Кристалічна форма солі яблучної кислоти n-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-2-оксо-зн-індол-3-іліден) метил]-2,4-диметил-1н-пірол-3-карбоксаміду (варіанти), спосіб їх одержання і їх композиції

1. Безводна кристалічна форма солі яблучної кислоти сполуки, яка має структуру: 2 (19) 1 3 76483 4 рми солі яблучної кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]рма, яку піддають контактуванню, має характерис5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3тичні дифракційні піки приблизно при 3,0; 12,1; іліден)метил]-2,4-диметил-1Н-пірол-314,5 і 27,7 градусів два-тета на порошковій рентгекарбоксаміду, який включає стадії: нограмі. об'єднання яблучної кислоти; N-[232. Спосіб згідно з пунктом 31, де кристалічна фо(діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксорма, яку піддають контактуванню, має характерис3Н-індол-3-іліден)метил]-2,4-диметил-1Н-пірол-3тичні дифракційні піки на порошковій рентгеногракарбоксаміду і розчинника; і мі, як наведено в таблиці 1 для кристалічної стимулювання кристалізації солі за умов кристаліформи II. зації, що включають один або більшу кількість фа33. Спосіб згідно з пунктом 30, де розчинник вибикторів, якими є: різниця між початковою і кінцевою рають з групи, що містить ацетонітрил, етанол, температурами розчину кристалізації, саме більметанол і їх комбінації. ше, приблизно 100°С; швидкість охолодження, 34. Спосіб згідно з пунктом 30, де кристалічна фосаме більше, приблизно 50°С на годину; відсутрма, яку піддають контактуванню з розчинником, ність затравки; коефіцієнт перенасичення станоутворює суспензію. вить, саме більше, приблизно 10; відсутність оса35. Спосіб згідно з пунктом 34, в якому також педжувача і/або їх комбінації. редбачено перемішування суспензії. 22. Спосіб згідно з пунктом 21, де яблучною кисло36. Спосіб згідно з пунктом 34, в якому також петою є L-яблучна кислота. редбачено нагрівання суспензії. 23. Спосіб згідно з пунктом 21, в якому один або 37. Спосіб згідно з пунктом 34, в якому також пебільша кількість факторів включають: різницю між редбачено видалення безводної кристалічної фопочатковою і кінцевою температурами розчину рми з суспензії. кристалізації, саме більше, приблизно 50°С; швид38. Спосіб згідно з пунктом 30, де безводна крискість охолодження, саме більше, приблизно 20°С талічна форма має характеристичні дифракційні на годину; коефіцієнт перенасичення становить, піки приблизно при 13,2 і 24,2 градусів два-тета на саме більше, приблизно 5 і/або їх комбінації. порошковій рентгенограмі. 24. Спосіб згідно з пунктом 23, в якому один або 39. Спосіб згідно з пунктом 38, де безводна крисбільша кількість факторів включають: різницю між талічна форма має характеристичні дифракційні початковою і кінцевою температурами розчину піки приблизно при 13,2; 19,4; 24,2, і 25,5 градусів кристалізації, саме більше, приблизно 25°С; швиддва-тета на порошковій рентгенограмі. кість охолодження, саме більше, приблизно 2°С на 40. Спосіб згідно з пунктом 39, де безводна крисгодину; коефіцієнт перенасичення становить, саталічна форма має характеристичні дифракційні ме більше, приблизно 1,5 і/або їх комбінації. піки на порошковій рентгенограмі, як наведено в 25. Спосіб згідно з пунктом 24, де початкова і кінтаблиці 1 для кристалічної форми І. цева температури розчину кристалізації є тими ж 41. Спосіб одержання кристалічної форми солі самими. яблучної кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(526. Спосіб згідно з пунктом 21, де розчинник вибифтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3-іліден)метил]рають з групи, що містить ацетонітрил, метанол, 2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбоксаміду, який вклюетанол, ізопропанол, толуол, н-бутанол, тетрагідчає стадії: рофуран, N,N-диметилформамід, ацетон, воду і їх об'єднання яблучної кислоти; N-[2комбінації. (діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксо27. Спосіб згідно з пунктом 21, де безводна крис3Н-індол-3-іліден)метил]-2,4-диметил-1Н-пірол-3талічна форма має характеристичні дифракційні карбоксаміду і розчинника; і піки приблизно при 13,2 і 24,2 градусів два-тета на стимулювання кристалізації солі за умов кристаліпорошковій рентгенограмі. зації, що включають один або більшу кількість фа28. Спосіб згідно з пунктом 27, де безводна крискторів, якими є: різниця між початковою і кінцевою талічна форма має характеристичні дифракційні температурами розчину кристалізації, принаймні, піки приблизно при 13,2; 19,4; 24,2 і 25,5 градусів приблизно 25°С; швидкість охолодження, принайдва-тета на порошковій рентгенограмі. мні, приблизно 25°С на годину; затравка; коефіці29. Спосіб згідно з пунктом 28, де безводна крисєнт перенасичення становить, принаймні, приблиталічна форма має характеристичні дифракційні зно 2; присутність осаджувача і/або їх комбінації. піки на порошковій рентгенограмі, як наведено в 42. Спосіб згідно з пунктом 41, де яблучною кислотаблиці 1 для кристалічної форми І. тою є L-яблучна кислота. 30. Спосіб одержання безводної кристалічної фо43. Спосіб згідно з пунктом 41, в якому один або рми солі яблучної кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]більша кількість факторів включають: різницю між 5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3початковою і кінцевою температурами розчину іліден)метил]-2,4-диметил-1Н-пірол-3кристалізації, принаймні, приблизно 50°С; швидкарбоксаміду, в якому піддають контактуванню кість охолодження, принаймні, приблизно 100°С на кристалічну форму солі яблучної кислоти N-[2годину; коефіцієнт перенасичення становить, при(діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксонаймні, приблизно 5 і/або їх комбінації. 3Н-індол-3-іліден)метил]-2,4-диметил-1Н-пірол-344. Спосіб згідно з пунктом 43, в якому один або карбоксаміду з розчинником, в якому кристалічна більша кількість факторів включають: різницю між форма має значну розчинність, і яка має характепочатковою і кінцевою температурами розчину ристичні дифракційні піки приблизно при 3.0 і 27.7 кристалізації, принаймні, приблизно 100°С; швидградусів два-тета на порошковій рентгенограмі. кість охолодження, принаймні, приблизно 300°С на 31. Спосіб згідно з пунктом 30, де кристалічна фогодину; коефіцієнт перенасичення становить, при 5 76483 6 наймні, приблизно 10 і/або їх комбінації. фтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3-іліден)метил]45. Спосіб згідно з пунктом 41, де розчинник виби2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбоксаміду, які мають рають з групи, що містить метанол, воду, суміші характеристичні дифракційні піки приблизно при тетрагідрофуран/вода і їх комбінації. 13,2 і 24,2 градусів два-тета на порошковій рентге46. Спосіб згідно з пунктом 41, де кристалічна фонограмі. рма має характеристичні дифракційні піки прибли52. Композиція, що містить кристалічну форму солі зно при 3,0 і 27,7 градусів два-тета на порошковій яблучної кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5рентгенограмі. фтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3-іліден)метил]47. Спосіб згідно з пунктом 46, де кристалічна фо2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбоксаміду, які мають рма має характеристичні дифракційні піки приблитемпературу плавлення, принаймні, приблизно зно при 3,0; 12.1; 14,5 і 27,7 градусів два-тета на 190°С. порошковій рентгенограмі. 53. Композиція, що містить кристалічну форму солі 48. Спосіб згідно з пунктом 47, де кристалічна фояблучної кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5рма має характеристичні дифракційні піки на пофтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3-іліден)метилрошковій рентгенограмі, як наведено в таблиці 1 2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбоксаміду, які мають для кристалічної форми II. характеристичні дифракційні піки приблизно при 49. Композиція, що містить безводні кристалічні 3.0 і 27.7 градусів два-тета на порошковій рентгеформи солі яблучної кислоти N-[2нограмі. (діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксо54. Композиція, що містить кристалічну форму солі 3Н-індол-3-іліден)метил]-2,4-диметил-1Н-пірол-3яблучної кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5карбоксаміду. фтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3-іліден)метил]50. Композиція згідно з пунктом 49, що додатково 2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбоксаміду, які мають містить екципієнт. температуру плавлення, саме більше, приблизно 51. Композиція, що містить кристалічну форму солі 185°С. яблучної кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5 Представлений винахід стосується кристалів і їх композицій, де кристали містять сіль яблучної кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2дигідро-2-оксо-3Н-індол-3-іліден)метил-2,4диметил-1Н-пірол-3-карбоксаміду. Представлений винахід також стосується способів одержання таких кристалів. ПКи є ферментами. Що каталізують фосфорилювання гідроксигруп на тірозинових, серінових і треонінових залишках протеїнів. Результати цієї на вигляд простої активності є вражаючими: ріст клітин, диференціація і проліферація, тобто, віртуально всі аспекти життя клітини з одного боку або з іншого залежать від активності ПК. Крім того ненормальна активність ПК обумовлює розлади у суб'єкта, від відносно життєбезпечних захворювань, таких як псоріаз до надзвичайно небезпечних захворювань, таких як гліобластома (рак мозку). ПК можна легко розділити на два класи, протеїнтірозинкінази (ПТКи) і серін-треонінкінази (СТКи). Одним з первинних аспектів активності ПТК є їх участь в рецепторах фактору росту. Рецептори фактору росту є протеїнами поверхні клітин. Коли зв'язуються лігандом фактору росту, рецептори фактору росту перетворюються у активну форму, яка взаємодіє з протеїнами на внутрішній поверхні мембрани клітини. Це призводить де фосфорилювання тірозинових залишків рецептору і інших протеїнів і до утворення внутрішньоклітинних комплексів з різними цитоплазматичними сигнальними молекулами, що, в свою чергу, відповідають за ряд клітинних відповідей, таких як ділення клітини (проліферація), клітинна диференціація, клітинний ріст, експресія метаболічних дій до зовнішньоклітинного середовища і т.і. Були знайдені маленькі молекули, що діють як інгібітори ПК, і ними є, наприклад, 3-піролзаміщені 2-індолінони, [як описано в міжнародній публікації РСТ WO 01/60814 (Tang et al.)]. 3Піролзаміщеними 2-індолінонами є, наприклад, N[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2оксо-3Н-індол-3-іліден)метил-2,4-диметил-1Нпірол-3-карбоксамід [як описано в міжнародній публікації РСТ WO 01/60814 (Tang et ai.)]. Однак, опис не описує одержання і властивості окремих кристалічних форм солей N-[2-(діетиламіно)етил]5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3іліден)метил]-2,4-диметил-1Н-пірол-3карбоксаміду. Існує потреба в кристалічних формах таких матеріалів, що мають кращі хімічні і/або фізичні властивості, що корисні при вивільненні лікарського засобу. В одному з аспектів, представлений винахід стосується кристалу, що включають сіль яблучної кислоти сполуки, що має структуру: Сполука з приведеною вище структурою також відома як N-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2дигідро-2-оксо-3Н-індол-3-іліден)метил]-2,4диметил-1Н-пірол-3-карбоксамід. Сіль яблучної кислоти може бути сіллю D-яблучної кислоти; D,Lяблучної кислоти; L-яблучної кислоти; або їх комбінацій. Переважно, сіль яблучної кислоти є сіллю L-яблучної кислоти. Переважно, кристал є безводним. Переважно, кристал має характеристичні дифракційні піки приблизно при 13,2 і 24,2 градусів 7 76483 8 два-тета, і більш переважно приблизно при 13,2, рма І) включає: взаємодію кристалу, що включає 19,4, 24,2 і 25,5 градусів два-тета, і найбільш песіль яблучної кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]-5реважно як показано в Таблиці 1 для Кристалічної [(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3форми І, в порошковій рентгенограмі. Переважно, іліден)метил]-2,4-диметил-1Н-пірол-3кристал включає, саме більше, приблизно 2 ваг. % карбоксаміду з розчинником, в якому кристал в води, більш переважно, саме більше, приблизно значній мірі розчиняється, де кристал (наприклад, 0,5ваг.% води, і найбільш переважно, саме більКристалічна форма II) має характеристичні дифраше, приблизно 0,2ваг.% води. Переважно, кристал кційні піки приблизно при 3,0 і 27,7 градусів двамає температуру плавлення, принаймні, приблизтета на порошковій рентгенограмі. Переважно, но 190°С, і більш переважно, принаймні, приблизрозчинник включає один або більшу кількість розно 195°С. Також забезпечуються композиції, що чинників, якими є, наприклад, ацетонітрил, етанол, включають кристали описані тут. Переважно, комметанол і їх комбінації. Переважно, контактуючий позиції включають терапевтично ефективну кількристал з розчинником утворює суспензію і сукість кристалів. Необов'язково, композиції вклюспензію переважно перемішують і/або нагрівають. чають екціпієнт, переважно фармацевтично Необов'язково, безводний кристал може бути виприйнятний екціпієнт. далений з суспензії. В іншому аспекті, представлений винахід стоВ іншому аспекті, представлений винахід стосується кристалу, що містить сіль яблучної кислосується способу одержання кристалу, що містить ти N-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2-дигідросіль яблучної кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]-52-оксо-3Н-індол-3-іліден)метил]-2,4-диметил-1Н[(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3пірол-3-карбоксаміду, де кристал має характерисіліден)метил]-2,4-диметил-1Н-пірол-3тичні дифракційні піки приблизно при 3,0 і 27,7 карбоксаміду (наприклад, Кристалічна форма II). градусів два-тета, більш переважно приблизно при Спосіб включає: об'єднання яблучної кислоти; N3,0, 12,1, 14,5 і 27,7 градусів два-тета, і найбільш [2-(діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2переважно як приведено в Таблиці 1 для Кристаоксо-3Н-індол-3-іліден)метил]-2,4-диметил-1Нлічної форми II, на порошковій рентгенограмі. Запірол-3-карбоксаміду і розчинника; і стимулювання звичай, кристал абсорбує, принаймні, приблизно кристалізації солі за умов кристалізації (напри5ваг.% води при витримуванні при відносній волоклад, умови кристалізації Кристалічної форми II), гості до 80% і має температуру плавлення, саме що включають один або більшу кількість факторів, більше, приблизно 185°С. Також забезпечуються якими є: різниця між початковою і кінцевою темпекомпозиції, що включають кристалі описані тут. ратурами розчину кристалізації становить, приПереважно, композиції включають терапевтично наймні, приблизно 25°С; швидкість охолодження ефективну кількість кристалів. Необов'язково, становить, принаймні, приблизно 25°С на годину; композиції включають екціпієнт, переважно фарвнесення затравки; коефіцієнт перенасичення стамацевтично прийнятний екціпієнт. новить, принаймні, приблизно 2; відсутність осаВ іншому аспекті, представлений винахід стоджувача; і/або їх комбінації. Переважно, яблучною сується способів одержання безводного кристалу, кислотою є L-яблучна кислота. Переважно, розщо містить сіль яблучної кислоти N-[2чинник включає один або більшу кількість розчин(діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксоників, якими є, наприклад, метанол, вода, суміш 3Н-індол-3-іліден)метил]-2,4-диметил-1Н-пірол-3тетрагідрофуран/вода і їх комбінації. Переважно, карбоксаміду (наприклад, Кристалічна форма І). В кристал має характеристичні дифракційні піки одному з втілень, спосіб включає: об'єднання ябприблизно при 3,0 і 27,7 градусах два-тета на получної кислоти; N-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5-фторрошковій рентгенограмі. 1,2-дигідро-2оксо-ЗН-індол-3-іліден)метил-2,4Безводна Кристалічна форма І є вигіднішою диметил-1Н-пірол-3-карбоксаміду і розчинника; і ніж Кристалічна форма II для багатьох застосустимулювання кристалізації солі за умов кристалівань, оскільки властивостями за якими Кристалічзації (наприклад, умови кристалізації Кристалічної на форма І переважає переважно є, наприклад, форми І), що включають один або більшу кількість більша термодинамічна стабільність, вища крисфакторів, якими є: різниця між початковою і кінцеталічність і нижча гігроскопічність, ніж відповідні вою температурами розчину кристалізації становластивості Кристалічної форми II. вить, саме більше, приблизно 100°С; швидкість Ряд факторів впливають на умови кристалізаохолодження становить, саме більше, приблизно ції і вони добре відомі спеціалісту в цій галузі. Та50°С на годину; відсутність затравки; коефіцієнт кими факторами є, наприклад: концентрація солі в перенасичення становить, саме більше, приблизкристалізаційному розчині; різниця, якщо це має но 10; відсутність осаджувача і/або їх комбінації. місце, між початковою і кінцевою температурами Переважно, яблучною кислотою є L-яблучна кискристалізації кристалізаційного розчину; швидкість лота. Переважно, розчинник включає один або охолодження, якщо це має місце; швидкість випабільшу кількість розчинників, якими є, наприклад, ровування розчинника, якщо це має місце; внеацетонітрил, метанол, етанол, ізопропанол, толусення затравки; коефіцієнт перенасичення; і приол, н-бутанол, тетрагідрофуран, Ν,Νсутність осаджувача. Керуючись описом диметилформамід, ацетон, вода і їх комбінації. приведеним тут, спеціаліст в цій галузі, без надміВ іншому втіленні, спосіб одержання безводрних експериментів, зможе вибрати і/або прилашного кристалу, що включає сіль яблучної кислоти тувати один або більшу кількість прийнятних факN-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2торів для досягнення умов кристалізації для оксо-3Н-індол-3-іліден)метил]-2,4-диметил-1Нодержання Кристалічної форми І і/або Кристалічпірол-3-карбоксаміду (наприклад, Кристалічна фоної форми II. 9 76483 10 Як тут використовується, "коефіцієнт перенадображення на порошковій рентгенограмі, вища сичення" стосується співвідношення концентрації сорбція вологи для подібних за розміром часточок матеріалу в розчині до концентрації матеріалу в при заданій відносній вологості, вища теплота ронасиченому розчині при температурі кристалізації. зчинення, нижча температура плавлення, більша Як тут використовується, "внесення затравки" швидкість розчинення і їх комбінації. стосується методики додавання "затравки" крисЯк згадується в представленій заявці, "стабіталу до кристалізаційного розчину для промотульний" в масі лікарський засіб в тестах на стабільвання утворення кристалів. Переважно, склад криність, означає що, принаймні, приблизно 97ваг.%, сталу затравки є тим же самим як і склад переважно, принаймні, приблизно 98ваг.%, і більш кристалів, що утворюються. переважно, принаймні, приблизно 99 ваг. % лікарЯк тут використовується, "осаджувач" означає ського засобу в масі залишається без змін після речовину, що мають тенденцію до індукування зберігання за вказаних умов протягом вказаного кристалізації, коли додається до кристалізаційного проміжку часу. розчину. Корисними осаджувачами є, наприклад, Фіг.1 є даними порошкової дифракції рентгенерозчинники солі і розчини з надлишковою коннівських променів (ПДРП) для Кристалічної форми центрацією. Як тут використовується, нерозчинниІ солі L-яблучної кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]ком є розчинник, в якому сіль, переважно, має ро5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3зчинність, саме більше, приблизно 1ваг.%, більш іліден)метил]-2,4-диметил-1Н-пірол-3переважно, саме більше, приблизно 0,1ваг.% і карбоксаміду. Кристалічна гратка відрізняється від найбільш переважно, саме більше, приблизно інших кристалічних форм солі і вільної основи і є 0,01ваг.%. більш кристалічною, ніж Кристалічна форма II (наЯк тут використовується, "безводний кристал" приклад, Фіг.2). означає кристал, в якому вода не є специфічно Фіг.2 є даними порошкової дифракції рентгезв'язаною. Безводні кристали, переважно, не міснівських променів (ПДРП) для Кристалічної форми тять значні кількості води. Вміст води можна виII солі L-яблучної кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]значити за способами відомими в цій галузі вклю5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3чаючи, наприклад, титрування Карла-Фішера. іліден)метил]-2,4-диметил-1Н-пірол-3Переважно, безводний кристал включає, саме карбоксаміду. Кристалічна гратка відрізняється від більше, приблизно 2ваг.% води, більш переважно, інших кристалічних форм солі і вільної основи і є саме більше, приблизно 0,5ваг.% води і найбільш менш кристалічною, ніж Кристалічна форма І, як переважно, саме більше, приблизно 0,2ваг.% воочевидно з ширших відбитків на порошковій рентди. генограмі (наприклад, Фіг.1). Як тут використовується, "кристалічний" ознаФіг.3 і ізотермою гравіметрії динамічної сорбції чає матеріал, що має упорядковану просторову вологи (ГДСВ) для профілю сорбції вологи для молекулярну структуру. Ступінь кристалічності Кристалічної форми І & Кристалічної форми II солі кристалічної форми можна визначити за допомоL-яблучної кислоти N-[2-(дieтилaмίнo)eтил]-5-[(5гою багатьох методик включаючи, наприклад, пофтop-1,2-дигiдpo-2-oкco-ЗH-iндoл-3-iлiдeн)мeтил]рошкову дифракцію рентгенівських променів, сор2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбоксаміду. Більш крисбція вологи, диференційна скануюча талічний поліморф, Кристалічна форма І, є менш калориметрія, калориметрія розчинення і властигігроскопічною, абсорбуючи менше ніж 0,5% води в вості розчинення. інтервалі відносної вологості 0-90%. Менш кристаЯк тут використовується, "більш кристалічний" лічний поліморф, Кристалічна форма II, є дуже означає, що матеріал має вищу ступінь кристалічгігроскопічним, абсорбуючи понад 15% води в інності, ніж матеріал який з яким він порівнюється. тервалі відносної вологості 0-90%. Матеріали з вищим ступенем кристалічності заФіг.4 є даними диференціальної скануючої казвичай мають вищу упорядкованість просторової лориметрії (ДСК), що показує ДСК профілі Кристамолекулярної структури з незначними дефектами лічної форми І & Кристалічної форми II солі Lв кристалічній структурі, ніж матеріали з нижчим яблучної кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5ступенем кристалічності. Вищий ступінь кристалічфтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3-іліден)метил]ності може бути оцінений відносно іншої форми за 2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбоксаміду. Екзотермічдопомогою ознак, що включають, наприклад, гостні переходи вказуються за зростанням. Кристалічрота відображення на порошковій рентгенограмі, на форма І плавиться при вищій температурі (принижча сорбція вологи для подібних за розміром близно 196°С) з вищою ентальпією плавлення часточок при заданій відносній вологості, нижча (приблизно 141Дж/г), ніж Кристалічна форма II, яка теплоту розчинення, вища температура плавленплавиться приблизно при 181°С з ентальпією планя, нижча швидкість розчинення і їх комбінації. влення приблизно 105Дж/г. Це вказує на те, що дві Як тут використовується, "менш кристалічний" кристалічні форми є монотропними, хоча мають означає, що матеріал має нижчий ступінь кристамісце деградації після розплавлення кристалів. лічності, ніж матеріал з яким він порівнюється. Монотропізм підтверджується перетворенням Матеріали з нижчим ступенем кристалічності заКристалічної форми II у Кристалічну форму І в сузвичай мають меншу упорядкованість і більшу спензії кімнатної температури як тут описано. кількість дефектів в кристалічній структурі, ніж маN-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2-дигідротеріали з вищим ступенем кристалічності. Нижчий 2-оксо-3Н-індол-3-іліден)метил]-2,4-диметил-1Нступінь кристалічності може бути оцінений відноспірол-3-карбоксамід є 3-піролзаміщеним 2но іншої форми за допомогою ознак, що включаіндоліноном, що має наступну структуру: ють, наприклад, ширші і/або небагаточисельні ві 11 76483 12 Кристалічну форму І можна одержати, наприклад, шляхом кристалізації солі яблучної кислоти за умов кристалізації Кристалічної форми І з перенасиченого розчину. Як тут використовується, "умови кристалізації Кристалічної форми І" стосується умов кристалізації, що забезпечують термодинамічну кристалічну N-[2-(дieтилaмiнo)eтил]-5-[(5-фтop-1,2-дигiдpoформу (наприклад, Кристалічна форма І). Такі 2-oкco-3H-iндoл-3-iлiдeн)мeтил-2,4-диметил-1Нумови зазвичай називають, як так звані умови "попірол-3-карбоксамід можна одержати як вільну вільної" кристалізації. Спеціаліст в цій галузі може основу за допомогою стандартних методик синтевибрати один або більшу кількість факторів, що зу, включаючи, наприклад, ті що описані [в міжнавключають, наприклад: різниця між початковою і родній публікації РСТ №WO 01/60814 (Tang et al.)]. кінцевою температурами кристалізації розчину Хоча вільну основу можна кристалізувати як мапереважно, саме більше, приблизно 100°С, більш ленькі часточки, бажано при багатотонажному випереважно, саме більше, приблизно 50°С, навіть робництві, наприклад, мати великі розміри кристабільш переважно, саме більше, приблизно 25°С, і лів для полегшення фільтрування. З цією ціллю, найбільш переважно приблизно 0°С; швидкість було здійснені спроби одержати солі N-[2охолодження переважно, саме більше, приблизно (діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксо50°С на годину, більш переважно, саме більше, 3Н-індол-3-іліден)метил-2,4-диметил-1Н-пірол-3приблизно 20°С на годину, навіть більш переважкарбоксаміду з покращеними властивостями, що но, саме більше, приблизно 2°С на годину, і найвпливають на перероблюваність солі і одержання більш переважно приблизно 0°С на годину; без її пероральної фармацевтичої композиції. затравки; коефіцієнт перенасичення переважно, Досліджували властивості кристалічних форм саме більше, приблизно 10, більш переважно, саN-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2-дигідро2ме більше, приблизно 5 і найбільш переважно, оксо-3Н-індол-3-іліден)метил]-2,4-диметил-1Нсаме більше, приблизно 1,5; відсутність осаджувапірол-3-карбоксаміду включаючи вільну основу і її на; і/або їх комбінації забезпечують умови кристасолі (наприклад, солі цикламінової кислоти, малеїлізації Кристалічної форми І. нової кислоти, броводневої кислоти, манделової Корисними розчинниками для одержання крикислоти, винної кислоти, фумарової кислоти, аскосталізаційного розчину є, наприклад, ацетонітрил, рбіної кислоти, фосфорної кислоти, хлорводневої метанол, етанол, ізопропанол, толуол, н-бутанол, кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, лимонної тетрагідрофуран, Ν,Ν-диметилформамід, ацетон, кислоти і яблучної кислоти), що впливають на певода і їх комбінації. рероблюваність солі і одержання її пероральних В іншому способі, Кристалічну форма І можна фармацевтичних композицій, включаючи, наприодержати, наприклад, шляхом одержання суспенклад, кристалічність (наприклад, кристалічний або зії Кристалічної форми II в розчинниках, в яких аморфний, ступінь кристалічності, безводні або Кристалічна форма II має достатню розчинність. гідратовані кристали), токсичність, гігроскопічність, Як тут використовується, "достатня розчинність" стабільність і морфологія. Виходячи з приведених означає, що кристал переважно розчиняється в вище досліджень, встановлювали, що сіль яблучрозчиннику в концентраціях, принаймні, приблизно ної кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,20,1ваг.%, більш переважно, принаймні, приблизно дигідро-2-оксо-3Н-індол-3-іліден)метил]-2,41 ваг. %, і найбільш переважно, принаймні, прибдиметил-1Н-пірол-3-карбоксаміду забезпечує найлизно 10ваг.%, приблизно при кімнатній темперакращий баланс бажаних властивостей. При податурі (наприклад, від приблизно 15°С до приблизно льших дослідженнях, було встановлено, що сіль 30°С). Необов'язково, кристал може розчинятись в яблучної кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5розчиннику із вказаною концентрацією при кімнатфтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3-іліден)метил]ній температурі. 2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбоксаміду кристалізуТакими розчинниками є, наприклад, ацетонітється в різних кристалічних формах. рил, етанол, метанол і їх комбінації. Представлений винахід стосується способів Кристалічна форма II одержання кристалічних форм, що включають сіль В іншому втіленні, сіль яблучної кислоти N-[2яблучної кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5(діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксофтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3-іліден)метил]3Н-індол-3-іліден)метил]-2,4-диметил-1Н-пірол-32,4-диметил-1Н-пірол-3-карбоксаміду і ідентифікакарбоксаміду одержують в іншій кристалічній фоції цих кристалічних форм. Тут описується одеррмі (наприклад, Кристалічна форма II). Кристалічжання безводних кристалів, що включають сіль на форма II корисна, наприклад, як проміжний яблучної кислоти. Безводна Кристалічна форма І продукт для одержання безводної Кристалічної має кращі властивості для багатьох застосувань. форми І. Кристалічна форма І Кристалічну форма II можна одержати, наприВ одному з втілень, сіль яблучної кислоти N-[2клад, шляхом кристалізації солі яблучної кислоти (діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксоза умов кристалізації з перенасиченого розчину у 3Н-індол-3-іліден)метил]-2,4-диметил-1Н-пірол-3Кристалічну форму II. карбоксаміду одержували як безводні кристали Як тут використовується, "умови кристалізації (наприклад, Кристалічна форма І). Безводна КрисКристалічної форми II" стосується умов кристаліталічна форма І є термодинамічно більш стабільзації, що забезпечують іншу ніж термодинамічна ною ніж інші кристалічні форми (наприклад, Крисформа. Такі умови є так званими умовами "швидталічна форма II). В одному з способів, 13 76483 14 кої" кристалізації. Спеціаліст в цій галузі може випереважно виключає включення хімічних домішок. брати один або більшу кількість факторів, що Однак кристалічні матеріали зазвичай мають вищу включають, наприклад: різниця між початковою і хімічну чистоту, ніж їх аморфні аналоги. Упакуванкінцевою температурами кристалізації розчину ня в кристалічній твердій речовині зазвичай змупереважно, принаймні, приблизно 25°С, більш шує молекули до чіткого визначення позицій криспереважно, принаймні, приблизно 50°С і найбільш талічної ґратки і зменшує молекулярну рухливість, переважно, принаймні, приблизно 100°С; швидніж це необхідно для хімічних реакцій. Однак, крикість охолодження переважно, принаймні, приблисталічні тверді речовини, з дуже невеликою кількізно 25°С на годину, більш переважно, принаймні, стю значних виключень, є хімічно більш стабільприблизно 100°С на годину і найбільш переважно, ними, ніж аморфні тверді речовини того ж самого принаймні, приблизно 300°С на годину; внесення молекулярного складу. Переважно, кристалічні затравки; коефіцієнт перенасичення переважно, форми солі яблучної кислоти N-[2принаймні, приблизно 2, більш переважно, при(діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксонаймні, приблизно 5, і найбільш переважно, при3Н-індол-3-іліден)метил]-2,4-диметил-1Н-пірол-3наймні, приблизно 10; присутність осаджувана; карбоксаміду описані в представленому винаході і/або їх комбінація забезпечують умови кристалімають один або більшу кількість корисних хімічних зації Кристалічної форми II. і/або фізичних властивостей описаних тут. Корисними розчинниками для кристалізаційноКристалічні форми солі яблучної кислоти N-[2го розчину є, наприклад, метанол, води, суміші (діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксотетрагідрофуран/вода і їх комбінації. 3Н-індол-3-іліден)метил-2,4-диметил-1Н-пірол-3Порошкова дифракція рентгенівських променів карбоксаміду описані в представленому винаході (ПДРП) переважно мають особливі профілі дифракції ренКристалічні органічні сполуки містять велику тгенівських променів на порошку. Наприклад, безкількість атомів, що упорядковуються в періодичводні кристали, що включають сіль яблучної кисному порядку у тривимірному просторі. Структурна лоти N-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2періодичність зазвичай виявляє окремі фізичні дигідро-2-оксо-3Н-індол-3-іліден)метил-2,4властивості, такі як чіткі, явні спектральні особлидиметил-1Н-пірол-3-карбоксаміду можна переважвості за допомогою найбільш спектроскопічних но відрізнити від іншої кристалічної форми, що методик (наприклад, дифракція рентгенівських включає сіль яблучної кислоти описаної тут, за променів, інфрачервона спектроскопія і твердотіприсутністю характеристичних дифракційних піків. льний ЯМР). Дифракції рентгенівських променів Характеристичними дифракційними піками, як тут (ДРП) признана одним з найбільш чутливих метовикористовується, є піки, що вибирають з найдів визначення кристалічності твердих тіл. Кристабільш інтенсивних піків, що спостерігаються на ли дають чіткі дифракційні максимуми, що винидифрактограмі. Переважно, характеристичні піки кають при специфічних кутах, що співпадають з вибирають з приблизно 20 найбільш інтенсивних міжплощинними відстанями кристалічної ґратки, піків, більш переважно з приблизно 10 найбільш що розраховується за допомогою правила Брега. І інтенсивних піків, і найбільш переважно з приблинавпаки, аморфні матеріали не мають просторової зно 5 найбільш інтенсивних піків в дифрактограм. однорідності. Вони часто мають додатковий об'єм Фіг.1 і 2 показують порошкові рентгенограми між молекулами, як у рідкому стані. Аморфні тверКристалічних форм І і II, відповідно, солі Lді речовини зазвичай встановлюють з рентгеногяблучноїкислоти N-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5рам без характерних піків з широким ореолом розфтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3-іліден)метил]сіювання оскільки в них відсутня просторова 2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбоксаміду. Таблиця 1 однорідність повторюваної кристалічної ґратки. містить перелік найбільш інтенсивних піків з кожної Порошкова дифракція рентгенівських промекривої ПДРП між 2 і 35 градусами два тета. Вільну нів, як повідомляють, використовується для харакоснову, Кристалічну форму І і Кристалічну форму II теризування різних кристалічних форм органічних легко відрізнити за їх унікальними кривими ПДРП. сполук (наприклад, сполук, що використовуються в Переважно, безводний кристал, що містить фармацевтичних композиціях). [Дивіться, наприсіль яблучної кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]-5клад, патенти US №5,504,216 (Holohan et al.), [(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-35,721,359 (Dunn et al.), 5,910,588 (Wangnick et al.), іліден)метил]-2,4-диметил-1Н-пірол-36,066,647 (Douglas et al.), 6,225,474 (Matsumoto et карбоксаміду (наприклад, Кристалічна форма I) al.), 6,239,141 (Allen et al.), 6,251,355 (Murata et al.), має характеристичні дифракційні піки приблизно 6,288,057 (Harkness), 6,316,672 (Stowell et al.), при 13,2 і 24,2 градусах два-тета, більш переважно 6,329,364 (Groleau) і опублікованих заявках на паприблизно при 13,2, 19,4, 24,2 і 25,5 градусах дватент US №2001/0003752 (Talley et al.), тета, і найбільш переважно має характеристичні 2002/0038021 (Barton et al.) і 2002/0045746 (Barton дифракційні піки як приведено в Таблиці 1 для et al.)]. Кристалічної форми І. Кристалічні матеріали є переважними в багаПереважно, Кристалічна форма II солі яблучтьох фармацевтичних застосуваннях. Кристалічні ної кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2форми є зазвичай більш термодинамічно стабільдигідро-2-оксо-3Н-індол-3-іліден)метил-2,4ними, ніж аморфні форми тієї ж самої речовини. диметил-1Н-пірол-3-карбоксаміду має характерисЦя термодинамічна стабільність переважно виратичні дифракційні піки приблизно при 3,0 і 27,7 жається в нижчий розчинності і кращій фізичній градусах два-тета, більш переважно приблизно стабільності кристалічної форми. Регулярне упапри 3,0, 12,1, 14,5 і 27,7 градусах два-тета, і найкування молекул в кристалічній твердій речовині більш переважно має характеристичні дифракційні 15 76483 16 піки як приведено в Таблиці 1 для Кристалічної Дані сорбції вологи форми II. Дані сорбції вологи при 25°С для Кристалічних форм І і II солі L-яблучної кислоти N-[2Таблиця 1 (діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксо3Н-індол-3-ілден)метил]-2,4-диметил-1Н-пірол-3Таблиця піків порошкової дифракції карбоксаміду показані на Фіг.3. Більш кристалічний рентгенівських променів для Кристалічних форм І і II поліморф, Кристалічна форма І є менш гігроскопіКристалічна форма І Кристалічна форма II чним, абсорбуючи менше ніж 0,5% води при відноДва тета Відносна інтенсив- Два тета Відносна інтенсивсні вологості повітря в інтервалі 0-90%. Менш кри(град.) ність (град.) ність сталічний поліморф, Кристалічна форма II, є дуже 11,39 7 3,02 100 гігроскопічною, абсорбуючи понад 15% води при 11,90 7 5,93 12 13,16 82 7,61 18 відносні вологості повітря в інтервалі 0-90%. 15,92 27 9,26 7 Термічні дані 16,79 25 12,08 32 Дані диференційної скануючої калориметрії 17,18 24 14,54 42 показані на Фіг.4. Безводна Кристалічна форма І 19,40 76 17,54 19 20,30 20 19,46 28 солі L-яблучної кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]-521,26 31 23,36 54 [(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-321,68 28 24,77 28 іліден)метил]-2,4-диметил-1Н-пірол-322,13 48 27,71 80 карбоксаміду плавиться приблизно при 196°С, в 22,91 21 той час як Кристалічна форма II плавиться приб24,17 100 25,46 79 лизно при 181°С. Піки спостерігається після почат26,06 23 кового плавлення, що означає імовірне деяке роз26,96 26 кладання обумовлене плавленням. Тому, точна 27,56 28 температура плавлення не може бути легко вимі32,27 13 ряна. 32,93 17 34,43 23 Дані ТГА для Кристалічної форми І (не показані) показали незначну втрату ваги перед темпераЧистота і твердотільна стабільність турою плавлення, що вказує на відсутність залишЧистота Кристалічної форми І солі яблучної кового розчинника і/або утриманої води в кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2кристалах. дигідро-2-оксо-3Н-індол-3-іліден)метил]-2,4Введення і фармацевтичні композиції диметил-1Н-пірол-3-карбоксаміду оцінювали за Кристали представленого винаходу можна допомогою високоефективної рідинної хроматогввести людин самі по собі або можна ввести у вирафії (ВЕРХ). Результати показали більше ніж гляді фармацевичної композиції, в якій згаданий приблизно 98% площини чистоти з менше ніж вище кристал змішаний з придатними носіями або приблизно 2% площини домішок, що детектуються екціпієнтом(ами). Методики одержання і введення (Таблиця 2). лікарських засобів можна знайти в "Remington's Також проводили дослідження твердотільної Pharmacological Sciences, "Mack Publishing Co., стабільності Кристалічної форми І L-солі яблучної Easton, PA., останнє видання. кислоти N-(діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2Як тут використовується, "введення" стосуєтьдигідро-2-оксо-3Н-індол-3-іліден)метил]-2,4ся вивільнення кристалу представленого винаходу диметил-1Н-пірол-3-карбоксаміду (Таблиця 2). або його фармацевтичної композиції в організм з Дані чотирьохтижневого зберігання при ціллю попередження або лікування ПК-залежного 60°С/відносна вологість оточуючого середовища, розладу. 60°С/75% відносній вологості і 80°С/відносній воПридатними шляхами введення є, без обмелогості оточуючого середовища не показали значження, пероральне, ректальне, трансмукозальне ної деградації. Порошкова дифракція рентгенівсьабо інтестинальне введення або внутрішньовенні, ких променів на двотижневих зразках також не підшкірні, внутрішньомозкові, інтратекальні, безпопоказала змін кристалічної форми. середньо у шлуночок, внутрішньовенні, в скловидне тіло, внутрішньочеревинні, інтраназальні або Таблиця 2 внутрішньоокулярні ін'єкції. Переважними шляхами введення є пероральний і парентеральний. Стабільність Кристалічної Альтернативно, локальне введення кристалу форми І на основі ВЕРХ аналізу представленого винаходу або його фармацевтиної Чистота Загальна кількість композиції є більш переважним ніж системне, наУмови (Площина домішок (Площиприклад, за допомогою ін'єкції кристалу представ%) на %) леного винаходу або його фармацевтичної компоПочаткова 99,7 1,5 2 тижні при 60°С/кімнатна ВВ* 98,2 1,1 зиції безпосередньо в солідну пухлину, часто у 2 тижні при 60°С/75% ВВ 99,6 1,2 вигляді депо або рецептури тривалого вивільнен2 тижні при 80°С/кімнатна ВВ 99,5 1,2 ня. 4 тижні при 60°С/кімнатна ВВ 100,4 1,2 Крім того, лікарський засіб може вводитись у 4 тижні при 60°С/75% ВВ 100,1 2,2 4 тижні при 80°С/кімнатна ВВ 98,0 3,1 вигляді націленої системи вивільнення, наприклад, в ліпосомі покритому пухлиноспецифічним антиті*відносна вологість (ВВ) лом. Липосоми будуть націлювати і надавати селективності по відношенню до пухлини. Фармацевтичні композиції представленого ви 17 76483 18 находу можна виготовити за способами добре капсули виготовлені з желатину, також як і м'які, відомими в цій галузі, наприклад, за допомогою герметичні капсули виготовлені з желатину і пласзвичайного змішування, розчинення, гранулювантифікатору, такого як гліцерин або сорбіт. Цільноня, одержання драже, розтирання в порох, емульпідгнані капсули можуть містити активні інгредієнсифікування, інкапсулювання, включення або ліоти в суміші з наповнювачем, таким як лактоза, філізації. зв'язувальний агент, такий як крохмаль і/або змаФармацевтичні композиції для використання щувальний агент, такий як тальк або стеарат магзгідно з представленим винаходом можуть бути нію і, необов'язково, стабілізатори. В м'яких капсусформовані з використанням загальновідомих лах, кристали представленого винаходу можуть методик використовуючи один або більшу кількість бути розчинені або суспендовані в придатних ріфізіологічно прийнятних носіїв включаючи екціпіединах, таких як жирні олії, рідкий парафін або рідкі нти і допомічні агенти, що полегшують переробку поліетиленгліколі. Також до цих рецептур можуть кристалів представленого винаходу в рецептури, бути додані стабілізатори. що можуть бути фармацевично використані. ВиКапсули можна упакувати в пляшечки з коричгляд рецептури залежить від вибраного шляху невого скла або пластикові пляшечки, для захисту введення. кристалів представленого винаходу або їх фармаДля ін'єктування, кристалічна форма предстацевтичних композицій від світла. Контейнери, що вленого винаходу або його фармацевтична компомістять капсули активної речовини повинні зберізиція може бути сформована у водні розчини, пегатись при контрольованій кімнатній температурі реважно, в фізіологічно сумісні буфери, такі як (наприклад, від приблизно 15°С до приблизно розчин Ханка, розчин Рінгера або фізіологічно за30°С). буферений салін. Для трансмукозального введенДля введення за допомогою інгаляції, кристаня, в рецептурі використовують пенетранти прилічна форма представленого винаходу або її файнятні для подолання бар'єру. Такі пенетранти рмацевтична композиція зазвичай вивільнюються відомі в цій галузі. у формі розпалюваного аерозолю використовуючи Для орального введення, кристалічну форму балон під тиском або розпилювач і придатні пропредставленого винаходу або його фармацевтичпеланти, наприклад, без обмеження, дихлордифну композицію можна сформувати шляхом об'єдторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторенання кристалічної форми представленого винатан або діоксид вуглецю. У випадку стиснутого ходу з фармацевтично прийнятними носіями аерозолю, дозована одиниця контролюються за добре відомими в цій галузі. Такі носії роблять допомогою клапана, що вивільнює вимірювану можливим формування кристалів представленого кількість. Капсули і картриджі, наприклад, желативинаходу у таблетки, пілюлю, лозенги, драже, капнові для використання в інгаляторі або інсульфласули, рідини, гелі, сиропи, суспензії і їм подібне, торі можуть містити порошкову суміш кристалічної для перорального прийому пацієнтом. Фармацевформи представленого винаходу або його фарматичні рецептури для перорального застосування цевтичної композиції і придатної порошкоподібної можуть бути виготовлені використовуючи тверді основи, такої як лактоза або крохмаль. екціпієнти, необов'язково, розмелюючи одержані Кристалічна форма представленого винаходу суміші і одержуючи з суміші гранули після додаабо її фармацевтична композиція також може бути вання інших придатних допоміжних агентів, якщо сфомована для парентерального введення, набажано, з одержанням таблеток або серцевин приклад, за допомогою ін'єкції болюсу або безпедраже. Корисними екціпієнтами є, зокрема, наповрервного вливання. Рецептури для ін'єктування нювачі, такі як цукри, включаючи лактозу, цукрозу, можуть бути присутні в одиничній дозованій формі, маніт або сорбіт, похідні целюлози, такі як, напринаприклад, в ампулах або багатодозових контейклад, кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохнерах, з додаванням консервантів. Композиції тамаль, рисовий крохмаль і картопляний крохмаль і кож можуть мати форму суспензій, розчинів або інші матеріали, такі як желатин, трагакант, метилемульсій в олії або водних розчинниках і можуть целюлоза, гідроксипропілметил-целюлоза, натрій містити формуючі матеріали, такі як суспендувакарбоксиметилцелюлоза і/або полівінілпіролідон льні, стабілізуючі і/або диспергувальні агенти. (ПВП). При бажанні, можуть бути додані дезінтегФармацевтичні композиції для парентеральноруючі агенти, такі як поперечнозшитий полівінілпіго введення включають водні розчини водорозролідон, агар або алгінова кислота. Також може чинних форм кристалічної форми представленого бути використана сіль, така як алгінат натрію. винаходу або її фармацевтичної композиції. Крім На ядра драже може бути нанесені прийнятні того, суспензії кристалів представленого винаходу покриття. Для цих цілей, може бути використаний або їх фармацевтичних композицій можна одерконцентрований розчин цукру, який може, необожати в ліпофільному розчиннику. Придатними лів'язково, містити арабську смолу, тальк, полівінілпофільними розчинниками є жирні олії, такі як сепіролідон, карбополовий гель, поліетиленгліколь замова олія, синтетичні естери жирних кислот, такі і/або діоксид титану, лакувальні розчини і придатні як етил олеат і тригліцериди, або матеріали, такі органічні розчинники або суміші розчинників. До як ліпосоми. Водні суспензії для ін'єктування мотаблеток або сумішей на нанесення покриття на жуть містити речовини, що збільшують в'язкість драже можуть бути додані барвники або пігменти суспензії, такі як натрій кароксиметилцелюлоза, для ідентифікування або характеризування різних сорбіт або декстран. Необов'язково, суспензія такомбінацій активних доз. кож може містити придатні стабілізатори і/або агеФармацевтичні композиції, що можуть бути винти, що збільшують розчинність кристалів предкористані перорально включають щільно підігнані ставленого винаходу або їх фармацевтичних 19 76483 20 композицій, що дозволяє одержання висококонцерапевтично ефективна кількість або доза може нтрованих розчинів. бути оцінена спочатку з дослідження культури кліАльтернативно, активний інгредієнт може бути тин. Тоді, може бути сформована доза для викоу формі порошку для відновлення придатним розристання на тваринних моделях для того щоб дочинником, наприклад, стериальною пірогенвільсягти циркулюючої концентрації в інтервалі, що ною водою, перед використанням. включає ІС50 визначений для культури клітин (тобКристалічна форма представленого винаходу то, концентрація кристалів представленого винаабо її фармацевтична композиція також може бути ходу або їх фармацевтичних композицій, яка засформована у ректальні композиції, такі як супозибезпечує половину від максимального інгібування торії або клізми, що утримуються, використовуючи, активності ПК). Така інформація може потім бути наприклад, загальновідомі основи для супозиторівикористана для більш точного визначення корисїв, такі як масло какао або інші гліцериди. них доз у людей. На додаток до рецептур описаних раніше, криТоксичність і терапевтична ефективність криссталічна форма представленого винаходу або її талічної форми представленого винаходу або її фармацевтична композиція також може бути сфофармацевтичної композиції може бути визначена рмована як рецептури -депо. Такі довгодіючі рецеза допомогою стандартних фармацевтичних мептури можуть вводитись шляхом імплантації (натодик в культурах клітин або експериментальних приклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або за тваринах, наприклад, шляхом визначення ІС50 і допомогою внутрішньом'язової ін'єкції. КристалічLD50 (обидві з яких обговорюються тут далі) для на форма представленого винаходу або її фармакристалічної форми представленого винаходу або цевтична композиція може бути об'єднана для її фармацевтичної композиції. Дані одержані з цих цього шляху введення з придатними полімерними досліджень культуральних тканин і досліджень або гідрофобними матеріалами (наприклад, в тварин можуть бути використані у визначенні інтеемульсію з фармакологічно придатною олією), з рвалу доз для використання у людей. Доза може іонообмінними смолами або як погано розчинні змінюватись з залежності від дозованої форми, що похідні. використовується, і шляху введення, що викорисКрім того, кристалічна форма представленого товується. Конкретну рецептуру, шлях введення і винаходу або її фармацевтична композиція може дозу може вибрати окремий лікар з огляду на стан бути вивільнена використовуючи систему тривалопацієнта. [Дивіться наприклад, Fingl, et al., 1975, в го вивільнення, таку як напівпроникна матриця з "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch.1 твердих гідрофобних полімерів, що містять тераp.1]. певтичний агент. Різні матеріали тривалого вивіКількість дози і інтервал може бути встановлельнення встановлені і добре відомі спеціалістам в ний окремо для забезпечення рівнів в плазмі актицій галузі. Капсули тривалого вивільнення можуть, вних речовин, що є достатніми для підтримання дії в залежності від їх хімічної природи, вивільнювати по модулюванню кінази. Ці рівні в плазмі, що висіль або її фармацевтичну композицію протягом ражається як мінімальні ефективні концентрації від декількох тижнів до понад 100 днів. В залежно(МЕК). МЕС буде змінюватись для кожної кристасті від хімічної природи і біологічної стабільності лічної форми представленого винаходу або її фатерапевтичного реагенту, можуть бути використані рмацевтичної композиції, але може бути оцінений додаткові стратегії для стабілізації протеїну. з in vitro даних, наприклад, концентрація необхідна Фармацевтичні композиції також можуть вклюдля досягнення 50-90% інгібування кінази може чати придатні тверді або гелеві носії або екціпієнбути встановлена використовуючи дослідження ти. Прикладами таких носіїв або екціпієнтів є, але описане тут. Дози необхідні для досягнення МЕК не обмежується, карбонат кальцію, фосфат кальбудуть залежати від індивідуальних характеристик цію, різні цукри, крохмалі, похідні целюлози, желаі шляху введення. ВЕРХ дослідження або біодостин і полімери, такі як поліетиленгліколі. лідження можуть бути використані для визначення Фармацевтичними композиціями придатними концентрацій в плазмі. для використання в представленому винаході є Інтервали доз також можна визначити викорикомпозиції, в яких активний інгредієнт присутній в стовуючи значення МЕК. Кристалічна форма кількості достатній для досягнення поставленої представленого винаходу або її фармацевтична мети, наприклад, модулювання активності ПК або композиція повинні вводитись використовуючи лікування або попередження ПК-залежного розрежим, що підтримує рівні в плазмі вище МЕК на ладу. 10-90% з часом, переважно між 30-90% і найбільш Більш специфічно, терапевтично ефективна переважно між 50-90%. кількість означає кількість кристалів представленоУ випадках локального введення або селектиго винаходу або їх фармацевтичної композиції вного поглинання, ефективна локальна концентефективної для попередження, полегшення або рація лікарського засобу може залежати від конзменшення симптомів захворювання або пролонцентрації в плазмі і інші методики відомі в цій гування виживання суб'єкту, що лікується. галузі можуть бути використані для визначення Визначення терапевтично ефективної кількості коректної кількості дози і інтервалу. є добре відомою процедурою для спеціаліста в цій Кількість композиції, що вводиться, буде, звигалузі, особливо в світлі детального опису привечайно, залежати від суб'єкта який лікується, складеного тут. дності захворювання, шляху введення, рішення Для будь-яких кристалічних форм представлікаря і т.і. леного винаходу або їх фармацевтичних композиПри бажанні, композиції можуть бути присутні цій, що використовуються в способі винаходу, тев упаковці або роздатчику, такому як набір схва 21 76483 22 лений FDA, який може містити один або більшу остеогенної саркоми) і птероптерін; і аналоги пурікількість одиничних дозованих форм, що містять ну, такі як меркаптопурін і тіогуанін, які знайшли активний інгредієнт. Упаковка може, наприклад, застосування при лікуванні гострої гранулоцитної, включати металічну або пластикову фольгу, такого гострої лімфоцитної і гострої гранулоцитної лейяк блістерна упаковка. Упаковка або роздатчик кемії. може бути супроводжуватись інструкціями по ввеРозглядається, що кристалічна форма предденню. Упаковка або роздатчик також може супроставленого винаходу або її фармацевтична комповоджуватись повідомленням прикріпленим до конзиція також може бути використана в комбінації з тейнеру у формі замітки урядової агенції, що природнім продуктом, що є хіміотерапевтичним регулює виготовлення, використання або продаж агентом, таким як, без обмеження, алкалоїди вінфармацевтичних препаратів, де замітка відобрака, наприклад, вінбластин (використовується при жає у схваленій агенцією форму склад або ввелікуванні рак грудей і яєчка), вінкристин і віндезин; дення людині або тварині. Така замітка, наприепіподофілотоксини, наприклад, етопозид і теніпоклад, може бути маркована схваленим зид, обидва з яких є корисними при лікуванні раку Управлінням по контролю продуктів і лікарських яєчків і саркоми Капосі; антибіотичні хіміотерапевзасобів США чином для рецептів лікарських засотичні агенти, наприклад, даунорубіцин, доксорубібів або схваленим для продукту вкладишем. Комцин, епірубіцин, мітоміцин (використовується при позиції включають кристалічну форму представлікуванні раку шлунку, шийки, товстої кишки, груленого винаходу сформовану з сумісним дей, міхура і підшлункової залози), дактиноміцин, фармацевтичним носієм також можна одержати, темозоломід, плікаміцин, блеоміцин (використовупомістити в прийнятний контейнер і помітити для ється при лікуванні раку шкіри, стравоходу і генітолікування вказаних станів. Придатними станами уринарного тракту); і ензиматичні хіміотерапевтичвказаними на мітці може бути лікування пухлини, ні агенти, такі як L-аспаргіназа. інгібування ангіогенезу, лікування фіброзу, діабету На додаток до вищезгаданого, кристалічна і їм подібних. форма представленого винаходу або її фармацевТакож аспектом цього винаходу є те, що кристична композиція також може бути використана в талічна форма представленого винаходу або її комбінації з координаційними комплексами платифармацевтична композиція, можуть бути об'єднані ни (цисплатин і т.і.); заміщеними сечовинами, такі з іншими хіміотерапевтичними агентами для лікуяк гідроксисечовина; похідні метилгідразину, навання захворювання або розладу, що обговорюприклад, прокарбазин; адренокортикоїдні суспревались вище. Наприклад, кристалічна форма санти, наприклад, мітотан, аміногдутетімід; і горпредставленого винаходу або її фармацевтична мон і антагоністи гормону, такі як композиція, може бути об'єднана з алкілуючими адоенокортікостероїди (наприклад, преднізон), агентами, такими як фторурацил (5-FU) окремо прогестини (наприклад, гідроксипрогестерон капабо з наступним об'єднанням з лейковоріном; або роат); естрогени (наприклад, діетилстілбестерол); іншими аліклуваними агентами, такими як, без антиестрогени, такі як тамоксифен; андрогени, обмеження, інші аналоги піримідину, такі як UFT, наприклад, тестостерон пропіонат і інгібітори арокапецитабін, гемцитабін і цитарабін, алкілсульфоматази, такі як анастрозол. нати, наприклад, бусулфан (використовується при На кінець, також зрозуміло, що комбінація крилікуванні хронічної гранулоцитної лейкемії), імпросталічної форми представленого винаходу або її сульфан і піпосульфан; азиридини, наприклад, фармацевтичної композиції буде ефективною в бензодепа, карбохон, метиредепа і уредепа; етикомбінації з мітоксантроном або паклитакселем леніміни і метил меламіни, наприклад, алтретамін, для лікування солідних пухлин або лейкемій, таких триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триеяк, без обмеження, гостра мієлогенна (нелімфоцитилентіофосфорамід і триметилолмеланмін; і алтна) лейкемія. калоїди гірчиці, наприклад, хлорамбуцил (викорисПредставлений винахід ілюструється наступтовується при лікуванні хронічної лімфоцитарної ними прикладами. Зрозуміло, що окремі приклади, лейкемії, первинної макроглобулінемії і лімфоми матеріали, кількості і методики інтерпретуються не-Ходжкіна), циклофосфаміди (використовуються широко у відповідності з рамками і сутністю винапри лікуванні хвороби Ходжкіна, множинної мієлоходу, як тут показано. ми, нейробластоми, раку грудей, раку яєчників, Приклади раку легеней, пухлини Вілмса і рабдоміосаркоми), Криві дифракції рентгенівських променів (ДРП) естрамустин, іфосфамід, новембріцин, преднімусзнімали на дифрактометрі Scintag Х2 (Thermo тин і урацил гірчиці (використовуються при лікуARL, Ecublens, Switzerland) спорядженому тетаванні первинного тромбоцитозу, лімфоми нетета гоніометром. Температури плавлення визнаХоджкіна, хвороби Ходжкіна і раку яєчників); і тричали використовуючи диференційний скануючий азини, наприклад, дакарбазин (використовується калориметр ТА Instruments 2920 (ТА Instruments, при лікуванні саркоми м'яких тканин). New Castle, DE) з стандартними викривленими Кристалічна форма представленого винаходу піддонами і швидкістю нагрівання 10 С/хвилину. або її фармацевтична композиція, також може Гігроскопічність визначали за допомогою динамічбути використана в комбінації з іншими антиметаної гравіметрії сорбції вологи (ДГСВ) використоболітами хіміотерапевтичних агентів, таких як, без вуючи Controlled Atmosphere Microbalance обмеження, аналоги Фотієвої кислоти, наприклад, (Pharmacia Corp., Kalamazoo, Ml). Всі реактиви метотрексат (використовується при лікуванні гостодержували від Aldrich Chemical Co., Milwaukee, рої лімфоцитної лейкемії, хоріосаркоми, фунгоїдWl, якщо не вказано інше. N-[2-(діетиламіно)етил]ної гранулеми раку грудей, раку голови і шиї і 5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3 23 76483 24 іліден)метил-2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбоксамід 3Н-індол-3-іліден)метил)-2,4-диметил-1Н-пірол-3одержували як вільну основу за методикою подібкарбоксаміду. ною [описаний в Прикладі 80 міжнародної публікаПриготування А: N-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5ції РСТ WO 01/60814 (Tang et al.)]. фтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3-іліден)метил]Методи 2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбоксамід (130мг, Порошкова дифракції рентгенівських променів 0.326ммоль) додавали до 20мл метанолу і суміш (ДРП). Порошкову дифракцію рентгенівських проперемішували. Додавали L-яблучну кислоту менів знімали використовуючи Scintag X2 (47,2мг, 0,352ммоль), що призводить до швидкого Advanced Diffraction System, що працює під пророзчинення всіх твердих речовин. Метанол видаграмним забезпеченням Scintag DMS/NT 1.30а і ляли при пониженому тиску одержуючи малокрисMicrosoft Windows NT 4.0. Система використовує талічну тверду речовину. Додавали ацетонітрил мідне джерело рентгенівського випромінювання, (5мл) і суспензію перемішували і нагрівали протящо підтримується при 45кВ і 40мА забезпечуючи гом приблизно 10 хвилин. Перемішування продовжували охолоджуючи суспензію до кімнатної темСuK ( 1 емісію 1,5406Å і твердотільний охолоджуператури. Кристали фільтрували і сушили, вальний детектор Пельтьє. Щілину променя контодержуючи 149мг твердої речовини (86% вихід) ролювали використовуючи дивергенцію трубки і Кристалічної форми І. щілини анти-розсіяння шириною 2 і 4мм і детектор Приготування Б: N-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5антирозсіяння і щілини одержання шириною 0,5 і фтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3-іліден)метил]0,2мм. Дані знімали в інтервалі від 2 до 35 два2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбоксамід можна очистета використовуючи крок сканування 0,037крок з тити за допомогою промивання водним розчином з затримкою в одну секунду на стадію часу відрахурН=11 перед утворенням солі L-яблучної кислоти. вання. Для експериментів використовували кругРозчин вільної основи в суміші 80:20 нлий сцинтаг з верхніми завантажуванням стальних бутанол:вода (об.:об.) одержували при 80°С. Після чашок з зразками з діаметром 12мм вставок. Ліохолодження до 20°С і перемішування протягом 1 карський засіб насипом завантажували як є і погодини, спостерігалась значна кристалізація. Зраміщали в піддон для зразка без будь-якої обробки. зок аналізували за допомогою ПДРП і встановлюДеякі окремі зразки також розтирали в ступці песвали, що це Кристалічна форма І. Фільтрування, тиком перед аналізом. Дані аналізували викорисвисушування і розмелювання кристалів забезпетовуючи Origin 6.0 (Microcal Software, Northampton чувало 99% вихід. MA). Приклад 2: Приготування Кристалічної форми Динамічна гравіметрія сорбції вологи (ДГСВ). II солі L-яблучної кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]Ізотерми ДГСВ знімали на мікровагах при зміню5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3-іліден)ваній температурі в контрольованій атмосфері. 2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбоксаміду. Приблизно 10мг зразків використовували для зваКристали Кристалічної форми І солі L-яблучної жування. Зразки аналізували як були одержані. кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2Вологість послідовно змінювали від приблизно 0 дигідро-2-оксо-3Н-індол-3-іліден)метил]-2,4до 90% відносної вологості (ВВ) з стадіями 3% ВВ. диметил-1Н-пірол-3-карбоксаміду (25мг) додавали Потім вимірювали масу через кожні дві хвилини. до тетрагідрофурану (2мл), після чого додавали ВВ змінювали на наступне значення, коли маса воду (250 мікролітрів). Суміш нагрівали до розчизразка стабілізувалась в межах 0,5 мікрограм пронення кристалів. Розчинник залишали випаровутягом 480 секунд. Використовували програму ватись протягом ночі, одержуючи кристали КрисVisual Basic для контролювання зібраних даних і талічної форми II. експортування інформації до таблиці Excel. Приклад 3: Приготування безводної КристаліТермальний аналіз. Дані диференціальної чної форми І солі L-яблучної кислоти N-[2скануючої калориметрії (ДСК) одержували шляхом (діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксовальцування порошкового зразку на алюмінієвий 3Н-індол-3-іліден)метил]-2,4-диметил-1Н-пірол-3ДСК лоток. Зразки аналізували звичайним чином, карбоксаміду з Кристалічної форми II. розміри приблизно 1мг. Температуру зазвичай Ацетонітрил (приблизно 5мл) додавали до сканували до 320°С із швидкістю сканування 10°С Кристалічної форми II (150мг). Суспензію переміна хвилину. Для ДСК використовували калориметр шували і нагрівали протягом приблизно 10 хвилин. ТА Instruments 2920. Для одержання даних аналізу Перемішування продовжували доки суспензія не використовували програмне забезпечення TA's охолодиться до кімнатної температури. Кристали Universal Analysis V 1.1 OB. фільтрували і сушили, одержуючи кристали КрисДані термогравіметричного аналізу (ТГА) одеталічної форми І. ржували на пристрої ТА instruments TGA 2950. Приклад 4: Розчинність Кристалічної форми І Зразки урівноважували в ТГА при 25°С, з 20°С солі L-яблучної кислоти N-[2-(діетиламіно)етил]-5точкою роси протягом 30 хвилин перед початком [(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3програмної температури. Температура змінюваіліден)метил]-2,4-диметил-1Н-пірол-3лась із швидкістю 10°С/хвилину, але сканування карбоксаміду проводили за умов високого розділення ТА. Ця Розчинність Кристалічної форми І солі Lметодика зменшує швидкість сканування, коли яблучної кислоти N-[2 (діетиламіно)етил]-5-[(5відбувається перехід, покращуючи здатність прифтор-1,2-дигідро-2-оксо-3Н-індол-3-іліден)метил]строю розділити незалежні точки втрати ваги. 2,4-диметил-1Н-пірол-3-карбоксаміду становила Приклад 1: Одержання безводної Кристалічної 5мг/мл у воді при 25°С. Це показує, що розчинність форми і солі L-яблучної кислоти N-[2не повинна бути лімітуючим фактором у біодосту(діетиламіно)етил]-5-[(5-фтор-1,2-дигідро-2-оксо 25 76483 26 пності матеріалу. ло, приведені для розкриття сутності. Ніякі непоПовний опис всіх патентів, заявок на патенти і трібні обмеження не повинні витікати з них. Винапублікацій і матеріали доступні з Інтернету (наприхід не обмежується чіткими показаними і приведеклад, ГенБанк амінокислот і нуклеотидних посліними деталями, варіації очевидні для спеціаліста в довностей; і банк протеїнів (pdb)), що приведені цій галузі будуть включені в межі винаходу визнатут, включені сюди як посилання. Попередній дечені пунктами формули. тальний опис і приклади, як повинно бути зрозумі Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601