Гідроксильовані піримідильні циклопентани як інгібітори акт протеїнкінази

1. Сполука формули 1В: R6 2 (19) 1 3 95641 вибраними з F, Сl, Br, I, Me, етилу, ізопропілу, CN, CF3, OCF3, SMe, ОМе та OCH2Ph. 3. Сполука за п. п. 1 або 2, в якій G є феніл, 2хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4фторфеніл, 4-бромфеніл, 4-метилфеніл, 4етилфеніл, 4-ізопропілфеніл, 4трифторметилфеніл, 4-ціанфеніл, 4-метоксифеніл, 4-етоксифеніл, 4-тіометилфеніл, 4трифторметоксифеніл, 4-циклопропілфеніл, 4хлор-3-фторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 4-бром-3фторфеніл, 3-фтор-4-метилфеніл, 3-фтор-4метоксифеніл, 3-фтор-4-бромфеніл, 3-фтор-4трифторметилфеніл, 4-ціан-3-фторфеніл, 3,4дихлорфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 2,4-дифторфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 2-фтор-4-хлорфеніл, 3,5дихлорфеніл, 3,5-дифторфеніл, 3-хлор-5фторфеніл, 3-хлор-4-фторфеніл, 3-бром-4фторфеніл, 3,5-дифтор-4-хлорфеніл, 2,3-дифтор4-хлорфеніл, 2,5-дифтор-4-хлорфеніл, 3,5дифтор-4-бромфеніл, 2,3-дифтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл або 4-(ОСН2Рh)-феніл. 4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, в якій G є 4хлорфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 3-хлор-4-фторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 4-хлор-3-фторфеніл, 3-фтор-4бромфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 4-метоксифеніл, 4фторфеніл, 4-бромфеніл, 4-ціанофеніл, 4трифторметилфеніл, 4-тіометилфеніл або 4метилфеніл. 5. Сполука за п. 1, в якій G є тіофен або піридин, необов'язково заміщений галогеном. 6. Сполука за будь-яким із пп. 1 і 5, в якій G вибирають зі структур: SSS SSS Br Br , Br ClClCl , O O , кси-(С3-С6-циклоалкіл), фтор-(С3-С6-циклоалкіл), СН(СН3)СН(ОН)феніл, 5-6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений СН3 або С(=О)СН3, або С1-С6-алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з ОН, оксо, О(С1-С6-алкілу), CN, F, NH2, NН(С1-С6-алкілу), N(С1-С6-алкілу)2, фенілу, імідазолілу, піперидинілу, піролідинілу, морфолінілу і тетрагідропіранілу. 6 7 8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, в якій R і R незалежно вибирають з Н, метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, трет-бутилу, 3-пентилу, -ОСН3, СН2СН2ОН, -СН2СН2ОМе, -CH2CH2CF3, CH2CH(CH3)OH, -CH2CH(CF3)OH, -CH2CF3, CH2CH2F, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NH(CH3), CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2C(=O)NH(iPr), CH2CH2C(=O)NH2, -СН2-циклопропілу, -СН2циклопентилу, -CH2-tBu(неопентилу), циклопропілу, циклопентилу, циклогексилу, 4метоксициклогексилу, 4,4-диметилциклогексилу, 3,3-диметилциклогексилу, -СН2-(пірид-3-илу), 4гідроксициклогекс-1-илу, -СН(СН3)СН(ОН)фенілу, СН(феніл)СН2ОН, -СН(тетрагідропіраніл)СН2ОН, СН2СН2СН2(імідазолілу), -СН2СН2(морфолінілу), СН2(тетрагідропіранілу), СН2СН2(тетрагідропіранілу), піролідинілу, піперидинілу, тетрагідропіранілу, тетрагідрофуранілу, OH OH NN OO NN OO , , OH OH N NN O O NN BrBr Br O O , . 6 7 9. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, в якій R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне гетероциклічне кільце, де згадане гетероциклічне кільце необов'язково заміщене однією або більше групами, незалежно вибраними з ОН, галогену, оксо, CF3, CH2CF3, СН2СН2ОН, ОСН3, С(=О)СН3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3 і (С1-С3)алкілу. 6 7 10. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 і 9, в якій NR R вибирають з таких структур: N S Cl NN S SS 4 Br . 6 7 7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, в якій R і R незалежно вибирають з Н, -ОСН3, (С3-С6циклоалкіл)-(СН2), (С3-С6-циклоалкіл)-(СН2СН2)-, V(CH2)0-1, де V є 5-6-членний гетероарил, що має від одного до двох кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з N, О і S, W-(CH2)1-2, де W є феніл, необов'язково заміщений F, Сl або Me, С3-С6циклоалкіл, необов'язково заміщений ОСН3, гідроOH OH F N N N N N F NMe O F N N N O F F F N N S NH N N O NH N N N OH N O 5 95641 N O O OH NH2 N N N N NH2 O O O N N N S N N N N N N NH N 6 NH2 N N NH N N N N O N N N F . 6 7 11. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, в якій NR R є NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NHiPr, NHtBu, NH(CH2tBu), NН(СН2-циклопропіл), NН(СН2-циклобутил), NН(циклопентил), NH(CH2-піридил), NН(циклогексил), NН(3-пентил), NHCH(iзoпропіл)2, NH(CH2CH2OH), NH(CH2CH2CH2OH), NH(CH2CH2OMe), NH(CH2CH2CH2OMe), NH(CH2CN), NMe2, NMeEt, NMePr, NMe(iPr), NМе(СН2-циклопропіл), NMe(CH2-циклобутил), NMe(CH2CH2OH), NMe(CH2CH2CH2OH), NMe(CH2CH2OMe), NMe(CH2CH2CH2OMe), NEt2, NEtPr, NEt(iPr), NEt(CH2-циклопропіл), NEt(CH2циклобутил), NEt(CH2CH2OH), NEt(CH2CH2CH2OH), OH HN HN або . 12. Сполука Формули 1В за п. 1, вибрана з групи: (S)-3-амін-2-(4-хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси5-метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(ізопропіламін)пропан-1-он; (S)-3-амін-2-(3,4-дихлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)пропан1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(метил(тетрагідро-2Н-піран-4іл)амін)пропан-1-он; (S)-2-(5-хлортіофен-2-іл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси5-метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(ізопропіламін)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-3-(циклопропілметиламін)-1(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)пропан1-он; (S)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро5Н-циклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-3(ізопропіламін)-2-(4(трифторметокси)феніл)пропан-1-он; OH (S)-2-(4-хлорфеніл)-3-(циклопропіламін)-1-(4((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)пропан1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(3-гідроксіазетидин-1іл)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-((R)-піролідин-3-іламін)пропан1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-((S)-піролідин-3-іламін)пропан1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-тіоморфолінпропан-1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(піперазин-1-іл)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-3-(4-фторпіперидин-1-іл)-1-(4((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)пропан1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(3-метоксіазетидин-1іл)пропан-1-он; (S)-2-(3,4-дихлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(ізопропіламін)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-3-(диметиламін)-1-(4-((5R,7R)7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)пропан1-он; (S)-2-(4-фтор-3-(трифторметил)феніл)-1-(4((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-3(ізопропіламін)пропан-1-он; (S)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)феніл)-1-(4((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-3(ізопропіламін)пропан-1-он; 7 (S)-2-(4-хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(метоксіамін)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(4-метоксипіперидин-1іл)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(4-гідроксипіперидин-1іл)пропан-1-он; (S)-3-(4-амінпіперидин-1-іл)-2-(4-хлорфеніл)-1-(4((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)пропан1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-1-(4-((5R,7S)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4іламін)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-1-(4-((5R,7S)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(метил(тетрагідро-2Н-піран-4іл)амін)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(ізопропіл(метил)амін)пропан1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(4-(метиламін)піперидин-1іл)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлор-3-(трифторметокси)феніл)-1-(4((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-3(ізопропіламін)пропан-1-он; (S)-2-(3-фтор-4-(трифторметокси)феніл)-1-(4((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-3(ізопропіламін)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлор-3-(трифторметил)феніл)-1-(4((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-3(ізопропіламін)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-3-(4-етилпіперазин-1-іл)-1-(4((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)пропан1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(4-ізопропілпіперазин-1іл)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-3-((S)-3(диметиламін)піролідин-1-іл)-1-(4-((5R,7R)-7гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)пропан1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-((R)-тетрагідрофуран-3іламін)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-3-(2-фторетиламін)-1-(4((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)пропан1-он; 95641 8 (S)-2-(4-фтор-3-(трифторметокси)феніл)-1-(4((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-3(ізопропіламін)пропан-1-он; (S)-2-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1-(4-((5R,7R)-7гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-3(ізопропіламін)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-3-(4-(диметиламін)піперидин1-іл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро5Н-циклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1іл)пропан-1-он; (S)-2-(3-хлор-5-фторфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-3(ізопропіламін)пропан-1-он; (S)-2-(3-бром-4-метоксифеніл)-1-(4-((5R,7R)-7гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-3(ізопропіламін)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(1,4-оксазепан-4-іл)пропан-1он; (S)-2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-3(ізопропіламін)пропан-1-он; (S)-2-(2-фтор-4-(трифторметил)феніл)-1-(4((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-3(ізопропіламін)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-3-(циклогексиламін)-1-(4((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)пропан1-он; (S)-2-(4-бромфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(4-ізопропілпіперазин-1іл)пропан-1-он; (S)-2-(4-бромфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(4-гідроксипіперидин-1іл)пропан-1-он; (S)-3-(циклопропілметиламін)-1-(4-((5R,7R)-7гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-2-(4(трифторметил)феніл)пропан-1-он; (S)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро5Н-циклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-3(тетрагідро-2Н-піран-4-іламін)-2-(4(трифторметил)феніл)пропан-1-он; (S)-3-(циклопропілметиламін)-2-(2-фтор-4(трифторметил)феніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)пропан-1-он; (S)-3-амін-2-(4-бром-2-фторфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)пропан1-он; (S)-2-(4-бромфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(ізопропіл(метил)амін)пропан1-он; 9 (S)-2-(4-бром-2-фторфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-3(ізопропіламін)пропан-1-он; (S)-3-амін-2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)пропан1-он; (S)-3-(терт-бутиламін)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-2-(4(трифторметил)феніл)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлор-2-фторфеніл)-3(циклопропілметиламін)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)пропан-1-он; (S)-2-(4-бром-2-фторфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-3(тетрагідро-2Н-піран-4-іламін)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-3(тетрагідро-2Н-піран-4-іламін)пропан-1-он; (S)-2-(4-бромфеніл)-3-(терт-бутиламін)-1-(4((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)пропан1-он; (S)-2-(4-хлор-3-фторфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-3(ізобутиламін)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлор-3-фторфеніл)-3(циклопентилметиламін)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси5-метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлор-3-фторфеніл)-3-(циклопентиламін)-1(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)пропан1-он; (S)-2-(2-фтор-4-(трифторметил)феніл)-1-(4((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-3(ізопропіл(метил)амін)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-((2гідроксіетил)(ізопропіл)амін)пропан-1-он; (S)-3-амін-2-(2-фтор-4-(трифторметил)феніл)-1-(4((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)пропан1-он; (S)-2-(4-бромфеніл)-3-(4,4диметилциклогексиламін)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси5-метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)пропан-1-он; (S)-2-(4-бромфеніл)-3-(3,3диметилциклогексиламін)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси5-метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)пропан-1-он; (S)-2-(4-хлорфеніл)-3-(4,4диметилциклогексиламін)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси5-метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)пропан-1-он; 95641 10 (S)-2-(4-хлорфеніл)-3-(3,3диметилциклогексиламін)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси5-метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)пропан-1-он; (S)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро5Н-циклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-3(ізопропіламін)-2-(тіофен-2-іл)пропан-1-он; (S)-2-(5-бромтіофен-2-іл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси5-метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(ізопропіламін)пропан-1-он; (S)-2-(5-бромтіофен-2-іл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси5-метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4іламін)пропан-1-он; (R)-2-(5-бромпіридин-2-іл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси5-метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(ізопропіламін)пропан-1-он; (S)-2-(5-бромтіофен-2-іл)-3(циклопропілметиламін)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)пропан-1-он; (S)-2-(5-хлортіофен-2-іл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси5-метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4іламін)пропан-1-он та (S)-2-(5-хлортіофен-2-іл)-3(циклопропілметиламін)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4іл)піперазин-1-іл)пропан-1-он. 13. Сполука за п. 1, яка являє собою (S)-2-(4хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин1-іл)-3-(ізопропіламін)пропан-1-он; або її солі. 14. Сполука за п. 1, яка являє собою (S)-2-(4хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин1-іл)-3-(метил(тетрагідро-2Н-піран-4іл)амін)пропан-1-он; або її солі. 15. Сполука за п. 1, яка являє собою (S)-2-(4хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин1-іл)-3-(3-гідроксіазетидин-1-іл)пропан-1-он; або її солі. 16. Сполука за п. 1, яка являє собою (S)-2-(4хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин1-іл)-3-((R)-піролідин-3-іламін)пропан-1-он; або її солі. 17. Сполука за п. 1, яка являє собою (S)-2-(4хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин1-іл)-3-((S)-піролідин-3-іламін)пропан-1-он; або її солі. 18. Сполука за п. 1, яка являє собою (S)-3-(1ацетилпіперидин-4-іламін)-2-(4-хлорфеніл)-1-(4((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)пропан1-он; або її солі. 19. Сполука за п. 1, яка являє собою (S)-2-(4хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин1-іл)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламін)пропан-1-он; або її солі. 20. Сполука за п. 1, яка являє собою (S)-2-(3,4дихлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7 11 95641 12 дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин1-іл)-3-(ізопропіламін)пропан-1-он; або її солі. 21. Сполука за п. 1, яка являє собою (S)-2-(4хлорфеніл)-3-(диметиламін)-1-(4-((5R,7R)-7гідрокси-5-метил-6,7-дигідро-5Нциклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)пропан1-он; або її солі. 22. Сполука за п. 1, яка являє собою (S)-2-(4хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин1-іл)-3-(ізопропіл(метил)амін)пропан-1-он; або її солі. 23. Сполука за п. 1, яка являє собою (S)-2-(4-хлор3-(трифторметил)феніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси5-метил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4 іл)піперазин-1-іл)-3-(ізопропіламін)пропан-1-он; або її солі. 24. Сполука за п. 1, яка являє собою (S)-2-(4хлорфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин1-іл)-3-(4-метоксициклогексиламін)пропан-1-он; або її солі. 25. Сполука за п. 1, яка являє собою (S)-2-(4бромфеніл)-1-(4-((5R,7R)-7-гідрокси-5-метил-6,7дигідро-5Н-циклопента[d]піримідин-4-іл)піперазин1-іл)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламін)пропан-1-он; або її солі. 26. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-25. 27. Сполука за будь-яким із пп. 1-25 або її сіль для застосування при лікуванні раку. Пріоритет винаходу У цій заявці заявлений пріоритет попередньої заявки США № 60/818,718, поданої 6 липня 2006 p., повний зміст якої включений до цієї заявки як посилання. Галузь винаходу Даний винахід стосується нових інгібіторів серин/треонін протеїн кіназ (наприклад, AKT та споріднених кіназ), фармацевтичних композицій, які містять ці інгібітори, та способів приготування цих інгібіторів. Ці інгібітори є корисними, наприклад, для лікування гіперпроліферативних захворювань, таких як рак та запалення, у ссавців. Опис попереднього рівня техніки Протеїн кінази (PK) є ензимами, що каталізують фосфорилування гідрокси груп на тирозинових, серинових і треонінових залишках білків шляхом перенесення кінцевого (гама) фосфату з АТР. Через шляхи сигнальної трансдукції ці ензими модулюють ріст, диференціацію та проліферацію клітин, тобто по суті всі аспекти життя клітини тим чи іншим шляхом залежать від активності PK (Hardie, G. та Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I ma II, Academic Press, Сан-Дієго, штат Каліфорнія). Крім того, аномальна активність PK була пов'язана з хазяїном порушень, починаючи від захворювань, які відносно не становлять загрози для життя, таких як псоріаз, до надзвичайно небезпечних захворювань, таких як гліобластома (рак мозку). Протеїн кінази є важливим класоммішенню для терапевтичного модулювання (Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 1:309). Важливим є той факт, що часто повідомляють, що атипове фосфорилування та/або експресія білка є одним з причинних ефектів аномальної клітинної проліферації, метастазу та виживання клітин при раку. Аномальне регулювання та/або експресія різних кіназ, у тому числі Akt, VEGF, ILK, ROCK, P70S6K, Всl, PKA, PKC, Raf, Src, PDK1, ErbB2, MEK, IKK, Cdk, EGFR, BAD, CHK1, CHK2 та GSK3 серед багатьох інших, особливо пов'язано з раком. Протеїн кінази мають два класи: протеїн тирозинкінази (РТK) і серин-треонін кінази (STK). Ен зими протеїн кінази B/Akt є групою серин/треонін кіназ, які надмірно експресуються у низці пухлин людини. Однією з найкраще охарактеризованих мішеней ліпідних продуктів РІ3K є 57 KD серин/треонін протеїн кіназа Akt, розташована нижче від РІ3K у шляху сигнальної трансдукції (Hemmings, В.А. (1997) Science 275:628; Hay Ν. (2005) Cancer Cell 8:179-183). Akt є людським гомологом протоонкогену v-akt ретровірусу AKT8, який різко перетворюється. Завдяки своїй високо послідовній гомології із протеїн кіназами А та С Akt також називають Протеїн Кіназа В (PKB) та Споріднена з А та С (RAC). Відомо про існування трьох ізоформ Akt, а саме Akt1, Akt2 та Akt3, які проявляють 80% загальної гомології (Staal, S.P. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84:5034; Nakatani, K. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:906; Li та ін. (2002) Current Topics in Med. Chem. 2:939-971; WO 2005/113762). Ізоформи Akt мають спільну організацію доменів, яка складається з домену гомології плекстрину на кінці N, каталітичного домену кінази та короткої регулятивної ділянки на кінці С. Крім того, обидва Akt2 і Akt3 демонструють зрощені варіанти. Після рекрутингу до клітинної мембрани за допомогою Ptdlnd(3,4,5)P3 Akt фосфорилується (активується) PDK1 при Т308, Т309 та Т305 для ізоформів Akt1 (ΡΚΒ), Akt2 (ΡΚΒ) та Akt3 (ΡΚΒ) відповідно, і при S473, S474 та S472 для ізоформів Akt1, Akt2 та Akt3 відповідно. Таке фосфорилування відбувається за допомогою досі невідомої кінази (яка, вірогідно, має назву PDK2), хоча PDK1 (Balendran, Α., (1999) Curr. Biol. 9:393), автофосфорилування (Toker, A. (2000) J. Biol. Chem. 275:8271) та інтегрин-зв'язана кіназа (ILK) (Delcommenne, Μ. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:11211) були залучені до цього процесу. Активування Akt потребує її фосфорилування на осаді Ser 473 у гідрофобному фрагменті С-кінця (Brodbeck та ін. (1999) J. Biol. Chem. 274:91339136; Coffer та ін. (1991) Eur. J. Biochem. 201:475481; Alessi та ін. (1997) Curr. Biol. 7:261-269). Хоча монофосфорилування Akt активує кіназу, для максимальної активності кінази необхідне біс(фосфорилування). 13 Вважають, що Akt забезпечує свою дію на рак шляхом пригнічування апоптозу та підсилювання як ангіогенезу, так і проліферації (Toker та ін. (2006) Cancer Res. 66(8):3963-3966). Akt надмірно експресується у багатьох формах раку людини, включаючи, але не обмежуючись цим, карциноми товстої кишки (Zinda та ін. (2001) Слін. Cancer Res. 7:2475), яєчників (Cheng та ін. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:9267), мозку (Haas Kogan та ін. (1998) Curr. Biol. 8:1195), легенів (Brognard та ін. (2001) Cancer Res. 61:3986), підшлункової залози (Bellacosa та ін. (1995) Int. J. Cancer 64:280-285; Cheng та ін. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. 93:36363641), простати (Graff та ін. (2000) J. Biol. Chem. 275:24500) та шлунку (Staal та ін. (1987) Ргос. Natl. Acad. Sci. USA 84:5034-5037). Шлях мішені рапаміцину PI3K/Аkt/ссавець (mTOR) досліджували для цільової терапії низькомолекулярних інгібіторів (Georgakis, G. та Younes, А. (2006) Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140; Granville та ін. (2006) Слін. Cancer Res. 12(3):679689). Інгібування сигналювання PI3K/Akt індукує апоптоз та інгібує ріст клітин пухлини, що мають підвищені рівні Akt (Kim та ін. (2005) Current Opinion in Investig. Drugs 6(12):1250-1258; Luo та ін. (2005) Molecular Cancer Ther. 4(6):977-986). Розробка інгібіторів кінази, які націлені на аномально регульовані шляхи та врешті-решт призводять до захворювання, становлять величезний етичний та комерційний інтерес для медичної та фармацевтичної спільноти. Сполука, яка інгібує (1) рекрутинг Akt до клітинної мембрани, (2) активування за допомогою PDK1 або PDK2, (3) фосфорилування субстрату або (4) одну зі спрямованих вниз мішеней Akt, могла би бути цінним протираковим агентом чи у вигляді окремої терапії, чи у поєднанні з іншими прийнятими процедурами. У публікації патентної заявки США 2005/0130954 розкрито, серед іншого, низку сполук, що діють як інгібітори AKT. Вважають, що ці сполуки є корисними у лікуванні гіперпроліферативних захворювань, таких як рак. Суть винаходу Даний винахід забезпечує нові сполуки, що інгібують AKT протеїн кінази. Сполуки за даним винаходом є корисними як терапевтичні агенти проти захворювань та станів, які можна лікувати інгібуванням AKT протеїн кіназ. Більш конкретно, даний винахід має у своєму складі сполуки, що мають загальну формулу І: та їх таутомери, розчинені енантіомери, розчинені діастереомери, сольвати, метаболіти, солі 95641 14 1 2 та фармацевтично прийнятні проліки, де R , R , 5 10 R , R та А є такими, як визначено тут. Винахід також забезпечує фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули І або її енантіомер, сольват, метаболіт або фармацевтично прийнятну сіль чи проліки. В іншому аспекті даний винахід забезпечує спосіб лікування захворювань або медичних станів у ссавця, опосередкованих AKT протеїн кіназами, який полягає у введенні згаданому ссавцеві однієї або більше сполук формули І або їх енантіомеру, сольвату, метаболіту або фармацевтично прийнятної солі чи проліків у кількості, ефективній для лікування або запобігання згаданому порушенню. Стани, опосередковані AKT протеїн кіназою, які можна лікувати відповідно до способів за даним винаходом, включають, але не обмежуються цим, запальні, гіперпроліферативні, серцево-судинні, нейродегенеративні, гінекологічні і дерматологічні захворювання та порушення. В іншому аспекті даний винахід забезпечує спосіб інгібування виробництва AKT протеїн кіназ у ссавця, який полягає у введенні згаданому ссавцеві сполуки формули І або її енантіомеру, сольвату, метаболіту або фармацевтично прийнятної солі чи проліків у кількості, ефективній для інгібування виробництва AKT протеїн кінази. В іншому аспекті даний винахід забезпечує способи інгібування активності AKT протеїн кіназ, які полягають у контактуванні згаданої кінази зі сполукою формули І. Сполуки за винаходом можуть бути використані переважно у поєднанні з іншими відомими терапевтичними агентами. Відповідно, даний винахід також забезпечує фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули І або її енантіомер, сольват, метаболіт або фармацевтично прийнятну сіль чи проліки у поєднанні з другим терапевтичним агентом. Даний винахід також забезпечує сполуки формули І та її енантіомери, сольвати, метаболіти та фармацевтично прийнятні солі і проліки для використання як медикаментів у лікуванні станів, опосередкованих AKT протеїн кіназою. Додатковим аспектом даного винаходу є застосування сполуки формули І або її енантіомеру, сольвату, метаболіту або фармацевтично прийнятної солі чи проліків для терапевтичного лікування. В одному втіленні терапевтичне лікування полягає у лікуванні стану, опосередкованого AKT протеїн кіназою. Даний винахід також забезпечує набори для лікування захворювання або порушення, опосередкованого AKT протеїн кіназою, причому згаданий набір містить сполуку формули І або її енантіомер, сольват, метаболіт або фармацевтично прийнятну сіль чи проліки, контейнер і необов'язково вкладиш до упаковки або етикетку із зазначенням лікування. Набори можуть додатково мати у своєму складі другу сполуку або композицію, що містить другий фармацевтичний агент, корисний у лікуванні згаданого захворювання або порушення. Даний винахід додатково має у своєму складі способи приготування, способи відокремлення та способи очищення сполук за даним винаходом. 15 Додаткові переваги та нові ознаки даного винаходу частково будуть викладені у подальшому описі, а частково будуть очевидними спеціалістам у цій галузі після вивчення наведеного далі опису, або про них можна буде дізнатись шляхом практичного застосування винаходу. Переваги винаходу можуть бути реалізовані й досягнуті за допомогою засобів, комбінацій, композицій і способів, які конкретно вказані у доданій формулі винаходу. Докладний опис показових втілень Тепер буде здійснене докладне посилання на конкретні втілення винаходу, приклади яких проілюстровані у супроводжувальних структурах і формулах. Хоча винахід буде описаний у зв'язку з пронумерованими втіленнями, має бути зрозумілим, що ці втілення не призначені для обмеження винаходу лише ними. Навпаки, метою винаходу є охопити всі альтернативи, модифікації та еквіваленти, які можуть бути включені до обсягу даного винаходу, як це визначено у формулі винаходу. Спеціаліст у цій галузі упізнає багато способів і матеріалів, подібних або еквівалентних до описаних тут, які можуть бути використані у практичному застосуванні даного винаходу. Даний винахід жодним чином не обмежується описаними способами та матеріалами. У разі, якщо один або більше із включених тут літератури, патентів та подібних матеріалів відрізняються від або суперечать цій заявці, включаючи, але не обмежуючись цим, визначені терміни, використання термінів, описані техніки або подібне, ця заявка має переважну силу. Визначення Використаний тут термін «алкіл» стосується насиченого лінійного або з розгалуженим ланцюгом одновалентного радикалу вуглеводню, що має від одного до дванадцяти атомів вуглецю, де радикал алкілу може бути необов'язково заміщений незалежно одним або більше замісниками, описаними нижче. Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються цим, метил (Me, -СН3), етил (Et, -СН2СН3), 1-пропіл (n-Рr, n-пропіл, СН2СН2СН3), 2-пропіл (і-Pr, і-пропіл, -СН(СН3)2), 1бутил (n-Bu, n-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1пропіл (і-Bu, і-бутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (s-Bu, s-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропіл (t-Bu, t-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (n-пентил, СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутил (СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (СН(СН3)С(СН3)3, 1-гептил, 1-октил і подібні. Використаний тут термін «алкілен» стосується лінійного або розгалуженого насиченого двовале 95641 16 нтного радикалу вуглеводню, що має від одного до дванадцяти атомів вуглецю, де радикал алкілену може бути необов'язково заміщений незалежно одним або більше описаними тут замісниками. Приклади включають, але не обмежуються цим, метилен, етилен, пропілен, 2-метилпропілен, пентилен і подібні. Використаний тут термін «алкеніл» стосується лінійного або з розгалуженим ланцюгом одновалентного радикалу вуглеводню, що має від двох до дванадцяти атомів вуглецю з принаймні одним сайтом ненасичення, тобто вуглець-вуглець, по2 двійний зв'язок sp , де радикал алкенілу може бути необов'язково заміщений незалежно одним або більше описаними тут замісниками, та включає радикали, що мають орієнтації «цис» і «транс» або, альтернативно, орієнтації «Е» і «Z». Приклади включають, але не обмежуються цим, етиленіл або вініл (-СН=СН2), аліл (-СН2СН=СН2), 1пропеніл, 1-бутен-1-іл, 1-бутен-2-іл та подібні. Використаний тут термін «алкініл» стосується лінійного або розгалуженого одновалентного радикалу вуглеводню, що має від двох до дванадцяти атомів вуглецю з принаймні одним сайтом ненасичення, тобто вуглець-вуглець, потрійний зв'язок sp, де радикал алкінілу може бути необов'язково заміщений незалежно одним або більше описаними тут замісниками. Приклади включають, але не обмежуються цим, етиніл (-С=СН) та пропініл (пропаргіл, -СН2С=СН). Використані тут терміни «циклоалкіл», «карбоцикл», «карбоцикліл» і «карбоциклічне кільце» застосовують поперемінно і стосуються насиченого або частково ненасиченого циклічного радикалу вуглеводню, що має від трьох до дванадцяти атомів вуглецю. Термін «циклоалкіл» включає моноциклічні та поліциклічні (наприклад, біциклічні і трициклічні) циклоалкільні структури, де поліциклічні структури необов'язково містять насичене або частково ненасичене циклоалкільне кільце, конденсоване до насиченого, частково ненасиченого або ароматичного циклоалкільного або гетероциклічного кільця. Приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежуються цим, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і подібні. Біциклічні карбоцикли включають такі, що мають від 7 до 12 кільцевих атомів, розміщених, наприклад, як біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] система, або як місткові системи, такі як біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан та біцикло[3.2.2]нонан. Циклоалкіл може бути необов'язково заміщений незалежно одним або більше описаними тут замісниками. Термін «(С3-С6-циклоалкіл)-(СН2)» включає циклопропіл-СН2, циклопентил-СН2 і циклогексилСН2. Використаний тут термін «арил» означає одновалентний радикал ароматичного вуглеводню, що має 6-20 атомів вуглецю, виведених шляхом видалення одного атому водню з одного атому вуглецю материнської системи ароматичного кільця. Арил включає біциклічні радикали, які містять ароматичне кільце, конденсоване на насичене, частково ненасичене кільце, або ароматичне карбоциклічне або гетероциклічне кільце. Типові ари 17 льні групи включають, але не обмежуються цим, радикали, виведені з бензолу, заміщених бензолів, нафталену, антрацену, біфенілу, індену, індану, 1,2-дигідронафталену, 1,2,3,4-тетрагідронафталену, та подібні. Арильні групи можуть бути необов'язково заміщені незалежно одним або більше замісниками, описаними тут. Використані тут терміни «гетероцикл», «гетерцикліл» і «гетероциклічне кільце» використані тут взаємно замінними і стосуються насиченого або частково ненасиченого карбоциклічного радикалу, що має від 3 до 8 кільцевих атомів, у якому принаймні один кільцевий атом є гетероатомом, незалежно вибраним з-поміж азоту, кисню та сірки, причому кільцеві атоми, що залишаються, є С, де один або більше кільцевих атомів можуть бути необов'язково заміщені незалежно одним або більше описаними нижче замісниками. Радикал може бути радикалом вуглецю або радикалом гетероатому. Термін «гетероцикл» включає гетероциклоалкокси. «Гетероцикліл» також включає радикали, де радикали гетероциклу конденсовані з насиченим, частково ненасиченим або ароматичним карбоциклічним або гетероциклічним кільцем. Приклади гетероциклічних кілець включають, але не обмежуються цим, піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 2піролініл, 3-піролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Нпіраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідинілімідазолініл, імідазолідиніл, 3-азабіцикло[3.1.0]гексаніл, 3азабіцикло[4.1.0]гептаніл, азабіцикло[2.2.2]гексаніл, 3H-індоліл хінолізиніл та Nпіридил сечовини. Спіро частки також входять до обсягу цього визначення. Гетероцикл може бути Сприкріплений або N-прикріплений, де це можливо. Наприклад, групою, виведеною з піролу, може бути пірол-1-іл (N-прикріплений) або пірол-3-іл (Сприкріплений). Крім того, групою, виведеною з імідазолу, може бути імідазол-1-іл (Nприкріплений) або імідазол-3-іл (С-прикріплений). Прикладами гетероциклічних груп, де 2 кільцеві атоми вуглецю заміщені оксо (=O) частками, є ізоіндолін-1,3-діоніл та 1,1-діоксо-тіоморфолініл. Тут гетероциклічні групи необов'язково заміщені незалежно одним або більше замісниками, описаними тут. Використаний тут термін «гетероарил» стосується одновалентного ароматичного радикалу 5-, 6- або 7-членного кільця і включає конденсовані кільцеві системи (принаймні одна з яких є ароматичною), що мають 5-10 атомів, які містять принаймні один гетероатом, незалежно вибраний з азоту, кисню та сірки. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються цим, піридиніл, імідазоліл, імідазопіридиніл, піримідиніл, піразоліл, тріазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензіміда 95641 18 золіл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, тріазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тріазоліл, тіадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл та фуропіридиніл. Спіро частки також входять до обсягу цього визначення. Гетероарильні групи можуть бути необов'язково заміщені незалежно одними або більше замісниками, описаними тут. Як приклад, а не обмеження, зв'язані вуглецем гетероцикли та гетероарили зв'язані у положенні 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, положенні 3, 4, 5 або 6 піридазину, положенні 2, 4, 5 або 6 піримідину, положенні 2, 3, 5 або 6 піразину, положенні 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, положенні 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, положенні 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, положенні 2 або 3 азиридину, положенні 2, 3 або 4 азетидину, положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або положенні 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. Додатковими прикладами зв'язаних вуглецем гетеро циклів є 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 5-піридил, 6-піридил, 3-піридазиніл, 4-піридазиніл, 5піридазиніл, 6-піридазиніл, 2-піримідиніл, 4піримідиніл, 5-піримідиніл, 6-піримідиніл, 2піразиніл, 3-піразиніл, 5-піразиніл, 6-піразиніл, 2тіазоліл, 4-тіазоліл або 5-тіазоліл. Як приклад, а не обмеження, зв'язані з азотом гетероцикли та гетероарили зв'язані у положенні 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2піроліну, 3-піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2імідазоліну, 3-імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2піразоліну, 3-піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індолину, 1Н-індазолу, положенні 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, положенні 4 морфоліну та положенні 9 карбазолу або -карболіну. Крім того, більш типово, зв'язані з азотом гетероцикли включають 1-азиридил, 1-азетедил, 1-піроліл, 1імідазоліл, 1-піразоліл та 1-піперидиніл. Використаний тут термін «галоген» означає фтор, хлор, бром або йод. Використані тут терміни в однині означають один або більше. Використані тут терміни «сполука за даним винаходом», «сполуки за даним винаходом» та «сполуки формули І» включають сполуки формули І та їх таутомери, розчинені енантіомери, розчинені діастереомери, рацемічні суміші, Mсольвати, метаболіти, солі (включаючи фармацевтично прийнятні солі) та фармацевтично прийнятні проліки. Має бути зрозумілим, що у прикладах, де два або більше радикалів використовують підряд для визначення замісника, прикріпленого до структури, названий першим радикал вважається кінцевим і названий останнім радикал вважається прикріпленим до даної структури. Отже, наприклад, радикал арилалкілу прикріплений до даної структури алкільною групою. AKT інгібітори Сполуки формули І за винаходом є корисними для інгібування AKT протеїн кіназ. Такі сполуки є корисними як терапевтичні агенти проти захворювань, які можна лікувати шляхом інгібування сиг 19 нального шляху AKT протеїн кінази та рецепторних шляхів тирозин і серин/треонін кінази. Зокрема, було виявлено, що окремі сполуки 2 формули І, в яких OR є ОН, є щонайменше у 50 разів більш селективними для AKT порівняно з протеїн кіназою А (PKA). Наприклад, щонайменше у 100 разів та, як додатковий приклад, щонайменше у 150 разів більш селективними для AKT порівняно з PKA. Вибірковість відносно PKA є бажаною, оскільки PKA залучена до багатьох клітинних процесів, важливих для нормального функціонування та фізіології багатьох типів клітин. Крім того, не вважають, що інгібування PKA робить внесок до анти-проліферативних та про-апоптичних ефектів AKT інгібування. Отже, інгібування PKA може спричинити несприятливі події, не пов'язані з AKT інгібуванням, без сприяння перевагам AKT інгібування, що змінюють захворювання. Сполуки формули І можуть також бути корисними як інгібітори тирозин кіназ, а також серин і треонін кіназ на додаток до AKT. Загалом, один аспект винаходу включає сполуки формули І: та їх таутомери, розчинені енантіомери, розчинені діастереомери, сольвати, метаболіти, солі та фармацевтично прийнятні проліки, де: 1 R є Η, Me, Et, вініл, CF3, CHF2 або CH2F; 2 R є Н або Me; 5 R є Η, Me, Et або CF3; Aє G є феніл, необов'язково заміщений від однієї 9 до чотирьох R групами, або 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений галогеном; 6 7 R та R незалежно є Н, ОСН3, (С3-С6 циклоалкіл)-(СН2), (С3-С6 циклоалкіл)-(СН2СН2), V-(CH2)0-1, де V є 5-6-членний гетероарил, що має від одного до двох кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з N, О та S, W-(CH2)1-2, де W є феніл, необов'язково заміщений F, СІ, Br, I, OMe, CF3 або Me, С3-С6-циклоалкіл, необов'язково заміщений С1-С3 алкілом або О(С1-С3 алкілом), гідрокси-(С3-С6циклоалкіл), фтор-(С3-С6-циклоалкіл), СН(СН3)СН(ОН)феніл, 4-6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений F, ОН, С1-С3-алкілом, циклопропілметилом або C(=O)(С1-С3 алкілом), 95641 20 або С1-С6-алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з ОН, оксо, О(С1-С6-алкілу), CN, F, NH2, NН(С1-С6алкілу), N(С1-С6-алкілу)2, циклопропілу, фенілу, імідазолілу, піперидинілу, піролідинілу, морфолінілу, тетрагідрофуранілу, оксетанілу або тетрагідропіранілу, 6 7 або R та R разом з азотом, до якого якого вони прикріплені, утворюють 4-7-членне гетероциклічне кільце, де згадане гетероциклічне кільце необов'язково заміщене однією або більше групами, незалежно вибраними з ОН, галогену, оксо, CF3, CH2CF3, СН2СН2ОН, О(С1-С3 алкілу), С(=О)СН3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, циклопропілметилу та С1-С3 алкілу; a b R та R є H, a b 6 або R є Η та R і R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, що має один або два кільцеві атоми азоту; c d R та R є Η або Me, c d або R та R разом з атомом, до якого вони прикріплені, утворюють циклопропільне кільце; 8 R є Η, Me, F або ОН, 8 6 або R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, що має один або два кільцеві атоми азоту; 9 кожний R є незалежно галоген, С1-С6алкіл, С3-С6-циклоалкіл, О-(С1-С6-алкіл), CF3, OCF3, S(С1С6-алкіл), CN, ОСН2-феніл, СН2О-феніл, NH2, NH(С1-С6-алкіл), N-(С1-С6-алкіл)2, піперидин, піролідин, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, ОН, SО2(С1-С6алкіл), C(O)NH2, С(О)NН(С1-С6-алкіл) та С(О)N(С1С6 -алкіл)2; 10 R є Н або Me; та m, n та p є незалежно 0 або 1. В іншому втіленні сполуки формули І включають сполуки, де G є феніл, необов'язково заміще9 ний від однієї до чотирьох груп R ; та 6 7 R та R є незалежно Н, (С3-С6 циклоалкіл)(СН2), (С3-С6 циклоалкіл)-(СН2СН2), V-(CH2)0-1, де V є 5-6-членний гетероарил, що має від одного до двох кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з N, О та S, W-(CH2)1-2, де W є феніл, необов'язково заміщений F, СІ або Me, С3-С6-циклоалкіл, гідрокси-(С3-С6-циклоалкіл), фтор-(С3-С6-циклоалкіл), СН(СН3)СН(ОН)феніл або С1-С6-алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з ОН, О(С1-С6-алкілу), CN, F, NH2, NН(С1-С6-алкілу), N(С1-С6-алкілу)2, піперидинілу та піролідинілу, 6 7 або R та R разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють 4-6-членне гетероциклічне кільце, де згадане гетероциклічне кільце необов'язково заміщене однією або більше групами, незалежно вибраними з ОН, галогену, оксо, CF3, CH2CF3 та (С1-С3)алкілу; c d R та R є Н або Me; 8 R є Н, Me або ОН; та 9 кожний R є незалежно галоген, С1-С6-алкіл, С3-С6-циклоалкіл, О-(С1-С6-алкіл), CF3, OCF3, S(С1С6-алкіл), CN, СН2О-феніл, NH2, NН-(С1-С6-алкіл), N-(С1-С6-алкіл)2, піперидин, піролідин, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SО2(С1-С6-алкіл), C(O)NH2, С(О)NН(С1-С6-алкіл) та C(O)N(С1-С6-алкіл)2. 21 95641 Стосовно групи G формули І, прикладами є феніл, необов'язково заміщений однією або біль9 ше R групами, незалежно вибраними з F, СІ, Br, CN, метилу, етилу, ізопропілу, ОСН3, ОСН2СН3, CF3, OCF3, SCH3, OCH2Ph та циклопропілу. Показовими втіленнями є, але вони не є обмежувальними, феніл, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4хлорфеніл, 2-фторфеніл, 3-фторфеніл, 4фторфеніл, 2-бромфеніл, 3-бромфеніл, 4бромфеніл, 2-метилфеніл, 3-метилфеніл, 4метилфеніл, 2-етилфеніл, 3-етилфеніл, 4етилфеніл, 2-ізопропілфеніл, 3-ізопропілфеніл, 4ізопропілфеніл, 2-трифторметилфеніл, 3трифторметилфеніл, 4-трифтор-метилфеніл, 2ціанофеніл, 3-ціанофеніл, 4-ціанофеніл, 2метоксифеніл, 3-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 2етоксифеніл, 3-етоксифеніл, 4-етоксифеніл, 2тіометилфеніл, 3-тіометилфеніл, 4-тіометилфеніл, 2-трифторметоксифеніл, 3-трифторметоксифеніл, 4-трифторметоксифеніл, 2-циклопропілфеніл, 3циклопропілфеніл, 4-циклопропілфеніл, 4-хлор-3 6 7 Стосовно груп R та R формули І, термін «(С3-С6-циклоалкіл)-(СН2)» включає циклопропілСН2, циклобутил-СН2, циклопентил-СН2 та циклогексил-СН2. 6 22 фторфеніл, 3,4-дифторфеніл, 4-бром-3фторфеніл, 3-фтор-4-метилфеніл, 3-фтор-4метоксифеніл, 3-фтор-4-трифторметилфеніл, 4ціано-3-фторфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 2,4дихлорфеніл, 2,4-дифторфеніл, 2-хлор-4фторфеніл, 2-фтор-4-хлорфеніл, 3,5-дихлорфеніл, 3,5-дифторфеніл, 3-хлор-5-фторфеніл, 3-хлор-4фторфеніл, 3-бром-4-фторфеніл, 3,5-дифтор-4хлорфеніл, 2,3-дифтор-4-хлорфеніл, 2,5-дифтор4-хлорфеніл, 3,5-дифтор-4-бромфеніл, 2,3дифтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл та 4-(ОСН2Рh)-феніл. 9 Іншим прикладом групи G формули І є, коли R є І. Показовим втіленням є 4-йодфеніл. Стосовно групи G формули І, фраза «5-6членний гетероарил, необов'язково заміщений галогеном» включає тіофени та піридини, необов'язково заміщені галогенами. Конкретними прикладами є, але вони не є обмежувальними, такі структури: 6 7 Стосовно груп R та R формули І, термін «V(CH2)0-1» включає, але не обмежується цим, такі структури: 7 Стосовно груп R та R формули І, термін «гідрокси-(С3-С6-циклоалкіл)» включає, але не обмежуються цим, такі структури: 6 7 Стосовно груп R та R формули І, термін «фтор-(С3-С6-циклоалкіл)» включає, але не обмежується цим, такі структури: 6 7 Стосовно груп R та R формули І, фраза «С1-С6-алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з ОН, ОМе та CN», включає, але не обмежується цим, СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН2СН2ОН, СН2СН(ОН)СН2, СН2СН2СН(ОН)СН3, 23 95641 СН2С(ОН)(СН3)2, СН2ОМе, СН2СН2ОМе, СН2СН2СН2ОМе, СН2СН(ОМе)СН2, СН2СН2СН(ОМе)СН3, СН2С(ОМе)(СН3)2, CH2CN, CH2CH2CN, CH2CH2CH2CN, CH2CH(CN)CH2, CH2CH2CH(CN)CH3, CH2C(CN)(CH3)2 та подібне. 6 7 Стосовно груп R та R формули І, в окремих втіленнях термін «гетероарил» стосується 5-6членного гетероарилу, що має від одного до двох кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο та S. 10 В одному втіленні формули I R є Η. 10 В іншому втіленні формули І R є метил. 2 В одному втіленні формули І OR перебуває у (S) або (R) конфігурації. В конкретному втіленні 2 R є Н. 2 В іншому втіленні формули І R є метил. 5 В одному втіленні формули І R є Н. В іншому 5 втіленні R є метил, де згаданий метил необов'язково перебуває у (S) конфігурації. 1 В одному втіленні формули І R є метил, де згаданий метил необов'язково перебуває у (R) 1 конфігурації. В іншому втіленні R є Н. В одному втіленні формули І G є феніл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з F, СІ, Вr, Me, Et, ізопропілу, CN, CF3, OCF3, SMe, ОМе та CH2OPh. Показовими втіленнями G є феніл, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4-фторфеніл, 4бромфеніл, 4-метилфеніл, 4-етилфеніл, 4ізопропілфеніл, 4-трифторметилфеніл, 4ціанофеніл, 4-метоксифеніл, 4-етоксифеніл, 4тіометилфеніл, 4-трифторметоксифеніл, 4циклопропілфеніл, 4-хлор-3-фторфеніл, 3,4дифторфеніл, 4-бром-3-фторфеніл, 3-фтор-4метилфеніл, 3-фтор-4-метоксифеніл, 3-фтор-4трифторметилфеніл, 4-ціано-3-фторфеніл, 3,4дихлорфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 2,4-дифторфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 2-фтор-4-хлорфеніл, 3,5дихлорфеніл. 3,5-дифторфеніл, 3-хлор-5фторфеніл, 3-хлор-4-фторфеніл, 3-бром-4 6 7 В одному втіленні R або R може бути Н. 6 7 В одному втіленні R або R може бути ОСН3. 6 7 В одному втіленні R або R може бути (С3-С6 циклоалкіл)-(СН2). 6 7 В одному втіленні R або R може бути (С3-С6 циклоалкіл)-(СН2СН2). 6 7 В одному втіленні R або R може бути V(CH2)0-1, де V є 5-6-членний гетероарил, що має 24 6 7 Стосовно груп R та R формули І, в окремих втіленнях фраза «4-6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений F, ОН, С1-С3-алкілом, циклопропілметилом або С(=О)(С1-С3 алкілом)», стосується 4-6-членного гетероциклу, що має від одного до двох кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο та S та необов'язково заміщених СН3 або С(=О)СН3 замісником. Прикладами є, але вони не є обмежувальними, такі структури: фторфеніл, 3,5-дифтор-4-хлорфеніл, 2,3-дифтор4-хлорфеніл, 2,5-дифтор-4-хлорфеніл, 3,5дифтор-4-бромфеніл, 2,3-дифтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл або 4-(ОСН2Рh)-феніл. У конкретних втіленнях G є 4-хлорфеніл, 2,4дихлорфеніл, 3-хлор-4-фторфеніл, 3,4дифторфеніл, 4-хлор-3-фторфеніл, 3,4дихлорфеніл, 3-фтор-4-бромфеніл, 4метоксифеніл, 4-фторфеніл, 4-бромфеніл, 4ціанофеніл, 4-трифторметилфеніл, 4тіометилфеніл або 4-метилфеніл. 9 У додаткових втіленнях R може бути І або ОСН2-феніл. Додатково, G може бути 4-йодфеніл, 4трифторметоксифеніл, 3,5-дифторфеніл, 4-бром3-фторфеніл, 3-фтор-4-метоксифеніл, 3-фтор-4трифторметилфеніл, 3-трифторметокси-4хлорфеніл, 3-фтор-4-трифторметоксифеніл, 3трифторметил-4-хлорфеніл, 3-трифторметокси-4фторфеніл, 3,5-біс(трифторметил)феніл, 3-хлор5-фторфеніл, 3-бром-4-метоксифеніл, 2-фтор-4хлорфеніл, 2-фтор-4-бромфеніл, 2-фтор-4трифторметилфеніл або 3-трифторметил-4фторфеніл. В одному втіленні G може бути 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений галогеном. В окремих втіленнях G є тіофен або піридин, необов'язково заміщений галогеном. Конкретними втіленнями є: від одного до двох кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з Ν, Ο та S. 6 7 В одному втіленні R або R може бути W(CH2)1-2, де W є феніл, необов'язково заміщений F, СІ, Br, I, OMe, CF3 або Me. 6 7 В одному втіленні R або R може бути С3-С6циклоалкіл, необов'язково заміщений С1-С3 алкілом або О(С1-С3 алкілом). 25 95641 6 26 7 В одному втіленні R або R може бути гідрокси-(С3-С6-циклоалкіл). 6 7 В одному втіленні R або R може бути фтор(С3-С6-циклоалкіл). 6 7 В одному втіленні R або R може бути СН(СН3)СН(ОН)феніл. 6 7 В одному втіленні R або R може бути 4-6членний гетероцикл, необов'язково заміщений F, OH, С1-С3 алкілом, циклопропілметилом або 6 7 С(=О)СН3. В іншому втіленні R або R може бути 4-6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений С1-С3 алкілом або С(=О)СН3. 6 7 В одному втіленні R або R може бути С1-С6алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з ОН, оксо, О(С1-С6-алкілу), CN, F, NH2, NН(С1-С6-алкілу), N(С1-С6-алкілу)2, циклопропілу, фенілу, імідазолілу, піперидинілу, піролідинілу, морфолінілу, тетрагідрофуранілу, оксетанілу і тетрагідропіранілу. 6 7 В іншому втіленні R або R може бути С1-С6алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з ОН, оксо, О(С1-С6-алкілу), CN, F, NH2, NН(С1-С6-алкілу), N(С1-С6-алкілу)2, циклопропілу, фенілу, імідазолілу, піперидинілу, піролідинілу, морфолінілу і тетрагідропіранілу. 6 7 В одному втіленні R або R може бути Н. 6 7 В іншому втіленні R або R може бути метил, етил, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил, 3-пентил або CH2-tBu (неопентил). У додатковому втіленні 6 7 R або R може бути СН2СН2ОН, СН2СН2ОМе, CH2CH2CF3, CH2CH(CH3)OH, CH2CH(CF3)OH, CH2CF3, CH2CH2F, CH2C(=O)NH2, CH2C(=O)NH(CH3), CH2C(=O)N(CH3)2, CH2C(=O)NH(iPr), CH2CH2C(=O)NH2, СН(феніл)СН2ОН, СН(тетрагідропіраніл)СН2ОН, СН2СН2СН2(імідазоліл), СН2СН2(морфолініл), СН2(тетрагідропіраніл) або СН2СН2(тетрагідропіраніл) або 6 7 У додатковому втіленні R та R є незалежно СН(ізопропіл)2, СН2СН2СН2ОН, СН(СН2СН2ОН)2, СН(СН2СН2ОМе)2, СН2СН2СН2ОМе, CH2CN, СН2феніл. 6 7 В іншому втіленні R або R може бути ОСН3. 6 7 В іншому втіленні R або R може бути СН2циклопропіл або СН2-циклопентил. У додатково6 7 му втіленні R або R може бути СН2-циклобутил. 6 7 В іншому втіленні R або R може бути СН26 7 (пірид-3-ил). У додатковому втіленні R або R може бути СН2-(пірид-2-ил) або СН2-(пірид-4-ил). 6 7 В іншому втіленні R або R може бути циклопропіл, циклопентил, циклогексил, 4метоксициклогексил, 4,4-диметилциклогексил, 3,3-диметил-циклогексил або 4гідроксициклогекс-1-ил. 6 7 В іншому втіленні R або R може бути СН(СН3)СН(ОН)феніл. 6 7 В іншому втіленні R або R може бути піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл або 6 7 В інших втіленнях R та R разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють 4-7-членне гетероциклічне кільце, де згадане гетероциклічне кільце необов'язково заміщене однією або більше групами, незалежно вибраними з ОН, галогену, оксо, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, OCH3, C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3 та (С1С3)алкілу. 6 7 У конкретних втіленнях NR R вибирають з таких структур: 27 95641 6 28 7 В іншому втіленні NR R вибирають з таких структур: 8 6 В одному втіленні R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, що має один або два кіль7 цеві атоми азоту. В окремих втіленнях R є Н. 8 6 В іншому втіленні R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, що має один кільцевий 7 атом азоту. В окремих втіленнях R є Н. a b 6 В одному втіленні R є Н, a R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють 56-членне гетероциклічне кільце, що має один або 7 два кільцеві атоми азоту. В окремих втіленнях R є Н. a b 6 В іншому втіленні R є Η, a R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють 56-членне гетероциклічне кільце, що має один 7 кільцевий атом азоту. В окремих втіленнях R є Н. В одному втіленні формули І m є 1, n є 0, p є 0, так що А представлене формулою 1: 6 7 8 c d де G, R , R , R , R та R є такими, як визначено тут. В окремих втіленнях групи А, що має форму8 8 лу 1, R є Η або ОН. В окремих втіленнях R є Н. У конкретних втіленнях А має таку конфігурацію: В окремих втіленнях групи А, що має форму6 7 лу 1, NR R є NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NHiPr, В окремих втіленнях групи А, що має формуc d c d лу 1, R та R є Н. В інших втіленнях R та R разом з атомом, до якого вони прикріплені, утворюють циклопропільне кільце. В окремих втіленнях групи А, що має форму6 7 лу 1, R та R є незалежно Н, С3-С6-циклоалкіл, гетероарил-(СН2), гідрокси-(С3-С6-циклоалкіл), СН(СН3)СН(ОН)феніл або (С1-С6)-алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з ОН, ОМе та CN. У конк6 7 ретних втіленнях R та R є незалежно Н, метил, етил, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил, 3-пентил, СН(ізопропіл)2, СН2СН2ОН, СН2СН2СН2ОН, СН(СН2СН2ОН)2, СН2СН2ОМе, СН(СН2СН2ОМе)2, СН2СН2СН2ОМе, CH2CN, СН2-циклопропіл, СН2циклобутил, CH2-tBu, циклопентил, циклогексил, СН2-феніл, СН2-(пірид-2-ил), СН2-(пірид-3-ил), СН2-(пірид-4-ил), 4-гідроксициклогекс-1-ил або СН(СН3)СН(ОН)феніл. У додаткових втіленнях групи А, що має фо6 7 рмулу 1, R або R може бути ОСН3, С3-С6циклоалкіл, необов'язково заміщений ОСН3, 5-6членний гетероцикл, необов'язково заміщений СН3 або С(=О)СН3, або С1-С6-алкіл, необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з ОН, оксо, О(С1-С6-алкілу), CN, F, NH2, NН(С1-С6-алкілу), N(С1-С6-алкілу)2, циклопропілу, фенілу, імідазолілу, піперидинілу, піролідинілу, морфолінілу і тетрагідропіранілу. 6 7 У конкретних втіленнях R або R можуть незалежно бути CH2CF3, CH2CH2F, СН2циклопентил, 4-метоксициклогексил, 4,4диметилциклогексил, 3,3-диметилциклогексил, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, NHtBu, NH(CH2-tBu), NН(СН2-циклопропіл), NН(СН2-циклобутил), NН(циклопентил), NН(СН2 29 95641 пiридил), NН(циклогексил), NН(3-пентил), NHCH(ізопропіл)2, NH(CH2CH2OH), NH(CH2CH2CH2OH), NH(CH2CH2OMe), NH(CH2CH2CH2OMe), NH(CH2CN), NMe2, NMeEt, NMePr, NMe(iPr), NMe(CH2-циклопропіл), NMе(СН2-циклобутил), NMe(CH2CH2OH), NMe(CH2CH2CH2OH), NMe(CH2CH2OMe), NMe(CH2CH2CH2OMe), NEt2, NEtPr, NEt(iPr), NEt(CH2-циклопропіл), NЕt(СН2-циклобутил), NEt(CH2CH2OH), NEt(CH2CH2CH2OH), В інших втіленнях групи А, що має формулу 6 7 1, R та R разом з N, до якого вони прикріплені, 6 7 30 утворюють 4-6-членне гетероциклічне кільце, яке має кільцевий атом азоту і необов'язково має другий кільцевий гетероатом, вибраний з N та О, де згадане гетероциклічне кільце необов'язково заміщене однією або більше групами, незалежно вибраними з ОН, галогену, оксо, CH2CF3 та (С16 С3)алкілу. Наприклад, в окремих втіленнях R та 7 R разом з N, до якого вони прикріплені, утворюють піролідинільне, піперидинільне, азетидинільне, морфолінільне або піперизинільне кільце, де згадані піролідинільне, піперидинільне, азетидинільне, морфолінільне та піперазинільне кільця, необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з ОН, F метилу, CH2CF3 та оксо. В окремих втіленнях групи А, що 6 7 має формулу 1, NR R вибирають з таких структур: У додаткових втіленнях R та R разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють 4-6членне гетероциклічне кільце, де згадане гетероциклічне кільце необов'язково заміщене однією або більше групами, незалежно вибраними з ОН, галогену, оксо, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, OCH3, C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3 та (С16 7 С3)алкілу. У конкретному втіленні NR R має таку структуру: В окремих втіленнях групи А, що має форму6 8 лу 1, R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, що має один або два кільцеві атоми азо6 8 ту. В інших втіленнях R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють піролідинільне або піперидинільне кільце. У конкретних втіленнях групу А вибирають з таких формул: 31 95641 У додаткових втіленнях групу А вибирають з таких формул: 32 33 95641 34 35 95641 36 37 95641 38 39 95641 40 41 95641 42 43 95641 44 45 95641 У додаткових втіленнях групу А вибирають з таких формул: 46 47 95641 В окремих втіленнях сполуки за даним винаходом представлені формулою 1В: 6 7 де G, R та R є такими, як визначено тут. В іншому втіленні формули І m є 1, n є 1, р є 0, так що А представлений формулою 2: 6 7 8 c 48 6 8 або R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють піперидинільне або піролідинільне кільце. У додаткових втіленнях групи А, що має фо6 7 рмулу 2, R або R може незалежно бути ізобутил, тетрагідропіраніл, СН(феніл)СН2ОН, СН(тетрагідропіраніл)СН2ОН, циклогексил, СН2СН2ОН, СН2СН2ОСН3, СН2СН(СН3)ОН, CH2CH(CF3)OH, CH2C(=O)N(CH3)2, CH2C(=O)NH2, СН2СН2СН2(імідазоліл) або В окремих втіленнях групи А, що має форму6 7 лу 2, NR R є NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NH(iPr), NH(СН2-циклопропіл), NH(СН2-циклобутил), NMe2, NMeEt, NMePr, NMe(iPr), NEt2, NEtPr або NEt(iPr). В окремих втіленнях групи А, що має форму6 7 лу 2, NR R є NH(ізобутил), NH(CH2CH2OH), NH(CH2CH2OCH3), NH(CH2C(=O)N(CH3)2), NH(CH2CH(CH3) ОН), NH(циклогексил), NH(тетрагідропіраніл), NH(СН(феніл)СН2ОН), NH(СН(тетрагідро-піраніл)СН2ОН), NMe(CH2CH2OMe), NH(CH2C(=O)NH2), NH(СН2СН2СН2(імідазоліл)) або d де G, R , R , R , R та R є такими, як визначено тут. В окремих втіленнях А має таку конфігурацію: 6 7 6 7 В інших втіленнях NR R вибирають з таких структур: В окремих втіленнях групи А, що має форму8 лу 2, R є Η або Me. В окремих втіленнях групи А, що має формуc d c d лу 2, R та R є метил. В інших втіленнях R та R є Н. c d В окремих втіленнях R та R разом з атомом, до якого вони прикріплені, утворюють циклопропільне кільце. В окремих втіленнях групи А, що має форму6 7 лу 2, R та R є незалежно Н, метил, етил, пропіл, ізопропіл, СН2-циклопропіл або СН2-циклобутил, 6 7 або R та R разом з азотом, до якого вони прикріплені, утворюють піролідинільне, піперидинільне або азетидинільне кільце, В інших втіленнях NR R вибирають з таких структур: В окремих втіленнях групи А, що має форму6 7 лу 2, R та R є Н. У конкретних втіленнях А вибирають з: 49 У додаткових втіленнях А вибирають з: 95641 50 51 В окремих втіленнях сполуки за даним винаходом представлені формулою 2В: 95641 52 53 95641 54 c c d 6 7 де G, R , R , R та R є такими, як визначено тут. В іншому втіленні формули І m є 1, n є 0 та р є 1, так що А представлене формулою 3: 6 7 8 a b c В окремих втіленнях групи А формули 3 R та d c d R є Н. В інших втіленнях R та R разом з атомом, до якого вони прикріплені, утворюють циклопропільне кільце. 6 В окремих втіленнях групи А формули 3 R та 7 R є незалежно Н, метил, етил, пропіл, ізопропіл, t-бутил, СН2-циклопропіл або СН2-циклобутил. 6 7 В окремих втіленнях NR R формули 3 є NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NH(iPr), NHtBu, NH(СН2циклопропіл) або NH(СН2-циклобутил). В окремих втіленнях групи А, що має форму6 7 лу 3, R та R є Н. У конкретних втіленнях А є: d де G, R , R , R , R , R , R та R є такими, як визначено тут. В окремих втіленнях А має таку конфігурацію: a В інших втіленнях групи А формули 3 R та 8 b 6 R є Н, a R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють 5-6-членне гетероциклічне кільце, де один з кільцевих атомів є азотом. В b 6 окремих втіленнях R та R разом з атомами, до яких вони прикріплені, утворюють піролідинільне 7 кільце. В окремих втіленнях R є Н. У конкретних втіленнях А вибирають з: В окремих втіленнях групи А, що має форму8 лу 3, R є Н. В окремих втіленнях сполуки за даним винаходом представлені формулою 3В: 6 7 8 де G, R , R та R є такими, як визначено тут. В окремих втіленнях А має таку конфігурацію: 6 7 де G, R та R є такими, як визначено тут. В окремих втіленнях формули І m є 0, n є 0 та p є 1, так що А представлене формулою 4: В окремих втіленнях групи А, що має форму8 6 7 лу 4, R є Н. В окремих втіленнях R та R є незалежно Η або Me. У конкретних втіленнях А вибирають з: 55 95641 6 56 7 В окремих втіленнях R або R може бути метил, іРr, піперидиніл, тетрагідрофураніл, CH2CH2CF3, СН2СН2(морфолініл), СН2(тетрагідропіраніл), СН2СН2С(тетрагідропіраніл), CH2C(=O)NH(iPr), CH2C(=O)N(Me)2 або Додатковими втіленнями А є: В окремих втіленнях сполуки за даним винаходом представлені формулою 4В: 57 5 де G та R є такими, як визначено тут. В окремих втіленнях сполуки за даним винаходом представлені формулою 4С: 5 де G та R є такими, як визначено тут. Сполуки за даним винаходом можуть мати один або більше асиметричні центри; відповідно, такі сполуки можуть бути виготовлені як окремі (R)- або (S)-стереоізомери або їхні суміші. Якщо не вказано інакше, передбачають, що опис або назва конкретної сполуки в описі та формулі винаходу включає як окремі енантіомери, так і діастереомери та їхні суміші, рацемічні чи навпаки. Відповідно, даний винахід також включає усі такі ізомери, у тому числі діастереомерні суміші, чисті діастереомери та чисті енантіомери сполук за даним винаходом. Термін «енантіомери» стосується двох стереоізомерів сполуки, які є дзеркальними відображеннями один одного, не здатними до накладання. Термін «діастереомер» стосується пари оптичних ізомерів, які не є дзеркальними відображеннями один одного. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад, точки плавлення, точки кипіння, спектральні властивості та реактивності. Сполуки за даним винаходом можуть також існувати у різних таутомерних формах, і всі такі форми входять до обсягу даного винаходу. Термін «таутомер» або «таутомерна форма» стосується структурних ізомерів різної енергії, що є взаємозамінними за допомогою бар'єру низької енергії. Наприклад, протонові таутомери (також відомі як прототропні таутомери) мають у своєму складі взаємні перетворення в результаті міграції протону, такі як кето-енольні та імін-енамінові ізомеризації. Валентні таутомери мають у своєму складі взаємні перетворення в результаті реорганізації деяких з електронів зв'язку. У показаних тут структурах, якщо стереохімія будь-якого конкретного хирального атому не зазначена, тоді всі стереоізомери розглядаються і 95641 58 охоплюються як сполуки за винаходом. Якщо стереохімія зазначена жирним клином або пунктирною лінією, що представляє конкретну конфігурацію, тоді цей стереоізомер таким чином зазначений і визначений. Сполуки формули І включають сольвати, фармацевтично прийнятні проліки та солі (у тому числі фармацевтично прийнятні солі) таких сполук. Фраза «фармацевтично прийнятний» вказує на те, що речовина або композиція є хімічно та/або токсикологічно сумісною з іншими інгредієнтами, що складають композицію, та/або ссавцем, якого нею лікують. «Сольват» стосується асоціації або комплексу однієї або більше сольвентних молекул та сполуки за винаходом. Прикладами розчинників, які утворюють сольвати, є, але вони не є обмежувальними, вода, ізопропанол, етанол, метанол, ДМСО, етилацетат, оцтова кислота та етаноламін. Термін «гідрат» може також бути використаний стосовно комплексу, де сольвентною молекулою є вода. «Проліки» є сполукою, яка може бути перетворена за фізіологічних умов або шляхом сольволізу на вказану сполуку або на сіль такої сполуки. Проліки включають сполуки, де осад амінокислоти або поліпептидний ланцюг з двох або більше (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних осадів ковалентно з'єднаний через амідний або складно-ефірний зв'язок із вільною амін-, гідрокси-групою або групою карбонової кислоти сполуки за даним винаходом. Амінокислотні осади включають, але не обмежені цим, 20 природних амінокислот, які звичайно позначають трибуквеними символами, а також включають фосфосерин, фосфотреонін, фосфотирозин, 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, гама-карбоксиглютамат, гіпюрову кислоту, октагідроіндол-2-карбонову кислоту, статин, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-карбонову кислоту, пеніциламін, орнітин, 3-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гама-амінмасляну кислоту, циртулін, гомоцистеїн, гомосерин, метил-аланін, пара-бензоїлфенілаланін, фенілгліцин, пропаргілгліцин, саркозин, метіонін сульфон і трет-бутил гліцин. Також до обсягу винаходу входять додаткові типи проліків. Наприклад, вільна карбонова група сполуки формули І може бути виведена як амідний або алкільний складний ефір. Як інший приклад сполуки за даним винаходом, які містять вільні гідроксигрупи, можуть бути виведені як проліки шляхом перетворення гідроксигрупи на групу, таку як, але не обмежуючись цим, складний ефір фосфату, гемісукцинат, диметиламінацетатна або фосфорилоксиметилоксикарбонільна група, як зазначено у Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Також сюди входять карбаматні проліки гідрокси- та аміногруп, а також карбонатні проліки, сульфонат складні ефіри та сульфат складні ефіри гідроксигруп. Також сюди входять дериватизації гідроксигруп, таких як (ацилокси)метил та (ацилокси)етил ефіри, де ацильна група може бути алкільним склад 59 ним ефіром, необов'язково заміщеним групами, у тому числі, але не обмежуючись цим, ефірними, амінними та карбокислотними функціональностями, або де ацильна група є складним ефіром амінокислоти, як описано вище. Проліки цього типу описані у J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Більш конкретними прикладами є заміщення атому водню спиртової групи групою, такою як (С1С6)алканоїлоксиметил, 1-((С1С6)алканоїлокси)етил, 1-метил-1-((С1С6)алканоїлокси)етил, (С1С6)алкоксикарбонілоксиметил, N-(С1-С6)алкоксикарбоніламінметил, сукциноїл, (С1-С6)алканоїл, амін(С1-С4)алканоїл, арилацил та -амінацил або -амінацил--амінацил, де кожну -амінацильну групу незалежно вибирають з природних Lамінокислот, Р(О)(ОН)2, -Р(О)(О(С1-С6)алкілу)2 або глікозилу (радикалу, що є результатом видалення гідроксильної групи геміацетальної форми карбогідрату). Вільні аміни сполук формули І можуть також бути виведені як аміди, сульфонаміди або фосфонаміди. Усі ці частки можуть мати у своєму складі групи, включаючи, але не обмежуючись цим, функціональності ефіру, аміну та карбонової кислоти. Наприклад, проліки можуть бути утворені шляхом заміщення атому водню в амінній групі групою, такою як R-карбоніл, RO-карбоніл, NRR'1 карбоніл, де R та R кожний незалежно є (С1С10)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл або бензил, або Rкарбоніл є природний -амінацил або природний -амінацил-природний -амінацил, C(OH)C(O)OY, де Υ є Η, (С1-С6)алкіл або бензил, -C(OY0)Y1, де Y0 є (С1-С4) алкіл та Υ1 є (С1С6)алкіл, карбокси(С1-С6)алкіл, амін(С1-С4алкіл або моно-N- або ди-N,N-(С1-С6)алкіламіналкіл, або -C(Y2)Y3, де Y2 є Η або метил та Υ3 є моно-Nабо ди-N,N-(С1-С6)алкіламін, морфолін, піперидин-1-іл або піролідин-1-іл. Для додаткових прикладів похідних проліків дивись, наприклад, a) Design of Prodrugs (Конструювання проліків), за редакцією Н. Bundgaard (Elsevier, 1985) та Methods in Enzymology (Методи в ензимології), Том 42, стор. 309-396, за редакцією K. Widder та ін. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development (Підручник з конструювання та розробки проліків) за редакцією Krogsgaard-Larsen та Η. Bundgaard, Глава 5 "Design and Application of Prodrugs" («Конструювання та застосування проліків»), автор Η. Bundgaard, стор. 113-191 (1991); с) Η. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews (Огляди сучасного доставляння ліків), 8:1-38 (1992); d) Η. Bundgaard та ін., Journal of Pharmaceutical Sciences (Журнал фармацевтичної науки), 77:285 (1988); та e) N. Kakeya та ін., Chem. Pharm. Bull. (Хим. Фарм. Бюл.), 32:692 (1984), кожний з яких спеціально включений тут як посилання. Альтернативно або додатково, сполука за винаходом може мати достатньо кислотну групу, достатньо основну групу або обидві функціональні групи та відповідно реагувати з будь-яким із низки неорганічних або органічних основ або кислот для утворення солі. Приклади солей включа 95641 60 ють солі, приготовані шляхом реагування сполуки за даним винаходом з мінеральною або органічною кислотою або неорганічною основою, причому такі солі включають, але не обмежуються цим, сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, моноводеньфосфати, диводеньфосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, формати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себакати, фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати, гексин-1,6діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, ксилолсульфонати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати, -гідроксибутирати, гліколяти, тартрати, метансульфонати, пропансульфонати, нафтален-1-сульфонати, нафтален-2сульфонати та манделати. Оскільки єдина сполука за даним винаходом може містити більше ніж одну кислотну або основну частку, сполуки за даним винаходом можуть включати моно, ди або три-солі в єдиній сполуці. Якщо сполука за винаходом є основою, бажана сіль може бути приготована будь-яким підходящим способом, доступним у цій галузі, наприклад, обробкою вільної основи кислотною сполукою, наприклад, неорганічною кислотою, такою як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і подібні, або органічною кислотою, такою як оцтова кислота, малеїнова кислота, сукцинова кислота, манделінова кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, оксалінова кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, піраносидильна кислота, така як глюкуронова кислота або галактуронова кислота, альфагідрокси кислотою, такою як лимонна кислота або винна кислота, амінокислотою, такою як аспарагінова кислота або глютамінова кислота, ароматичною кислотою, такою як бензойна кислота або корична кислота, сульфоновою кислотою, такою як р-толуолсульфонова кислота або етансульфонова кислота, або подібним. Якщо сполука за винаходом є кислотою, бажана сіль може бути приготована будь-яким підходящим способом, наприклад, обробкою вільної кислоти неорганічною або органічною основою. Прикладами підходящих неорганічних солей є солі, утворені з лужних і лужноземельних металів, таких як літій, натрій, калій, барій та кальцій. Прикладами підходящих солей на базі органічних основ є, наприклад, амоній, дибензиламоній, бензиламоній, 2-гідроксіетиламоній, біс(2гідроксіетил)амоній, фенілетилбензиламін, дибензилетилендіамін та подібні солі. Інші солі кислотних часток можуть включати, наприклад, солі, утворені з прокаїну, хініну та Nметилглюкозаміну, плюс солі, утворені з основних амінокислот, таких як гліцин, орнітин, гістидин, фенілгліцин, лізин та аргінін. В окремих втіленнях сіль є «фармацевтично прийнятною сіллю», яка, якщо не вказано інакше, включає солі, які зберігають біологічну ефектив