Застосування інгібітора ренін-ангіотензинової системи для профілактики діабету

1. Застосування інгібітора ренінангіотензинової системи або його фармацевтично прийнятної солі для виробництва лікарського засобу для профілактики діабету у пацієнта з високим ризиком, що не має ознак дисфункції лівого шлуночка або серцевої недостатності. 2. Застосування за п. 1, де пацієнт з високим ризиком є пацієнтом, що має ризик серцево-судинного кризу внаслідок ішемічної хвороби серця, що маніфестувала, минущих ішемічних нападів або інсульту в анамнезі, або захворювання периферичних судин в анамнезі. 3. Застосування за п. 1 або 2, де інгібітор ренінангіотензинової системи або його фармацевтично прийнятна сіль використовується разом з другим антигіпертензивним засобом, засобом, що знижує C2 2 (11) 1 3 88265 4 Ренін-ангіотензиновая система (RAS) може анамнезі або захворювання периферичних судин в бути охарактеризована інгібуванням ферментів, анамнезі. що синтезують ангіотензини, або блокуванням У більш загальному значенні, даний винахід відповідних рецепторів в ефективних сайтах. Існує відноситься до застосування інгібітору ренінмножина засобів, що знаходяться в продажу або ангіотензинової системи або його фармацевтично на стадії дослідження, які інгібують активність прийнятного похідного для приготування лікарсьRAS, і їх можна поділити на два великих класи: кого засобу для профілактики серцево-судинних інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту кризів у хворих без симптомів дисфункції лівого (АСЕ), прийняті назви яких звичайно закінчується шлуночка або серцевої недостатності. на "-прил" або, у випадку активних метаболітів, "Даний винахід далі відноситься до застосуприлат", і антагоністів по відношенню до рецептовання інгібітору ренін-ангіотензинової системи або рів ангіотензину (більш конкретно, в цей час, АТ1 його фармацевтично прийнятного похідного для рецептор) (антагоністів ангіотензину II), прийняті приготування лікарського засобу для профілактики назви яких звичайно закінчуються на "-сартан", інфаркту міокарда (ІМ), інсульту, серцево-судинної Також потенційно зростає значення класу лікарсьсмерті або маніфестувавшої нефропатії у хворого ких засобів, відомих як інгібітори нейтральної енна цукровий діабет. допептидази (NEP), які також володіють АСЕІншим втіленням даного винаходу є викорисінгібуючою дією або здатністю послаблення активтання інгібітору ренін-ангіотензинової системи або ності RAS, і тому також відомих як NEP/ACEйого фармацевтично прийнятного похідного разом інгібітори. з іншим антигіпертензивним засобом, засобом, що Інгібітори АСЕ добре відомі в даній галузі в знижує вміст холестерину, сечогінним засобом або зв'язку з їх інгібуючою активністю, відносно ангіоаспірином для приготування лікарського засобу тензин-перетворюючого ферменту, чим блокуєтьдля профілактики серцево-судинних кризів, наприся перетворення декапептидного ангіотензину І в клад інсульту, застійної серцевої недостатності, ангіотензин II. Основні фармакологічні і клінічні серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, погіефекти інгібіторів АСЕ є результатом придушення ршення стенокардії, зупинки серця, або процесів синтезу ангіотензину II. Ангіотензин II є сильним реваскуляризації. вазопресорним агентом і, тому, інгібування його Ще одним втіленням даного винаходу є застобіосинтезу може приводити до пониження кров'ясування інгібітору ренін-ангіотензинової системи ного тиску, особливо у тварин і у людей, в яких або його фармацевтично прийнятного похідного гіпертензія пов'язана з ангіотензином II. Інгібітори разом з іншим антигипертензивним засобом, засоАСЕ зарекомендували себе ефективними антигібом, що знижує вміст холестерину, сечогінним пертензивними засобами на різних тваринних мозасобом або аспірином для приготування лікарсьделях і використовуються в клініці для лікування кого засобу для профілактики цукрового діабету гіпертензії у людей. або діабетичних ускладнень. Інгібітори АСЕ також використовуються для ліНаступним втіленням даного винаходу є викокування станів серця, таких як гіпертензія і серцеристання інгібітору ренін-ангіотензинової системи ва недостатність. Відомо, що, принаймні, деякі або його фармацевтично прийнятного похідного інгібітори АСЕ можуть поліпшити (тобто знижуваразом з іншим антигіпертензивним засобом, засоти) показники захворюваності і смертності в групах бом, що знижує вміст холестерину, сечогінним пацієнтів з такими станами серця, як низька фракзасобом або аспірином, для приготування лікарсьція викиду (ФВ) або серцева недостатність (СН), кого засобу для профілактики застійної серцевої але їх роль для більш широкої групи пацієнтів з недостатності (ЗСН) у пацієнта, що не страждав високою мірою ризику без шлуночкової дисфункції раніше застійною серцевою недостатністю. або СН невідома. Іншим втіленням даного винаходу є комбіноДаний винахід, в основному, стосується застований продукт, що містить інгібітор ренінсування інгібітору ренін-ангіотензинової системи ангіотензинової системи або його фармацевтично або його фармацевтично прийнятного похідного прийнятне похідне і інший антигіпертензивний задля приготування лікарського засобу для профіласіб, засіб, що знижує вміст холестерину, сечогінктики серцево-судинних кризів. ний засіб або аспірин, для застосування в профіДаний винахід відноситься також до застосулактиці серцево-судинних кризів. вання інгібітору ренін-ангіотензинової системи або Ще одним втіленням даного винаходу є комбійого фармацевтично прийнятного похідного для нований продукт, що містить інгібітор ренінприготування лікарського засобу для профілактики ангіотензинової системи або його фармацевтично інфаркту міокарда (IМ), погіршення стенокардії і прийнятне похідне і засіб, що знижує вміст холесзупинки серця. терину. Крім того, даний винахід відноситься до застоНаступним втіленням даного винаходу є спосування інгібітору ренін-ангіотензинової системи сіб профілактики серцево-судинних кризів, наприабо його фармацевтично прийнятного похідного клад, інфаркту міокарда, погіршення стенокардії і для приготування лікарського засобу для профілазупинки серця, що включає введення пацієнту, ктики серцево-судинних кризів, таких як, наприпотребуючому такої профілактики, ефективної клад, інфаркту міокарда (ІМ), погіршення стенокакількості інгібітору ренін-ангіотензинової системи рдії або зупинки серця у пацієнта з підвищеним або його фармацевтично прийнятного похідного, і, ризиком серцево-судинних захворювань, наприособливо, пацієнтам з підвищеним ризиком серцеклад, через виявлену ішемічну хворобу серця, во-судинного захворювання. скороминущих ішемічних приступів або інсульту в 5 88265 6 Іншим втіленням даного винаходу є спосіб судинного криза, викликаного маніфестацією ішепрофілактики інфаркту міокарда, інсульту, серцемічної хвороби серця, скороминущих ішемічних во-судинної смерті або маніфестувавшої нефроприступів або інсульту в анамнезі або захворюпатії у хворого цукровим діабетом, що включає вання периферичних судин в анамнезі. Інша група введення вказаному пацієнту ефективної кількості пацієнтів з високою мірою ризику включає таких інгібітору ренін-ангіотензинової системи або його хворих на цукровий діабет. фармацевтично прийнятного похідного. Термін "цукровий діабет", що використовуєтьНаступним втіленням даного винаходу є спося тут, означає як цукровий діабет типу І, також сіб профілактики серцево-судинних кризів, напривідомий як інсулін-залежний цукровий діабет клад, інсульту, застійної серцевої недостатності, (IDMM), так і цукровий діабет типу II, також відосерцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, погімий як інсулін-незалежний цукровий діабет ршення стенокардії, зупинки серця, або процесів (NIDDM). реваскуляризації, або цукрового діабету або діаТермін "діабетичні ускладнення", що викорисбетичних ускладнень, що включає введення пацієтовується тут, означає маніфестувавшу нефропанту, потребуючому такої профілактики, ефективної тію, показання до лазерної терапії або діалізу. кількості інгібітору ренін-ангіотензинової системи Термін «інгібітор ренін-ангіотензинової систеабо його фармацевтично прийнятного похідного ми (RAS) або його фармацевтично прийнятне поразом з ефективною кількістю іншого антигіпертехідне», що використовується тут, означає будь-яку нзивного засобу, засобу, що знижує вміст холестесполуку, яка сама по собі або при введенні блокує рину, сечогінного засобу або аспірину (комбінованегативні ефекти ангіотензину II на судинну мерена терапія). жу, або шляхом зниження синтезу ангіотензину II Ще одним втіленням даного винаходу є спосіб або блокування його дії на рецептор. профілактики застійної серцевої недостатності у Інгібітори RAS включають інгібітори АСЕ, антапацієнта, що не страждав раніше застійною сергоніст ангіотензину II і інгібітори реніну і їх фармацевою недостатністю, що включає введення вкацевтично прийнятні похідні, включаючи проліки і заному пацієнту ефективної кількості інгібітору метаболіти. ренін-анриотензиновой системи або його фармаТермін "інгібітор ангіотензин-перетворюючого цевтично прийнятного похідного разом з ефективферменту ("інгібітор АСЕ") означає засіб або споною кількістю іншого антигіпертензивного засобу, луку, або поєднання двох або більше засобів або засобу, що знижує вміст холестерину, сечогінного сполуки, що володіють здатністю блокувати, частзасобу або аспірину (комбінована терапія). ково або повністю, швидке ферментативне переНесподівано було виявлено, що серцевотворення фізіологічно неактивної декапептидної судинні кризи, такі як інсульт, застійна серцева форми ангіотензину ("Ангіотензин І") в звужуючу недостатність, серцево-судинна смерть, інфаркт судини октапептидну форму ангіотензину ("Ангіоміокарда, погіршення стенокардії, зупинка серця тензин ІІ"). Термін "інгібітор АСЕ" також охоплює або процеси реваскуляризації, такі як операція так звані інгібітори NEP/ACE (що також указуються аортокоронарного шунтування (CABG), РТСА, пеяк інгібітори нейтральної ендопептидази селективриферійна ангіопластика, ампутація, каротидна ної або подвійної дії), які володіють інгібуючою ендартеріектомія і захворювання, пов'язані з понейтральну ендопептидазу (NEP) активністю і інгірушенням обміну речовин, такі як цукровий діабет, буючою ангіотензин-перетворюючий фермент або діабетичні ускладнення, такі як маніфестува(АСЕ) активністю. вша нефропатія, гемодіализ або лазерна терапія Прикладом інгібіторів АСЕ, придатних для виабо знову виявлена мікроальбумінурія, за допомокористання тут, є, наприклад, наступні сполуки: АВ гою інгібітору системи RAS можуть бути відвернені -103, анковенін, беназеприлат, BRL-36378, BWу широкої групи пацієнтів з високою мірою ризику A575C, CGS--13928C, CL242817, CV-5975, Еквабез симптомів дисфункції лівого шлуночка або тен (Equaten), EU-4865, EU-4867, EU-5476, фороксерцевої недостатності. симітин, FPL 66564, FR-900456, Ное-065, І5В2, Крім того, і дуже несподівано, також спостерііндолаприл, кетометилуреаза, KRI-1177, KRI-1230, галося запобігання таких серцево-судинних кризів L681176, лібензаприл, MCD, MDL-27088, MDLу дуже широкого кола пацієнтів з високою мірою 27467A, мовелтиприл, MS-41, нікотіанамін, пенторизику при доповненні до іншого ефективного ліприл, фенацеїн, півоприл, рентіаприл, RG-5975, кування, наприклад, антигіпертензивними засобаRG-6134/ RG-6207, RGH0399, ROO-911, RS-10085ми (іншими, ніж інгібітори системи RAS), сечогін197, RS-2039, RS 5139, RS 86127, RU-44403, Sними засобами, засобами, що понижують вміст 8308, SA-291, спіраприлат, SQ-26900, SQ-28084, холестерину, або аспірином. SQ-28370, SQ-28940, SQ-31440, Синекур Таким чином, даний винахід описує новий спо(Synecor), утибаприл, WF-10129, Wy-44221, Wyсіб профілактики серцево-судинних кризів, що 44655, Y-23785, Уіссам (Yissum), P-0154, забіципвключає введення пацієнту, потребуючому такої рил, Asahi Brewery АВ-47, алатриоприл, BMS профілактики, ефективної кількості інгібітору, ре182657, Asahi Chemical C-lll, Asahi Chemical C-112, нін-ангіотензинової системи або його фармацевDainippon DU-1777, міксанприл, Прентіл (Prentye), тично прийнятного похідного, необов'язково разом зофеноприлат, 1-(1-карбокси-6-(4з іншим антигіпертензивним засобом, засобом, що піперидиніл)гексил)аміно)-1-оксопропіл октагідрознижує вміст холестерину, сечогінним засобом або 1Н-індол-2-карбонова кислота, Bioproject ВР1.137, аспірином. Chiesi CHF 1514, Fisons FPL-66564, індаприл, пеПацієнтами з високим ризиком захворювання рикдоприлат і Servier S-5590, алацеприл, беназепє, наприклад, пацієнти, які мають ризик серцеворил, каптоприл, цилазаприл, делаприл, еналап 7 88265 8 рил, еналаприлат, фозиноприл, фозиноприлат, BIBS39, СІ-996, DMP-811, DuP-532, ЕХР-929, Lімідаприл, лізиноприл, периндоприл, хінаприл, 163017, LY-301875, ХН-148, XR-510, золасартан раміприл, раміприлат, саралазинацетат, темокапiPD-123319. рил, трандолаприл, трандолаприлат, церанаприл, Групою антагоністів ангіотензину II, що предмоексиприл, хінаприлат і спіраприл. ставляють великий інтерес, є саралазинацетат, Групою інгібіторів АСЕ, що представляють векандесартан цилексетил, валсартан, кандесартан, ликий інтерес, є алацеприл, беназеприл, каптоплосартан калій, епросартан, ірбесартан, тазосаррил, цилазаприл, делаприл, еналаприл, екалаптан або телмісартан. рилат, фозиноприл, фозиноприлат, імідаприл, Прикладами інгібіторів реніну, придатних тут лізиноприл, периндоприл, хінаприл, раміприл, радля використання, є, наприклад, наступні сполуки: міприлат, саралазинацетат, темокаприл, трандоеналкреїн; RO 42-5892; А 65317; СР 80794; ES лаприл, трандолаприлат, церанаприл, моексип1005; ES 8891; SQ 34017; CGP 29287; CGP 38560; рил, хінаприлат і спіраприл. SR 43845; U-71038; А 62198; А 64662, А-69729, FK Багато які з цих інгібіторів АСЕ комерційно до906 і FK 744. ступні, особливо перераховані у вищезгаданій груЗрозуміло, що фармацевтично прийнятні похіпі. Наприклад, вельми переважний інгібітор АСЕ дні інгібіторів RAS, повинні включати фізіологічно раміприл (відомий з ЕР 79022) продається фірмою прийнятні солі інгібіторів RAS, зрозуміло, що такі Aventis, наприклад, під товарним знаком Delix® фізіологічно прийнятні солі означають як органічні, або Altace®. Еналаприл або Еналаприлмалеат і так і неорганічні солі, такі як описані в Remington's Лізинопріл є двома найбільш переважними інгібіPharmaceutical Sciences (17th Edition, page 1418 торами АСЕ, що продаються Merck & Co. Еналап(1985)). 3 урахуванням фізичної і хімічної стабільрил продається під товарним знаком Vasotec®. ності і розчинності, для кислотних груп, переважЛізиноприл продається під товарним знаком ними є серед інших, солі натрію, калію, кальцію і Prinivil®. амонію; для основних груп переважними є серед Включені тут приклади інгібіторів NEP/ACE, інших, солі хлористоводневої кислоти, сірчаної придатні для використання, описані в патентах кислоти, фосфорної кислоти або карбонових кисСША. №5508272, 5362727, 5366973, 5225401, лот або сульфонових кислот, таких як, наприклад, 4722810, 5223516, 5552397, 4749688, 5504080, оцтової кислоти, лимонної кислоти, бензойної кис5612359, 5525723, 5430145, і 5679671 і в заявках лоти, малеїнової кислоти, фумарової кислоти, на видачу Європейського патенту 0481522, винної кислоти і п-толуолсульфонової кислоти. 0534263, 0534396, 0534492 і 0671172. Інгібітори RAS, придатні тут для використання, Переважними є також інгібітори NEP/ACE, які або їх фармацевтично прийнятні похідні можуть позначені як переважні у вищезгаданих патентах бути використані для тварин, переважно, для ссаСША і європейських патентних заявках, і вони вців, і, зокрема, для людини, як самостійні фармавключені тут як посилання. Особливо переважним цевтичні продукти, в сумішах один з одним або у є інгібітор NEP/ACE омапатрилат (описаний в павигляді фармацевтичних препаратів. тенті США №5508272) або MDL100240 (описаний в Даний винахід відноситься також до фармацепатенті США №5430145). втичних препаратів, що містять як активний інгреВираз "антагоніст ангіотензину II" охоплює дієнт, принаймні один інгібітор RAS і/або його фаагент або сполуку або поєднання двох або більше рмацевтично прийнятне похідне в доповнення до агентів або сполук, що володіють здатністю блокузвичайних фармацевтично нешкідливих наповнювати, частково або повністю, зв'язування ангіотенвачів і допоміжних компонентів, і до їх застосуванзину II рецепторами ангіотензину, особливо, АТ1 ня для профілактики серцевих кризів і для пригорецептором. тування лікарських засобів на їх основі. Прикладами антагоністів ангіотензину II, приФармацевтичні препарати звичайно містять від 0,1 датними для використання тут, є, наприклад, надо 99 процентів по масі, переважно від 0,5 до 95 ступні сполуки: Саралазинацетат, кардесартан процентів по масі, інгібітора RAS і/або його фарцилексетил, CGP-63170, EMD-66397, КТЗ-671, LRмацевтично прийнятного похідного. ФармацевтичB/081, валсартан, А-81282, BIBR-363, BIBS-222, ні препарати можуть бути отримані по суті відомим BMS-184698, кардесартан, CV-11194, ЕХР-3174, способом. З цією метою, інгібітор RAS і/або його KW-3433, L-161177, L-162154, LR-B/057, LYфармацевтично придатне похідне разом з одним 235656, PD-150304, U-96849, U-97018, UP-275-22, або декількома твердими або рідкими фармацевWAY-126227, Wk-1492.2К, YM-31472, лосартан тичними наповнювачами і/або допоміжними комкалію, Е-4177, EMD-73495, епросартан, HN-65021, понентами і, якщо бажано, в поєднанні з іншими ірбесартан, L-159282, МЕ-3221, SL-91.0102, тазофармацевтично активними сполуками приводять в сартан, телмісартан, UP-269-6, YM-358, CGPформу, придатну для введення, або в стандартну 49870, GA-0056, L-159689, L-162234, L-162441, Lлікарську форму, яка може бути потім використана 163007, PD-123177, А-81988, BMS-180560, CGPяк фармацевтичний препарат для лікування лю38560A, CGP-48369, DA-2079, DE-3489, DuP-167, дини або у ветеринарії. ЕХР-063, ЕХР-6155, ЕХР-6803, ЕХР-7711, ЕХРФармацевтичні препарати, які містять інгібітор 9270, FK-739, HR-720, ІСІ-D6888, ICI-D7155, ICIRAS і/або його фармацевтично придатне похідне, D8731, ізотеолін, KRI-1177, L-158809, L-158978, Lможуть бути введені перорально, парентерально, 159874, LR В087, LY-285434, LY-302289, LYвнутрішньовенно, ректально або шляхом інгаляції, 315995, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, Sпереважне введення залежить від конкретних 8307, S-8308, саприсартан, саралазин, Сармезин, симптомів захворювання. Інгібітори RAS і/або їх WK-1360, Х-6803, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, фармацевтично придатні похідні можуть викорис 9 88265 10 товуватися тут самі по собі або разом з фармацеіншими фармакологічно активними сполуками для втичними допоміжними компонентами, як у ветепрофілактики вищезгаданих симптомів. ринарії, так і для лікування людини. Даний винахід, крім того, відноситься до комФахівцеві в даній галузі добре відомі на основі бінованого продукту, що містить інгібітор ренінспеціальних знань допоміжні компоненти, які приангіотензинової системи або його фармацевтично датні для бажаного фармацевтичного препарату. прийнятне похідне і інший антигіпертензивний заУ доповнення до розчинників, гельутворювальних сіб, засіб, що знижує вміст холестерину, сечогінагентів, основ для супозиторіїв, допоміжних комний засіб або аспірин, для застосування при пропонентів для таблеток і інших активних наповнюфілактиці серцево-судинних кризів. вачів, можна використовувати, наприклад, антиокВинахід також відноситься до поєднання інгібісиданти, диспергатори, емульгатори, засоби для тору RAS і/або його фармацевтично прийнятного зменшення піни, коригенти, консерванти, солюбіпохідного із засобом, що знижує вміст холестерилізатори або барвники. ну. Для форми для перорального введення, актиУ доповнення до введення у вигляді поєднанвні сполуки змішують з відповідними для цього ня певного складу, винахід також відноситься до добавками, такими як наповнювачі, стабілізатори одночасного, роздільного або послідовного ввеабо інертні розріджувачі і звичайними способами дення інгібітору RAS і/або його фармацевтично приводять в придатні для введення форми, такі як прийнятного похідного з іншим антигіпертензивним таблетки, таблетки, покриті оболонкою, жорсткі засобом, засобом, що знижує вміст холестерину, капсули, водні, спиртові або масляні розчини. Інесечогінним засобом або аспірином. ртними наповнювачами, які можуть бути викорисВинахід, крім того, відноситься до фармацевтані, є, наприклад, аравійська камедь, оксид магтичного препарату, що містить інгібітор RAS і/або нію, карбонат магнію, фосфат калію, лактоза, його фармацевтично прийнятний похідний і засіб, глюкоза або крохмаль, зокрема, кукурудзяний крощо знижує вміст холестерину (комбінований прохмаль. У цьому випадку може мати місце отридукт). мання як сухих, так і зволожених гранул. МожлиФармацевтичні препарати комбінованого провими масляними наповнювачами або дукту, згідно з винаходом, можуть бути отримані, розчинниками є, наприклад, рослинні або тваринні наприклад, або шляхом інтенсивного змішування жири, такі як соняшникова олія або риб'ячий жир. окремих компонентів в порошок, або шляхом розДля підшкірного або внутрішньовенного ввечинення окремих компонентів у відповідному роздення, активні сполуки переводять в розчин, сучиннику, такому як, наприклад, нижчий спирт, і спензію або емульсію, якщо бажано, із звичайними подальшого видалення розчинника. для цього речовинами, такими як солюбілізатори, Масове співвідношення інгібітору RAS і/або емульгатори або інші допоміжні компоненти. Відйого фармацевтично прийнятного похідного і заповідними розчинниками є, наприклад: вода, фізісобу, що знижує вміст холестерину, в нових поєдологічний сольовий розчин або спирти, наприклад, наннях і препаратах знаходиться в межах від етанол, пропанол, гліцерин і, додатково, також 1:0,01 до 1:100, переважно, від 1:0,1 до 1:10. розчини цукрів, такі як розчини глюкози або маніту, Нові поєднання і препарати загалом можуть або, альтернативно, суміш різних вказаних розмістити 0,5-99,5% по масі, зокрема, 4-99% по масі, чинників. цих активних сполук. Фармацевтичними препаратами, придатними При використанні, згідно з винаходом, для для введення у вигляді аерозолів або спреїв є, ссавців, переважно для людини, дози різних актинаприклад, розчини, суспензії або емульсії активвних компонентів сполук, наприклад, змінюються в ної сполуки формули І в фармацевтично прийнятмежах від 0,001 до 100мг/кг/день. ному розчиннику, такому як, зокрема, етанол або Як правило, індивідуальні щоденні дози цих вода, або в суміші таких розчинників. поєднань можуть знаходитися від близько однієїЯкщо необхідно, препарат може також містити п'яти мінімально рекомендованих клінічних доз до інші фармацевтичні допоміжні компоненти, такі як максимально рекомендованих рівнів для об'єктів, поверхнево-активні речовини, емульгатори і стабіпри одноразовому їх введенні. лізатори, а також пропелент. Такий препарат звиЗа допомогою комбінованого введення, дія чайно містить активну сполуку в концентрації від одного компонента поєднання може бути посилена приблизно 0,1 до 10, зокрема, від приблизно 0,3 за рахунок іншого відповідного компонента, тобто до 3% по масі. дія і/або тривалість дії нового поєднання або преДоза активної сполуки, яку необхідно ввести, і парату є більш сильною або більш тривалою, ніж частота введення будуть залежати від ефективнодія і/або тривалість дії відповідних окремих компості і тривалості дії сполук, що використовуються; нентів (синергічний ефект). При об'єднаному ввекрім того, також від природи і від статі, віку, маси і денні це веде до зменшення дози відповідного індивідуальної реакції ссавця, якого піддають лікукомпонента поєднання в порівнянні з введенням ванню на введення. окремо. Нові поєднання і препарати, відповідно, У середньому, добова доза для пацієнта, що мають перевагу в тому, що кількість активної споважить приблизно 75кг, дорівнює, принаймні, луки, яку необхідно ввести, може бути значно зме0,001мг/кг, переважно 0,01мг/кг, до приблизно ншена, і небажані побічні ефекти можуть бути ви20мг/кг, переважно, 1мг/кг, маси тіла. ключені або значно знижені. Інгібітори RAS і/або їх фармацевтично придатПереважний комбінований продукт поєднання ні похідні можуть також застосовуватися для досяміг би містити, наприклад, як інгібітори RAS алагнення успішного терапевтичного впливу разом з цеприл, беназиприл, каптоприл, цилазаприл, де 11 88265 12 лаприл, еналаприл, еналаприлат, фозиноприл, ми потужними засобами, що знижують вміст холефозиноприлат, імідаприл, лізиноприл, периндопстерину. рил, хінаприл, раміприл, раміприлат, саралазинаСтатини включають такі сполуки, як симвастацетат, темокаприл, трандолаприл, трандоприлат, тин, описаний в патенті США 4444784, правастацеранаприл, моексиприл, хінаприлат або спіраптин, описаний в патенті США 4346227, церивастарил, найбільш переважно, раміприл, як засіб, що тин, описаний в патенті США 5502199, знижує вміст холестерину, ловастатин, правастамевастатин, описаний в патенті США 3983140, тин, симвастатин або флювастатин. велостатин, описаний в патенті США 4448784 і в Термін "комбінована терапія", при визначенні патенті США 4450171; флувастатин, описаний в застосування інгібітора системи RAS разом з інпатенті США 4739073, компактин, описаний в пашим антигіпертензивним засобом, засобом, що тенті США 4804770; ловастатин, описаний в патезнижує вміст холестерину, сечогінним засобом або нті США 4231938; далвастатин, описаний в ЕР-Ааспірином, має на увазі введення кожного засобу 738510, флуіндостатин, описаний в ЕР-А 363934; послідовно в режимі, який забезпечить успішну аторвастатин, описаний в патенті США 4681893, дію поєднання лікарських препаратів, і має на увааторвастатин кальцій, описаний в патенті США зі, також спільне введення цих засобів, по суті, 5273995; і дигідрокомпактин, описаний в патенті одночасно, наприклад, проковтування агентів одСША 4450171, всі вищезазначені документа вклюнієї капсули, що має певне співвідношення цих чені тут як посилання. активних агентів або багаторазове проковтування Переважні статини включають ловастатин, декількох окремих капсул з кожним агентом. правастатин, симвастатин і флувастатин. "Комбінована терапія" буде також включати Аспірин незворотно інактивує тромбоцит цикодночасне або послідовне введення внутрішньолооксигенази, шляхом ацетилювання цього фервенним, внутрішньом'язовим або іншими парентементу на активному сайті. У доповнення до скороральними шляхами в організм, включаючи пряме чення смертності, аспірин також знижує ризик всмоктування через слизову оболонку тканин, як інсульту і інфаркту міокарда. Точні механізми усвиявлено в коронарних синусових пасажах. Посліпішної дії аспірину не відомі. довне введення також включає поєднання лікарсьПриклади ких препаратів, де окремі елементи можуть бути Приклади, описані тут, призначені для ілюствведені в різний час і/або різними шляхами, але рації різних аспектів здійснення даного винаходу і які діють в поєднанні для забезпечення сприятлине призначені для обмеження винаходу якимвого ефекту. небудь чином. Широкомасштабні клінічні випробуТермін "ефективна кількість" означає певну ківання (HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluaлькість кожного агента для застосування в комбіtion) Study) призначалися для дослідження дії інгінованій терапії, яка забезпечує досягнення мети бітору АСЕ раміприлу в порівнянні з плацебо по по профілактиці серцевих кризів і при цьому дозменшенню числа випадків серцево-судинних кризволяє уникати несприятливих побічних ефектів, зів. 9297 пацієнтів з високою мірою ризику (³55 звичайно пов'язаних з кожним агентом. років з ознаками судинного захворювання або цукПрикладами класів інших антигіпертензивних рового діабету плюс один додатковий фактор ризасобів для застосування в продукті поєднання зику) без відомих низьких EF або HF були рандоабо використовуються в комбінованій терапії є, мізовані для отримання Раміприл (Ramipril) (від наприклад, блокатор кальцієвих каналів (або анта2,5мг до 10мг/день) або відповідного плацебо прогоністи кальцію) і бета-блокатори. тягом часу, що середньому дорівнював 5 рокам. Бета-блокатори, що використовуються, вклюПервинним результатом був перший випадок серчають тимолол, атенолол, метопролол, пропаноцево-судинної (CV) смерті, інфаркту міокарда або лол, надолол і піндололпропанолол. інсульту. Дослідження було зупинене через 4,5 Блокатори кальцієвих каналів, що використороки відповідно до незалежних даних і Safety вуються, включають дилтіазем, фелодипін, ніфеMonitoring Board в зв'язку з переконливою очевиддипін, амлодипін, німодипін, ізрадипін, нітрендипін ністю успіху лікування. У 646 (13,9%) пацієнтів, що і верапаміл. отримували раміприл, і 816 (1.7,5%) пацієнтів, що Сечогінні засоби, що використовуються, вклюотримували плацебо, відрізнявся первинний речають метиклотіазид, гідрохлоротіазид, торсемід, зультат (відносний ризик, RR=0,78, довірчий інметолазон, фуросемід, хлорталідон, N-(5тервал=95% 0,70-0,86; Portable-0,000002). Було сульфамоїл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)ацетамід, триамочевидне і значне зниження показників окремо по терен, хлоротіазид, індапамід, буметанід, амілоCV смертності (6,0% проти 8,0%, RR 0,75, рид, спіролактон, бендрофлуметіазид, бензтіазид, Portable=0002), по інфаркту міокарда (9,8% проти циклотіазид, хінетіазон, гідрофлуметіазид, політіа12,0%, RR 0,68, Portable=0,0002). Повторні резульзид, трихлорометіазид і етакринову кислоту. тати, такі як загальна смертність (10,3% проти Прикладом знижувальних вміст холестерину 12,2%, RR 0,00035), процеси реваскуляризації засобів, що використовуються, є статини. (16,0% проти 18,4%, RR 0,85, Portable=0,0013), Перетворення 3-гідрокси-О-метилглутарилзупинка серця (0,8% проти 1,2%, RR 0,63; коферменту A (HMGCoA) в мевалонат є початкоPortable=0,03), серцева недостатність (7,4% проти вою і визначальною швидкість стадією в біосинте9,4%, RR 0,78; Portable=0,0005), і діабетичні тичному шляху холестерину. Ця стадія каталізуускладнення (6,4% проти 7,7%, RR 0,85; ється ферментом НМОСоА редуктазою. Статини Portable=0,017), були також значно скорочені. Інші інгібують HMGCoA редуктазу від цього каталітичрезультати включали погіршення або нове виявного перетворення. По суті, статини є колективни 13 88265 14 лення стенокардії, або нове виявлення серцевої При рандомізації пацієнтів розподіляли для недостатності (незалежно від госпіталізації). отримання Раміприлу по 2,5мг OD протягом одноРаміприл значно знижує смертність, інфаркт го тижня, потім 5мг OD протягом подальших 3 тиміокарда, інсульт, процеси реваскуляризації і сержнів, і далі 10мг один раз щодня, або відповідного цеву недостатність, і запобігає діабетичним усклаплацебо. Крім того, всі пацієнти були рандомізодненням у великої групи пацієнтів з високою мірою вані для вітаміну Е 400 МО/день або відповідного ризику без низького EF або серцевої недостатносплацебо. Подальші відвідування відбувалися четі. рез 1 місяць, 6 місяців, і потім з 6-місячними інтерПротоколи і результати викладені в приклавалами. При кожному відвідуванні збирали дані по дах, представлених тут нижче. подіях, режимі і побічних ефектах, що приводять Приклад 1 до зміни лікування, яке досліджується. Всі первинПлан дослідження ні і вторинні події реєструвалися на додаткових У подвійному сліпому, 2x2 факторному, ранформах і централізовано встановлювалися з видомізованому дослідженні, HOPE оцінювали рамікористанням стандартних формулювань. прил або вітамін Е на 9541 пацієнтах. В піддосліОрганізація дослідження: пацієнтів набирали дженні на 244 пацієнтах вивчали дію низької дози протягом 18-місячного періоду (з грудня 1993 року (2,5 мг/день) в порівнянні з дією повної дози (10 до червня 1995 року) з центрів в Канаді (129), США мг/день) Раміприлу. Первинний результат у цих (27), 14 західноєвропейських країн (76), Аргентини 244 пацієнтів відображений як примітка до таблиці і Бразилії (30) і Мексики (5). Експертна рада кожної 3. Таким чином, звіт про основні результати предустанови приймала протокол. Дослідження було ставлений для 9297 пацієнтів, рандомізованих для організоване і координувалося Canadian отримання 10мг Раміприлу або еквівалентного Cardiovascular Collaboration Project Office, розтаплацебо. Про результати дії вітаміну Е повідомляшованим в Preventive Cardiology and Therapeutics ється окремо. План HOPE був опублікований (Can Research Program, Hamilton Health Science J Cardiology 1996; 12 (2); 127-137), коротке резюме Corporation Research Centre, McMaster University, викладене нижче: Гамільтон, Канада. Додаткові офіси проекту розВключення/виключення пацієнта ташовувалися в Лондоні, Англія; Сан-Паулу, БраВідбирали чоловіків і жінок, вік яких дорівнюзилія і Розаріо, Аргентина. Відповідальність за вав 55 рокам і старше, що мають попереднє зазагальне дослідження була взята на себе Підготохворювання коронарної артерії, інсульт, захворювчим Комітетом. вання периферичних судин або цукровий діабет, і, Статистичний аналіз: Дослідження спочатку принаймні, один інший фактор ризику (поточна або розробляли для проведення учасниками в середпопередня гіпертензія, підвищений загальний ньому протягом 3,5 років. Однак перед закінченвміст холестерину, низький HDL холестерину, поням цього періоду Підготовчий Комітет (всі резульстійне куріння сигарет, відома мікроальбумінурія тати отримані сліпим методом) затвердив або попереднє судинне захворювання). Пацієнти, можливе продовження, доти, поки лікування не у яких був HF, як відомо, повинні мати низьку EF, дасть свій повний ефект, і рекомендувало продовті, які приймали АСЕ-І або вітамін Е, з некероважити період до 5 років. Приймаючи швидкість криною гіпертензією або маніфестувавшою нефропаза, рівну 4% щорічно протягом 5 років, у 9000 пацітією, або з недавнім IМ ( 0,40 (317/2339 проти 427/2337, RR 0,73, 95% СІ 0,630,84, р-0,00002). 21 88265 22 Таблиця 5 Дія Раміприлу відносно плацебо, в різних підгрупах: зверніть увагу на послідовність результатів і те, що СІ вище за 95% складає менше ніж 1 в більшості прикладів. Число пацієнтів А) Попередньо визначені підгрупи CVD + 8160 CVD1137 Діабет + 3578 Діабет 5719 В) Інші підгрупи Вік < 65 4169 Вік 65 + 5128 Чоловіки 6817 Жінки 2480 Гіпертензія + 4355 Гіпертензія 4942 CAD + 7475 CAD1822 Попередній ІМ + 4892 Попередній ІМ 4405 Церебро VD + 1013 Церебро VD 8284 PVD + 4046 PVD5251 МА + 1963 МА7334 Частка плацебо Основний комплексний] результат RRR(95% СІ) 18,5 10,1 19,6 16,3 0,78 (0,71-0,87) 0,81 (0,56-1,20) 0,76 (0,65-0,89) 0,79 (0,69-0,91) 14,0 20,5 18,5 14,7 19,0 16,3 18,4 13,9 20,7 14,0 25,5 16,6 21,8 14,1 26,1 15,2 0,82 (0,70-0,98) 0,75 (0,66-0,85) 0,79 (0,70-0,89) 0,76 (0,61-0,95) 0,75 (0,65-0,87) 0,81 (0,70-0,93) 0,80(0,71-0,89) 0,71 (0,54-0,93) 0,79 (0,69-0,90) 0,77(0,65-0,91) 0,73 (0,56-0,95) 0,79(0,71-0,88) 0,74 (0,64-0,86) 0,84 (0,72-0,98) 0,71 (0,59-0,86) 0,82 (0,72-0,92) CVD = серцево-судинне захворювання, CDA = ішемічна хвороба серця, МА = мікроальбумінурія, PVD = захворювання периферичних судин Приклад 8 Період часу корисної дії Зниження в основному результатів було очевидне протягом 1 року після рандомізації (167 проти 197, RR 0,85; 95% СІ 0,69-1,04), і стало статистично значущим через 2 роки (323 проти 396; RR 0,81; 95% СІ 0,70-0,94). Зумовлений виживанням до попереднього року, відносний ризик у другому році дорівнював 0,78, в третьому 0,74, і 0,73 в четвертому році. Дослідження Експеримент HOPE остаточно підтверджує, що Раміприл, АСЕ-І є корисним для великого кола пацієнтів без ознак LV систолічної дисфункції або HF, які мають високу міру ризику майбутніх серцево-судинних кризів. Є очевидні скорочення кожного з випадків смерті, ІМ і інсультів. Коронарні реваскуляризації, зупинки серця і розвиток серцевої недостатності також очевидно скорочені. Раміприл також знижує ризик діабетичних ускладнень; і розвиток цукрового діабету серед недіабетиків. Більш широке розповсюдження корисної дії АСЕ-І в теперішній час Ці дані істотно збільшують чисельність тих, хто міг би отримати користь з АСЕ-І, і доповнюють попередні знання про пацієнтів з низьким EF або HF і гострим ІМ. Основним обґрунтуванням дослідження HOPE було те, що інгібування АСЕ запобігатиме кризам, які стосувалися ішемії і атеросклерозу, в доповнення до серцевої недо статності і дисфункції лівого шлуночка. Уникаючи можливої плутанини в тлумаченні результатів цього дослідження, автори навмисно обмежили свій експеримент пацієнтами без HF і виключили з відомим низьким EF. Вивчення включало, однак, велику кількість індивідуумів з ризиком отримання результатів, пов'язаних з прогресією атеросклерозу і тромботичної судинної оклюзії. Таким чином, було включене широке коло пацієнтів з будь-яким виявом захворювання коронарної артерії (наприклад, нестійка стенокардія, стійка стенокардія або попередня реваскуляризація), цереброваскулярного захворювання в анамнезі або захворювання периферичних артерій. У результаті, автори змогли продемонструвати значення АСЕ-І на широкому колі пацієнтів з рядом клінічних виявів атеросклерозу, який збільшує ризик CV смерті, ІМ або інсульту. Цей метод не є ні основним, ні додатковим запобіганням, але є певною мірою стратегією профілактики високої міри ризику, яка швидше включає індивідуумів з високою імовірністю майбутнього криза, чим включає пацієнтів виключно по присутності певного фактора ризику або випадку певного серцево-судинного криза. Дані результати свідчать про успіх цього методу в ідентифікації групи пацієнтів з високою мірою ризику зі значною часткою CV кінцевих точок, які, ймовірно, отримають користь з терапії, що запобігає прогресії атеросклерозу або його ускладненням. Ці дані поряд з даними попередніх експериментів мають головне клінічне значення і вказують, що документальне підтвердження низького EF наHF не повинно бути критерієм для використання АСЕ-І протягом трива 23 88265 24 лого терміну у пацієнтів з високою мірою ризику Heart Study, заснованого на 20-літніх даних ВР CV кризів, за рахунок інших клінічних критеріїв. (Clarke R. et al.. Am J Epidemiology 1999; 150 (4): Було 3578 пацієнтів з цукровим діабетом, що (Друкується) показав, що рівень корисної дії, очівходили в дослідження, з них 1100 не мали нікуваної від більш низького ВР, можливо, був неяких клінічних виявів CVD, і їх ризик CV виходів дооцінений. Незважаючи на ці міркування, можбув більш низький, приблизно на половину. Неливо, що додаткові прямі механізми АСЕ-І на зважаючи на це, RRR, який ми спостерігали, був серце або судинні мережі мали значення. Вони сумісний із загальною корисною дією в експеривключають протидію прямим діям ангіотензину-ІІ менті і у таких діабетиків комплексний результат на звуження судин, проліферацію гладком'язових CV смерті, ІМ, інсульту, зупинки серця, реваскуклітин судин (Lonn EM et al.. Circulation 1994; ляризації і діабетичних ускладнень був значно 90(4): 2056-2069) і руйнування бляшок (Schieffer скорочений. В. et al.. Circulation (друкується)); поліпшення фуКорисні дії АСЕ-І, подібні іншим профілактичнкції судинного ендотелію, зниження LV гіперним методикам трофії і посилення фібринолізу (Lonn Em et al., Величина корисної дії АСЕ-І була, принаймні, Circulation 1994; 90 (4): 2056-2069). такою ж, як спостерігалася з іншими додатковими Також спостерігалося скорочення числа пацізасобами профілактики, такими як бетаєнтів з розвитком або госпіталізованими внасліблокатори (Yusuf S et al., Prog Cardiovasc Dis док серцевої недостатності у пацієнтів без ознак 1985; 27 (5): 335-371), аспірин (BMJ 1994; 308 погіршення LV систолічної функції. Ці дані допов(6921): 81-106) і зпалювачі жиру (Law M. Lipids нюють SOLVD профілактичний експеримент у and cardiovascular disease. Chpt 13 В: Yusuf S, пацієнтів з низьким EF, і SAVE експерименти (ниCairns JA, Camm AJ, Fallen EL, Gersh BJ. (Eds), зька EF раннього пост-ІМ) які показали, що АСЕ-І Evidence Based Cardiology. London: BMJ Books, запобігає розвитку серцевої недостатності; і екс1998. PG. 191-205) протягом 4-літнього періоду перименти на пацієнтах із зареєстрованим низьлікування. Дане широке коло пацієнтів HOPE і ким EF і HF, які показали скорочення числа госпіпопередні експерименти АСЕ-І - вельми переконталізації через серцеву недостатність. HOPE і ці ливий доказ корисної дії в доповнення до інших дослідження показують, що АСЕ-І, ймовірно, буде ефективних терапій і високої переносності, АСЕ-І оцінена пацієнтами з високою мірою ризику розграє головну роль в CV профілактиці і лікуванні. витку серцевої недостатності незалежно від міри Відносне зниження ризику на першому році екссистолічної дисфункції лівого шлуночка. Однією перименту дорівнювало приблизно 11%, збільпроблемою, яка повинна бути розглянута, є міра, шуючись до 22% (умовне вираження RRR) у 2-ом при якій результати можуть бути порушені вклюроці, 26% в 3-їм році і 27% в 4-ому році. Ці дані ченням пацієнтів з невиявленим низьким EF. Вовказують на дуже швидку появу корисної дії з на, ймовірно, буде дуже низькою, тому що а) обдивергенцією, що збільшується у другому році, ширне додаткове дослідження в 3 центрах, що яка, принаймні, зберігається і можливо збільвключає 468 впорядкованих пацієнтів показало, шиться в майбутніх роках. Це означає, що корисщо тільки 2,6% мали EF нижче за 0,40, b) обширні дії АСЕ-І, ймовірно, будуть постійними і можлине вивчення карти встановило тільки