[[[[[2-арил-2-гетероарилтіометил-1,3-діоксолан-4-іл]метокси]феніл]-1-піперазиніл]феніл]-2,4-дигідро-3н-1,2,4-триазалон, спосіб його одержання (варіанти), фармацевтична композиція, спосіб її одержання, проміжна

1 [[[[[2-арил-2-гетероарилтиометил-1,3диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1пиперазинил]фенил]-2,4-дигидро-ЗН-1,2,4триазолон формулы (I) N N—Ra .0) его N-окись, стереохимически изомерная форма или фармацевтически приемлемая кислотноаддитивная соль, в которых А и В, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы -N=CH- (a), -CH=N- (b), -СН2-СН2 (с), -СН=СН(d), -С(=О)-СН2(е), -СН2-С(=О)(f), в двухвалентных радикалах формулы (а) или (Ь) атом водорода замещен Сі єалкилом, в двухвалентных радикалах формулы (с), (d), (e), (f) один или два атома водорода замещены Сі бЭЛ КИЛОМ, R1 - водород, Сі балкил или галоген, R2- водород или галоген, R3 - водород, Сі вал кил, Сз бЦиклоалкил, или Сі вал кил, замещенный гидрокси, оксо, Сз бциклоалкилом или арилом, Het является гетероциклом, который связан с атомом серы через атом углерода, выбранным из группы, состоящей из пиридина, пиридина, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из Сі балкила, гидрокси, Сі єалкилокси, тригалометила, амино, моноили ди(Сі балкил)амино или арила, пиримидина, пиримидина, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из Сі єалкила, гидрокси, Сі єалкилокси, тригалометила, амино, моно- или ди(Сі балкил)амино или арила, тетразола, тетразола, замещенного Сі єалкилом или арилом, триазола, триазола, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из Сі єалкила, гидрокси, Сі єалкилокси, тригалометила, амино, моноили ди(Сі балкил)амино, тиадиазола, тиадиазола, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из Сі єалкила, гидрокси, Сі єалкилокси, тригалометила, амино, моно- или ди(Сі балкил)амино, оксадиазола, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из Сі балкила, гидрокси, Сі єалкилокси, тригалометила, амино, моно- или ди(Сі єалкил)амино, имидазола, имидазола, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из Сі єалкила, гидрокси, Сі єалкилокси, тригалометила, амино, моноили ди(Сі балкил)амино, тиазола, тиазола, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из Сі єалкила, гидрокси, Сі єалкилокси, тригалометила, амино, моноили ди(Сі балкил)амино, оксазола, оксазола, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из Сі єалкила, гидрокси, Сі єалкилокси, тригалометила, амино, моно- или ди(Сі єалкил)амино, арил - это фенил или фенил, замещенный Сі балкилом, или галоген О (О 00 ^00 ю 58486 2 Соединение по п 1, отличающееся тем, что R1 - это фтор или хлор 3 Соединение по п 1, отличающееся тем, что R1 - это метил 4 Соединение по любому из пп 1-3, отличающееся тем, что двухвалентный радикал -А-В- - это -N=CH- или -CH=N, где один атом водорода возможно замещен Сі балкилом 5 Соединение по любому из пп 1-4, отличающееся тем, что R3 является бутилом, пентилом или циклопентилом 6 Соединение по п 1, отличающееся тем, что оно является (-)-[2S-[2a,4(X(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4хлорофенил)-2-[[(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тио]метил]-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]1 -пиперазинил]фенил]-2,4-дигидро-2-(1 метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-оном или его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной формой соли 7 Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента использовано терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп 1-6 8 Способ приготовления фармацевтической композиции по п 7, в котором смешивают активный ингредиент и приемлемый носитель, отличающийся тем, что при тщательном перемешивании в качестве активного ингредиента используют терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп 1-6 9 Промежуточное соединение 2-арил-2гетероарилтиометил-1,3-диоксолан с формулой его кислотно-аддитивная соль или его стереохимически изомерная форма, в которой R1, R , R3 и Het соответствуют п 1, а W - это соответствующая уходящая группа такая как галоген или сульфонилоксигруппа 10 Способ лечения гиперлипидемии, включающий назначение пациенту терапевтически эффективной дозы лекарства, отличающийся тем, что в качестве терапевтически эффективной дозы лекарства пациенту назначают соединение по любому из пп 1-6 в количестве от 0,001 мг/кг до 5 мг/кг веса тела 11 Способ по п 10, отличающийся тем, что терапевтически эффективную дозу соединения по любому из пунктов 1-6 вводят как две, три, четыре и более субдоз с соответствующими интервалами в течение дня 12 Способ по п 11, отличающийся тем, что субдозы готовят в виде единичной дозы, содержащей от 0,05 мг до 250 мг соединения по любому из пунктов 1-6 на форму единичной дозы 13 Способ по п 12, отличающийся тем, что субдозы готовят в виде единичной дозы, содержащей от 0,5 мг до 5 мг соединения по любому из пунктов 1-6 на форму единичной дозы 14 Способ получения соединения формулы (I) путем введения в реакцию промежуточных соединений, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы (II), в котором -А-В- и R3 соответствует п 1, О-алкилируют с промежуточным соединением формулы (III), где R1, R2 и Het соответствуют п 1, а W - это соответствующая уходящая группа такая как галоген или уходящая сульфонилоксигруппа А-В (III) 15 Способ по п 14 отличающийся тем, что соединения формулы (I) превращают друг в друга с помощью реакции преобразования функциональной группы 16 Способ по п 14, отличающийся тем, что соединение формулы (I) превращают в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль или наоборот -преобразуют кислотноаддитивную соль в форму свободного основания посредством щелочи, и/или получают их N-окись или стереохимически изомерные формы (II) 17 Способ получения соединения формулы (I) путем введения в реакцию промежуточных соединений, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы (V), в котором Het соответствует п 1, вводят в реакцию с промежуточным соединением формулы (IV), где R1, R2, R3 , -А-Всоответствуют п 1, а W - это соответствующая уходящая группа такая как галоген или уходящая сульфонилоксигруппа Het-SH (V) (IV) 18 Способ по п 17, отличающийся тем, что соединения формулы (I) превращают друг в друга с помощью реакции преобразования функциональной группы 19 Способ по п 17, отличающийся тем, что соединение формулы (I) превращают в Терапевти чески активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль или наоборот -преобразуют кислотноаддитивную соль в форму свободного основания посредством щелочи, и/или получают их N-окись или стереохимически изомерные формы Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), фармацевтическим композициям, содержавши указанные соединения, приготовлению их, равно как к использованию в качестве лекарства припечений гиперлипидемии Причинная связь между гиперхолестеролемией, в частности такой, которая связана с повышенными концентрациями плазмы липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и остатками липопротеина очень низкой плотности (ОЛНП) с одной стороны и преждевременным атеросклерозом с другой стороны получила широкое признание за последние годы Соглашение о том, что лечение гиперхолестеролемии имеет терапевтические преимущества, общепринято как среди врачей, так и среди широкой общественности Для лечения гиперлипидемии доступно ограниченное число лекарств Первоначальные агенты, использованные для лечения гиперлипидемии, включали вещества, связывающие побочные металлы в продуктах желчной кислоты, фибраты, никотиновую кислоту, и HMG Co-ингибиторы А-редуктазы Неудобство введения и желудочно-кишечные побочные эффекты доступных веществ, связывавших побочные металлы в продуктах желчной кислоты делают совместимость главной проблемой Лечение никотиновой кислотой сопровождается побочными эффектами и связано с проблемами токсичности, HMG Co-ингибиторы А-редуктазы образуют первостепенные средства лечения известной гиперхолестеролемии Тем не менее все еще существует потребность в новых агентах снижающих содержание липидов, которые работали бы преимущественно через другие механизмы, чем вышеупомянутые лекарства обеспечивает новое соединение с формулой Европейский патент ЕР-0 006 711А,опубликованный 9 сентября 1980 г, описывает гетероциклические производные (4фенилпинеразина-1 -ил-арилоксиметил-1,3диоксолан-2-ил)-метил-1Н-имидазолы и 1Н-1, 2, 4триазолы, имеющие антигрибковые свойства Заявляемые здесь соединения отличаются от вышеупомянутых присутствием атома серы, смежного с гетеросоставляющей, и по своему фармакологическому профилю в частности, подавлением синтеза аполинопротеина В Настоящее изобретение Hci-S о J \ / N Л^\ N-4.\ )~N / А "N-H" А-В (І) N-окислы, их стереохимически изомерные формы и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, в которых А и В, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал с формулой -N-CH(а) -CH=N(Ь) -СН2-СН2(с) -СН=СН(d) -С(О=)-СН2(е) -СН2-С(=О)(f) в двухвалентных радикалах с формулой (а) и (Ь) атом водорода можно заместить Сі єалкилом, в двухвалентных радикалах с формулой (с), (d) и (е), (f) один или два водорода можно заместить Сі бЭЛ КИЛОМ, R1 - есть водород, Сі балкил или галоген, R2 - есть водород или галоген, R3 - есть водород, С і ал кил Сз бЦиклоалкил, сі вал кил,, замешенный гидрокси, оксо, Сз бциклоалкилом или арилом, Het является гетероциклической группой, состоящий из пиридина, пиридина, замешенного одним или двумя заместителями, выбранными из Сі єалкила, гидрокси, Сі є алкилокси, тригалометила, амино, моноили ди-(Сі є алкил)-амино или арила, пиримидина, пиримидина, замешенного одним или двумя заместителями, выбранными из Сі є ал кила, гидрокси, Сі є алкилокси, тригалометила, амино, моноили ди-(Сі є алкил)-амино или арила, тетразола, тетразола, замешенного Сі є алкилом или арилом, триазола, триазола, замешенного одним или двумя заместителями, выбранными из Сі є алкила, гидрокси, Сі є алкилокси, тригалометила, амино, моно- или ди-(Сі є алкил)-амино, тиадиазола, тиадиазола, замешенного одним или двумя заместителями, выбранными из Сі є алкила, гидрокси, Сі є алкилокси, тригалометила, амино, моно- или ди 58486 8 (Сі 6 алкил)-амино, оксидиазола, замешенного R есть водород, Сі єалкил или гидрокси, 15 одним или двумя заместителями, выбранными из R есть водород или Сі єалкил Сі є алкила, гидрокси, Сі є алкилокси, тригаломеТермин «фармацевтически приемлемые китила, амино, моно-или ди-(Сі є алкил)-амино, имислотно-аддитивные соли», который упомянут выдазола, имидазола, замешенного одним или двуше, используется втом смысле, что они включают мя заместителями, выбранными из Сі є алкила, терапевтически активные нетоксичные кислотногидрокси, Сі є алкилокси, тригалометила, амино, аддитивные соли, которые соединения с формумоно- или ди-(Сі є алкил)-амино, тиазола, тиазола, лой (I) способны образовать Последние можно замешенного одним или двумя заместителями, удобно получать, обрабатывая форму основания выбранными из Сі єалкила, гидрокси, Сі є алкикислотой Соответствующие кислоты включают, локси, тригалометила, амино, моно-или ди-(Сі є например, неорганические кислоты типа галидноалкил)-амино, водородных кислот, например, хлористоводородной или бромистоводородной кислоты, серной, оксазола, оксазола, замешенного одним или азотной, фосфорной т п кислот, или органические двумя заместителями, выбранными из Сі є алкила, кислоты типа, например, уксусной, пропионовой, гидрокси, Сі є алкилокси, тригалометила, амино, гидроуксусной, молочной, пировиноградной, щамоно- или ди-(Сі є алкил)-амино, арил есть Фенил велевой, малоновой, янтарной, малеиновой, фуили Фенил замешенный Cl-б алкилом или гало, маровой, яблочной, винной, лимонной, метанГетероциклический радикал "Het" связан с сульфокислоты, этансульфокислоты, атомом серы через атом водорода Используемый в предыдущих определениях галоген является родовым понятием для фтора, хлора, брома и йода, Сі єалкил определяет насыщенные углеводороды с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие от 1 до б атомов углерода типа, например, метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, 1 -метилэтила, 2метилпропила, и т д , Ci s алкил определяет Сі є алкил и их высшие гомологи, содержащие 7 или 8 атомов углерода типа, например, гептила или октила и их разветвленные изомеры Сз є циклоалкил определяет насыщенные циклические углеводородные радикалы, имеющие от 3 до 6 атомов углерода типа циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила Het может, в частности, быть радикалом с формулой N-N N-K V () Ь N-N R8 R13 (1) (с) N-N ( 0 () g N-N щие органические перекиси могут включать пере{VI) (IX) кисные кислоты, такие, например, как бензолкарЧистые стереохимически изомерные формы боперекисная кислота, или галозамешенная соединений с формулой (I) можно получить, исбензол карбо пере кислая кислота, например, 3пользуя общеизвестные процедуры Диастереохлорбензолкарбоперекисная кислота перекисномеры можно разделить методами физического алкановые кислоты, например, перекисноуксусная разделения типа избирательной кристаллизации и кислота, ал кил гидроперекиси, например, tхроматографическими методиками, например, бутил гидроперекись Подходящими растворитежидкостной хроматографией Энантиомеры можно лями являются, например, вода, низшие алканоразделить образованием диастереомерных солелы, например, этанол и т п , углеводороды, навых форм с оптически чистыми хиральными кипример толуол, кетоны, например, 2-бутанон слотами с последующей избирательной кристалгалогенизированные глеводороды, например, дилизацией хлорометан и смеси таких сольвентов ПромежуУказанные чистые стереохимически изомерточные соединения с формулой (III),которые счиные формы можно также получить из соответсттаются новыми, можно приготовить с помощью вующих стереохимически изомерных форм соотследующей последовательности реакций Гетероветствующих исходных материалов при условии, циклический реагент (V) S-алкилируют с промежучто реакция протекает стереоспецифически Преточным соединениям с формулой (VI),где W естьимущественно если желательна определенная соответствующая остаточная группа, как опредестереохимически изомерная форма, указанную лено выше, перемешиванием и нагреванием проформу можно синтезировать стереоспецифичемежуточных соединений в соответствующем реакскими способами приготовления Эти способы тивно инертном растворителе типа кетона, преимущественно применяют енантиомерически например, ацетоне в присутствии основания типа чистые исходные материалы карбоната или гидроокиси щелочного металла, например, карбоната натрия или калия или гидроНастоящие соединения подавляют синтез окиси натрия или калия Полученный таким обраанолипопротеина и, что подтверждается резульзом кетон с формулой (VII) преобразуют затем в татами, полученными в "Тесте подавления анолисоответствующий кеталь с формулой (VIII) перепопротеина В (апо В)" как описано здесь и далее мешиванием и нагреванием промежуточных соАполинопротеин В является главным протеинным единений с формулой (VIII) с глицеролом в прикомпонентом липопротеина очень низкой плотносутствии кислоты, например рсти (VLDL) и липопротеина низкой плотности толуолсульфокислоты в реактивном инертном (LDL) Приблизительно от 60% до 70% общего сольвенте типа толуола Наконец, гидроксильная сыворотного холестерина переносится в LDL Пофункциональная группа промежуточного соединевышенная концентрация LDL-холестерина в сывония с формулой (VIII) преобразуют в соответстротке каузально связано с атеросклерозом Повующую остаточную группу путем известных реакдавляя синтез аполипопротеина В понижают ций преобразования функциональных групп типа, количество вредного липопротеина низкой плотнапример» преобразования гидроксильнои группы ности Настоящие соединения показывают отсутв тозилат путем реакции с рствие или незначительное проявление нежелатолуолсульфонилхлоридом тельных побочных эффектов, таких, например, как активное подавление альбумина, подавление биосинтеза андрогена или активность, подавляюО R щая биосинтез холестерина lietSH С учетом активности подавления синтеза апо(V) липопротеина В и сопутствующей активности, снижающей содержание липидов, настоящие соединения полезны как лекарства особенно в методике лечения пациентов, страдающих от гиперлипидемии В частности, данные вещества можно использовать для производства лекарств для лечения нарушений, вызванных избытком липопро(VIII) {ШІ теина очень низкой плотности (VLDL) или липоПромежуточные соединения с формулой (IV) 1 ) -о (I V ) 1 л (I V ) 14 13 58486 протеина низкой плотности (LDL) и особенно наций, в которых можно использовать соответструшений, вызнанных холестерином, связанным с вующие жидкие носители, суспензионные агенты, указанными (VLDL) и (LDL) Большое число врожи т п В композициях, предназначенных для подденных и приобретенных болезней может привескожного введения носитель может содержать ти к гиперлипидемии Их можно классифицироагент, способствующий проникновению и/или совать как первичные и вторичные ответствующий смачивающий агент, возможно, гиперлипидемические состояния Наиболее обычсоединенный с другими добавками любого харакными причинами вторичной гиперлипидемии явтера в меньшей пропорции, причем указанные ляются диабет и сахарный диабет, алкоголизм, добавки не травмируют кожу Такие добавки могут лекарства, гипотиреоз, хроническое ренальное облегчить подкожное введение и/или быть полезнарушение, невротический синдром, холестазис и ными для приготовления желаемых композиций булимия Первичными гиперлипидемиями обычно Эти композиции можно вводить разными пуявляются общая гиперхолестиномия, семейная тями, например, накожная припарка, пластырь, комбинированная гиперлипидемия, остаточная мазь Кислотно-аддитивные соли соединений с гиперхолестероломия, остаточная гиперлипидеформулой (I) вследствие их повышенной раствомия, синдром нарушения расщепления хиломикримости по сравнению с соответствующей базоронов, семейная (наследственная) гипертригливой формой, очевидно, более пригодны для прицеридемия Настоящие соединения можно также готовления водных композиций Особенно удобно использовать для предотвращения или лечения дозировать вышеуказанную фармацевтическую пациентов, страдающих от атеросклероза, осокомпозицию форме единичных доз для удобства бенно коронарного атеросклероза, и в более обвведения и дозирования Форма единичной дозы, щем виде болезней, вызванных атеросклерозом используемая в соответствии с данным описанитаких как ишемическая болезнь сердца, перифеем, относится к физически дискретным единицам, рическая васкулярная болезнь, церебральная пригодным для единичного дозирования, каждая васкулярная болезнь Настоящие соединения моединица содержит предварительно установленное гут вызвать отступление атеросклероза и подаколичество активного ингредиента, вычисленного вить клинические последствия атеросклероза, в так, чтобы производить желаемый терапевтичечастности, заболеваемость и смертность С уческий эффект в сочетании с требуемым фармацевтом активности, подавляющей аполипопротеин В, тическим носителем Примерами форм единичной указанные соединения можно вводить в рецептуру дозы являются таблетки (включая таблетки с наразличных фармацевтических форм для введесечкой или оболочкой), капсулы, пилюли, упаковки ния Для приготовления этих фармацевтических с порошком, брикеты, растворы для инъекций или композиций эффективное количество определенсуспензии, объем столовой ложки, объем чайной ного соединения в форме основания или кислотложки и т д , и их кратные множества но-аддитивной соли, в качестве активного ингреСпециалисты попечению гиперлипидемии модиента тщательно перемешивают с гут легко определить эффективное дневное колифармацевтически приемлемым носителем Укачество, исходя из лучших результатов теста, занный носитель может иметь широкое разнообпредставленных ниже В общем, представляется, разие форм в зависимости формы препарата и что терапевтически эффективная доза находится предпочтительного способа введения Эти фармежду 0,001 мг/кг и 5мг/кг веса тела Целесообразмацевтические композиции желательно готовить в но вводить терапевтически эффективную дозу как форме единичных доз, приемлемых для введения две, три, четыре и более субдоз с соответствуюорально, ректально или парентеральной инъекцищими интервалами в течение дня Указанные субей Например, приготовляя композиции, в форме дозы можно приготавливать в виде формы едиоральной дозы, можно использовать любой из ничной дозы, например, содержащей от 0,05 мгдо обычных фармацевтических носителей, такие на250мг и в частности, от 0,5мг до 5мг активного пример, как вода, гликоли, масла, спирты, и т п , в ингредиента на форму единичной дозы Точное случае оральных жидких препаратов такие как дозирование и частота введения зависит от консуспензии, сиропы, эликсиры и растворы, или кретного используемого соединения с формутвердые носители типа крахмалов, Сахаров, каолой (I), конкретных условий лечения, тяжести нелина, смазочных веществ, связывающих веществ, дуга, возраста, веса и общих Физических условий разъединяющих веществ, и т п в случае порошконкретного пациента, равно как и от других леков, пилюль, капсул и таблеток Ввиду легкости карств, принимаемых пациентом, как известно введения, таблетки и капсулы представляют наиспециалистам Далее очевидно, что эффективное более преимущественную форму единичного додневное количество может быть снижено или увезирования, в которой обычно применяют твердые личено в зависимости от реакции пациента, подфармацевтические носители Для парентеральвергаемого лечению, и/или от оценки врача, предных композиций, носитель будет включать степисывающего соединения согласно данному рильную воду, по меньшей мере, в большей часизобретению Поэтому диапазоны эффективного ти, хоти и можно использовать другие дневного количества следует рассматривать тольингредиенты, например, чтобы способствовать ко как общие рекомендации растворимости Например, можно приготовить растворы дли инъекции, в которых носитель соЭкспериментальная часть держит соленый раствор, раствор глюкозы или Ниже термин "DIPE" означает диизопроцилэсмесь соленого раствора и раствора глюкозы фир, "МІК" означает метилизопропилкетон и DMF Можно также приготовить суспензии для инъекозначает N, N -диметилформамид А Приготовление промежуточных соединений 16 15 58486 Пример 1 7) и а) Смесь 1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5(+ -)-сі5-[2-(бромометил)-2-(2,4тиола(35г), 2-хлоро-1 -(фторо-фенил)дифторофенил-1, 3-диоксолан-4-ил]-метил 2етанона(51,4г)и карбоната натрия (32,5г) в 2нафталинсульфонат (промеж 40) пропаноне (500мл) перемешивали и нагревали с Пример 2 обратным холодильником в течение 4 часов Раса) Смесь 2-бромо-1 -(4-хлорофенил) этанона творитель выпаривали, остаток растворяли в (350г), глицерина (322г) и р-толуол сул ьфо кислоты CH2CI2, Фильтровали, и фильтрат выпаривали (35г) в толуоле (3000мл) перемешивали и нагреОстаток кристаллизовали из DIPE, получая 25г вали с обратным холодильником в течение 24 (33%) продукта Пробу (Зг) очищали колонной часов, используя водный сепаратор Реактивную хроматографией над DIPE, получая 1-(4-фторосмесь вливали в водный раствор ІЧаНСОз и некофенил) -2-[(2-метил-2Н-1, 2,4-триазол-3-ил)тио] торое время перемешивали Органический слой этанон(промеж 1) разделяли, осушали, фильтровали и сольвент выпаривали, получая '485г (93%, масло) в) Смесь промежуточного(і) (22г), глицерина (сі5+1тап5)-а-(бромометил)-2-(4-хлорофенил)-1, 3(39,6г) и р-толуолсульфокислоты (20г) в толуоле диоксолан-4-метанол (промеж, 8а) 2(200мл) перемешивали и нагревали с обратным нафталинсульфопилхлорид (21 г) добавляли к холодильником в течение ночи Смесь охлаждали смеси (промеж, 8а) (25г) и N, ІЧ-диметил-4- пирии добавляли воду Смесь экстрагировали толуодинамина (1г) в N.N-диэтилатанамине (25мл) и лом и вымывали водой Органический слой осуСН2СІ2 (250мл), и смесь перемешивали при комшали, фильтровали и сольвент выпаривали Оснатной температуре в течение 2 часов Смесь таток очищали жидкостной хроматографией над вливали в воду и вымывали Органический слой силикагелем (элюент СН2СІ2/СН3ОН 98/2) Чистые осушали, фильтровали и сольвент выпаривали Фракции собирали и выпаривали, получая 9г Остаток очищали колонной хроматографией над (31,6%) (+ -)сі5-2-(4-фторофенил)-2- [[(2-метилсиликагелем (элюент СН2СІ2/СН3ОН 99/1) Чистые 2Н-1 2,4-триазол-З-ил) тио] метил] 1,3-диоксоланфракции собирали и выпаривали 4-метанол (промеж 2) с) Смесь (промеж 2) (9г), ртолуолсульфохлорида (6,3г), N, ІЧ-диметил-4пиридинамина (1г) в СН2СІ2 (150мл), N, N/диэтилэтанамина (5мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов Добавляли воду и разделяли слои, органический слой вымывали водой, осушали, фильтровали, и сольвент выпаривали Остаток очищали колонной хроматографией над силикагелем (элюент СН2СІ2/СН3ОН 99/1) Чистые фракции собирали и выпаривали при температуре • н 7 (х ID 4 M) і ! S1 і ги 4 7 2^ •4 , К' f ч Ч I SS t' D Примеры композиций Следующие рецептуры дают примеры типичных фармацевтических композиций в виде форм единичного дозирования, предназначенных для систематического или целевого введения теплокровным животным в соответствии с настоящим изобретением "Активный ингредиент" (А И), использованный везде в этих примерах, относится к соединению с формулой(І), форме N-окислов, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или ее стереохимически изомерной форме Пример 8 Оральные растворы 9г метилового 4-гидроксилбензонта и 1 г пропилового 4-гидроксил бензоата растворяли в 4л кипящей очищенной воды В Зл этого раствора растворяли сначала 10г 2, 3дигидроксибутандикислоты и затем 20г А И Последний раствор объединяли с остальной частью прежнего раствора и 12л 1, 2, 3пропантриола и Зл 70%-ного раствора сорбитола добавляли в него, 40г сахарина натрия растворяли в 0,5л воды и добавляли 2мл малиновой эссенции и 2мл эссенции крыжовника Последний раствор объединяли с прежним, добавляли воду q s к объему 20л, получая оральный раствор, содержащий 5мг Л И на чайную ложку (5мл) Полу 25 Комп'ютерна верстка Н Кураєва 26 HG) в 75мл денатурированного этанола добавляли раствор 5г этилцеллюлозы (Этосел 22 cps) в 150мл дихлорометана Затем добавляли 75мл дихлорометана и 2,5мл 1,2,3 -пропантриола Юг полиэтиленгликоля расплавляли и растворяли в 75мл дихлорометана Последний раствор добавляли к предыдущему и затем добавляли 2,5 октадеканата магния, 5г поливинилпирролидона и 30мл концентрированной цветной суспензии (Опаспрей-К-1-2109) и все содержимое гомогенизировали Сердцевины таблеток покрывали полученной таким образом смесью в аппаратуре для покрытий 58486 ченным в результате раствором заполняли соответствующие контейнеры Пример 9 Капсулы 20г А И , 6г лауринового сульфата натрия, 56г крахмала, 56г лактозы, 0,8г коллоидной двуокиси кремния и 1,2г стеарата магния интенсивно перемешивали вместе Полученной в результате смесью последовательно заполняли 1000 соответственно твердых желатиновых капсул, каждая из которых содержит 20мг А И Пример 10 Таблетки, покрытые пленкой Приготовление сердцевины таблетки Смесь ЮОг А И , 570г лактозы и 200г крахмала, хорошо перемешивали и затем увлажняли раствором додецилового сульфата натрия и Юг поливинилпирролидона (Коллидон-К90) в приблизительно 200мл воды Влажную порошковую смесь просевали, осушали и просевали снова Затем добавляли ЮОг микрокристаллической целлюлозы (Ависель) и 15г гидрогенизированного растительного масла (Стеротекс) Общее количество хорошо перемешивали и прессовали в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая из которых содержит 1 мг активного ингредиента Покрытие К раствору Юг метилиеллюлозы (Метосел 60 Пример 11 Раствор для инъекций 1,8г метилового 4-гидроксибензоата и 0,2г пропилового 4-гидроксибензоата растворяли в приблизительно 0,5л кипящей воды для инъекций После охлаждения приблизительно до 50 град С добавляли, перемешивая, 4г молочной кислоты, 0,05г припилегликоля и 4г А И Раствор охлаждали до комнатной температуры добавляли воду для инъекций q s ad 1л объема, получая раствор 4мг/4мл А И Раствор стерилизовали фильтрацией (U S Р XVII р 811) и загружали в стерильные контейнеры Підписано до друку 05 09 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна