Спосіб запобігання або полегшення нудоти або блювання

1. Спосіб запобігання або полегшення нудоти або блювання, який включає стадію введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки загальної формули R5 2 (19) 1 3 28717 4 12. Спосіб згідно з п. 3, де зазначена сполука призначенням протиракового агента або представляє S-етилізотіоуронію діетилфосфат. проведенням протиракової терапії. 13. Спосіб згідно з п. 1, де зазначену сполуку 14. Спосіб згідно з п. 1, де протираковий агент або призначають одночасно з, або перед, терапію вибирають із групи, що включає хіміотерапію або радіотерапію. Дана корисна модель стосується лікарських засобів для попередження або лікування головного болю, нудоти або блювоти, більш конкретно для полегшення симптомів мігрені, включаючи нудоту й блювоту, але не обмежуючись цим. Термін "головний біль" використовують для опису різних наборів симптомів, що відрізняються за інтенсивністю від легкого дискомфорту до дуже важкого синдрому, відомого як "мігрень". Зважаючи на те, що мігрень є найбільш важкою й виснажливою формою головного болю, існує кілька інших типів головного болю, які виправдують обговорення з погляду поширеності, включаючи, але не обмежуючись цим, перед менструальний синдром (ПМС), пов'язаний з головними болями, і стан ранком після вживання алкоголю, звичайно називаний похміллям. Такі симптоми, як головний біль, жар, озноб, нудота, м'язовий і нервовий біль, летаргія й інші, часто проявляються при синдромі, відомому як похмілля. Не представляючи погрози для життя, ПМС і похмілля можуть бути дуже неприємними, а також шкідливими, при знаходженні на роботі й дома. У цей час більшість звичайних способів лікування даних станів включають самостійний прийом НСПЗЗ (нестероїдні протизапальні засоби), болезаспокійливих засобів і інших приписань і ліків, що відпускають без рецепта. Наступні публікації представляють попередній рівень знань, що стосується головного болю взагалі й мігреней, зокрема, їхніх причин і способів їхнього лікування: 1. Capobianco "An overview of the diagnosis and pharmacologic treatment of migraine" Mayo Clin. Proc. (1996) 71: 1055-1066. 2. Cohen "Migraine Headache and the Managed Care Formulary" Drugs Benefit Trends (1996) 8 (8) 28-30, 33-34, 41. 3. Diamond, "Do Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents Have a Role in the Treatment of Migraine Headaches" Drugs (1989) 37: 755-760. 4. Klapper, "Toward a standard drag formulary for the treatment of headache" Headache (1995) Apr., 225-227. 5. Kumar, "Recent advances in the acute management of migraine and cluster headaches" Journal of General Internal Medicine (1994) 9: 339348. 6. Matthew, "Serotonin 1D (5-HT1D) agonists and other agents in acute migraine" Advances in Headache, (1997) 15 (1): 61-81. 7. Pradalier, "Treatment Review: Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs in the Treatment and LongTerm Prevention of Migraine Attacks" Headache (1988) 28: 550-557. 8. Pryse-Phillips, "Guidelines for the diagnosis and management of migraine in clinical practice" Can. Med. Assoc. J. (1997) 156 (9): 1273-1287. 9. Wilkinson, "Migraine and cluster headache their management with sumatriptan: a critical review of the current clinical experience" Cephalalgia (1995) 15: 337-357. Нижче представлені сучасні знання відносно мігреней і їхнього лікування. Симптоми й діагностика мігрені. Мігрень являє собою сильний епізодичний головний біль, що характеризується однобічним інтенсивним пульсуючим головним болем, нудотою, блювотою, появою іскор світла, появою кольорів райдуги, порожніми плямами у полі зору й інших передчуттів і чутливістю до сві тла й звуків [Larson, Е. David, M.D. Editor-in-Chief, "Mayo Clinic Family Health Book" 1994. pp. 502-503]. Мігрень позначає групу симптомів, які можуть виникати разом. Найбільш відомим є головний біль із втратою працездатності, з однієї сторони або по всій голові, що може тривати від 2 до 72 годин. Даний біль звичайно описують як пульсуючий. Такі головні болі звичайно, але не завжди, пов'язані з відчуттям нудоти в шлунку або чутливістю до світла, звук у або руху тіла. Біль є дуже сильною й часто людина з мігренню повинна залишатися в ліжку. Фактори харчування, емоційні, гормональні й навколишні фактори можуть викликати напад. На практиці існують два типи мігрені. Найбільш загальний тип називають мігренню без аури (загальна мігрень) і він охоплює 85 % всіх страждаючих. Другий, найбільш загальний тип, називають мігренню з аурою (класична мігрень), вона охоплює більшу частину із 15 % страждаючих, що залишилися. Аура представляє порушення нервової системи, що часто передують головному болю. Люди, що страждають від мігрені, іноді одержують попереджувальний сигнал перед нападом. Деякі відчувають "а ур у", порушення функції головного мозку, що відбувається за двадцять-тридцять хвилин до нападу. Вони характеризується зоровими порушеннями, такими як спалахи світла й затемнене бачення, або відчуття в тілі уколів й голок, що діють на одну кінцівку або в одному боці. Дані порушення звичайно короткочасні й майже незмінно проходять, не залишаючи тривалих ефектів. Інші, страждаючі від мігрені, почувають "провісник", що з'являється за кілька годин або навіть за день до початку нападу. Симптоми можуть включати позіхання, утому, зміни настрою, бажання їсти й чутливість до світла (фотофобія), звуку (фонофобія), дотику й/або запахам. У більшості з тих, хто має провісника, тип і локалізація 5 28717 6 головного болю залишаються однаковими при периферичні судинні захворювання. Іншими кожному нападі мігрені. Інші загальні симптоми відомими істотними побічними ефектами є біль у включають оніміння або відчуття поколювання грудній клітині або тиск, припливи, розповсюджене навколо губ або рук, галюцинації, втрату мови, відчуття дзенькоту у вухах, н удота, блювота, біль у симптоми депресії, дратівливості (деякі люди ногах і руках, астенія, сонливість і запаморочення. прагнуть усамітнитися в темній кімнаті), Профілактичні агенти, такі як бета-блокатори, занепокоєння, нудоту або втрату апетиту, які трициклічні антидепресанти й вальпроат натрію, трапляються приблизно у 20 % страждаючих від можуть зменшувати, але не усувати, напади мігрені. Такий же відсоток страждаючих від мігрені мігрені в деяких пацієнтів. Для інших людей, що втрачають зір у специфічних областях страждають від мігрені, і для тих, хто не (називається сліпа пляма або скотома) або бачать переносить побічних ефектів наявних ліків, нерівне, мерехтливе або спалахуючи світло. відсутні звичайні фармацевтичні препарати, які Рідше зображення спотворюються, наприклад демонструють терапевтичний ефект без важких об'єкти здаються менше або більше, ніж вони є. побічних ефектів. Мігрень є хронічним невиліковним ОТС-аналгетики: виявлене, що при деяких порушенням. Не існує лабораторних тестів, що формах мігрені деякі пацієнти зазнають загальне допомагають діагностувати мігрень, але звичайно або часткове полегшення при використанні її легко ідентифікувати по певному типу головного анальгетиків, що не вимагають рецепта, таких як болю. Головні болі не представляють погрози для ацетамінофен, аспірин, ібупрофен і інші життя й не існує доказу, що вони ведуть до інших нестероїдні протизапальні агенти, включаючи порушень [Larson, Е. David, M.D. Editor-in-Chief, напроксен і напроксеннатрій. Однак дані агенти, "Ma yo Clinic Family Health Book" 1994. pp. 502-503]. прийнятні самі по собі, рідко бувають ефективні в Часто не звертають уваги на важливість мігрені забезпеченні повного й швидкого полегшення всіх для здоров'я населення, імовірно, через її симптомів мігрені, особливо, якщо симптоми епізодичну природу й невелику смертність нападу вже включають нудоту й блювоту. Крім внаслідок даного порушення. Однак часто мігрень того, початок їхньої дії уповільнено, так що виводить із ладу, наносячи значний удар по полегшення іноді не відбувається протягом, соціальній активності й роботі. щонайменше, декількох годин. Поширеність. Ерготамінні ліки: одним з відомих способів Поширеність мігрені відносно висока й, як лікування мігрені є прийом сполук, що мають говорять, становить приблизно 6% у чоловічого судинозвужувальні властивості, таких як населення й 18% у жіночого населення. Перевага ерготаміни або ерготамін-подібні агенти. Однак мігрені в жінок з'являється після полової зрілості; у ерготамін є неселективним судинозвужувальним багатьох пацієнток мігрень з'являється під час агентом, що звужує кровоносні судини у всьому менструацій, а при вагітності відбувається організмі й має небажані й потенційно небезпечні поліпшення. Визначено, що тільки в США побічні ефекти. Ерготаміни не слід застосовувати приблизно 35 мільйонів чоловік страждають від пацієнтам з периферичним судинним мігрені. У деяких людей напади мігрені можуть захворюванням, коронарним серцевим траплятися щотижня; інші можуть мати менш захворюванням, гіпертензією, порушеною одного епізоду в рік [Griffith, H. Winter, M.D., "Allфункцією печінки або нирок, важкою сверблячкою New Third Edition Complete Guide to Symptoms, або сепсисом. Вони також протипоказані вагітним Illness & Surgery" July 1995. p. 425]. жінкам або тим, хто збирається завагітніти. Як Загальноприйняте лікування мігрені. повідомляється, нудота й блювота Існує кілька схвалених терапевтичних спостерігаються в 10 % пацієнтів, що приймають лікарських засобів. Лікування багатьох пацієнтів, терапевтичні дози ерготаміну. Гострий ерготизм є що мають періодичні мігрені, звичайно включає побічним ефектом препаратів ріжків, що прості анальгетики (звичайно в комбінації із надзвичайно важко протікає і характеризується протиблювотним засобом, але такі засоби мають важким центральним і периферичним звуженням обмежене значення), нестероїдні протизапальні судин, що іноді приводить до ампутації кінцівок агенти або специфічні агенти, такі як ерготаміни і/або пальців, підданих впливу, нудоті, блювоті, або тріптани. Будучи не більш ніж спорадно діареї, колькам, головному болю, запамороченню, ефективною, традиційна практика визнає, що ліки парестезії й, можливо, конвульсивним нападам. проти мігрені, як думають, спочатку полегшують Хронічний ерготизм характеризується мігрень, переважно викликаючи звуження судин. перемежованою кульгавістю, м'язовими болями, На жаль, дана традиційна практика визнає, що онімінням і холодними кінцівками, а також іншими ліки від мігрені супроводжуються істотними шлунково-кишковими побічними ефектами й негативними побічними ефектами, які пов'язані з ефектами на центральну нервову систему (ЦНС). надлишковою вазоактивністю в областях Є способи лікування, які включають введення організму, не включених у патогенез мігрені. Дана високої дози кофеїну із препаратами ріжків або дистанційна вазоактивність представляє ефект, інших фармакологічних агентів. Крім того, що не має терапевтичної користі для лікування препарати ріжків і кофеїн потенційно викликають мігрені. Такі вазоактивні лікарські засоби дійсно звикання з добре підтвердженими симптомами протипоказані пацієнтам, що мають серцевосиндрому скасування. судинні захворювання або піддані ризику серцевоТриптанові лікарські засоби (агоністи судинних захворювань, таких як гіпертензія, серотоніну): інший спосіб лікування представляє коронарне артеріальне захворювання або введення більше нових терапевтичних агентів, 7 28717 8 відомих як агоністи серотоніну або агоністи 5протиблювотні засоби, які є селективними гідрокситриптаміну (5-НТ). Перший з даного антагоністами 5-гідрокситриптаміну (5-НТ) на сімейства суматриптан, без сумніву, є істотним нейронних 5-НТ-рецепторах типу розташованих на поліпшенням у терапії мігрені. Суматриптан закінченнях первинних афферентних нервів і які, сукцинат продається під товарним знаком як думають, присутні також у центральній нервовій IMITREX від Glaxo Wellcome Inc. Незважаючи на системі. застосовність суматриптану при лікуванні мігрені, Таким чином, існує потреба в безпечному й він має деякі обмеження, наприклад низьку ефективному протиблювотному агенті й біологічну доступність при пероральному прийомі, стимуляторі шлункової мобільності при відсутності часті рецидиви головного болю й протипоказання небажаних побічних ефектів відомих для пацієнтів з коронарним артеріальним протиблювотних засобів, який діє через різні захворюванням. рецептори ЦНС. Основним механізмом дії триптанів при мігрені W098/13036 розкриває застосування похідних є звуження розширених черепних S-алкілізотіоуронія, включаючи деякі нові сполуки, екстрацеребральних кровоносних судин. Крім того, як лікарські засоби для підвищення артеріального триптани можуть знижувати вивільнення кров'яного тиску або для захисту пацієнтів від нейропептидів і транссудацію білків плазми крізь гіпероксії. Дані сполуки пропонуються для дуральні судини й центрально інгібувати лікування гострої гіпотензії, наприклад шокових проходження імпульсу усередині станів, і хронічної артеріальної гіпотензії або тригеміноваскулярної системи. отруєння киснем. Даний винахід представлений на Взагалі допомога при мігрені ускладнена прикладі гіпертензивної дії S-етилізотіоуронія відсутністю єдиної терапії, ефективної для всіх діетилфосфату при різних умовах. Однак в пацієнтів з однаковим типом мігрені, і необхідністю W098/13036 не описано й не пропонується вибирати призупиняючий або профілактичний застосування похідних S-алкілізотіоуронія для спосіб лікування для таких мігреней. Додаткові лікування головного болю, мігрені або нудоти й ускладнення включають загальноприйняте блювоти. застосування ліків, які при тривалому використанні Випадково розкрито, що похідні солі Sвикликають залежність, таких як алкалоїд ріжків алкілізотіоуронія, які відомі як гіпертензивні агенти, ерготамін. Іншим важливим міркуванням є те, що також високо ефективні при полегшенні головного при загальноприйнятому застосуванні більш болю взагалі й симптомів мігрені, зокрема. При ефективні агенти проти мігрені, наприклад використанні даної корисної моделі на практиці препарати ріжків, метисергід, при тривалому виявлено також, що дані похідні солі Sвикористанні дають важкі побічні ефекти, які алкілізотіоуронія ефективні при лікуванні нудоти й обмежують застосування. блювоти. Пацієнти з мігренню успішно проходили Таким чином, існує потреба в одержанні лікування S-етилізотіоуронія діетилфосфатом з ефективного лікарського засобу для полегшення дозами несподівано меншими, чим потрібно для або лікування симптомів мігрені, який можна антигіпотензивного застосування. Лікування, застосовувати або до нападу, наприклад, на фазі почате на піку нападу мігрені, стійко показує аури, або під час нападу, так, щоб швидко полегшення протягом 60 хв. після прийому ліків. У полегшити симптоми мігрені протягом нападу, і деяких випадках повідомляється про істотне який не дає побічних ефектів. поліпшення приблизно протягом 15 хв. Протиблювотні ліки. Таким чином, для лікування головного болю, Особливо важливим застосуванням мігрені, нудоти й блювоти представлена протиблювотних агентів є попередження й фармацевтична композиція, що включає як лікування нудоти й блювоти, пов'язаних з активний інгредієнт сполуку загальної формули І: хіміотерапією раку. Блювота представляє добре R5 відомий і побічний ефект, що часто зустрічається, R4 N R1 протиракових хіміотерапевтичних агентів, таких як + C A цисплатин. Він викликає серйозні проблеми при S хіміотерапії раку, і в деяких пацієнтів блювота є N R2 настільки важкою, що терапію доводиться переривати. Тому для полегшення даного R3 побічного ефекту протиракового Формула (І) хіміотерапевтичного агента часто приймають де R1 представляє лінійний або розгалужений, протиблювотні агенти. Використовувані насичений або ненасичений алкілен, який включає протиблювотні агенти часто представляють від одного до восьми атомів вуглецю, похідні бензаміду, такі як метокпопрамід, що має необов'язково заміщений одним або більше активність антагоніста допаміну. З погляду заступниками, обраними із групи, яка складається активності антагоністів допаміну, похідні з галогену, первинного, вторинного й третинного бензаміду, такі як метоклопрамін, самі по собі аміну, первинного, вторинного й третинного демонструють серйозні й небажані побічні ефекти, спирту, або перерваний одним або більше такі як екстрапірамідальні ефекти, наприклад гетероатомами, обраними із групи, яка запізнілу дискінезію, гостру дистонію, акатизію й складається із О, N і S; тремор. R2, R3, R4 і R5 кожний незалежно представляє Фізіологічно прийнятні солі карбазолонів водень, гідрокси, лінійний або розгалужений описані в патенті США 5578628 як сильнодіючі нижчий алкіл, лінійний або розгалужений нижчий 9 28717 10 алкеніл, лінійний або розгалужений нижчий де R1 представляє лінійний або розгалужений, алкініл, нижчий алкокси, алкоксиалкіл, циклоалкіл, насичений або ненасичений алкілен, що включає циклоалкілалкіл, нижчий тіоалкокси, нітро, аміно, від одного до восьми атомів вуглецю, ціано, сульфоніл, галогеналкіл, карбоарілокси, необов'язково заміщений одним або більше карбоалкіпарілокси, алкілсульфоксид, заступниками, обраними із групи, яка складається арилсульфоксид, алкілсульфон, арилсульфон, з галогену, первинного, вторинного й третинного алкілсульфат, арилсульфат, сульфонамід, аміну, первинного, вторинного й третинного тіоалкіл, необов'язково заміщений галогеном; спирту, або перерваний одним або більше АӨ представляє фізіологічно прийнятний аніон; гетероатомами, обраними із групи, яка разом з фармацевтично прийнятним носієм складається з О, N і S; або розріджувачем. R2, R3, R4 і R5 кожний незалежно представляє Фізіологічно прийнятний аніон представляє водень, гідрокси, лінійний або розгалужений аніон, отриманий з фосфоровміщуючо ї кислоти, нижчий алкіл, лінійний або розгалужений нижчий більш переважно групу, яка складається з аніона, алкеніл, лінійний або розгалужений нижчий отриманого зі складного ефіру або аміду алкініл, нижчий алкокси, алкоксиалкіл, циклоалкіл, фосфорної кислоти, найбільше переважно аніон, циклоалкілалкіл, нижчий тіоалкокси, нітро, аміно, отриманий з моно- або діалкілового ефіру ціано, сульфоніл, галогеналкіл, карбоарілокси, фосфоровміщуючої кислоти. карбоалкіларілокси, алкілсульфоксид, Лікування пацієнта, який страждає від арилсульфоксид, алкілсульфон, арилсульфон, головного болю, мігрені або нудоти, алкілсульфат, арилсульфат, сульфонамід, забезпечується введенням фармацевтичної тіоалкіл, необов'язково заміщений галогеном; композиції, яка включає терапевтично ефективну АӨ представляє фізіологічно прийнятний аніон; кількість сполуки загальної формули (І): з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. R5 Згідно з ознаками інших варіантів даної R4 N R1 корисної моделі фізіологічно прийнятний аніон + C A S обраний із групи, що включає аніон фосфоровміщуючої кислоти, ефіру N R2 фосфоровміщуючої кислоти, аміду фосфоровміщуючої кислоти, ацетат, адипат, R3 альгінат, цитрат, аспартат, бензоат, Формула (І) бензолсульфонат, бітартарат, бісульфат, бутират, де R1 представляє лінійний або розгалужений, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, насичений або ненасичений алкілен, що включає гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, від одного до восьми атомів вуглецю, гексаноат, фумарат, 2-гідроксиетансульфонат, необов'язково заміщений одним або більше ізотіонат, лактат, малєат, метансульфонат, заступниками, обраними із групи, яка складається нікотинат, 2-нафтапінсульфонат, оксалат, з галогену, первинного, вторинного й третинного пальмоат, пектинат, 3-фенілпропіонат, півалат, аміну, первинного, вторинного й третинного пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, глутамат, спирту, або перерваний одним або більше бікарбонат, пара-толуолсульфонат, хлорид, гетероатомами, обраними із групи, яка бромід, йодид і ундеканоат. складається із О, N і S; Згідно з описаними нижче, прийнятими R2, R3, R4 і R5 кожний незалежно представляє кращими варіантами даної корисної моделі водень, гідрокси, лінійний або розгалужений фізіологічно прийнятний аніон представляє аніон нижчий алкіл, лінійний або розгалужений нижчий фосфоровміщуючої кислоти, більш переважно алкеніл, лінійний або розгалужений нижчий груп у, яка складається з аніонів ефіру або аміду алкініл, нижчий алкокси, алкоксиалкіл, циклоалкіл, фосфорної кислоти, найбільше переважно аніон циклоалкілалкіл, нижчий тіоалкокси, нітро, аміно, моно- або діалкілового ефіру фосфоровміщуючої ціано, сульфоніл, галогеналкіл, карбоарілокси, кислоти. карбоалкіларілокси, алкілсульфоксид, Згідно з ознаками інших варіантів лікарський арилсульфоксид, алкілсульфон, арилсульфон, засіб упакований і ідентифікований як такий, що алкілсульфат, арилсульфат, сульфонамід, має активність проти головного болю, проти тіоалкіл, необов'язково заміщений галогеном; мігрені або проти блювоти. АӨ представляє фізіологічно прийнятний аніон. Згідно з ознаками інших варіантів сполука Процес одержання лікарського засобу від обрана із групи, що включає: головного болю, мігрені або нудоти включає S-метилізотіоуронія метилфосфіт; стадію змішування у якості активного інгредієнта S-метилізотіоуронія диметилфосфат; сполуки загальної формули (І): 5 S -етилізотіоуронія метафосфат; R S-етилізотіоуронія етилфосфіт; 4 R R1 N S-етилізотіоуронія діетилфосфат; + C S-пропілізотіоуронія пропілфосфіт; A S S-ізопропілізотіоуронія метафосфат; N S-ізопропілізотіоуронія ізопропілфосфіт; R2 S-бутилізотіоуронія дибутилфосфат; R3 S-ізобутипізотіоуронія ізобутилфосфіт. Формула (І) 11 28717 12 Згідно з ознаками інших варіантів лікарський Згідно з ознаками інших варіантів стадію засіб проти головного болю, проти мігрені, проти введення сполуки здійснюють під час, або до нудоти або блювоти виготовлений для нападу нудоти. Фахі вцям зрозуміло, що перорального або парентерального способу пероральний прийом може бути менш бажаний прийому. Серед препаратів для парентеральних після появи нудоти. способів введення особливо кращі препарати Дана корисна модель успішно виправляє придатні для ін'єкцій, під'язичного, черезшкірного недоліки відомих у цей час лікарських засобів, введення, введення через слизувату оболонку або забезпечуючи ефективну сполуку для лікування шляхом інгаляції. й/або полегшення симптомів нудоти. Дана краща Згідно з ознаками інших варіантів лікарський сполука не має явних побічних ефектів і, як засіб проти мігрені виготовлений у вигляді показано, є сильнодіючим при низьких дозах і дає таблеток або капсул. терапевтичний/полегшуючий ефект протягом Згідно з ознаками інших варіантів кожна короткого періоду часу в порівнянні з лікарськими таблетка або капсула включає від 10 до 300 мг засобами, що продаються в цей час. сполуки. Опис кращих варіантів. Згідно з ознаками інших варіантів кожна Дана корисна модель стосується застосування таблетка або капсула включає від 20 до 200 мг похідних S-алкілізотіоуронія для лікування нудоти сполуки. й блювоти. Композиції даної корисної моделі Згідно з ознаками інших варіантів кожна ефективні для запобігання або полегшення таблетка або капсула включає від 30 до 80 мг блювоти, пов'язаної з мігренню або іншими сполуки. медичними станами, такими як хіміотерапія або Лікарський засіб має бути упакований й радіотерапія. Раніше було відомо, що дані сполуки ідентифікований як такий, що має активність проти впливають на артеріальний кров'яний тиск у головного болю, мігрені, нудоти або блювоти. випадках гострої гіпотензії (наприклад, після Згідно з кращими варіантами терапевтично крововиливу, травми, шоку або отр уєння). ефективна кількість становить від 0,1 до 3 мг/кг Перед докладним поясненням даної корисної ваги тіла. моделі варто розуміти, що вона не обмежена у Згідно з іншими варіантами терапевтично своєму застосуванні деталями, зазначеними у ефективна кількість становить від 0,4 до 1,6 мг/кг подальшому описі або представленими в розділі ваги тіла. "Приклади". Дана корисна модель може бути Згідно з іншими найбільш прийнятними здійснена на практиці або виконана іншими варіантами терапевтично ефективна кількість способами. Також варто розуміти, що становить від 0,5 до 1,2 мг/кг ваги тіла. використовувана тут фразеологія й термінологія Згідно з деякими кращими варіантами сполуку служать для описових цілей і не повинні приймають після появи симптомів головного болю, розглядатися як обмежувальні. зокрема мігрені, або нудоти. Застосовуваний тут термін "мігрень" розуміють Згідно з іншими варіантами сполуку у широкому змісті як, включений вид головного приймають при нападі головного болю, зокрема болю, який характеризується незвичайно сильним, мігрені, або нудоти. однобічним пульсуючим головним болем, що Зрозуміло, що тому, що мігрень представляє триває протягом 4-72 год., і який може включати найбільш важку форму головного болю, описане один або більше наступних симптомів: нудоту, лікування підходить також для інших типів блювоту, чутливість до світла й/або звукам з або головного болю і нудоти, включаючи, але не без попередньої "аури" і візуальної фотофобії обмежуючись цим, ПМС або пов'язані з похміллям (наприклад, порушення зору). головні болі й нудоту. Це є особливо підходящим, Згідно з даною корисною моделлю завдяки незначним побічним ефектам, забезпечений лікарський засіб проти головного спостережуваним у людей, що застосовують болю, мігрені, нудоти або блювоти, що включає у способ даної корисної моделі. якості активного інгредієнту сполуку загальної Сполуки формули (І) інгібують блювоту. Отже, формули (І): дані сполуки також можуть бути застосовані як R5 протиблювотні агенти, наприклад для 4 R R1 N попередження блювоти, індукованої + C A протираковими хіміотерапевтичними агентами, S такими як цисплатин. Також можна особливо N R2 відзначити лікування блювоти, індукованої опроміненням. Таким чином, сполуки формули (І) R3 1 можна застосовувати для профілактики блювоти, де R представляє лінійний або розгалужений, індукованою радіаційною терапією, наприклад насичений або ненасичений алкілен, який включає опроміненням грудної клітини або черевної від одного до восьми атомів вуглецю, порожнини, як при лікуванні раку; або при необов'язково заміщений одним або більше лікуванні променевої хвороби. Зрозуміло, що заступниками, обраними із групи, яка складається сполуки формули (І) можна застосовувати з галогену, первинного або вторинного аміну, профілактично, і в даному описі посилання на первинного або вторинного спирту, або лікування включають як профілактичне лікування, перерваний одним або більше гетероатомами, так і полегшення гострих симптомів. обраними із групи, яка складається із О, N і S; 13 28717 14 R2, R3, R4 і R5, кожний незалежно представляє нижчого алкільного радикала, що включає, але не водень, гідрокси, лінійний або розгалужений обмеженим цим, циклогексилметил. нижчий алкіл, лінійний або розгалужений нижчий Зазначений для R-замісників термін алкеніл, лінійний або розгалужений нижчий "алкоксиалкіл" переважно позначає групу, яка алкініл, нижчий алкокси, алкоксиалкіл, циклоалкіл, містить усього 1-22 атома вуглецю. Як приклад циклоалкілалкіл, нижчий тіоалкокси, нітро, аміно, можна вказати метоксиетил, метоксипропіл, ціано, сульфоніл, галогеналкіл, карбоарілокси, метоксибутил, етоксиетил, етоксипропіл, карбоалкіларілокси, алкілсульфоксид, етоксибутил, н-пропоксиетил і ізо-пропоксиетил. арилсульфоксид, алкілсульфон, арилсульфон, Використовуваний термін "алкокси" стосується алкілсульфат, арилсульфат, сульфонамід, алкільної групи, приєднаної до вихідної тіоалкіл, необов'язково заміщений галогеном; молекулярної групи через атом кисню. АӨ представляє фізіологічно прийнятний аніон; Використовуваний термін "алкоксиапкокси" разом з фармацевтично прийнятним носієм стосується алкоксигрупи, приєднаної до вихідної або розріджувачем. молекулярної групи через апкоксигрупу. Переважно фізіологічно прийнятний аніон Використовуваний термін "галоген" стосується отриманий, без обмеження, з фосфоровміщуючої І, Вr, Сl або F. кислоти, групи, яка містить аніон, отриманий з Використовуваний термін "карбокси" фосфоровміщуючої кислоти, ацетат, адипат, стосується радикала -СООН. Термін "ефір" альгінат, цитрат, аспартат, бензоат, стосується -COOR; термін амід стосується бензолсульфонат, бітартарат, бісульфат, бутират, CONH2, -CONHR або -CONR2. Термін "ціано" камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, стосується радикала -CN. гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, Фосфорвміщуючі й інші солі 3-алкілізотіоуронія гексаноат, фумарат, гідрохлорид, 2синтезують різними способами, добре відомими в гідроксиетансульфонат, ізотіонат, лактат, малєат, даній області, наприклад алкілуванням метансульфонат, нікотинат, 2-нафталінсульфонат, тіосечовини підходящими триалкілфосфатами або оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенілпропіонат, діалкілфосфітами при нагріванні в органічному півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, розчиннику. фосфа т, глутамат, бікарбонат, параНе виключаючи інших варіантів, які наведені толуолсульфонат, хлорид, бромід, йодид і нижче, S-етилізотіоуронія діетилфосфат є в цей ундеканоат. час кращою сполукою для лікування головного Згідно з описаними нижче іншими варіантами болю, зокрема мігрені, і нудоти або блювоти. Інші фізіологічно прийнятний аніон представляє аніон приклади похідних S-алкілізотіоуронія, які можна фосфоровміщуючої кислоти, більш переважно застосовувати для лікування мігрені, згідно з груп у, яка складається з аніонів ефіру або аміду даною корисною моделлю включають, але не фосфорної кислоти, найбільше переважно аніон обмежені цими, S-метилізотіоуронія метилфосфіт, моно- або діалкілового ефіру фосфоровміщуючої S-метилізотіоуронія диметилфосфат, Sкислоти. етилізотіоуронія метафосфат, S-етилізотіоуронія Використовуваний в описі й у формулі етилфосфіт, S-етилізотіоуронія діетилфосфат, Sкорисної моделі термін "алкілен" позначає пропілізотіоуронія пропілфосфіт, Sнасичений або ненасичений вуглеводневий ізопропілізотіоуронія метафосфат, Sланцюг, включаючи лінійний або розгалужений ізопропілізотіоуронія ізопропілфосфіт, Sалкіл, алкеніл або алкініл. бутилізотіоуронія дибутилфосфат і SВикористовуваний термін "алкіл" позначає ізобутилізотіоуронія ізобутилфосфі т. насичений вуглеводневий ланцюг, що містить від 1 Відомо, що дані сполуки безпечні для людини, до 30, переважно від 1 до 6 атомів вуглецю, такий тому що в даній області добре відомо, що як, але не обмежуючись цим, метил, етил, нфосфорвміщуючі похідні 8-алкілізотіоуронія мають пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, ннизьку токсичність, а їх LD50 (50 % летальна доза) пентил, н-гексил і подібні. Використовуваний становить величину в діапазоні 100-1000 мг/кг, що термін "алкіл" також читається в галогеналкілах, значно вище терапевтичних доз даних сполук. які містять атоми галогенів. Алкіл також включає Лікарські препарати даної корисної моделі гетероалкіл з гетероатомами сірки, кисню й азоту. проти нудоти або блювоти переважно упаковані й Використовувані терміни "алкеніл" і "алкініл" ідентифіковані як такі, що мають зазначену позначають лінійні або розгалужені вуглеводневі активність. Така ідентифікація може бути групи, що мають від 2 до 12 атомів вуглецю, з надрукована, наприклад, на вкладиші упаковки з ненасиченим подвійним або потрійним зв'язком, лікарським засобом або на пакеті або контейнері, відповідно, такі як вініл, алліл, пропаргіл, 1який містить лікарський засіб. метилвініл, бут-1-еніл, бут-2-еніл, бут-2-ініл, 1Сполуку даної корисної моделі можна вводити метилбут-2-еніл, пент-1-еніл, пент-3-еніл, 3пацієнтові саму по собі або у вигляді метилбут-1-ініл, 1,1-диметилалліл, гекс-2-еніл і Іфармацевтичної композиції, де вона змішана з метил-1-етилалліл. підходящими носіями або наповнювачами. Використовуваний термін "циклоалкіл" Використовуване вираження "фармацевтична позначає циклічні радикали, що включають, але не композиція" стосується препарату однієї або обмежені цим, циклопропіл, циклопентил, більше описаних сполук або їх фізіологічно циклогексил і подібні. прийнятних солей або проліків із іншими хімічними Використовуваний термін "циклоалкілалкіп" компонентами, такими як фізіологічно прийнятні стосується циклоалкільних груп, приєднаних до носії й наповнювачі. Задача фармацевтичної 15 28717 16 композиції полегшити введення сполуки в рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, організм. желатин, трагакантова камедь, метилцелюлоза, Термін "проліки" стосується агента, що гідроксипропілметилцелюлоза, перетворюється in vivo в активні вихідні ліки. натрійкарбометилцелюлоза й/або фізіологічно Проліки часто корисні, тому що в деяких випадках прийнятні полімери, такі як полівінілпіролідон. їх можна вводити легше, ніж вихідний лікарський Якщо потрібно, можна додати розпушувачі, такі як засіб. Наприклад, вони можуть бути біологічно поперечно-зшитий полівінілпіролідон, агар або доступні при пероральному прийомі, тоді як вихідні альгінова кислота або її солі, такі як альгінат ліки такими не є. Проліки також можуть мати натрію. кращу розчинність у порівнянні з вихідними ліками На ядра драже наносять підходящі покриття. у фармацевтичній композиції. Для цієї мети можна використати концентрований Термін "наповнювач" стосується інертної розчин цукру, що може необов'язково містити речовини, доданої до фармацевтичної композиції гуміарабік, тальк, полівінілпіролідон, гель для додаткового полегшення введення сполуки. карбопола, поліетиленгліколь, діоксид титану, Не обмежуючі приклади наповнювачів включають розчини глазурі й підходящі органічні розчинники карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри й або суміші розчинників. До таблеток або покриття крохмалі, похідні целюлози, желатин, рослинні драже можна додавати барвники або пігменти для масла й поліетиленгліколі. ідентифікації або характеристики різних комбінацій Фармацевтичні композиції можуть також доз активних сполук. включати один або більше додаткових інгредієнтів, Фармацевтичні композиції, які можна таких як, але, не обмежуючись цим, застосовувати перорально, включають тверді загальновідомі агенти проти мігрені. (push-fit) капсули з желатину, а також м'які закриті Фармацевтичні композиції даної корисної капсули, зроблені з желатину й пластифікатора, моделі можна одержувати відомими в даній такого як гліцерин або сорбіт. Тверді (push-fit) області способами, наприклад звичайним капсули можуть містити активні інгредієнти в змішуванням, розчиненням, гранулюванням, суміші з наповнювачем, таким як лактоза, перемелюванням, розпиленням, одержанням зв'язуючими, такими як крохмалі, агентами що драже, розтиранням, емульгуванням, одержанням змазують, такими як тальк або стеарат магнію, капсул, способом захоплення або ліофілізації. необов'язково стабілізаторами. У м'яких капсулах Таким чином, фармацевтичні композиції для активні сполуки можуть бути розчинені або застосування згідно з даною корисною моделлю суспендовані в підходящих рідинах, таких як жирні можна одержувати звичайним способом, масла, вазелінове масло або рідкі використовуючи один, або більше, фізіологічно поліетиленгліколі. Крім того, можна додавати прийнятних носіїв, включаючи наповнювачі й стабілізатори. Всі препарати для перорального допоміжні засоби, які полегшують переробку прийому повинні бути дозовані підходящим для активних сполук у препарат, який можна обраного способу введення чином. застосовувати фармацевтично. Точний склад Композиції для трансбукального застосування залежить від обраного способу прийому. можуть мати форму таблеток або коржів, Для ін'єкції сполуки даної корисної моделі отриманих звичайним способом. можна приготувати у водяному розчині, переважно Сполуки для застосування згідно з даною у фізіологічно сумісних буферах, таких як розчин корисною моделлю, що вводять шляхом інгаляції, Хенка, розчин Рінгера або буфер фізіологічного звичайно доставляють у вигляді аерозольного розчину. Для введення через слизувату оболонку спрея з контейнера, що знаходиться під тиском, в препараті використовують змочувальний або розпилювача із застосуванням підходящого реагент, що підходить для проникання через пропелента, наприклад дихлордіфторметана, даний бар'єр. Такі змочувальні реагенти, трихлорфторметана, дихлортетрафторетана або наприклад ДМСО або поліетиленгліколь, широко діоксида вуглецю. У випадку аерозолю під тиском відомі в даній області. дозовану одиницю можна визначити, Сполуки для перорального прийому можна забезпечуючи контейнер клапаном, що подає легко одержати, комбінуючи активні сполуки з виміряну кількість. Можна одержати капсули й фармацевтично прийнятними носіями, добре картриджі, наприклад з желатину для відомими в даній області. Такі носії дають застосування в інгаляторі або інсуфляторі, що можливість готовити сполуки даної корисної містять порошкову суміш сполуки й підходящої моделі у вигляді таблеток, пігулок, драже, капсул, порошкової основи, такої як лактоза або крохмаль. рідин, гелів, сиропів, паст, суспензій і подібного Фармацевтичні композиції для для ковтання пацієнтом. Фармакологічні парентерального введення включають водяні препарати для перорального застосування можна розчини активного препарату у водорозчинній одержати, використовуючи твердий наповнювач, формі. Крім того, можна одержувати суспензії необов'язково перемелюючи отриману суміш і активних сполук у вигляді відповідних масляних обробляючи суміш гранул, додаючи потім суспензій для ін'єкцій. Підходящі ліпофільні підходящі допоміжні засоби, якщо потрібно, і розчинники або носії включають жирні масла, такі одержуючи таблетки або ядра драже. як кунжутне масло, або синтетичні ефіри жирних Підходящими є, зокрема, такі наповнювачі як види кислот, такі як етилолєат, тригліцериди або цукру, включаючи лактозу, сахарозу, манніт або ліпосоми. Водні суспензії для ін'єкцій можуть сорбіт; препарати целюлози, такі як, наприклад, містити речовини, які підвищують в'язкість кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, суспензії, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, 17 28717 18 сорбіт або декстран. Необов'язково суспензії Таблетки або капсули з уповільненим можуть також містити підходящі стабілізатори або вивільненням активної речовини, які містять Sагенти, що підвищують розчинність даних сполук, алкілізотіоуроній, можуть застосовува ти до та дозволяють одержувати розчини з високими нападу, наприклад, люди, що збираються концентраціями. проходити хіміотерапію або інші способи Альтернативно, активний інгредієнт може бути лікування, які, як відомо, викликають нудоту або у вигляді порошку для одержання перед блювоту, жінки, які знають, що їх застосуванням складу з підходящим носієм, передменструальний період звичайно наприклад зі стерильною водою, що не містить супроводжується нудотою або мігренню, або пірогенів. пацієнти, які відчувають "аур у" і можуть Сполуки даної корисної моделі можна також ідентифікувати її як стан, що передує мігрені. одержати у вигляді композицій для ректального Також таблетку або капсулу можна одержати застосування, таких як супозиторії або утримуючі таким чином, щоб частина активного інгредієнта клізми, використовуючи, наприклад, звичайні вивільнялася відразу, забезпечуючи початкове основи для супозиторіїв, такі як масло какао або полегшення мігрені, а інша частина вивільнялася інші гліцериди. повільно й виміряними кількостями. Фармацевтичні композиції, які застосовуються Використовуваний термін "початкове для одержання зазначених лікарських засобів, полегшення мігрені" позначає зменшення або можуть також містити підходящу тверду речовину знищення симптомів мігрені протягом попередньо носія або наповнювача гелевої фази. Приклади визначеного періоду часу після введення, зокрема таких носіїв або наповнювачів включають, але не приблизно протягом 10-60 хв. після введення. обмежені цим, карбонат кальцію, фосфат кальцію, Кожна таблетка або капсула даної корисної різні види цукру, крохмалі, похідні целюлози, моделі переважно містить від 10 до 300 мг, більш желатин і полімери, такі як поліетиленгліколі. переважно від 20 до 200 мг, найбільш переважно Фармацевтичні композиції, що підходять для від 30 до 80 мг активної сполуки (похідного Sзастосування в контексті даної корисної моделі, алкілізотіоуронія). Використовуване вираження включають композиції, де активні інгредієнти "приблизно" позначає ±20 %. утримуються в кількості, ефективній для Лікарський засіб проти головного болю, досягнення призначеної мети. Більш конкретно, мігрені, нудоти й блювоти одержують змішуванням терапевтично ефективна кількість має на увазі у якості активного інгредієнту сполуки загальної кількість сполуки, ефективну для запобігання, формули (І): зм'якшення або полегшення симптомів R5 захворювання пацієнта, що піддається лікуванню. R4 N R1 Визначення терапевтично ефективної кількості + C A повністю знаходиться у межах можливостей S фа хівця в даній області, особливо у світлі N R2 представленого докладного опису. Токсичність і терапевтичну ефективність R3 1 описаних сполук можна визначити за де R представляє лінійний або розгалужений, стандартними фармацевтичними методиками у насичений або ненасичений алкілен, що включає клітинних культурах або на експериментальних від одного до восьми атомів вуглецю, тваринах, наприклад, визначаючи IC50 необов'язково заміщений одним або більше (концентрацію, що забезпечує 50 % інгібування) і заступниками, обраними із групи, яка складається LD50 (летальну дозу, яка викликає смерть у 50 % з галогену, первинного або вторинного аміну, досліджуваних тварин) для розглянутої сполуки. первинного або вторинного спирту, або Дані, отримані з експериментів на клітинних перерваний одним або більшою кількістю культурах і з досліджень на тварин, можна гетероатомів, обраних із групи, яка складається із використати при визначенні діапазону дозування О, N і S; для застосування людиною. Дозування можна R2, R3, R4 і R5 кожний незалежно представляє варіювати залежно від використовуваної водень, гідрокси, лінійний або розгалужений дозованої форми й способу прийому. Точний нижчий алкіл, лінійний або розгалужений нижчий склад, спосіб прийому й дозування може вибрати алкеніл, лінійний або розгалужений нижчий лікар, беручи до уваги стан пацієнта [дивися, алкініл, нижчий алкокси, алкоксиалкіл, циклоалкіл, наприклад, FingI та ін. 1975, в "The циклоалкілалкіл, нижчий тіоалкокси, нітро, аміно, Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch.1, p.I]. ціано, сульфоніл, галогеналкіл, карбоарілокси, Залежно від важкості й сприйнятливості карбоалкіларілокси, алкілсульфоксид, підлягаючому лікуванню стану дозування може арилсульфоксид, алкілсульфон, арилсульфон, також представляти разове введення композиції з алкілсульфат, арилсульфат, сульфонамід, повільним вивільненням активної речовини при тіоалкіл, необов'язково заміщений галогеном; курсі лікування від декількох днів до декількох АӨ представляє фізіологічно прийнятний аніон; тижнів або доти, поки не буде досягнуте зцілення разом з фармацевтично прийнятним носієм або ослаблення хворобливого стану. або розріджувачем. Кількість прийнятої композиції, звичайно, Лікарський засіб має бути упакований й залежить від пацієнта, що піддається лікуванню, ідентифікований як такий, що має активність проти важкості захворювання, способу введення, думки головного болю, мігрені, нудоти й блювоти, як лікаря й ін. описано вище. Ідентифікація лікарського засобу як 19 28717 20 агента проти головного болю, зокрема проти способом. При пероральному прийомі визнані ліки мігрені або блювоти, є новою вказівкою для діють значно повільніше, ніж у випадку, коли похідних S-алкілізотіоуронія, які відомі як головний біль є продовженням фізіологічного гіпертензивні агенти й раніше не застосовувалися ланцюга подій, які викликали вихідний головний з метою лікування або полегшення симптомів біль, або новим головним болем внаслідок іншої головного болю, мігрені або нудоти. або повторної, але незв'язаної схованої патології. Лікування головного болю, мігрені або нудоти Можливо також, що після головного болю настає здійснюють шляхом введення пацієнтові реакція на терапевтичні агенти, які спочатку терапевтично ефективної кількості сполуки успішно діють по лікуванню початкових симптомів загальної формули (1): мігрені. Терміни "рикошетна", "рецидивна", "повторювана", "наступна" або "вторинна" (як R5 визначений нижче) вважають синонімами, які R4 N R1 використовують, не маючи на увазі механізму або + C A причини головного болю при мігрені. S Згідно з наведеними звітами дане явище не N R2 спостерігається при прийманні S-етилізотіоуронія діетилфосфата. R3 1 Щодо цього слід зазначити, що напади мігрені де R представляє лінійний або розгалужений, пов'язані з розширенням кровоносних судин у насичений або ненасичений алкілен, який включає голові, а полегшення головного болю при мігрені від одного до восьми атомів вуглецю, зв'язано, серед іншого, з ослабленням такого необов'язково заміщений одним або більше розширення кровоносних судин. Як побічний заступниками, обраними із групи, яка складається ефект агенти проти мігрені можуть викликати з галогену, первинного або вторинного аміну, аномальний тік крові (або при розширенні, або при первинного або вторинного спирту, або звуженні кровоносних судин). Таким чином, перерваний одним або більше гетероатомами, разючий терапевтичний ефект S-етилізотіоуронія обраними із групи, яка складається із О, N і S; діетилфосфата як агента проти мігрені разом з R2, R3, R4 і R5 кожний незалежно представляє відомою здатністю регулювати аномальний тік водень, гідрокси, лінійний або розгалужений крові є відповіддю відносно ослаблення симптомів нижчий алкіл, лінійний або розгалужений нижчий мігрені без побічних ефектів відомих агентів проти апкеніл, лінійний або розгалужений нижчий алкініл, мігрені. нижчий алкокси, алкоксиалкіл, циклоалкіл, Крім того, S-етилізотіоуронія діетилфосфат циклоалкілалкіл, нижчий тіоалкокси, нітро, аміно, можна поєднувати з іншим агентом проти мігрені, ціано, сульфоніл, гапогеналкіл, карбоарілокси, таким як похідна ерготаміну або сіркотонергічний карбоалкіларілокси, алкілсульфоксид, агоніст. Спільне лікування вимагає меншої арилсульфоксид,алкілсульфон, арилсульфон, кількості кожних ліків, при тому, що додавання Sалкілсульфат, арилсульфат, сульфонамід, етилізотіоуронія діетилфосфата до відомих тіоалкіл, необов'язково заміщений галогеном; терапевтичних агентів знижує побічні ефекти АӨ представляє фізіологічно прийнятний аніон; відомих лікарських засобів і забезпечує разом з фармацевтично прийнятним носієм страждаючим пацієнтам початкове полегшення за або розріджувачем. кілька хвилин. У даному відношенні слід зазначити, що в Як обговорювалося раніше, сполуку клінічних випробуваннях, що проводяться та виготовляють у вигляді препарату для докладно описані далі в розділі прикладів, перорального прийому, ін'єкцій, інгаляцій або оцінюють реакцію пацієнтів-людей і корисні черезшкірного введення. ефекти S-етилізотіоуронія діетилфосфата. При пероральному прийомі використовують Несподівано дані пацієнти показують суттєвий таблетки або капсули, де краща доза становить позитивний ефект даного лікарського засобу, що від 10 до 200 мг сполуки, переважно від 20 до 70 вводять під час нападу мігрені. Доза, що мг сполуки, а згідно з клінічними результатами вводиться, істотно нижче, ніж ефективна приблизно 50 мг сполуки. Таким чином, пероральна доза, використовувана для лікування терапевтично ефективна кількість даної сполуки гіпотензії (яка звичайно становить близько 100 мг). становить величину в діапазоні від 0,1 до 3,0 мг/кг Крім того, виявлено, що даний лікарський засіб є ваги тіла, переважно від 0,4 до 1,6 мг/кг ваги тіла, сильнодіючим у зменшенні симптомів мігрені за більш переважно від 0,5 до 1,2 мг/кг ваги тіла. відносно короткий період часу, у середньому Зазначені вище діапазони терапевтично близько 45 хв., коли пацієнт перебуває на піку ефективних доз обрані таким чином, щоб нападу мігрені. забезпечити істотне полегшення симптомів мігрені Крім усунення гострого головного болю, даний протягом 15-60 хв. після введення. лікарський засіб також усуває неприємне відчуття У даній корисній моделі введення похідного Sнудоти, фото фобію й поліпшує порушене алкілізотіоуронія роблять під час або після початку фокусування зору. Показано, що даний лікарський мігрені. засіб має швидку й пролонговану дію. Крім того, Додаткові цілі, переваги й нові ознаки даної швидкий тип дії передбачає швидку абсорбцію корисної моделі будуть ясні фахівцям після ліків. Також відсутні явні побічні ефекти. вивчення наступних прикладів, які не є Дані результати вкрай несподівані. У даному обмежувальними. Крім того, кожний з різних відношенні зрозуміло, що визнані ліки діють прикладів і аспектів даної корисної моделі, швидше всього при введенні парентеральним 21 28717 22 представлених в описі й заявлених у формулі Оцінюють їхню наявність, відсутність або винаходу, знаходить експериментальне зникнення, як документовано пацієнтами. підтвердження в наступних прикладах. Результати дослідження. Приклади. Тепер звернемося до наступних прикладів, які разом з наведеними вище описами ілюструють дану корисну модель, не обмежуючи її. Короткий виклад результатів лікування гол Приклад 1. Результати клінічного викликаного мігренню (лікування починають під ч випробування при лікуванні нападу мігрені за допомогою препарату Difetur. No. Доза1 (mg) Відсоток пацієнтів, що одержали користь від Протокол дослідження для перорального 1 10 0 прийому (таблетки). 2 20 70 Дослідницька робота зі збільшенням дози по 3 30 70 вивченню безпеки й ефективності таблеток Difetur 1 для лікування гострого нападу мігрені. Доза Difetur при лікуванні. 2 1. Ціль дослідження. Полегшення головного болю вважають Ціль наступного дослідницького протоколу ефективним, якщо пацієнт повідомляє про оцінити безпеку й потенційну ефективність зниження важкості головного болю від сильного таблеток Difetur (S-етилізотіоуронія діетилфосфат) або помірного (оцінка 3-4) до слабкого або при зростаючих дозах, починаючи з 10 мг і до 50 відсутності болю (оцінка 1-2). [Шкала важкості мг, при лікуванні окремого гострого нападу мігрені. головного болю: 1 - відсутність болю, 2 - слабкий, Дослідження характеризують як відкрите 3 - помірний, 4 - сильний біль]. 3 дослідження на обраній групі пацієнтів, Час після ковтання ліків, через який пацієнт класифікованих згідно з IMS-критеріями як повідомляє про зменшення головного болю до страждаючих від викликаного мігренню головного оцінки 1-2. болю з інтенсивністю від помірної до сильної, без Несподівано розкрито, що низькі дози Difetur, аури. Дослідження проводять згідно з неефективні або менш ефективні при полегшенні встановленими міжнародними критеріями для сильного головного болю, викликаного мігренню, є оцінки безпеки й ефективності лікування мігрені. ефективними в зниженні або знищенні симптомів 2. План дослідження. нудоти. Крім того, помічено, що інтервал часу до Дане дослідження проводять як дослідження з полегшення нудоти, як повідомляють, коротше, ніж 5 напрямків (груп). У даному дослідженні беруть інтервал, що реєструється до зниження сильного участь тільки пацієнти-жінки, класифіковані як головного болю. Це підкріплює застосування страждаючі від мігрені без аури згідно з IНSданих ліків як протиблювотного засобу. критеріями. Кожна група включає десять пацієнтів з мігренню, яких лікують під час гострого нападу мігрені таблетками Difetur в умовах госпіталізації. Початкова доза Difetur становить 10 мг (1 Короткий виклад результатів лікування блювоти пі таблетка) з наступним підвищенням дози до 20 мг, No. Доза 4 (mg) Відсоток пацієнтів, що одержали корист 30 мг, 40 мг і 50 мг. Загальна кількість пацієнтів, 1 10 70 що беруть участь у дослідженні, дорівнює 50. 2 20 100 Пацієнтів госпіталізують і спостерігають протягом, 3 30 100 щонайменше, 4 год. для оцінки безпеки, ефективності й можливих побічних ефектів Difetur. 4 Доза Difetur при лікуванні. 3. Прийом лікарського засобу. 5 Відсоток пацієнтів, які виявляють позитивну У першій групі кожний з 10 пацієнтів приймає протиблювотну реакцію на прийом Difetur. початкову дозу 10 мг досліджуваного лікарського 6 Час після проковтування ліків, через який засобу у вигляді однієї таблетки. Дозу 50 мг дають пацієнт повідомляє про закінчення блювоти. у вигляді двох таблеток по 25 мг кожна. Таблетки Приклад 2. індивідуально упаковані в блістерну упаковку й Багаторазові дози Difetur для полегшення мають етикетку із вказівкою лікарського препарату головного болю. викликаного мігренню. як досліджуваних ліків. Кожну дозу дають 10 Історія хвороби 1. пацієнтам з підвищенням дози. Лікарський Попередня історія хвороби: пацієнт палить, препарат ковтають зі склянкою води під жінка 30 років уперше отримала діагноз як спостереженням лікаря. страждаюча від класичної мігрені в 17-літньому 4. Оцінка ефективності. віці. За винятком цього, вона зовсім здорова. Два 4.1. Першорядна мета ефективності - знизити роки тому й раніше частота нападів мігрені головний біль. становила сім випадків на місяць. Протягом Важкість головного болю оцінюють вербальне останніх двох років вона з невеликим успіхом або по 4-значній шкалі: сильна (оцінка 4), помірна без нього лікувалася різними типами визнаних (оцінка 3), слабка (оцінка 2), відсутність болю лікарських препаратів. Через відсутність реакції на (оцінка 1). Успіхом вважають зниження важкості лікування ліками під час нападів мігрені вона головного болю від сильного або помірного (оцінка пробувала альтернативні способи лікування 3-4) до слабкого або відсутності болю (оцінка 1-2). лікарськими засобами. 4.2. Вторинні цілі впливу - зниження нудоти, блювоти й чутливості до світла й звуків. 23 28717 24 У результаті лікування S-етилізотіоуронія год. Дотепер пацієнт не застосовував діетилфосфатом частота нападів мігрені, від яких специфічного медичного лікування й звичайно вона страждала, зменшилася приблизно до трьох використовував загальновідомі анальгетики. на місяць. Крім того, змінилася природа нападів Минуле медичне лікування: загальновідомі мігрені, вони стали слабкіше. Повідомлюваний лікарські засоби, що полегшують біль ефект лікування S-етилізотіоуронія (анальгетики). діетилфосфатом на біль при мігрені полягає в Лікування S-етилізотіоуронія діетилфосфатом. тому, що він став істотно слабкіше. У цей час Перший напад. Гострий напад мігрені пацієнт зазнає приблизно тільки два напади починався ранком, протягом дня симптоми мігрені на місяць, головним чином, у підсилювалися. Перед полуднем пацієнт приймав передменструальний період, при жарких погодних одну таблетку S-е тилізотіоуронія діетилфосфата умовах або при різкій зміні погоди. Напади мігрені (25 мг). Істотної зміни болю, викликаного мігренню, в передменструальний період звичайно є більше не спостерігалося. Через дві години пацієнт тривалими й більше гострими, чим інші напади приймав ще дві таблетки S-етилізотіоуронія мігрені. Тривалість кожного нападу становить 24діетилфосфата (кожна по 25 мг). Через десять 72 год. хвилин викликаний мігренню біль зникав. Минуле медичне лікування: лікарські Другий напад (приблизно через чотири тижні препарати, використовувані пацієнтом до після першого нападу). Напад мігрені починався як застосування альтернативних способів лікування наслідок дуже жарких погодних умов. включають: Temigran, Migraleve, Imitrex і Zoming. Інтенсивність даного нападу була вище, ніж Дані способи лікування переривалися через різні звичайні напади мігрені. Ранком пацієнт приймав 2 сильні побічні ефекти, включаючи тремор рук, таблетки S-етилізотіоуронія діетилфосфата (50 тремтіння, сухість у роті, н удоту й блюво ту. мг), які приймалися на порожній шлунок. Протягом Лікування S-етилізотіоуронія діетилфосфатом. 20 хв. після прийому S-етилізотіоуронія Перший напад. Пацієнт страждав від гострого діетилфосфата відбувалося істотне полегшення нападу мігрені, що тривав протягом 72 год. викликаного мігренню болю. Через п'ятнадцять Незважаючи на прийом запропонованого хвилин біль зникав. У цей же день після полудня лікарського засобу кожні дві години, інтенсивність пацієнт зазнавав слабкий біль. У цей момент болю, викликаного мігренню, не змінювалася. пацієнт сам приймав анальгетик і біль зникала. Наступного дня пацієнт приймав разову дозу 50 мг Побічні ефекти. Курируючий фа хівець не S-етилізотіоуронія діетилфосфата (2 таблетки по виявив побічних ефектів після прийому 25 або 50 25 мг кожна). Ліки приймалися на порожній мг S-етилізотіоуронія діетилфосфата. шлунок; пацієнт нічого не їв і не пив до ковтання Обговорення результатів. ліків. Протягом наступних 10-15 хв. після прийому Обидві історії хвороби й особливо перший біль раптово зникав, як і інші симптоми, які випадок показують несподіваний істотний з'являлися під час нападу мігрені. позитивний ефект S-етилізотіоуронія Другий напад (через три тижні). Другий напад діетилфосфата, прийнятого при нападі мігрені. мігрені почався вночі. Наступного дня пацієнт Ефективна доза становить приблизно половину знову приймав 2 таблетки S-етилізотіоуронія ефективної дози, використовуваної при лікуванні діетилфосфата (50 мг). Цього разу прийом гіпотензії (яка дорівнює приблизно 50-100 мг). Крім таблеток приходився на пік нападу мігрені після того, виявлено, що ліки є сильнодіючими при прийому їжі. Протягом 20 хв головний біль усуненні симптомів мігрені протягом періоду менш слабшав, пацієнт був здатний фокусувати погляд, і 20 хв., коли пацієнт знаходиться на піку нападу зникала фотофобія. Слабкий головний біль був мігрені. Крім усунення гострого головного болю, присутній, але його інтенсивність знижувалася. ліки усувають також нудоту й неприємне відчуття Через три години пацієнт приймав ще дві таблетки фото фобії й виправляє порушене фокусування S-етилізотіоуронія діетилфосфата (50 мг). Через зору. Ударну дію лікарського засобу повторюють 15 хв. біль, викликаний мігренню, зникала. три рази у першого пацієнта й двічі у другого Третій напад (через два з половиною тижня пацієнта. Очевидно, даний лікарський засіб більш після другого нападу). Напад мігрені починався по ефективний, якщо його приймають на порожній дорозі на роботу. Через годину після початку й на шлунок. піку нападу мігрені пацієнт приймав 2 таблетки SТаким чином, можна зробити висновок, що Sетилізотіоуронія діетилфосфата (кожна по 25 мг). етилізотіоуронія діетилфосфат є сильнодіючим Ліки приймалися на порожній шлунок. Через 11 хв. лікарським засобом для лікування й полегшення симптоми мігрені зникали. симптомів мігрені. Він має швидку дію, має низьку Побічні ефекти. Не виявлено побічних ефектів ефективну дозу й, згідно з описаними історіями після прийому S-етилізотіоуронія діетилфосфата. хвороби, не дає побічних ефектів. Приклад 2. Приклад 3. Історія хвороби 2. Протиблювотний засіб у дослідженні на Попередня історія хвороби: пацієнт не палить, тваринах. жінка 34 років, що страждає від нападів мігрені Вивчений й підсумований нижче ефект протягом останніх двох років. Частота нападів досліджуваних сполук на блювоту на тхорах. мігрені один раз на місяць у передменструальний Згідно з загальним способом, описаним Florezyk, період. Біль з'я влявся в скронях, пазуха х і Schurig and Bradnet (Cancer Treatment Report, 1982 поширювалася вниз до нижньої щелепи. 66(1) 187-9). Досліджувану сполуку й цисплатин Тривалість фотофобії становила приблизно 48 25 28717 26 готовлять і вводять у нормальному фізіологічному Ефективність і час до ефекту представлені в розчині. таблиці 3. a) Контроль - без досліджуваної сполуки. У групі з 6 самців тхорів вагою 1,5-2 кг індукують блювоту за допомогою внутрішньовенного введення цисплатину при дозі Результати лікування головного болю, викликаного м 10 мг/кг. Блювота починається через 30-75 хв. послу ін'єкції й за період 2 год. кількість випадків Оцінка головного Відсоток пацієнтів, що одер Кількість пацієнтів блювоти/позивів (нападів) становить 30-60 (у болю користь від лікування 1 середньому 40 випадків блювоти/позивів за 2 4 1 100 % год.). Відзначають також характерні для блювоти 3 4 100 % поведінкові зміни. 2 8 87 % b) З досліджуваною сполукою. 1 Групі з 6 самців тхорів вагою 1,5-2 кг вводять Успіхом вважають полегшення важкості досліджувану сполуку вн утрішньовенним головного болю від дуже сильного, сильного або способом у дозах 0,01, 0,1 і 1 мг/кг безпосередньо помірного (оцінка 4-2) до слабкого або відсутності до введення цисплатину, як описано вище. Тварин болю (оцінка 1-0). 2 спостерігають протягом 3 год. Час після початку лікування, через яке Ефект досліджуваної сполуки на блювоту пацієнт повідомляє про зменшення головного оцінюють також після внутричеревинного болю до оцінки 1-0. введення, застосовуючи процедуру, аналогічну Хоча дана корисна модель описана у зв'язку з описаній вище. Таким чином, цисплатин вводять конкретними її варіантами, мається на увазі, що внутричеревинно групі самців тхорів при дозі 5-10 охоплені всі альтернативи, модифікації й варіації, мг/кг і реєструють час початку блювоти й кількість які відповідають духу й області формули корисної епізодів блювоти. У другій групі самцям тхорів моделі, що додається. Всі публікації, патенти й уводять досліджувану сполуку в дозі 1 мг/кг патентні заявки, що згадуються в описі, включені в внутричеревинно за 30 хв. до й через 1 годину опис у всій своїй повноті у вигляді посилань, у тім після внутричеревинного введення цисплатину. же обсязі, як якби кожна індивідуальна публікація, Приклад 4. патент або патентна заявка була б спеціально й Клінічні випробування при лікуванні нападу індивідуально зазначена до включення у вигляді мігрені шляхом внутрішньовенного введення посилання. Крім того, цитування або ідентифікація Difetur 1. будь-якого посилання в даній заявці не є Короткий зміст дослідження. визнанням, що таке посилання придатне як Ціль наступного дослідницького протоколу прототип даної корисної моделі. оцінити безпеку й потенційну ефективність 10 % розчину Difetur для ін'єкцій при дозі 0,6 мг/кг при лікуванні окремого гострого нападу мігрені. Дослідження характеризують як відкрите дослідження на обраній групі пацієнтів, класифікованих згідно з IMS-критеріями як страждаючих від викликаного мігренню головного болю помірної або сильної інтенсивності без аури. Дослідження проводять згідно з встановленими міжнародними критеріями для оцінки безпеки й ефективності лікування мігрені. 2. Введення ліків. Difetur представлений як 10 % (100 мг/мл) розчин в 1 мл ампулі. Перед лікуванням його розчиняють в 100 мл фізіологічного розчину в пристрої для внутрішньовенного введення. Доза Difetur становить 0,6 мг/кг при введенні за допомогою крапельниці протягом 10 хв. 3. Оцінка ефективності. Важкість головного болю оцінюють вербальне по 5-значній шкалі: дуже сильний (оцінка 4), сильний (оцінка 3), помірний (оцінка 2), слабкий (оцінка 1), відсутність болю (оцінка 0). Успіхом вважають зниження важкості головного болю від дуже сильного, сильного або помірного (оцінка 4-2) до слабкого або відсутності болю (оцінка 1-0). 4. Результати дослідження. У дане дослідження включені 13 пацієнтів з головним болем різного ступеня важкості. За винятком одного пацієнта, у якого не відзначено зниження головного болю, у всіх інших спостерігали істотне полегшення головного болю.