dd, J=7 9 та 9 1 Гц, 1Н), 5 50(b, 1H), 5 41(b, 1H), т п л 307 5-309 5°С, 1Н ЯМР (flMCO-d6) 5 4 85(dd, J=5 1 та 9 8Гц, 1Н), 2 61 -2 50(m, 2H), 2 3511 06(s, 1Н), 7 47(dd, J=7 0 та 8 4Гц, 1Н), 7 02(dd, 2 27(m,2H), 1 44(s, 9H), 13С ЯМР (CDCI3) 5 173 77, J=4 6 та 8 4Гц, 2Н), 6 53(s, 2Н), 5 07(dd, J=5 4 та 16706, 16525, 16251, 14507, 13556, 13378, 12 5Гц, 1Н), 2 95-2 84(т, 1Н), 2 62-2 46(т, 2Н), 128 72, 127 27, 123 45, 83 23, 53 18, 32 27, 27 79, 2 09-199(т, 1Н), 13С ЯМР (flMCO-d6) 5 172 78, 24 42, ВЕРХ, Waters Nova-Pak/Ci8, 3 9х150мм, 4 170 08, 168 56, 167 35, 146 70, 135 43, 13198, мікрон, 15мл/хв, 240нм, 25/75 CH3CN/O 1%H3PO4 121 68, 110 95, 108 53, 48 47, 30 96, 22 14, ВЕРХ, (водн ) 4 32хв (99 74%), Хіральний аналіз, Daicel Waters Nove-Pak/Cis, 3 9х150мм, 4 мікрон, 1мл/хв, Chiral Pak AD, 0 46x25cm, 1мл/хв, 240нм, 55/45 240нм, 10/90 CH3CN/0 1%H3PO4(BOflH) 3 67 Гексан/ІРА 5 88 хв (99 68%), Аналіз розраховано хв (99 68%), Хіральний аналіз, Daicel Chiral Pak для C17H19N3O7 С, 54 11, Н, 508, N, 1114 AD, 0 46х25см, 1мл/хв, 240нм, 30/70 Гексан/ІРА Знайдено С, 54 25, Н, 5 12, N, 10 85 7 88хв (97 48%), Аналіз розраховано для Ci 3 HnN 3 O 4 С, 57 14, Н, 4 06, N, 15 38 Знайдено Б М-(4-нггрофталоіл)-О-глутамін Газуватий С, 57 34, Н, 3 91, N, 1514 НСІ при перемішуванні пропускали в розчин 5,9г (15,6 ммоль) т-бутил-(4-нітрофталоіл)-О-глутамшу] Приклад 16 3-(4-амшо-1 -ОКСОІЗОІНДОЛІН-2в ЮОмл метиленхлориду при 5°С протягом 1 іл)тперидин-2 6-дюн години і перемішували при кімнатній температурі А Метил(2-бромметил-З-нітробензоат) Суміш протягом ще 1 години, додавали ЮОмл етеру і 14,0г (71,7 ммоль) метил(2-метил-3-нітробензоату) перемішували ЗО хвилин, потім фільтрували, та 15,3г (86,1 ммоль) N-бромсукциніміду в 200мл тверду фазу промивали 60 мл етеру і сушили тетрахлориду карбону обережно гріли при (40°С, 1 мм), отримавши 4,7 г (94%) продукту перемішуванні під зворотним холодильником 1 протягом 15 годин, освітлюючи колбу Н ЯМР (ДМСО-de) 5 8 33(d, J=7 8Гц, 1Н), електролампою потужністю ЮОВт, розташованою 8 22(d, и-7 2Гц, 1Н), 8 11(1, J=7 8Гц, 1Н), 7 19(Ь, 2см осторонь, потім профільтрували і тверду фазу 1Н), 6 72(Ь, 1Н), 4 81 (dd, J=4 6 та 9 7Гц, 1Н), 2 39промили 50 мл метиленхлориду Фільтрат ДВІЧІ ПО 2 12(m, 4H), 13С ЯМР (flMCO-d6) 5 173 21, 169 99, ЮОмл промили водою, ЮОмл розсолу і висушили 16541, 16273, 14445, 13668, 13298, 12880, Розчинник видалили у вакуумі і залишок очищали 127 23, 122 52, 51 87,31 31, 23 87 флеш-жроматографією (гексан/етилацетат, 8/2), В (R)-2-(2 6-дюксо-(3-піперидил))-4отримавши 19г (96%) твердої жовтої сполуки нітроізошдолін-1,3-дюн Суспензію 4,3г (13,4 1 ммоль) М-(4'-нггрофталоіл)-О-глутаміну в 170мл Н ЯМР (СОСІ3) 5 8 12-8 09(dd J=1 3 та 7 8Гц безводного метиленхлориду охолодили до -40°С 1Н), 7 97-7 94(dd, J=1,3 та 8 2Гц, 1Н) 7 54(t, 1з на бані ізопропанол/сухий лід при перемішуванні, , 1Н), 5 15(s, 2H), 4 00(s, 3H), ЯМР 22 60308 5 15(dd, J=4 9 та 13 ОГц, 1Н), 4 96(dd, J=19 3 та 127 80 53 06, 22 69, ВЕРХ, Waters Nove-Pak/Ci8, 32 4Гц, 2Н), 3 00-2 85(т, 1Н), 2 64-2 49(т, 2Н), 13 3 9x150мм, 4 мікрон, 1мл/хв, 240нм, 40/60 2 08-198(т, 1Н), С ЯМР (flMCO-d6) 5 172 79, CH3CN/0 1% Н3РО4(водн) 7 27 25хв(98 92%), 170 69, 165 93, 143 33, 137 40, 134 68, 13015, Аналіз розхраховано для CgHsNC^Br С, 39 44, Н, 129 60, 127 02, 51 82, 48 43, 31 16, 22 23, ВЕРХ, 2 94, N, 5 11, Вг, 29 15 Waters Nove-Pak/Cis, 3 9х150мм, 4 мікрон, 1мл/хв, 240нм, 20/80 CH3CN/0 1%H3PO4 (водн) Знайдено С, 39 46, Н, 3 00, N, 5 00, Вг, 29 11 Б т-бутил-М-(1-оксо-4-нггроізоіндолін-2-іл)-І_3 67хв (100%), Аналіз розраховано для C13H11N3O5 глутамш До суміші 3,5г (13,0 ммоль) метил(2С 53 98, Н, 3 83, N, 14,53 Знайдено С, 53 92, Н, бромметил-3-нітробензоату) та 3,1г (13,0 ммоль) 3 70, N, 14 10 пдрохлориду т-бутилового естеру глутамшу в Д (5)-3-(1-оксо-4-амшрізошдолін-290мл тетрапдрофурану краплями додали 2,9г іл)тперидин-2 6-дюн Суміш 1,0г (3,5 ммоль) (S)-3(28,6 ммоль) тріетиламшу і гріли при (1-оксо-4-нітроізоіндолін-2-іл)тперидин-2,6-дюну перемішуванні під зворотним холодильником та 0,3г 10% Pd/C в 600мл метанолу гідрували в протягом 24 годин, охолодили, додали 150мл апараті Парра при 345кПа водню протягом 5 метиленхлориду, ДВІЧІ по 40мл промили водою, годин, профільтрували крізь броунмілерит, 40мл розсолу і висушили Розчинник видалили у концентрували у вакуумі і залишок збовтували з вакуумі і залишок очищали флеш-жроматографією гарячим етилацетатом, профільтровували і (3% метанол у метиленхлориді), отримавши 2,84г сушили, отримавши 0,46г (51%) твердої білої (60%) сирого продукту, який безпосередньо сполуки використали у наступній реакції т п л 235 5-239°С, 1Н ЯМР (flMCO-d6) 5 1 11 01 (s, 1Н), 7 19(t, и=7 6Гц, 1Н), 6 90(d и=7 3Гц, Н ЯМР (СОСІз) 5 8 40(d, J=8 1 Гц, 1Н), 8 15(d, 1Н), 6 78(d J=7 8Гц, 1Н), 5 42(s, 2H), 5 12(dd, J=5 1 J=7 5I~4, 1H), 7 71 (t, и=7 8Гц, 1H), 5 83(s, 1H), та 13 1 Гц, 1Н), 4 17(dd, J=17 0 та 28 8Гц, 2Н), 2 925 61 (s, 1H), 5 12(d, J=19 4Гц, 1H) 5 04-4 98(m, 1H), 2 85(т, 1Н), 2 64-2 49(т, 1Н), 2 34-2 27(т, 4 92(d, и=19 4Гц, 1H), 2 49-2 22(m, 4H),1 46(s, 9H), ВЕРХ, Waters Nova-Pak/Cis, 3 9x150mm, 4 мікрон, 1 Н),2 06-1 99(т, 1Н), 13С ЯМР (flMCO-d6) 5 172 85, 1мл/хв, 240нм, 25/75 CH3CN/01%Н3РО4(водн) 17119, 16884, 14358, 13222, 12879, 12556, 116 37, 110 39, 51 48, 45 49, 31 20, 22 74, ВЕРХ, 6 75 XB (99 94%) Waters Nova-Pak/Cis, 3 9х150тт, 4 мікрон, 1мл/хв, В г\І-(1-оксо-4-нгфоізоіндолін-2-іл)-І_-глутамін 240нм, 10/90 CH3CN/0 1%H3PO4 (водн) 0 96хв В розчин 3,6г (9,9 ммоль) т-бутил-г\І-(1-оксо-4(100%),Хіральний аналіз, Daicel Chiral Pak AD, нггроізоіндолін-2-іл)-І_-глутаміну в 60мл 40/60 Гексан/ІРА, 6 бОхв (99 42%), Аналіз метиленхлориду при 5°С пропускали при розраховано для C13H13N3O3 С, 60 23, Н, 5 05, N, перемішуванні газуватий пдрогенхлорид протягом 16 21, Знайдено С, 59 96, Н, 4 98, N, 15 84 1 години, перемішували при кімнатній температурі ще годину, додавали 40мл етеру і суміш Приклад 17 3-(4-амшо-1-оксоізошдолін-2-іл)-3перемішували ЗО хвилин, профільтрували метилптеридин-2 6-дюн A Nпромили етером і висушили, отримавши 3,3г бензилоксикарбоніл-3-амшо-З-метилпіперидинпродукту 2 6-дюн Суміш 11,3г (38,5 ммоль) Nбензилоксикарбоніл-а-метилізоглутамшу та 6,84г *Н ЯМР (ДМСО-de) 5 8 45(d, J=81 Гц, 1Н), (42,2 ммоль) 1,1'-карбонілдммідазолу з 0,05г 8 15(d, и=7 5Гц, 1H), 7 83(t, J=7 9Гц, 1Н), 7 24(s, диметиламшопіридину в 125мл тетрапдрофурану 1H), 6 76(s, 1H), 4 93(s, 2H), 4 84-4 78(dd, J=4 8 та гріли при перемішуванні під зворотним 10 4Гц, 1H), 2 34-2 10(m, 4H), 13С ЯМР (flMCO-d6) 5 холодильником протягом 19 годин під шаром азоту 173 03, 17188, 165 96, 143 35, 137 49, 134 77, і концентрували у вакуумі до масла, яке 130 10, 129 61, 126 95, 53 65, 48 13, 31 50, 24 69, збовтували в 50мл води протягом 1 години, потім Аналіз розраховано для C13H13N3O6 С, 50 82, Н, профільтрували, промили водою і висушили на 4 26, N, 13 68 Знайдено С, 50 53, Н, 4 37, N, повітрі, отримавши 7,15г твердої білої сирої 13 22 сполуки, яку очищали флеш-жроматографією Г (3)-3-(1-оксо-4-нітроізоіндолін-2(метиленхлорид/етилацетат, 8/2), отримавши 6,7г іл)піперидин-2 6-дюн Суспензію 3,2г (10,5 ммоль) (63%) твердої білої сполуки г\І-(1-оксо-4-нгфоізоіндолін-2-іл)-І_-глутаміну в 150мл безводного метиленхлориду охолодили до т п л 151-152°С,1Н ЯМР (CDCI3) 5 8,24 (s, 1H), 40°С на бані ізопропанол/сухий лід при 7 35 (s, 5H), 5 6 (s, 1H), 5 09 (s, 2H), 2 82-2 53 (m, перемішуванні, краплями додали 0,82мл (11,3 ЗН), 2 33-2 26 (m, 1H), 156 (s, ЗН), 13С ЯМР ммоль) тюнілхлориду і потім 0,9г (11,3 ммоль) (CDCI3) 5 174 4, 172 4, 154 8, 136 9, 128 3, 127 8, піридину, а через ЗО хвилин 1,2г (11,6 ммоль) 127 7, 65 3, 54 6, 29 2, 29 0, 22 18, ВЕРХ Waters тріетиламшу і перемішували протягом 3 годин при Nova-Pak/Cis колонка, 4 мікрон, 3 9x150мм, -ЗО - -40°С Суміш вилили в 200мл льодяної води і 1мл/хв, 240нм, 20/80 CH3CN/H3PO4(BOflH ), 6 бхв, водну фазу промили 40мл метиленхлориду 100%) Аналіз розраховано для Ci4Hi6N2O4 Teop Розчин у метиленхлориді ДВІЧІ по 60мл промили С, 60 86, Н, 5 84, N, 10 14 Знайдено С, 60 94, Н, водою, 60 мл розсолу і висушили Розчинник 5 76, N, 10 10 видалили у вакуумі і залишок збовтали з 20мл Б З-амшо-З-метилпіперидин-2 6-дюн 3,0г (10,9 етилацетату, отримавши 2,2г (75%) твердої білої ммоль) N-бензилоксикарбоніл-З-амшо-Зсполуки метилпіперидин-2,6-дюну при обережному т п л 285°С, 1Н ЯМР (ДМСО-de) 5 11 04(s, 1H), нагріванні розчинили в 270мл етанолу і охолодили 8 49-8 45(dd, J=0 8 та 8 2Гц, 1Н), 8 21до кімнатної температури, потім додали 7мл 4Н 8 17(dd, и=7 3Гц, 1Н), 7 84(t, J=7 6Гц, 1Н), 5 23НСІ та 0,52г 10% Pd/C гідрували в апараті Парра 21 (CDCI3) 5 165 85, 150 58, 134 68, 132 38, 129 08, 23 при 345кПа водню протягом 3 годин, додали для розчинення продукту 65мл води і профільтрували крізь шар броунмілериту, який промили ЮОмл води Фільтрат концентрували у вакуумі і твердий залишок збовтували з 50мл етанолу протягом ЗО хвилин, профільтровували і сушили, отримавши 3,65г (94%) твердої білої сполуки 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 11 25 (s, 1Н), 8 9 (s, ЗН), 2 87-2 57 ( т , 2Н), 2 35-2 08 ( т , 2Н), 1 54 (s, ЗН), ВЕРХ (Waters Nova-Pak/Cis колонка, 4 мікрон, 1мл/хв, 240нм, 15/85 CH 3 CN/H 3 PO 4 (води ), 1 07хв , 100%) В 3-метил-3-(1-оксо-4-нітроізошдолін-2іл)піперидин-2 6-дюн До суміші 2,5г (14,0 ммоль) пдрохлориду а-амшо-а-метил-глутараміду та 3,87г (14,0 ммоль) метил (2-бромметил-З-нітробензоату) в 40мл диметилформаміду додали 3,14г (30,8 ммоль) тріетиламшу під шаром азоту і гріли при перемішуванні під зворотним холодильником протягом 6 годин, охолодили, концентрували у вакуумі і твердий залишок збовтували з 50мл води та метиленхлоридом протягом ЗО хвилин, профільтровували, промивали метиленхлоридом і сушили (60°С, 1мм) Перекристалізацією з 80мл метанолу отримали 0,63г (15%) твердої білуватої сполуки т пл 195-197°С, 1 Н ЯМР (flMCO-d 6 ) 5 10 95 (s, 1Н), 8 49-8 46 (d, J=8 2I~4, 1H), 8 13-8 09 (d, J=7 4I~4, 1H), 7 86-7 79 (t, J=7 8Гц, 1Н), 5 22-5 0 (dd, J=19 4 та 34 6Гц, 2Н), 2 77-2 49 (m, ЗН), 2 01 94 ( m, 1H), 1 74 (S, ЗН), 1 3 С ЯМР (flMCO-d 6 ) 5 173 1, 172 3, 165 0, 143 2, 137 4, 135 2, 130 1, 129 3, 126 9, 57 6, 48 7, 28 9, 27 7, 20 6, ВЕРХ (Waters Nova-Pak/Cis, 4 мікрон, 1мл/хв, 240нм, 20/80 СНзСН/Н 3 РО 4 (водн ), 4 54хв, 99 6%), Аналіз розраховано для C14H13N3O5, С, 55 45, Н, 4 32, N, 13 86 Знайдено С, 55 30, Н, 4 48, N, 13 54 Г 3-(4-аміно-1-оксоізошдолін-2-іл)-3метилпіперидин-2,6-дюн 1,0г (3,3 ммоль) 3-метил3-(1-оксо-4-нітроізоіндолш-2-іл)піперидин-2,6-дюну при обережному нагріванні розчинили в 500мл метанолу і охолодили до кімнатної температури, потім додали під шаром азоту 0,3г 10% Pd/C і гідрували в апараті Парра при 345кПа водню протягом 4 годин і профільтрували крізь шар броунмілериту, який промили 50мл метанолу Фільтрат концентрували у вакуумі до твердої білуватої сполуки, яку збовтували з 20мл метиленхлориду протягом ЗО хвилин, профільтровували і сушили тверду фазу (60°С, 1мм) Перекристалізацією з метанолу (тричі по ЮОмл) отримали 0,12г (13,3%) твердої білуватої сполуки т пл 289-292°С, 1 Н ЯМР (flMCO-d 6 ) 5 10 85 (s, 1Н), 7 19-713 (t, J=76I~4, 1H), 6 8 3 - 6 7 6 (m, 2H), 5 44 (s, 2Н), 4 41(s, 2Н), 2 71-2 49 (m ЗН), 1 9-1 8 (m, 1H), 1 67 (s, ЗН), 1 3 С ЯМР (flMCO-d 6 ) 5 173 7, 172 5 168 0, 143 5, 132 9, 128 8, 125 6, 116 1, 109 9, 57 0, 46 2, 29 0, 27 8, 20 8, ВЕРХ (Waters Nova-Pak/Cis, 4 мікрон, 1 мл/хв, 240 нм, 20/80 CH 3 CN/H 3 PO 4 (BOflH), 1 5хв, 99 6%), Аналіз розраховано для C14H11N3O3, С, 61 53, Н, 5 53, N, 15 38 Знайдено С, 61 22, Н, 5 63, N, 15 25 Приклад 18 Таблетки, кожна з яких містить 50мг 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-5аміноізоіндоліну, можна виготовити у такий спосіб 60308 24 СКЛАД (на 1000 таблеток) 1 -оксо-2-(2,6-дюксопіперидинмаса (г) 3-іл)-5-аміноізоіндолш 50,0 лактоза 50,7 пшеничний крохмаль 7,5 поліетиленгліколь 6000 5,0 тальк 5,0 стеарат магнію 1,8 демшералізована вода за потребою Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають крізь сито О.бмеш, потім активний інгредієнт, тальк, лактозу, стеарат магнію та половину крохмалю ретельно перемішують Іншу половину крохмалю суспендують у 40 мл води і додають цю суспензію до киплячого розчину поліетиленгліколю в ЮОмл води, отриману пасту додають до сипучої складової, змішують та гранулюють, додаючи за необхідністю воду Гранулят сушать протягом ночі при 35°С і пропускають крізь сито 1,2меш, далі пресують в опуклі з обох боків таблетки діаметром приблизно 6 мм та канавкою з верхнього боку Приклад 19 Таблетки, кожна з яких містить 100мг 1 -оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-5аміноізоіндоліну, можна виготовити у такий спосіб СКЛАД (на 1000 таблеток) маса (г) 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-5аміноізоіндолін 100,0 лактоза 100,0 пшеничний крохмаль 47,0 стеарат магнію 3,0 Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають крізь сито О.бмеш, потім активний інгредієнт, лактозу, стеарат магнію та половину крохмалю ретельно перемішують Іншу половину крохмалю суспендують у 40мл води і додають цю суспензію до ЮОмл киплячої води, отриману пасту додають до сипучої складової, змішують та гранулюють, додаючи за необхідністю воду Гранулят сушать протягом ночі при 35°С і пропускають крізь сито 1,2меш, далі пресують в опуклі з обох боків таблетки діаметром приблизно 6 мм та канавкою з верхнього боку Приклад 20 Таблетки для жування, кожна з яких містить 75мг 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3іл)-5-аміноізоіндолшу, можна виготовити у такий спосіб КОМПОЗИЦІЯ (на 1000 таблеток) маса (г) 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3іл)-5-аміноізоіндолш 75,0 маніт 230,0 лактоза 150,0 тальк 21,0 гліцин 12,5 стеаринова кислота 10,0 сахарин 1,5 5% розчин желатину за потребою Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають крізь сито 0,25меш, маніт та лактозу змішують та гранулюють, додаючи розчин желатину і пропускаючи крізь сито 2меш, сушать при 50°С і знов пропускають крізь сито 1,7меш Обережно перемішують 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-5аміноізоіндолин, гліцин та сахарин, додають гранулят манітута лактози, стеаринову кислоту та тальк і все ретельно перемішують, пресують в 25 60308 26 опуклі з обох боків таблетки діаметром приблизно СКЛАД (на 1000 таблеток) маса (г) 10мм та канавкою з верхнього боку 1 -оксо-2-(2,6-дюксопіперидин3-іл)-4)5,6,7Приклад 21 Таблетки, кожна з яких містить 10мг 1 -оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-5тетрафлуоризоіндолін 50,0 аміноізоіндолину, можна виготовити у такий спосіб лактоза 50,7 КОМПОЗИЦІЯ (на 1000 пшеничний крохмаль 7,5 таблеток) маса (г) поліетиленгліколь 6000 5,0 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3тальк 5,0 іл)-5-амшоізошдолин 10,0 стеарат магнію 1,8 лактоза 328,5 демшералізована вода за потребою 17,5 Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають кукурудзяний крохмаль 5,0 крізь сито О.бмеш, потім активний інгредієнт, поліетиленгліколь 6000 тальк, лактозу, стеарат магнію та половину тальк 25,0 крохмалю ретельно перемішують Іншу половину стеарат магнію 4,0 крохмалю суспендують у 40мл води і додають цю демшералізована вода за потребою суспензію до киплячого розчину поліетилен Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають гліколю в ЮОмл води, отриману пасту додають до крізь сито О.бмеш, потім активний ІМІДНИЙ сипучої складової, змішують та гранулюють, інгредієнт, тальк, лактозу, стеарат магнію та додаючи за необхідністю воду Гранулят сушать половину крохмалю ретельно перемішують Іншу протягом ночі при 35°С і пропускають крізь сито половину крохмалю суспендують у 65мл води і 1,2меш, далі пресують в опуклі з обох боків додають цю суспензію до киплячого розчину таблетки діаметром приблизно 6мм та канавкою з поліетиленгліколю в 260мл води, отриману пасту верхнього боку додають до сипучої складової, змішують та гранулюють, додаючи за необхідністю воду Приклад 25 Таблетки, кожна з яких містить Гранулят сушать протягом ночі при 35°С і 100мг 1 -оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7пропускають крізь сито 1,2меш, далі пресують в тетрафлуоризошдолшу, можна виготовити у такий опуклі з обох боків таблетки діаметром приблизно спосіб 10мм та канавкою з верхнього боку СКЛАД (на 1000 таблеток) маса (г) Приклад 22 Желатинові сухозаповнені 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)капсули, кожна з яких містить ЮОмг 1-оксо-2-(2,64,5,6,7-тетрафлуоризошдолш 100,0 дюксопіперидин-3-іл)-5-аміноізошдолину, можна лактоза 100,0 виготовити у такий спосіб пшеничний крохмаль 47,0 КОМПОЗИЦІЯ (на 1000 капсул) маса (г) стеарат магнію 3,0 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-5Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають крізь сито О.бмеш, потім активний інгредієнт, аміноізоіндолин 100,0 лактозу, стеарат магнію та половину крохмалю мікрокристалічна целюлоза 30,0 ретельно перемішують Іншу половину крохмалю лаурилсульфат натрію 2,0 суспендують у 40мл води і додають цю суспензію стеарат магнію 8,0 до ЮОмл киплячої води, отриману пасту додають Лаурилсульфат натрію пропускають у 1-оксодо сипучої складової, змішують та гранулюють, 2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-5-аміноізошдолин додаючи за необхідністю воду Гранулят сушать крізь сито 0,2меш, потім ретельно перемішують протягом ночі при 35°С і пропускають крізь сито протягом 10 хвилин Додають крізь сито 0,9меш 1,2меш, далі пресують в опуклі з обох боків мікрокристалічну целюлозу, знов ретельно таблетки діаметром приблизно 6 мм та канавкою з перемішують протягом 10 хвилин Наприкінці верхнього боку додають крізь сито 0,8меш стеарат магнію, перемішують протягом 3 хвилин, по 140мг суміші Приклад 26 Таблетки для жування, кожна з яких містить 75мг 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3вводять у желатинові сухозаповнені капсули іл)-4,5,6,7-тетрафлуоризошдолшу, можна розміру 0 (подовжені) Приклад 23 0,2% розчин для вливання, можна виготовити у такий спосіб виготовити у такий спосіб КОМПОЗИЦІЯ (на 1000 таблеток) маса (г) КОМПОЗИЦІЯ маса (г) 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-31-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3іл)-5-амшоізошдолин 5,0 іл)-4)5,6,7-тетрафлуоризошдолін 75,0 хлорид натрію 22,5 маніт 230,0 фосфатний буфер рН 7,4 300,0 лактоза 150,0 демшералізована вода до 2500мл тальк 21,0 1-оксо-2-(2|6-дюксопіперидин-3-іл)-5гліцин 12,5 аміноізоіндолин розчиняють у ЮООмл води і стеаринова кислота 10,0 фільтрують крізь мікрофільтр Додають буфер і сахарин 1,5 воду до 2500мл Дози по 1,0 чи 2,5мл вводять у 5% розчин желатину за потребою скляні ампули (з вмістом іміду в кожній 2,0 чи Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають 5,0мг) крізь сито 0,25меш, маніт та лактозу змішують та гранулюють, додаючи розчин желатину і Приклад 24 Таблетки, кожна з яких містить пропускаючи крізь сито 2 меш, сушать при 50°С і 50мг 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7знов пропускають крізь сито 1,7меш Обережно тетрафлуоризоіндоліну, можна виготовити у такий перемішують 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)спосіб 60308 28 27 4,5,6,7-тетрафлуоризоіндолш, гліцин та сахарин, 5,0мг) додають гранулят маніту та лактози, стеаринову Приклад 31 Таблетки, кожна з яких містить кислоту та тальк і все ретельно перемішують, 50мг 1-оксо-2-(2,6-дюксо-3-метилпіперидин-3-іл)пресують в опуклі з обох боків таблетки діаметром 4,5,6,7-тетрафлуоризошдолшу, можна виготовити приблизно 10мм та канавкою з верхнього боку у такий спосіб Приклад 27 Таблетки, кожна з яких містить СКЛАД (на 1000 таблеток) маса (г) 10мг 1 -оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-4,5,6,71 -оксо-2-(2,6-дюксо-3тетрафлуоризоіндоліну, можна виготовити у такий метилпіперидин-3-іл)-4,5,6,7спосіб тетрафлуоризоіндолін 50,0 КОМПОЗИЦІЯ (на 1000 лактоза 50,7 таблеток) маса (г) 7,5 пшеничний крохмаль 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-35,0 поліетиленгліколь 6000 іл)-4,5,6,7-тетрафлуоризошдолш 10,0 тальк 5,0 лактоза 328,5 стеарат магнію 1,8 17,5 демшералізована вода за потребою кукурудзяний крохмаль 5,0 Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають поліетиленгліколь 6000 тальк 25,0 крізь сито О.бмеш, потім активний інгредієнт, стеарат магнію 4,0 тальк, лактозу, стеарат магнію та половину демшералізована вода за потребою крохмалю ретельно перемішують Іншу половину Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають крохмалю суспендують у 40мл води і додають цю крізь сито О.бмеш, потім активний ІМІДНИЙ суспензію до киплячого розчину поліетиленгліколю інгредієнт, тальк, лактозу, стеарат магнію та в ЮОмл води, отриману пасту додають до сипучої половину крохмалю ретельно перемішують Іншу складової, змішують та гранулюють, додаючи за половину крохмалю суспендують у 65мл води і необхідністю воду Гранулят сушать протягом ночі додають цю суспензію до киплячого розчину при 35°С і пропускають крізь сито 1,2меш, далі поліетиленгліколю в 260мл води, отриману пасту пресують в опуклі з обох боків таблетки діаметром додають до сипучої складової, змішують та приблизно 6 мм та канавкою з верхнього боку гранулюють, додаючи за необхідністю воду Приклад 32 Таблетки, кожна з яких містить 100 Гранулят сушать протягом ночі при 35°С і 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-4пропускають крізь сито 1,2меш, далі пресують в амшоїзошдолшу, можна виготовити у такий спосіб опуклі з обох боків таблетки діаметром приблизно СКЛАД (на 1000 таблеток) маса (г) 10мм та канавкою з верхнього боку 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидйн-3-іл)-4Приклад 28 Желатинові сухозаповнені амшоїзошдолш 100,0 капсули, кожна з яких містить ЮОмг 1-оксо-2-(2,6лактоза 100,0 дюксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7пшеничний крохмаль 47,0 тетрафлуоризоіндоліну, можна виготовити у такий стеарат магнію 3,0 спосіб Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають КОМПОЗИЦІЯ (на 1000 капсул) маса (г) крізь сито О.бмеш, потім активний інгредієнт, 1-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)лактозу, стеарат магнію та половину крохмалю 4,5,6,7-тетрафлуоризошдолш 100,0 ретельно перемішують Іншу половину крохмалю мікрокристалічна целюлоза 30,0 суспендують у 40мл води і додають цю суспензію лаурилсульфат натрію 2,0 до ЮОмл киплячої води, отриману пасту додають стеарат магнію 8,0 до сипучої складової, змішують та гранулюють, Лаурилсульфат натрію пропускають 1-оксо-2додаючи за необхідністю воду Гранулят сушать (2,6-дюксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7протягом ночі при 35°С і пропускають крізь сито тетрафлуоризоіндолін крізь сито 0,2меш, потім 1,2меш, далі пресують в опуклі з обох боків ретельно перемішують протягом 10 хвилин таблетки діаметром приблизно 6 мм та канавкою з Додають крізь сито 0,9меш мікрокристалічну верхнього боку целюлозу, знов ретельно перемішують протягом Приклад 33 Таблетки для жування, кожна з 10 хвилин Наприкінці додають крізь сито 0,8меш яких містить 75мг 2-(2,6-дюксо-3-метилпіперидинстеарат магнію, перемішують протягом 3 хвилин, 3-іл)-4-амшофталіміду, можна виготовити у такий по 140мг суміші вводять у желатинові спосіб сухозаповнені капсули розміру 0 (подовжені) КОМПОЗИЦІЯ (на 1000 таблеток) маса (г) Ппиклал ЗО 0 2% позчин для вливання, можна виготовити v такий спосіб 2-(2,6-дюксо-3КОМПОЗИЦІЯ маса (г) метилпіперидин-3-іл)-41-оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3амшофталімід 75,0 іл)-4,5,6,7-тетрафлуоризошдолш 5,0 маніт 230,0 хлорид натрію 22,5 лактоза 150,0 фосфатний буфер рН 7,4 300,0 тальк21,0 демшералізована вода до 2500мл гліцин 12,5 1 -оксо-2-(2,6-дюксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7стеаринова кислота 10,0 тетрафлуоризоіндолін розчиняють у ЮООмл води і сахарин 1,5 фільтрують крізь мікрофільтр Додають буфер і 5% розчин желатину за потребою воду до 2500мл Дози по 1,0 чи 2,5мл вводять у Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають крізь сито 0,25меш, маніт та лактозу змішують та скляні ампули (з вмістом іміду в кожній 2,0 чи 29 60308 гранулюють, додаючи розчин желатину і пропускаючи крізь сито 2меш, сушать при 50°С і знов пропускають крізь сито 1,7меш Обережно перемішують 2-(2,6-дюксо-3-метилпіперидин-3-іл)4-амшофталімід, гліцин та сахарин, додають гранулят манітута лактози, стеаринову кислоту та тальк і все ретельно перемішують, пресують в опуклі з обох боків таблеткидіаметром приблизно 10мм та канавкою з верхнього боку Приклад 34 Таблетки, кожна з яких містить Юмг 2-(2,6-дюксоетилпіперидин-3-іл)-4амінофталімід, можна виготовити у такий спосіб КОМПОЗИЦІЯ (на 1000 таблеток) маса (г) 2-(2,6-дюксоетилпіперидин-3іл)-4-амшофталімід 10,0 лактоза 328,5 кукурудзяний крохмаль 17,5 поліетиленгліколь 6000 5,0 тальк 25,0 стеарат магнію 4,0 демшералізована вода за потребою Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають крізь сито О.бмеш, потім активний ІМІДНИЙ інгредієнт, тальк, лактозу, стеарат магнію та половину крохмалю ретельно перемішують Іншу половину крохмалю суспендують у 65мл води і додають цю суспензію до киплячого розчину поліетиленгліколю в 260мл води, отриману пасту додають до сипучої складової, змішують та гранулюють, додаючи за необхідністю воду Гранулят сушать протягом ночі при 35°С і пропускають крізь сито 1,2меш, далі пресують в опуклі з обох боків таблетки діаметром приблизно 10мм та канавкою з верхнього боку Приклад 35 Желатинові сухозаповнені Комп'ютерна верстка О Кураєв ЗО капсули, кожна з яких містить ЮОмг 1-оксо-2-(2,6дюксо-3-метилпіперидин-3-іл)-4,5,6,7тетрафлуоризоіндоліну, можна виготовити у такий спосіб КОМПОЗИЦІЯ (на 1000 капсул) маса (г) 1 -оксо-2-(2,6-дюксо-3метилпіперидин-3-іл)-4,5,6,7100,0 тетрафлуоризоіндолін мікрокристалічна целюлоза 30,0 лаурилсульфат натрію 2,0 стеарат магнію 8,0 Лаурилсульфат натрію пропускають 1-оксо-2(2,6-дюксо-3-метилпіперидин-3-іл)-4,5,6,7тетрафлуоризоіндолін крізь сито 0,2меш, потім ретельно перемішують протягом 10 хвилин Додають крізь сито 0,9меш мікрокристалічну целюлозу, знов ретельно перемішують протягом 10 хвилин Наприкінці додають крізь сито 0,8меш стеарат магнію, перемішують протягом 3 хвилин, по 140мг суміші вводять у желатинові сухозаповнені капсули розміру 0 (подовжені) Приклад 36 0,2% розчин для вливання, можна виготовити у такий спосіб КОМПОЗИЦІЯ маса (г) 1 -оксо-2-(2,6-дюксо-3метилпіперидин-3-іл)-4, 5,6,75,0 тетрафлуоризоіндолін хлорид натрію 22,5 фосфатний буфер рН 7,4 300,0 демшералізована вода до 2500мл 1-оксо-2-(2,6-дюксо-3-метилпіперидин-3-іл)4,5,6,7-тетрафлуоризошдолш розчиняють у ЮООмл води і фільтрують крізь мікрофільтр Додають буфер і воду до 2500мл Дози по 1,0 чи 2,5мл вводять у скляні ампули (з вмістом іміду в кожній 2,0 чи 5,0мг) Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119