Сполуки фенілпіридилпіперазину, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, яка їх містить

1. Сполуки формули (І): C2 2 (19) 1 3 87284 4 ляють, де прийнятно, на її ізомери відповідно до ізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично звичайної техніки розділення і перетворюють, якприйнятною кислотою або основою. що бажано, в адитивні солі з фармацевтично при6. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою 4йнятною кислотою або основою. ({4-[6-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-38. Фармацевтична композиція, яка містить як актиіл]феніл}сульфоніл)морфолін дигідрохлорид, а вний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп. 1-6 в також її адитивні солі з фармацевтично прийнятпоєднанні з одним або більше інертними, нетоксиною кислотою або основою. чними, фармацевтично прийнятними ексципієнта7. Спосіб одержання сполук формули (І) за п. 1, ми або носіями. який відрізняється тим, що використовують як 9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка містить вихідний матеріал сполуку формули (II): як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп. OR R1 X 1-6 для одержання лікарського засобу для застоB сування як антагоніста центральних гістамінових OR' , (ІІ) в якій R1 і Х є такими ж, як визначено для формули (І), і R і R', які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою атом водню або лінійну чи розгалужену (С1-С6)алкільну групу, або разом утворюють лінійний чи розгалужений (С1С6)алкіленовий ланцюг, яку конденсують, у присутності паладію(0), зі сполукою формули (III): N Hal N R2 N , (ІІІ) в якій R2 є таким же, як визначено для формули (І), і Hal являє собою атом галогену, сполуку формули (І) очищують, якщо необхідно, відповідно до звичайної техніки очищення, розді Даний винахід відноситься до нових сполук фенілпіридилпіперазину, до способу їх одержання і до фармацевтичних композицій, які їх містять. Сполуки за даним винаходом є особливо цінними з фармакологічної точки зору через їх специфічну взаємодію з центральними гістаміновими рецепторами типу Н3, і вони можуть бути використані у лікуванні нейропатологій, пов'язаних з церебральним старінням, розладами настрою, поведінки під час прийому їжі і ритму сон-неспання і синдрому гіперактивності дефіциту уваги. Старіння населення завдяки збільшеній очікуваній тривалості життя при народженні призвело разом до зростання частоти виникнення асоційованих з віком нейропатологій і особливо хвороби Альцгеймера. Основні клінічні прояви церебрального старіння і особливо асоційованих з віком нейропатологій являють собою недоліки у пам'яті та когнітивних функціях, що може призвести до недоумства. Нещодавні нейрофармакологічні дослідження показали, що, в центральній нервовій системі, гістамін, через центральні гістамінергічні системи, відіграє роль нейротрансміттера або нейромодулятора у фізіологічних або фізіопатологічних ситуаціях [Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254; Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51]. Таким чином, було показано, що гістамін залучений у різноманітні фізіологічні і поведінкові процеси, такі як терморе рецепторів типу Н3. 10. Фармацевтична композиція за п. 8, яка містить щонайменше один активний інгредієнт за будьяким з пп. 1-6 для застосування як лікарського засобу у лікуванні когнітивної недостатності, асоційованої з церебральним старінням і з нейродегенеративними захворюваннями, і у лікуванні розладів настрою, нападів судом, синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги, ожиріння, болю і нарколептичних станів. 11. Фармацевтична композиція за п. 8, яка містить щонайменше один активний інгредієнт за будьяким з пп. 1-6 для застосування як лікарського засобу у лікуванні когнітивної недостатності, асоційованої з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, хворобою Піка, алкогольним паралічем і лобним або підкорковим недоумством судинного або іншого походження. гуляція, нейроендокринна регуляція, циркадний ритм, каталептичні стани, рухомість, агресивність, поведінка під час прийому їжі, навчання і запам'ятовування, і синаптична пластичність [Hass et al., histaminergic neurones: morphology and function, Boca Raton, FL: CRC Press, 1991, pp. 196-208; Prog. Neurobiology, 2001, 63, 637-672]. З трьох підтипів гістамінових рецепторів (Н1, Н2 і H3), було першопочатково показано, що рецептор типу Н3 являє собою пресинаптичний ауторецептор, який регулює вивільнення гістаміну [Nature, 1987, 327, 117-123]. Його активація інгібує вивільнення і синтез гістаміну шляхом механізму негативного оберненого зв'язку [Neuroscience, 1987, 23, 149-157]. Потім було продемонстровано існування пресинаптичних гетерорецепторів, здатних до модулювання вивільнення деяких нейропептидів і багатьох нейротрансмітерів, таких як норадреналін, серотонін, допамін, GABA, ацетилхолін і глютамат [TiPS, 1998, 19, 177-183]. Дослідження, проведені на тваринах, показали, що зростання в ендогенних екстрасинаптичних рівнях гістаміну через блокування рецепторів типу Н3 за допомогою антагоністів Н3 робить можливим сприяти станам неспання, процесам навчання та запам'ятовування, регулювати приймання їжі і боротись з приступами судом [Prog. Neurobiol., 2000, 63, 637-672; Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24, 107-113]. В результаті, потенційні терапевтичні 5 87284 6 показання для антагоністів Н3 являють собою лікуше лінійними або розгалуженими (С1вання когнітивних недоліків, асоційованих з цереС6)алкільними групами). бральним старінням і з нейродегенеративними Серед фармацевтично прийнятних кислот мозахворюваннями, такими як хвороба Альцгеймера, жуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлохвороба Паркінсона, хвороба Піка, алкогольний ристоводнева кислота, бромистоводнева кислота, параліч і лобне або підкоркове недоумство судинсірчана кислота, фосфонова кислота, оцтова кисного або іншого походження, і лікування розладів лота, трифтороцтова кислота, молочна кислота, настрою, приступів судом, синдрому гіперактивнопіровиноградна кислота, малонова кислота, янтасті дефіциту уваги, ожиріння, болю і нарколептичрна кислота, глутарова кислота, фумарова кислоних станів. та, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна Сполуки за даним винаходом, в доповнення кислота, аскорбінова кислота, метансульфонова до того, що вони мають нову структуру, володіють кислота, камфорна кислота і т.д. фармакологічними властивостями, які є цілком Серед фармацевтично прийнятних основ монесподіваними і цінними в цій галузі. жуть бути згадані, без будь-якого обмеження, гідБільш конкретно, даний винахід відноситься роксид натрію, гідроксид калію, триетиламін, третдо сполук формули (І): бутиламін і т.д. Переважні сполуки за даним винаходом являють собою сполуки формули (І), в якій R1 являє собою NR3R4 групу. Винахід відноситься більш конкретно до сполук формули (І), в якій R3 і R4, разом з атомом азоту, який несе їх, утворюють 5-8-членне кільце, в якому один з атомів вуглецю може бути заміщений в якій: атомом азоту, кисню або сірки або за допомогою X являє собою С(О) або SO2 групу, SO або SO2 групи, кільце, яке таким чином визнаR1 являє собою: чається, необов'язково з'єднане місточком за до- арильну групу, помогою алкільного ланцюга і є незаміщеним або - або групу NR3R4, в якій R3 і R4, які можуть бузаміщеним, переважно одним або більше атомами ти однаковими або відрізнятись, кожний являє галогену, наприклад, фтором, або алкільною грусобою атом водню або лінійну або розгалужену пою, наприклад метильною групою. (С1-С6)алкільну групу, (С3-С8)циклоалкільну групу Навіть більш переважно, переважні R1 групи або (С3-С8)циклоалкіл-(С1-С6)алкільну групу, в якій являють собою групи морфолінілу, тіоморфолініалкільна частина є лінійною або розгалуженою, лу, піперидилу, піперазинілу, 4-(алкіл)піперазинілу, або R3 і R4, разом з атомом азоту, який несе піролідинілу, 2-(алкіл)-2,5їх, утворюють 5-8-членне кільце, в якому один з діазабіцикло[2.2.1]гептанілу, 2-окси-5атомів вуглецю може бути заміщений атомом азоазабіцикло[2.2.1]-гептанілу. ту, кисню або сірки або за допомогою SO або SO2 X переважно являє собою SO2 групу. групи, кільце, яке таким чином визначається, неПереважна R2 група являє собою циклоалкіобов'язково з'єднане місточком за допомогою лільну або (С2-С6)алкільну групу, більш переважно нійної або розгалуженої (С1-С6)алкільної групи, етильну, ізопропільну або циклопентильну група. і/або необов'язково заміщене однією або більше Навіть більш переважно, винахід відноситься однаковими або різними групами, які вибирають з до сполук формули (І), які являють собою: галогену, лінійного або розгалуженого (С14-({4-[6-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3С6)алкілу, (С3-С8)циклоалкілу, лінійного або розгаіл]феніл}сульфоніл)морфолін дигідрохлорид, луженого (С1-С6)алкокси, лінійного або розгалуже1-ізопропіл-4-{5-[4-(піперидин-1ного (С1-С6)полігалоалкілу, карбокси, гідрокси, ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}піперазин дигідроціано, оксо, нітро і аміно (необов'язково заміщенохлорид, го однією або більше лінійними або розгалужени1-циклопентил-4-{5-[4-(піперидин-1ми (С1-С6)алкільними групами), ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}-піперазин дигідR2 являє собою лінійну або розгалужену (С1рохлорид, С6)алкільну групу, (С3-С8)циклоалкільну групу або 1-циклопропіл-4-{5-[4-(піперидин-1(С3-С8)циклоалкіл-(С1-С6)алкільну групу, в якій алілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}-піперазин дигідкільна частина є лінійною або розгалуженою, рохлорид, до їх енантіомерів і діастереоізомерів, а також 1-етил-4-{5-[4-(піперидин-1до їх адитивних солей з фармацевтично прийнятілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}піперазин дигідроною кислотою або основою, хлорид, повинно бути зрозумілим, що: 1-циклобутил-4-{5-[4-(піперидин-1арильна група означає групи фенілу, нафтилу ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}-піперазин дигіді біфенілу, ці групи є необов'язково заміщеними рохлорид, однією або більше однаковими або різними група1-(5-{4-[(4,4-дифторпіперидин-1ми, які вибирають з галогену, лінійного або розгаіл)сульфоніл]феніл}піридин-2-іл)-4-ізопропіл піпелуженого (С1-С6)алкілу, лінійного або розгалуженоразин дигідрохлорид, го (С1-С6)алкокси, лінійного або розгалуженого (С14-({4-[6-(4-циклопропілпіперазин-1-іл)піридинС6)полігалоалкілу, карбокси, гідрокси, ціано, нітро і 3-іл]феніл}сульфоніл)-морфолін дигідрохлорид, аміно (необов'язково заміщеного однією або біль 7 87284 8 1-ізопропіл-4-(5-{4-[(4-метилпіперазин-11-ізопропіл-4-(5-{4-[(2-метилпіролідин-1іл)сульфоніл]феніл}піридин-2-іл)-піперазин тригіділ)сульфоніл]феніл}піридин-2-іл)піперазин дигідрохлорид, рохлорид, енантіомер 2, 4-({4-[6-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-32-({4-[6-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3іл]феніл}сульфоніл)-тіоморфолін дигідрохлорид, іл]феніл}сульфоніл)-5-метил-2,51-циклопентил-4-{5-[4діазабіцикло[2.2.1]гептан, (фенілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}піперазин 1-({4-[6-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3дигідрохлорид, іл]феніл}сульфоніл)-N,N-диметил-піперидин-41-циклопентил-4-{5-[3-(піперидин-1амінтригідрохлорид, ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}-піперазин дигід1-циклопентил-4-(5-{4-[(4-метилпіперазин-1рохлорид, іл)сульфоніл]феніл}піридин-2-іл)піперазин тригід1-ізопропіл-4-{5-[4-(піролідин-1рохлорид, ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}піперазин дигідро1-({4-[6-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3хлорид, іл]феніл}сульфоніл)-піперидин-4-ол дигідрохло4-[6-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3-іл]рид, N,N-диметилбензолсульфонамід дигідрохлорид, 1-ізопропіл-4-(5-{3-[(4-метилпіперазин-1N-циклопентил-4-[6-(4-ізопропіл-1іл)сульфоніл]феніл}піридин-2-іл)піперазин тригідпіперазиніл)-3-піридиніл]бензолсульфонамід, рохлорид, 1-циклопентил-4-{5-[4-(піперидин-11-(5-{4-[(4-фторпіперидин-1ілкарбоніл)феніл]піридин-2-іл}-піперазин дигідрохіл)сульфоніл]феніл}піридин-2-іл)-4-ізопропіллорид, піперазин дигідрохлорид, 1-ізопропіл-4-{5-[4-(піперидин-14-{4-[6-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3ілкарбоніл)феніл]піридин-2-іл}піперазин дигідрохіл]бензоїл}морфолін дигідрохлорид, лорид, 1-ізопропіл-4-(5-{4-[(4-метилпіперазин-11-метил-4-{5-[4-(піперидин-1іл)карбоніл]феніл}піридин-2-іл)-піперазин тригіділсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}піперазин дигідророхлорид, хлорид, 1-({4-[6-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3N-циклопропіл-4-[6-(4-ізопропілпіперазин-1іл]феніл}сульфоніл)-N-метил-піперидин-4-амін іл)піридин-3-іл]бензолсульфонамід дигідрохлорид, тригідрохлорид, N-(трет-бутил)-4-[6-(4-ізопропілпіперазин-1(1S,4S)-5-({4-[6-(4-ізопропілпіперазин-1іл)піридин-3-іл]бензолсульфонамід дигідрохлорид, іл)піридин-3-іл]феніл}сульфоніл)-2-окса-54-({4-[6-(4-ізобутилпіперазин-1-іл)піридин-3азабіцикло[2.2.1]гептан дигідрохлорид, іл]феніл}сульфоніл)морфолін дигідрохлорид, 1-({4-[6-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-31-ізопропіл-4-({4-[6-(4-ізопропілпіперазин-1іл]феніл}сульфоніл)-піперидин-4-амін тригідрохлоіл)піридин-3-іл]феніл}-сульфоніл)піперазин тригідрид. рохлорид, Винахід відноситься також до способу одер4-[6-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3жання сполук формули (І), який відрізняється тим, іл]бензолсульфонамід дигідрохлорид, що використовують як вихідний матеріал сполуку 4-({4-[6-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3формули (II): іл]феніл}сульфоніл)-тіоморфолін 1,1-діоксид дигідрохлорид, 1-етил-4-({4-[6-(4-ізопропілпіперазин-1іл)піридин-3-іл]феніл}сульфоніл)-піперазин тригідрохлорид, в якій R1 і X є такими ж, як визначено для фо4-({4-[6-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3рмули (І), і R і R', які можуть бути однаковими або іл]феніл}сульфоніл)-тіоморфолін 1-оксид дигідровідрізнятись, кожний являє собою атом водню або хлорид, лінійну або розгалужену (С1-С6)алкільну групу, або 1-{5-[4-(азиридин-1разом утворюють лінійний або розгалужений (С1ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}-4С6)алкіленовий ланцюг, ізопропілпіперазин дигідрохлорид, яку конденсують, у присутності паладію(О), зі 1-ізопропіл-4-(5-{4-[(2-метилпіролідин-1сполукою формули (III): іл)сульфоніл]феніл}піридин-2-іл)піперазин дигідрохлорид, 1 -ізопропіл-4-{5-[4-(піперазин-1ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}піперазин тригідрохлорид, 1-циклогексил-4-({4-[6-(4-ізопропілпіперазин-1іл)піридин-3-іл]феніл}-сульфоніл)піперазин дигідрохлорид, в якій R2 є таким же, як визначено для форму1-({4-[6-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3ли (І), і Hal являє собою атом галогену, іл]феніл}сульфоніл)-піперидин-4-он дигідрохлодля того, щоб одержати сполуку формули (І), рид, сполуку формули (І)очищують, якщо необхід1-ізопропіл-4-(5-{4-[(2-метилпіролідин-1но, відповідно до звичайної техніки очищення, іл)сульфоніл]феніл}піридин-2-іл)піперазин дигідрозділяють, де прийнятно, на її ізомери відповідно рохлорид, енантіомер 1, до звичайної техніки розділення і перетворюють, 9 87284 10 якщо бажано, в адитивні солі з фармацевтично тяжкості захворювання, і того, чи призначене будьприйнятною кислотою або основою. яке асоційоване лікування. Дозування знаходиться Сполуки формул (II) і (III), як визначено тут в діапазоні від 10мг до 1г на день за одне або бівище, є або комерційно доступними або одержані льше введень. звичайними реакціями органічної хімії. Наступні Приготування і Приклади ілюструють За допомогою їх фармакологічних властивосвинахід, але не обмежують його жодним чином. тей як лігандів гістамінових рецепторів Н3, сполуки Вихідні матеріали, які використовують, являданого винаходу є корисними у лікуванні когнітивють собою відомі продукти або їх одержують відних недоліків, асоційованих з церебральним стаповідно до відомих методик. Структури сполук, які рінням і з нейродегенеративними захворюванняописують у Прикладах, були визначені згідно зі ми, такими як хвороба Альцгеймера, хвороба звичайною спектрофотометричною технікою (інПаркінсона, хвороба Піка, алкогольний параліч і фрачервоний, ЯМР, мас-спектрометрія і т.д.). лобне або підкоркове недоумство судинного або Приготування 1: 1-(5-Бромпіридин-2-іл)-4іншого походження, а також у лікуванні розладів ізопропілпіперазин настрою, приступів судом, синдрому гіперактивноРозчин, який містить 12,1г 2,5-дибромпіридину сті дефіциту уваги, ожиріння, болю і нарколептич(51,1ммоль), 8,8мл 1-ізопропіл-піперазину них станів. (61,5ммоль) і 9,2мл DBU (61,5ммоль) перемішують Даний винахід відноситься також до фармацепротягом ночі при 100°С. Температуру реакційної втичних композицій, які містять як активний інгресуміші повертають до температури навколишнього дієнт щонайменше одну сполуку формули (І), її середовища і розчин розбавляють водою і екстраізомер або адитивну сіль з фармацевтично прийнгують етилацетатом. Органічні фази збирають, ятною кислотою або основою, одну або в поєдпромивають розсолом, висушують (MgSO4) і випананні з одним або більше інертним, нетоксичним, ровують під зниженим тиском. Залишок хроматогфармацевтично прийнятним ексципієнтом або рафують на колонці SiO2, елююючи сумішшю носієм. СН2Сl2/MeOH 98/2 і потім 96/4, для того, щоб одеСеред фармацевтичних композицій відповідно ржати вказаний у заголовку продукт. до винаходу можуть бути згадані більш конкретно Точка плавлення: 76-78°С ті, які прийнятні для орального, парентерального Елементний мікроаналіз: С Η Ν Br (внутрішньовенного, внутрішньом'язового або під%, теоретично 50,72 6,38 14,79 28,12 шкірного), під- або через-шкірного, інтравагіналь%, експериментально 50,96 6,47 14,53 28,33 ного, ректального, назального, під'язикового, букПриготування 2: 1-(5-Бромпірдин-2-іл)-4кального, окулярного або респіраторного циклопентилпіперазин введення. Аналогічно методиці, яка розкрита у ПриготуФармацевтичні композиції відповідно до данованні 1, але 1-ізопропілпіперазин замінюють на 1го винаходу для парентеральних ін'єкцій особливо циклопентилпіперазин. включають водні і неводні стерильні розчини, дисТочка плавлення: 127-128°С персії, суспензії або емульсії, також як і стерильні Приготування 3: 1-(5-Бромпіридин-2-іл)-4порошки для відновлення ін'єктованих розчинів циклопропілпіперазин або дисперсій. Аналогічно методиці, яка розкрита у ПриготуФармацевтичні композиції відповідно до данованні 1, але 1-ізопропілпіперазин замінюють на 1го винаходу для орального введення твердих рециклопропілпіперазин. човин особливо включають таблетки або драже, Точка плавлення: 110-115°С під'язикові таблетки, саше, капсули і гранули, і для Приготування 4: 1-(5-Бромпіридин-2-іл)-4орального, назального, буккального або окулярноетилпіперазин го введення рідких речовин особливо включають Аналогічно методиці, яка розкрита у Приготуемульсії, розчини, суспензії, краплі, сиропи і аерованні 1, але 1-ізопропілпіперазин замінюють на 1золі. етилпіперазин. Фармацевтичні композиції для ректального Точка плавлення: 66°С або вагінального введення являють собою переЕлементний мікроаналіз: важно супозиторії, а ті, які призначені для під- або через-шкірного введення, особливо включають порошки, аерозолі, креми, мазі, гелі і пластирі. Вищезазначені фармацевтичні композиції ілюструють винахід, але не обмежують його жодним чином. Серед інертних, нетоксичних, фармацевтично прийнятних ексципієнтів або носіїв можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, розріджувачі, розчинники, консерванти, змочувальні агенти, емульгатори, дисперсанти, зв'язувальні речовини, агенти набухання, дезінтегранти, уповільнювачі, змащувальні речовини, абсорбуючі агенти, суспендуючі агенти, барвники, смакові агенти і т.д. Корисне дозування змінюється відповідно до віку і ваги пацієнта, шляху введення, фармацевтичної композиції, яку використовують, природи і %, теоретично %, експериментально С 48,90 48,98 Η 5,97 6,19 Ν 15,15 15,07 Приготування 5: 1-(5-Бромпіридин-2-іл)-4циклобутилпіперазин Аналогічно методиці, яка розкрита у Приготуванні 1, але 1-ізопропілпіперазин замінюють на 1циклобутилпіперазин. Точка плавлення: 98-102°С Приготування 6: 1 -(5-Бром-2-піридиніл)-4метилпіперазин Аналогічно методиці, яка розкрита у Приготуванні 1, але 1-ізопропілпіперазин замінюють на 4метилпіперазин. Точка плавлення: 71-73°С Приготування 7: 1 -(5-Бром-2-піридиніл)-4ізобутилпіперазин 11 87284 12 відфільтровують, промивають водою і невеликою Аналогічно методиці, яка розкрита у Приготукількістю етилацетату для того, щоб одержати, ванні 1, але 1-ізопропілпіперазин замінюють на 1після висушування у вакуумі, першу партію вказаізобутилпіперазин. ного у заголовку продукту у формі основи. ЕкстраТочка плавлення: 80°С говані фази об'єднують з фільтратом і органічну Елементний мікроаналіз: С Η Ν Br фазу відділяють і потім промивають розсолом. %, теоретично 52,36 6,76 14,09 26,79 Органічну фазу висушують (MgSO4) і випаровують %, експериментально 52,28 6,87 13,63 26,41 під зниженим тиском. Залишок після випаровуванПриклад 1: 4-({4-[6-(4-Ізопропілпіперазин-1ня ресуспендують в етанолі і відфільтровують для іл)піридин-3-іл]феніл}-сульфоніл)морфолін дигідтого, щоб одержати, після висушування у вакуумі, рохлорид другу партію вказаного у заголовку продукту у фоСтадія А: 4-[(4-Йодфеніл)сульфоніл]морфолін рмі основи. Обидві партії об'єднують і суспендують До розчину 50г 4-йодбензолсульфоніл хлорив етанолі. Додають ефірну HCl і суспензію фільтду (0,165моль) в 500мл СН2Сl2 додають 46мл трирують для того, щоб одержати вказаний у заголоветиламіну (0,33моль) і потім, краплями, 17мл ку продукт. морфоліну (0,198моль). Через те, що реакція є Точка плавлення: 254-256°С екзотермічною, колбу вміщують в льодяну баню Елементний мікроаналіз: доти, доки температура не повернеться до темпеС Η Ν S СІ ратури навколишнього середовища. Реакційну %, теоретично 52,48 6,41 11,13 6,37 14,08 суміш перемішують протягом 1 години при темпе%, експериментально 52,62 6,40 10,93 6,50 14,45 ратурі навколишнього середовища. Після промиПриклад 2: 1-Ізопропіл-4-{5-[4-(піперидин-1вання реакційної суміші близько 100мл 1N HCl і ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}піперазин дигідропотім 100мл води, органічну фазу висушують хлорид (MgSO4) і випаровують під зниженим тиском. ТвеСтадія А: 1 -[(4-Йодфеніл)сульфоніл]піперидин рдий залишок, який таким чином одержують, реАналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, але суспендують у невеликій кількості ізопропілового морфолін замінюють на піперидин. ефіру для того, щоб одержати вказаний у заголовЕлементний мікроаналіз: С Η Ν S I ку продукт після фільтрування і висушування у %, теоретично 37,62 4,02 3,99 9,13 36,13 вакуумі. %, експериментально 37,91 4,08 4,01 8,98 36,54 Точка плавлення: 141-144°С Стадія В: [4-(Піперидин-1Стадія В: [4-(Морфолін-4ілсульфоніл)феніл]боронова кислота ілсульфоніл)феніл]боронова кислота Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 1, поДо розчину 25г сполуки, одержаної на Стадії чинаючи з продукту, одержаного на Стадії А. А, (70,8ммоль) і 26мл триізопропіл борату в 400мл Точка плавлення: 110°С THF, який охолоджують до -60°С, додають, крапСтадія С: 1-Ізопропіл-4-{5-[4-(піперидин-1лями, протягом 45 хвилин і під м'яким потоком ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}-піперазин дигідазоту, 53мл 1,6Μ розчину BuLi (84,9ммоль) в гекрохлорид сані. Реакційний розчин потім перемішують протяАналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, погом 1 години 30 хвилин при -60°С і згодом поверчинаючи з продукту, одержаного на Стадії В. тають до температури навколишнього середовища Точка плавлення: 249-252°С протягом 2 годин. Реакційну суміш обробляють Елементний мікроаналіз: близько 100мл 1N HCl і екстрагують 3 рази етилаС Η Ν S СІ цетатом. Органічні фази збирають, промивають %, теоретично 55,08 6,83 11,17 6,39 14,14 розсолом, висушують (MgSO4) і випаровують під %, експериментально 54,83 7,00 11,05 6,18 13,74 зниженим тиском. Залишок, який одержують, хроПриклад 3: 1-Циклопентил-4-(5-[4-(піперидинматографують на SiO2 колонці, елююючи з СН2Сl2 і 1-ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}піперазин дигідпотім сумішшю СН2Сl2/MeOH 98/2 і потім 95/5. Пісрохлорид ля випаровування частинок, залишок порошкують Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 2, алев етиловому ефірі для того, щоб одержати вказапродукт Приготування 1 замінюють на продукт, ний у заголовку продукт після фільтрування. який одержують у Приготуванні 2. Точка плавлення: 104-110°С Точка плавлення: 241-243°С Стадія С: 4-({4-[6-(4-Ізопропілпіперазин-1Елементний мікроаналіз: іл)піридин-3-іл]феніл}сульфоніл)-морфолін дигідС Η Ν S СІ рохлорид %, теоретично 56,92 6,88 10,62 6,08 13,44 10,88г сполуки, одержаної у Приготуванні 1 %, експериментально 56,65 7,11 10,37 6,13 13,07 (38,3ммоль), 13,5г сполуки, одержаної на Стадії В Приклад 4: 1-Циклопропіл-4-{5-[4-(піперидин-1(49,8ммоль), 250мл діоксану і 190мл 0,4Μ Na2CO3 ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}піперазин дигідроу воді вміщують у тригирлу колбу. Реакційну суміш хлорид дегазують за допомогою барботування азоту проПродукт Стадії В Прикладу 2 піддають реакції тягом 30 хвилин. Вміщують Pd(0) тетракістрифенізі сполукою, одержаною у Приготуванні 3, в умолфосфін (2,21г, 1,91ммоль) і реакційну суміш певах, які описані на Стадії С Прикладу 1. ремішують при 100°С під м'яким потоком азоту Точка плавлення: 204-208°С протягом 3 годин. Після охолодження до темпераЕлементний мікроаналіз: С Η Ν S СІ тури навколишнього середовища, реакційну суміш %, теоретично 55,31 6,46 11,22 6,42 14,20 розбавляють водою і екстрагують етиловим ефі%, експериментально 56,01 6,74 11,14 5,81 13,99 ром. В ході екстрагування утворюється осад, який 13 87284 14 Приклад 5: 1-Етил-4-{5-[4-(піперидин-1Аналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, але ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}-піперазин дигідморфолін замінюють на 4-метил-піперазин. рохлорид Точка плавлення: 181-182°С Продукт, який одержують на Стадії В ПриклаСтадія В: 1-Метил-4-{[4-(4,4,5,5-тетраметилду 2, піддають реакції зі сполукою, одержаною у 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл]Приготуванні 4, в умовах, які описані на Стадії С сульфоніл]піперазин Прикладу 1. 5,4г сполуки, одержаної на Стадії А, Точка плавлення: 245-247°С (14,75ммоль), 4,52г біс(пінаколато)диборану Елементний мікроаналіз: (19,18ммоль), 4,34г ацетату калію (44,25ммоль) і С Η Ν S СІ 50мл диметилформаміду вмішують в 100мл дво%, теоретично 54,20 6,62 11,49 6,58 14,54 гирлу колбу. Реакційну суміш дегазують за допо%, експериментально 54,87 7,01 11,56 6,12 14,92 могою барботування потоку азоту протягом 30 Приклад 6: 1-Циклобутил-4-{5-[4-(піперидин-1хвилин; потім додають 165мг ацетату паладію ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}піперазин дигідро(0,737ммоль). Реакційну суміш перемішують під хлорид м'яким потоком азоту протягом 2 годин 30 хвилин Продукт, який одержують на Стадії В Приклапри 85°С. Після охолодження до температури наду 2, піддають реакції зі сполукою, одержаною у вколишнього середовища, реакційну суміш розбаПриготуванні 5, в умовах, які описані на Стадії С вляють водою і екстрагують СН2Сl2. Органічні фаПрикладу 1. зи збирають, промивають розсолом, висушують і Точка плавлення: 250-253°С випаровується під зниженим тиском. Залишок, Елементний мікроаналіз: який одержують, хроматографують на SiO2 С Η Ν S СІ (СН2Сl2/МеОН 95/5) для того, щоб одержати вка%, теоретично 57,77 6,79 11,23 6,43 13,81 заний у заголовку продукт у формі твердої речо%, експериментально 57,54 6,84 11,00 6,04 11,69 вини кремово-білого кольору. Приклад 7: 1-(5-{4-[(4,4-Дифторпіперидин-1Точка плавлення: 126-136°С іл)сульфоніл]феніл}піридин-2-іл)-4Стадія С: 1-Ізопропіл-4-(5-{4-[(4ізопропілпіперазин дигідрохлорид метилпіперазин-1-іл)сульфоніл]феніл}-піридин-2Стадія А: 4,4-Дифтор-1-[(4іл)піперазин тригідрохлорид йодфеніл)сульфоніл]піперидин Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, поАналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, але чинаючи з продукту, одержаного на Стадії В вище. морфолін замінюють на 4,4-дифторпіперидин. Точка плавлення: 254-258°С Точка плавлення: 148-150°С Елементний мікроаналіз: Елементний мікроаналіз: %, теоретично %, експериментально С Η 34,12 3,12 34,62 3,27 Ν 3,62 3,66 S I 8,28 32,78 8,30 33,36 %, теоретично %, експериментально С Η Ν S СІ 51,4 6,00 10,42 5,97 13,19 51,07 5,85 10,03 6,07 13,84 Стадія В: {4-[(4,4-Дифторпіперидин-1іл)сульфоніл]феніл}боронова кислота Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Точка плавлення: 289°С Стадія С: 1-(5-{4-[(4,4-Дифторпіперидин-1іл)сульфоніл]феніл}піридин-2-іл)-4ізопропілпіперазин дигідрохлорид Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, використовуючи продукт, який одержують на Стадії В. Точка плавлення: 260-262°С Елементний мікроаналіз: Приклад 8: 4-({4-[6-(4-Циклопропілпіперазин-1іл)піридин-3-іл]феніл}-сульфоніл)морфолін дигідрохлорид Продукт Стадії В Прикладу 1 піддають реакції зі сполукою, одержаною у Приготуванні 3, в умовах, які описані на Стадії С Прикладу 1. Точка плавлення: 220°С Елементний мікроаналіз: %, теоретично %, експериментально С Η Ν S СІ 52,69 6,03 11,17 6,39 14,14 52,67 6,04 10,83 6,35 14,22 Приклад 9: 1-Ізопропіл-4-(5-{4-[(4метилпіперазин-1-іл)сульфоніл]феніл}-піридин-2іл)піперазин тригідрохлорид Стадія А: 1-[(4-Йодфеніл)сульфоніл]-4метилпіперазин %, теоретично %, експериментально С Η Ν S СІ 49,96 6,56 12,66 5,80 19,23 50,57 6,55 12,50 5,82 18,50 Приклад 10: 4-({4-[6-(4-Ізопропілпіперазин-1іл)піридин-3-іл]феніл}-сульфоніл)тіоморфолін дигідрохлорид Стадія А: 4-[(4Йодфеніл)сульфоніл]тіоморфолін Аналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, але морфолін замінюють на тіоморфолін. Точка плавлення: 131°С Стадія В: [4-(Тіоморфолін-4ілсульфоніл)феніл]боронова кислота Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Точка плавлення: >300°С Стадія С: 4-({4-[6-(4-Ізопропілпіперазин-1іл)піридин-3-іл]феніл}сульфоніл)-тіоморфолін дигідрохлорид Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії В. Точка плавлення: 248-253°С Елементний мікроаналіз: %, теоретично %, експериментально С Η Ν S СІ 50,86 6,21 10,78 12,34 13,65 51,51 6,41 10,35 11,74 13,95 Приклад 11: 1-Циклопентил-4-{5-[4(фенілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}-піперазин дигідрохлорид Стадія А: 1-Бром-4-(фенілсульфоніл)бензол До розчину 199мкл бромбензолу (1,88ммоль) і 361мкл бензолсульфоніл хлориду (2,83ммоль) в 4мл трифтороцтової кислоти додають, підряд, 83мг хлориду індію (0,376ммоль) і потім, краплями, 25мкл трифторметансульфонової кислоти. Реак 15 87284 16 ційну суміш перемішують протягом 2 годин при Аналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, але 70°С і потім повертають до температури навколиморфолін замінюють на піролідин. шнього середовища і розбавляють льодяною воТочка плавлення: 126°С дою. Після підлуговування до рН 10 за допомогою Елементний мікроаналіз: С Η Ν S I додавання концентрованого розчину гідроксиду %, теоретично 35,62 3,59 4,15 9,51 37,64 натрію, реакційну суміш екстрагують СН2Сl2. Орга%, експериментально 37,13 3,80 4,19 9,29 36,89 нічні фази збирають, промивають насиченим NaCl, Стадія В: [4-(Піролідин-1висушують (MgSO4) і випаровують під зниженим ілсульфоніл)феніл]боронова кислота тиском для того, щоб одержати вказаний у заголоАналогічно методиці Стадії В Прикладу 1, повку продукт у формі твердої речовини білого кочинаючи з продукту, одержаного на Стадії А. льору. Точка плавлення: 306°С Точка плавлення: 95-99°С Стадія С: 1-Ізопропіл-4-{5-[4-(піролідин-1Елементний мікроаналіз: ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}-піперазин дигідС Η S Br рохлорид %, теоретично 48,50 3,05 10,79 26,89 Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, по%, експериментально 48,21 3,21 11,17 27,32 Стадія В: [4-(Фенілсульфоніл)феніл]боронова чинаючи з продукту, одержаного на Стадії В. кислота Точка плавлення: 240°С Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 1, поЕлементний мікроаналіз: С Η Ν S СІ чинаючи з продукту, одержаного на Стадії А. %, теоретично 54,20 6,62 11,49 6,58 14,54 Точка плавлення: 287-290°С %, експериментально 54,32 6,54 11,18 6,57 15,23 Стадія С: 1-Циклопентил-4-{5-[4Приклад 14: 4-[6-(4-Ізопропілпіперазин-1(фенілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}-піперазин іл)піридин-3-іл]-N,N-диметилбензолсульфонамід дигідрохлорид дигідрохлорид Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, поСтадія А: 4-Йод-N,Nчинаючи з продукту, одержаного на Стадії В і замідиметилбензолсульфонамід нюючи продукт Приготування 1 на продукт ПригоАналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, але тування 2. морфолін замінюють на диметиламін. Точка плавлення: 155-159°С Точка плавлення: 128°С Елементний мікроаналіз: Елементний мікроаналіз: С Η Ν S СІ %, теоретично %, експериментально 59,99 6,00 60,36 5,86 8,07 7,95 6,16 13,62 5,99 13,99 Приклад 12: 1-Циклопентил-4-{5-[3-(піперидин1-ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}піперазин дигідрохлорид Стадія А: 1-[(3Бромфеніл)сульфоніл]піперидин Аналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, починаючи з 3-бромбензолсульфоніл хлориду і піперидину. Точка плавлення: 87°С Елементний мікроаналіз: %, теоретично %, експериментально С Η 43,43 4,64 43,71 4,75 Ν S Br 4,60 10,54 26,27 4,72 11,02 26,37 Стадія В: [3-(Піперидин-1ілсульфоніл)феніл]боронова кислота Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Точка плавлення: 115-119°С Стадія С: 1-Циклопентил-4-{5-[3-(піперидин-1ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}піперазин дигідрохлорид Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії В і замінюючи сполуку Приготування 1 на сполуку, одержану у Приготуванні 2. Точка плавлення: 229-231°С Елементний мікроаналіз: %, теоретично %, експериментально С Η Ν S СІ 56,92 6,88 10,62 6,08 13,44 56,76 6,92 10,42 5,91 13,47 Приклад 13: 1-Ізопропіл-4-{5-[4-(піролідин-1ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}піперазин дигідрохлорид Стадія А: 1-[(4-Йодфеніл)сульфоніл]піролідин %, теоретично %, експериментально С Η 30,88 3,24 31,56 3,32 Ν S I 4,50 10,31 40,79 4,41 10,10 39,50 %, теоретично %, експериментально С Η Ν S СІ 52,06 6,55 12,14 6,95 15,52 52,39 6,68 11,69 6,91 15,74 Стадія В: {4[(Диметиламіно)сульфоніл]феніл}боронова кислота Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Точка плавлення: 306°С Стадія С: 4-[6-(4-Ізопропілпіперазин-1іл)піридин-3-іл]-N,N-диметилбензолсульфонамід дигідрохлорид Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії В. Точка плавлення: 240°С Елементний мікроаналіз: Приклад 15: N-Циклопентил-4-[6-(4-ізопропіл1-піперазиніл)-3-піридиніл]-бензолсульфонамід дигідрохлорид Стадія А: N-Циклопентил-4йодбензолсульфонамід Аналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, але морфолін замінюють на циклопентиламін. Стадія В: N-Циклопентил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензолсульфонамід Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 9, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Стадія С: N-Циклопентил-4-[6-(4-ізопропіл-1піперазиніл)-3-піридиніл]-бензолсульфонамід дигідрохлорид Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії В. 17 87284 18 Приклад 16: 1-Циклопентил-4-{5-[4-(піперидинАналогічно методиці Стадії В Прикладу 9, по1-ілкарбоніл)феніл]піридин-2-іл}піперазин дигідрочинаючи з продукту, одержаного на Стадії А. хлорид Точка плавлення: 99°С Стадія А: 1-(4-Йодбензоїл)піперидин Стадія С: N-Циклопропіл-4-[6-(4До суспензії 4,0г 4-йодбензойної кислоти ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3-іл](16,13ммоль) в 40мл СН2Сl2 додають 3,65мл діізобензолсульфонамід дигідрохлорид пропілетиламіну (20,97ммоль) і потім, через 10 Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, похвилин, 5,18г ТВTU (16,13ммоль). Після перемішучинаючи зі сполуки, одержаної на Стадії В. вання протягом ще 10 хвилин, додають 1,60мл Точка плавлення: 269°С піперидину (16,13ммоль) і реакційну суміш переЕлементний мікроаналіз: С Η Ν S СІ мішують протягом ночі при температурі навколиш%, теоретично 53,27 6,39 11,83 6,77 14,98 нього середовища. Реакційну суміш промивають 3 %, експериментально 53,22 6,44 11,66 6,51 14,98 рази водою і потім один раз насиченим NaCl. ПісПриклад 20: N-(трет-Бутил)-4-[6-(4ля висушування (MgSO4) і випаровування під зниізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3-іл]женим тиском, залишок хроматографують на силібензолсульфонамід дигідрохлорид кагелі (СН2Сl2/ацетон 9/1) для того, щоб одержати Стадія А: N-(трет-Бутил)-4вказаний у заголовку продукт. йодбензолсульфонамід Точка плавлення: 115-118°С Аналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, але Стадія В: [4-(Піперидин-1морфолін замінюють на трет-бутиламін. ілкарбоніл)феніл]боронова кислота Точка плавлення: 121°С Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 1, поСтадія В: N-(трет-Бутил)-4-(4,4,5,5чинаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А. тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)Точка плавлення: 135-140°С бензолсульфонамід Стадія С: 1-Циклопентил-4-{5-[4-(піперидин-1Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 9, поілкарбоніл)феніл]піридин-2-іл}піперазин дигідрохчинаючи з продукту, одержаного на Стадії А. лорид Стадія С: N-(трет-Бутил)-4-[6-(4Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, поізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3-іл]чинаючи зі сполуки, одержаної на Стадії В, і спобензолсульфонамід дигідрохлорид луки, одержаної у Приготуванні 2. Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, поТочка плавлення: 227-230°С чинаючи зі сполуки, одержаної на Стадії В. Елементний мікроаналіз: Точка плавлення: 215-230°С С Η Ν СІ Елементний мікроаналіз: %, теоретично 63,54 7,38 11,40 14,43 %, експериментально 63,45 7,42 11,31 14,46 Приклад 17: 1-Ізопропіл-4-{5-[4-(піперидин-1ілкарбоніл)феніл]піридин-2-іл}піперазин дигідрохлорид Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 16, але продукт, який одержують у Приготуванні 2, замінюють на сполуку, одержану у Приготуванні 1. Точка плавлення: 240-243°С Елементний мікроаналіз: %, теоретично %, експериментально С 61,93 62,14 Η 7,36 7,35 Ν 12,04 11,62 СІ 15,23 15,33 Приклад 18: 1-Метил-4-{5-[4-(піперидин-1ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}-піперазин дигідрохлорид Продукт Стадії В Прикладу 2 піддають реакції зі сполукою, одержаною у Приготуванні 6, в умовах, які описані на Стадії С Прикладу 1. Точка плавлення: 250-255°С Елементний мікроаналіз: %, теоретично %, експериментально С Η Ν S СІ 53,27 6,39 11,83 6,77 14,98 53,51 6,40 11,82 6,71 15,16 Приклад 19: N-Циклопропіл-4-[6-(4ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3-іл]бензолсульфонамід дигідрохлорид Стадія А: N-Циклопропіл-4йодбензолсульфонамід Аналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, але морфолін замінюють на циклопропіламін. Стадія В: N-Циклопропіл-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензолсульфонамід %, теоретично %, експериментально С Η Ν S СІ 53,98 7,00 11,45 6,55 14,48 54,19 7,05 11,16 5,25 14,52 %, теоретично %, експериментально С Η Ν S СІ 53,76 6,65 10,90 6,24 13,11 54,14 6,57 10,74 6,06 13,04 Приклад 21: 4-({4-(6-(4-Ізобутилпіперазин-1іл)піридин-3-іл]феніл}-сульфоніл)морфолін дигідрохлорид Продукт, який одержують на Стадії В Прикладу 1, піддають реакції зі сполукою, одержаною у Приготуванні 7, в умовах, які описані на Стадії С Прикладу 1. Точка плавлення: 137°С: Елементний мікроаналіз: Приклад 22: 1-Ізопропіл-4-({4-[6-(4ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3іл]феніл}сульфоніл)піперазин тригідрохлорид Стадія А: 1-[(4-Йодфеніл)сульфоніл]-4ізопропілпіперазин Аналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, але морфолін замінюють на 1-ізопропілпіперазин. Точка плавлення: 139°С Стадія В: 1-Ізопропіл-4-{[4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл]сульфоніл} піперазин Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 9, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Стадія С: 1-Ізопропіл-4-({4-[6-(4ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3-іл]феніл}сульфоніл)піперазин тригідрохлорид Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії В. Точка плавлення: 290°С 19 Елементний мікроаналіз: %, теоретично %, експериментально 87284 С Η Ν S 51,68 6,94 12,05 5,52 51,35 7,39 11,77 5,35 СІ 18,3 18,5 Приклад 23: 4-[6-(4-Ізопропілпіперазин-1іл)піридин-3-іл]бензолсульфонамід дигідрохлорид Стадія А: 4-Йодбензолсульфонамід Аналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, але морфолін замінюють на газоподібний аміак. Точка плавлення: 173°С Стадія В: 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2діоксаборолан-2-іл)бензолсульфонамід Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 9, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Стадія С: 4-[6-(4-Ізопропілпіперазин-1іл)піридин-3-іл]бензолсульфонамід дигідрохлорид Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії В. Точка плавлення: 297-301°С Елементний мікроаналіз: %, теоретично %, експериментально С Η Ν S СІ 49,88 6,05 12,93 7,4 16,36 50,05 6,21 12,58 7,39 16,46 Приклад 24: 4-({4-[6-(4-Ізопропілпіперазин-1іл)піридин-3-іл]феніл}-сульфоніл)тіоморфолін 1,1діоксид дигідрохлорид До суспензії 400мг продукту, який одержують у Прикладі 10, (0,76ммоль) в суміші 3мл ацетону і 12мл води додають 266мг 4-метилморфолін Nоксиду (2,27ммоль) і 34мкл 2,5% розчину тетроксиду осмію в трет-бутанолі. Після перемішування протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища, реакційну суміш обробляють насиченим бісульфітом натрію і 10% розчином гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагують СН2Сl2, і органічні фази висушують над MgSO4 і випаровують під зниженим тиском. Залишок обробляють метанольною HCl для того, щоб одержати, після фільтрування, вказаний у заголовку продукт у формі твердої речовини білого кольору. Точка плавлення: 278-280°С Елементний мікроаналіз: С Η Ν S СІ %, теоретично 47,91 5,85 10,16 11,63 12,86 %, експериментально 48,57 5,68 10,08 11,73 13,58 Приклад 25: 1-Етил-4-({4-[6-(4ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3-іл]феніл}сульфоніл)піперазин тригідрохлорид Стадія А: 1-[(4-Йодфеніл)сульфоніл]-4етилпіперазин Аналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, але морфолін замінюють на 1-етил-піперазин. Точка плавлення: 148°С Елементний мікроаналіз: %, теоретично %, експериментально С Η 37,90 4,51 37,74 4,50 Ν 7,37 7,16 S I 8,43 33,37 8,22 31,85 Стадія В: 1-Етил-4-{[4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл]сульфоніл}піперазин Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 9, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Стадія С: 1-Етил-4-({4-[6-(4ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3-іл]феніл}сульфоніл)піперазин тригідрохлорид Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії В. 20 Точка плавлення: 249°С Елементний мікроаналіз: %, теоретично %, експериментально С Η Ν S СІ 50,84 6,75 12,35 5,66 18,76 50,33 6,53 11,84 5,26 18,76 %, теоретично %, експериментально С Η Ν S СІ 49,68 6,04 10,53 12,06 12,66 49,91 6,14 10,03 11,95 12,39 Приклад 26: 4-({4-[6-(4-Ізопропілпіперазин-1іл)піридин-3-іл]феніл}-сульфоніл)тіоморфолін 1оксид дигідрохлорид До розчину 183мл NaIO4 (0,86ммоль) в 8мл води додають 424мг продукту Прикладу 10, і реакційну суміш перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі. Суміш екстрагують СН2Сl2, і органічні фази висушують над MgSO4. Після випаровування під зниженим тиском, залишок обробляють метанольною HCl для того, щоб одержати, після фільтрування, вказаний у заголовку продукт у формі твердої речовини білого кольору. Точка плавлення: 265°С Елементний мікроаналіз: Приклад 27: 1-{5-[4-(Азиридин-1ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}-4ізопропілпіперазин дигідрохлорид Стадія А: 1 -Циклопропіл-4-[(4йодфеніл)сульфоніл]піперазин Аналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, але морфолін замінюють на 1-циклопропілпіперазин. Точка плавлення: 169°С Стадія В: 14Диклопропіл-4-{[4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл]сульфоніл}піперазин Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 9, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Стадія С: 1-Ізопропіл-4-({4-[6-(4ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3-іл] феніл} сульфоніл)піперазин тригідрохлорид Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії В. Точка плавлення: 149°С Елементний мікроаналіз: %, теоретично %, експериментально С Η Ν S СІ 55,34 6,87 12,91 5,91 13,07 55,22 7,01 12,52 5,99 12,98 Приклад 28: 1-Ізопропіл-4-(5-{4-[(2метилпіролідин-1-іл)сульфоніл]феніл}-піридин-2іл)піперазин дигідрохлорид Стадія А: 1 -[(4-Йодфеніл)сульфоніл]-2метилпіролідин Аналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, але морфолін замінюють на 2-метилпіролідин. Точка плавлення: 76°С Стадія В: {4-[(2-Метилпіролідин-1іл)сульфоніл]феніл}боронова кислота Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Точка плавлення: 125-128°С Стадія С: 1-Ізопропіл-4-(5-{4-[(2метилпіролідин-1-іл)сульфоніл]феніл}-піридин-2іл)піперазин дигідрохлорид Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Точка плавлення: 208-213°С Елементний мікроаналіз: 21 87284 С Η Ν S СІ %, теоретично 55,08 6,83 11,17 6,39 14,14 %, експериментально 55,27 6,77 10,95 6,27 14,47 Приклад 29: 1-Ізопропіл-4-{5-[4-(піперазин-1ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}піперазин тригідрохлорид Стадія А: трет-Бутил 4-[(4йодфеніл)сульфоніл]піперазин-1-карбоксилат Аналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, але морфолін замінюють на трет-бутилпіперазин-1карбоксилат. Стадія В: (4-{[4-(третБутоксикарбоніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}феніл)боронова кислота Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Стадія С: трет-Бутил 4-({4-[6-(4ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3-іл]феніл}сульфоніл)піперазин-1-карбоксилат Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Точка плавлення: 194°С Стадія D: 1-Ізопропіл-4-{5-[4-(піперазин-1ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}-піперазин тригідрохлорид Зняття захисту проводять в 1/1 суміші діоксану і метанольної HCl. Точка плавлення: 265-273°С Елементний мікроаналіз: %, теоретично %, експериментально С Η Ν S СІ 49,03 6,36 12,99 5,95 19,73 49,63 6,49 12,86 6,2 20,39 Приклад 30: 1-Циклогексил-4-({4-[6-(4ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3іл]феніл}сульфоніл)піперазин дигідрохлорид Стадія А: 1-Циклогексил-4-[(4йодфеніл)сульфоніл]піперазин Аналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, але морфолін замінюють на 1-циклогексилпіперазин. Точка плавлення: 174-177°С Елементний мікроаналіз: %, теоретично %, експериментально С Η 44,25 5,34 44,16 5,33 Ν 6,45 6,37 S I 7,38 29,22 7,00 29,07 Стадія В: 1-Циклогексил-4-{[4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл]сульфоніл}піперазин Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 9, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Стадія С: 1-Циклогексил-4-({4-[6-(4ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3-іл]феніл}сульфоніл)піперазин дигідрохлорид Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії В. Точка плавлення: 276-281°С Елементний мікроаналіз: %, теоретично %, експериментально С Η Ν S СІ 57,52 7,41 11,98 5,48 12,13 58,01 7,32 12,18 5,2 12,86 Приклад 31: 1-({4-[6-(4-Ізопропілпіперазин-1іл)піридин-3-іл]феніл}-сульфоніл)-піперидин-4ондигідрохлорид Стадія А: 8-[(4-Йодфеніл)сульфоніл]-1,4діокса-8-азаспіро[4.5]декан 22 Аналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, але морфолін замінюють на 1,4-діокса-8азаспіро[4.5]декан. Точка плавлення: 166-169°С Стадія В: [4-(1,4-Діокса-8-азаспіро[4.5]дец-8илсульфоніл)феніл]боронова кислота Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Точка плавлення: 146-148°С Стадія С: 8-({4-[6-(4-Ізопропілпіперазин-1іл)піридин-3-іл]феніл}сульфоніл)-1,4-діокса-8азаспіро[4.5]декан Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії В. Точка плавлення: 215°С Елементний мікроаналіз: %, теоретично %, експериментально С 61,70 61,28 Η 7,04 7,05 Ν 11,51 11,54 S 6,58 6,59 Стадія D: 1-({4-[6-(4-Ізопропілпіперазин-1іл)піридин-3-іл]феніл}сульфоніл)-піперидин-4-он дигідрохлорид Суспензію 400мг продукту, який одержують на Стадії С, (0,82ммоль) в 5мл 1N HCl перемішують протягом 1 години при 80°С. Після нейтралізації реакційної суміші, використовуючи 10% КаНСО3, осад відфільтровують, промивають водою і висушують. Тверду речовину білого кольору суспендують в етанолі і розчиняють за допомогою додавання метанольної HCl. Розчин випаровують досуха і залишок виливають в етанол/етил ефірну суміш для того, щоб одержати очікуваний продукт після фільтрування. Точка плавлення: >260°С Елементний мікроаналіз: С Η Ν S СІ %, теоретично 53,59 6,26 10,87 6,22 13,75 %, експериментально 54,25 6,25 10,84 6,51 13,48 Приклад 32: 1-Ізопропіл-4-(5-{4-[(2метилпіролідин-1-іл)сульфоніл]феніл}-піридин-2іл)піперазин дигідрохлорид, енантіомер 1 Два енантіомери сполуки, описаної у Прикладі 28, (у формі вільної основи) розділяють хіральною хроматографією на колонці Chiralpak AD, використовуючи суміш метанол/ацетонітрил/діетиламін 150/850/1 як елюент. Гідрохлориди одержують шляхом обробки метанольною HCl. Енантіомер 1: Точка плавлення: 243-247°С Елементний мікроаналіз: %, теоретично %, експериментально С Η Ν S СІ 55,08 6,83 11,17 6,39 14,14 55,31 6,84 10,96 6,37 14,58 Приклад 33: 1-Ізопропіл-4-(5-{4-[(2метилпіролідин-1-іл)сульфоніл]феніл}-піридин-2іл)піперазин дигідрохлорид, енантіомер 2 Два енантіомери сполуки, описаної у Прикладі 28, (у формі вільної основи) розділяють хіральною хроматографією на колонці Chiralpak AD, використовуючи суміш метанол/ацетонітрил/діетиламін 150/850/1 як елюент. Гідрохлориди одержують шляхом обробки метанольною HCl. Енантіомер 2: Точка плавлення: 245-249°С Елементний мікроаналіз: 23 %, теоретично %, експериментально 87284 С Η Ν S СІ 55,08 6,83 11,17 6,39 14,14 55,41 6,75 11,12 6,32 14,85 Приклад 34: 2-({4-[6-(4-Ізопропілпіперазин-1іл)піридин-3-іл]феніл}-сульфоніл)-5-метил-2,5діазабіцикло[2.2.1]гептан Стадія А: 2-[(4-Йодфеніл)сульфоніл]-5-метил2,5-діазабіцикло[2.2.1]гептан Аналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, але морфолін замінюють на 2-метил-2,5діазабіцикло[2.2.1]гептан. Точка плавлення: 149-152°С Стадія В: 2-Метил-5-{[4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл]-сульфоніл}-2,5діазабіцикло[2.2.1]гептан Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 9, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Стадія С: 2-({4-[6-(4-Ізопропілпіперазин-1іл)піридин-3-іл]феніл}сульфоніл)-5 -метил-2,5 діазабіцикло [2.2.1] гептан Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії В. Точка плавлення: 194-198°С Елементний мікроаналіз: %, теоретично %, експериментально С 63,27 63,09 Η 7,30 7,36 Ν 15,37 14,73 S 7,04 6,76 Приклад 35: 1-({4-[6-(4-Ізопропілпіперазин-1іл)піридин-3-іл]феніл}-сульфоніл)-N,Nдиметилпіперидин-4-амін тригідрохлорид До суспензії 242мг продукту, одержаного у Прикладі 32, (0,54ммоль) в 2мл етанолу додають 89мг диметиламін гідрохлориду (1,09ммоль), 153мкл Et3N (1,09ммоль) і 323мкл ізопропоксиду титану(ІV) (1,08ммоль). Після перемішування протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища додають 52мг NaCNBH4 (0,82ммоль) і перемішування продовжують протягом 5 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш обробляють шляхом додавання 28% розчину гідроксиду амонію і суміш екстрагують СН2Сl2. Органічні фази висушують над MgSO4 і, після випаровування під зниженим тиском, залишок очищують хроматографією на колонці силікагелю, елююючи 96/4 сумішшю СН2Сl2/МеОН. Тригідрохлорид одержують за допомогою обробки основи метанольною HCl для того, щоб одержати, після фільтрування, вказаний у заголовку продукт у формі твердої речовини білого кольору. Точка плавлення: 283-286°С Елементний мікроаналіз: %, теоретично %, експериментально С Η Ν S СІ 51,68 6,94 12,05 5,52 18,3 51,81 7,08 12,08 4,81 17,86 Приклад 36: 1-Циклопентил-4-(5-{4-[(4метилпіперазин-1-іл)сульфоніл]-феніл}піридин-2іл)піперазин тригідрохлорид Стадія А: трет-Бутил 4-({4-[6-(4циклопентилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл] феніл }сульфоніл)піперазин-1-карбоксилат Продукт, який одержують на Стадії В Прикладу 29, піддають реакції зі сполукою, одержаною у Приготуванні 2, в умовах, які описані на Стадії С Прикладу 1. Точка плавлення: 235-238°С Елементний мікроаналіз: 24 %, теоретично %, експериментально С 62,68 62,56 Η 7,44 7,46 Ν 12,60 12,36 S 5,77 5,89 Стадія В: 1-Циклопентил-4-{5-[4-(піперазин-1ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}піперазин Зняття захисту проводять в 1/1 суміші діоксану і метанольної HCl. Основу перетворюють шляхом обробки 10% NaHCO3. Стадія С: 1-Циклопентил-4-(5-{4-[(4метилпіперазин-1-іл)сульфоніл]феніл}-піридин-2іл)піперазин тригідрохлорид Суспензію 500мг продукту, який одержують на Стадії В, (1,10ммоль), 270мг ацетату натрію (3,29ммоль) і 66мг параформальдегіду (2,19ммоль) в 10мл етанолі перемішують протягом ночі при температурі навколишнього середовища. 138мг NaCNBH3 (2,19ммоль), декількома порціями, потім додають до реакційної суміші і перемішування продовжують протягом 6 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш концентрують під зниженим тиском, залишок вміщують в 1N HCl і суміш перемішують протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища. Суміш потім підлуговують за допомогою додавання 1N NaOH і осад білого кольору, який утворюється, відфільтровують. Осад ресуспендують в теплому етанолі і, після додавання ефірної HCl, одержують розчин, який приводить до кристалізації вказаного у заголовку продукту при температурі навколишнього середовища. Точка плавлення: 263-267°С Елементний мікроаналіз: %, теоретично %, експериментально С Η Ν S СІ 51,86 6,61 12,09 5,54 18,37 52,25 6,68 11,96 5,33 18,94 %, теоретично %, експериментально С Η Ν S СІ 53,38 6,62 10,83 6,2 13,7 53,64 6,79 10,88 6,03 12,63 Приклад 37: 1-({4-[6-(4-Ізопропілпіперазин-1іл)піридин-3-іл]феніл}-сульфоніл)піперидин-4-ол дигідрохлорид До суспензії 1г продукту, який одержують у Прикладі 32, (2,26ммоль) в 20мл метанолу додають, декількома порціями, 257мг NaBH4, і реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Після додавання 40мл води, реакційну суміш екстрагують СН2СІ2, і органічні фази об'єднують, висушують над MgSO4 і випаровують під зниженим тиском. Залишок повторно суспендують в етанолі і відфільтровують. Тверду речовину розчиняють в метанольній HCl, розчин випаровують досуха і залишок порошкують в етиловому ефірі для того, щоб одержати вказаний у заголовку продукт після фільтрування. Точка плавлення: 162°С Елементний мікроаналіз: Приклад 38: 1-Ізопропіл-4-(5-{3-[(4метилпіперазин-1-іл)сульфоніл]феніл}-піридин-2іл)піперазин тригідрохлорид Стадія А: трет-Бутил 4-[(3бромфеніл)сульфоніл]піперазин-1-карбоксилат Аналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, але морфолін замінюють на трет-бутил піперазин-1карбоксилат і 4-йодбензолсульфоніл хлорид на 3бромбензол-сульфоніл хлорид. 25 87284 26 Стадія В: (3-{[4-(третПриклад 41: 1-Ізопропіл-4-(5-{4-[(4Бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}феніл)метилпіперазин-1-іл)карбоніл]феніл}-піридин-2боронова кислота іл)піперазин тригідрохлорид Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 1, поСтадія А: 1 -(4-Йодбензоїл)-4-метилпіперазин чинаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Аналогічно методиці Стадії А Прикладу 16, Точка плавлення: 225°С але піперидин замінюють на 1-метилпіперазин. Стадія С: трет-Бутил 4-({3-[6-(4Стадія В: 1-Метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметилізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3-іл]феніл}1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоїл]-піперазин сульфоніл)піперазин-1-карбоксилат Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 9, поАналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, починаючи з продукту, одержаного на Стадії А. чинаючи з продукту, одержаного на Стадії В. Точка плавлення: 92°С Стадія D: 1-Ізопропіл-4-{5-[3-(піперазин-1Стадія С: 1-Ізопропіл-4-(5-{4-[(4ілсульфоніл)феніл]піридин-2-іл}піперазин метилпіперазин-1-іл)карбоніл]феніл}-піридин-2Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 37, поіл)піперазин тригідрохлорид чинаючи з продукту, одержаного на Стадії С Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, поСтадія Е: 1-Ізопропіл-4-(5-{3-[(4чинаючи зі сполуки, одержаної на Стадії В. метилпіперазин-1-іл)сульфоніл]феніл}-піридин-2Точка плавлення: 288°С іл)піперазин тригідрохлорид Елементний мікроаналіз: С Η Ν СІ Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 37, по%, теоретично 55,76 7,02 13,55 20,57 чинаючи з продукту, одержаного на Стадії D. %, експериментально 55,40 7,02 13,08 20,13 Точка плавлення: 168°С Приклад 42: 1-({4-[6-(4-Ізопропілпіперазин-1Елементний мікроаналіз: іл)піридин-3-іл]феніл}-сульфоніл)-NС Η Ν S СІ метилпіперидин-4-амінтригідрохлорид %, теоретично 49,96 6,56 12,66 5,8 19,23 Аналогічно методиці Прикладу 35, але диме%, експеримента50,07 6,14 12,55 5,67 19,47 льно тиламін гідрохлорид замінюють на 2М метиламін в Приклад 39: 1-(5-{4-[(4-Фторпіперидин-1метанолі. іл)сульфоніл]феніл}піридин-2-іл)-4Точка плавлення: 284-288°С ізопропілпіперазин дигідрохлорид Елементний мікроаналіз: Стадія А: 4-Фтор-1-[(4С Η Ν S СІ %, теоретично 50,84 6,75 12,35 5,66 18,76 йодфеніл)сульфоніл]піперидин %, експериментально 50,87 6,81 12,13 5,23 18,91 Аналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, але Приклад 43: (1S,4S)-5-({4-[6-(4морфолін замінюють на 4-фторпіперидин. Ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3-іл]феніл}Точка плавлення: 130-133°С сульфоніл)-2-окса-5-азабіцикло[2.2.1]гептан дигідСтадія В: {4-[(4-Фторпіперидин-1рохлорид іл)сульфоніл]феніл}боронова кислота Стадія А: (1S,4S)-5-[(4-Йодфеніл)сульфоніл]-2Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 1, поокса-5-азабіцикло[2.2.1]гептан чинаючи з продукту, одержаного на Стадії А. Аналогічно методиці Стадії А Прикладу 1, але Стадія С: 1-(5-{4-[(4-Фторпіперидин-1морфолін замінюють на (1S,4S)-2-окса-5іл)сульфоніл]феніл}піридин-2-іл)-4азабіцикло[2.2.1]гептан. ізопропілпіперазин дигідрохлорид Точка плавлення: 146-148°С Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, поСтадія В: {4-[(18,48)-2-Окса-5чинаючи з продукту, одержаного на Стадії В. азабіцикло[2.2.1]гепт-5-илсульфоніл]феніл}Точка плавлення: 243-247°С боронова кислота Елементний мікроаналіз: Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 1, поС Η Ν S СІ чинаючи з продукту, одержаного на Стадії А. %, теоретично 53,18 6,4 10,78 6,17 13,65 %, експериментально 52,91 6,4 10,6 5,79 13,46 Стадія С: 1-(5-{4-[(4-Фторпіперидин-1Приклад 40: 4-{4-[6-(4-Ізопропілпіперазин-1іл)сульфоніл]феніл}піридин-2-іл)-4іл)піридин-3-іл]бензоїл}-морфолін дигідрохлорид ізопропілпіперазин дигідрохлорид Стадія А: 4-(4-Йодбензоїл)морфолін Аналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, поАналогічно методиці Стадії А Прикладу 16, чинаючи зі сполуки, одержаної на Стадії В. але піперидин замінюють на морфолін. Точка плавлення: 238-242°С Стадія В: [4-(Морфолін-4Елементний мікроаналіз: ілкарбоніл)феніл]боронова кислота С Η Ν S СІ %, теоретично 53,59 6,26 10,87 6,22 13,75 Аналогічно методиці Стадії В Прикладу 1, по%, експериментально 53,36 6,34 10,62 5,86 13,80 чинаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А. Приклад 44: 1-({4-[6-(4-Ізопропілпіперазин-1Точка плавлення: 116°С іл)піридин-3-іл]феніл}-сульфоніл)піперидин-4-амін Стадія С: 4-{4-[6-(4-Ізопропілпіперазин-1тригідрохлорид іл)піридчн-3-іл]бензоїл}морфолін дигідрохлорид Аналогічно методиці Прикладу 35, але димеАналогічно методиці Стадії С Прикладу 1, потиламін гідрохлорид замінюють HaNH3. чинаючи зі сполуки, одержаної на Стадії В. Точка плавлення: 293-294°С Точка плавлення: 224°С Елементний мікроаналіз: Елементний мікроаналіз: %, теоретично %, експериментально С 59,1 58,68 Η 6,9 6,91 Ν 11,99 11,6 С 15,17 15,05 %, теоретично %, експериментально С Η Ν S СІ 49,96 6,56 12,66 5,80 19,23 49,68 6,84 12,34 5,76 19,18 27 87284 28 Фармакологічні дослідженні сполук за даним ністами центральних гістамінових рецепторів типу винаходом Н3. Приклад В: Електроенцефалографічні записи Приклад А: Церебральні рівні Ntна щурах, які вільно рухаються метилгістаміну у миші NMRI Метою цього досліДорослим самцям щурів Wistar постійно імдження, яке було проведене відповідно до способу плантують електроди, які розміщують над фронTaylor et al. [Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261-1267], тальною і тім'яною корою. Кортикальну електроенє оцінити ex vivo активність сполук за даним винацефалограму (EEC) реєструють у щурів, яких ходом як антагоністів центральних гістамінових вміщують в клітки в шумоізольованій кімнаті. Спорецепторів типу Н3. Цю активність виявляють за луки і носій дають у довільному порядку о 10:00 допомогою вимірювання, після лікування інтраперанку в ті ж дні з проміжком мінімум у 3 дні між рітонеально тестованими сполуками, центральних кожним, дозволяючи кожному щуру самому контрівнів Nt-метилгістаміну, що являє собою головний ролювати поїдання сполуки/носія. Абсолютна пометаболіт гістаміну. Зростання у церебральних тужність повільнохвильової активності дельтаконцентраціях Nt-метилгістаміну вказує на зроссмуги (1-4Гц), що переважає протягом повільнохтання в обороті гістаміну шляхом блокування вильового сну і зникає під час неспання і швидкого центральних гістамінових рецепторів типу Н3. сну, була усереднена протягом послідовних періNMRI мишей (18-20г) обробляють інтраперітоодів у 30хв. Протягом 30хв. низькі і високі значеннеально або орально сполуками за даним винахоня повільнохвильової дельта потужності являють дом або їх носієм (20мл/кг). Через одну годину собою свідчення пробудження і сну, відповідно. після фармакологічного лікування, тварин умертвРезультати вказують, що сполуки за даним ляють, і їх мозки виділяють, заморожують у рідковинаходом збільшують пробудження (зниження му азоті, зважують і гомогенізують в 0,1N НСlО4 активності дельта-смуги) для доз, які варіюють від при 4°С. Гомогенізовані продукти центрифугують 0,3 до 3мг/кг IP. (15000г, 17хв., 4°С). Супернатанти відновлюють і З метою Прикладу, сполука Прикладу 1, яку розділяють на аліквоти. Аліквоти заморожують у вводять при дозі 0,3мг/кг, суттєво зменшує повільрідкому азоті і зберігають при -80°С до аналізу. нохвильову дельта потужність протягом 150 хвиВизначення церебральних рівнів Ntлин, свідчення кортикальної активації і пробуметилгістаміну проводять шляхом радіодження. При дозі 3мг/кг до того ж спостерігається імунологічного аналізу (RIA), використовуючи назначна затримана латентність сну: перший повільбір реактивів. Тканинні рівні Nt-метилгістаміну винохвильовий епізод сну з'являється через 73±5 ражають в мкг/г свіжого мозку. Порівняння церебt хвилин після введення сполуки Прикладу 1, тоді як ральних рівнів N -метилгістаміну між тваринами, в контрольній групі цей перший повільнохвильовий обробленими носієм (контролі), і тваринами, оброепізод сну з'являється при 45 ± 5 хвилинах. бленими сполуками за даним винаходом, провоПриклад С: Фармацевтична композиція дять шляхом однофакторного дисперсійного анаФормула приготування для 1000 таблеток, колізу з наступним, якщо необхідно, додатковим жна з яких містить дозу 100мг аналізом (тест Дунетта). 4-({4-[6-(4-ізопропілпіперазин-1Результати показують, що при дозах від 1 до іл)піридин-310мг/кг РО сполуки за даним винаходом здатні до іл]феніл}сульфоніл)морфолін дигізростання ендогенних церебральних концентрацій 100г дрохлориду (Приклад 1) t N -метилгістаміну на 100%. Гідроксипропілцелюлоза 2г З метою прикладу, сполуки Прикладів 1, 5 і 9, Пшеничний крохмаль 10г введені при дозах 10мг/кг РО, і сполука Прикладу Лактоза 100г 21, введена при дозі 3мг/кг РО, дозволяють одерСтеарат магнію 3г жати зростання ендогенних церебральних конценТальк 3г t трацій N -метилгістаміну на 105%, 197%, 121% і 168%, відповідно. Ці результати демонструють, що сполуки за даним винаходом є потужними антаго Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601