Фармацевтична композиція для перорального або місцевого застосування та спосіб її одержання

1. Фармацевтична композиція для перорального або місцевого застосування, що включає активні інгредієнти та допоміжні речовини, яка відрізняється тим, що включає: а) від 0,1 до 30,0% одного або кількох гідрофобних активних інгредієнтів; б) від 0,1 до 60,0% одного або кількох гелеутворювачів, вибраних з-поміж полігліцеринових естерів жирних кислот формули (1) CH2ОR-CHOR-CH2О-[CH2CHOR-CH2О-]NCH2CHOR-CH2ОR (1), де n є цілим числом від 4 до 13, і R є Н або CO.R', причому R' є С8-22 насиченим, ненасиченим або гідроксильованим алкілом, і де принаймні одна група R не є воднем, що мають значення HLB не менше 10; в) від 0,1 до 60,0% однієї або кількох гелеутворюючих речовин, вибраних з-поміж полігліцеринових естерів жирних кислот та/або ненасичених жирних кислот формули (2) CH2ОR-CHOR-CH2О-[CH2CHOR-CH2О]NCH2CHOR-CH2ОR (2), де n є цілим числом від 0 до 10, і R = Н або CO.R", причому R" є С8-22 насиченим, ненасиченим або гідроксильованим алкілом, і де принаймні одна група R не є воднем, що мають значення HLB не більше 9; г) від 1,0 до 60% одного або кількох додаткових гелеутворюючих речовин, вибраних з-поміж тригліцериду макроголу та естерів гліцерину, частко 2 (19) 1 3 75926 4 11. Композиція за будь-яким з попередніх пп. 1-10, співвідношення між компонентами б) та г) станояка відрізняється тим, що компонент а) є вибравить від 0,1:1 до 10:1; ним з-поміж циклоспоринів, зокрема циклоспорину д) від 5,0 до 30% етанолу; А, циклоспорину D або циклоспорину G, причому де вищезгаданий відсоток у цілому становить співвідношення компонентів а:в+д становить від 100%, причому після розведення водою компози1,001:1 до 1,5:1. ція утворює дисперсію частинок поліморфного 12. Композиція за будь-яким з попередніх пп. 1-11, гелю, які мають розмір від 0,2 до 500 мкм. яка відрізняється тим, що також включає напов15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що нювачі для зміни фізичних, хімічних властивостей, співвідношення компонентів а):в) та/або а):д) стастійкості до мікробів, органолептичних властивосновить від 0,001:1 до 10:1. 16. Спосіб за п. 14 або 15, який відрізняється тей або властивостей композиції, що стосуються фізичної обробки. тим, що R' є С16-18 насиченим або ненасиченим 13. Фармацевтична дозована форма, яка включає алкілом. 17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що R желатинову капсулу, що містить композицію за будь-яким з попередніх пунктів. є вибраним з групи, яка складається з олеатів, 14. Спосіб одержання фармацевтичної композиції лінолеату стеарату, лінолату, міристату, лаурату для перорального або місцевого застосування, та їх сумішей. 18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що який включає комбінування активних інгредієнтів та допоміжних речовин, який відрізняється тим, компонент б) вибирають з-поміж полігліцерил-10що комбінують естерів жирних кислот. 19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що R" а) від 0,1 до 30,0% одного або кількох гідрофобних активних інгредієнтів; є С16-18 насиченим або ненасиченим алкілом. 20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що б) від 0,1 до 60,0% одного або кількох гелеутворювачів, вибраних з-поміж полігліцеринових естерів R вибирають з групи олеату, лінолеату стеарату, жирних кислот формули (1) ізостеарату, лінолату, міристату, лаурату та їх суCH2ОR-CHOR-CH2О-[CH2CHOR-CH2О-]NCH2мішей. 21. Спосіб за будь-яким з пп. 14-20, який відрізняCHOR-CH2ОR , (1) ється тим, що компонент в) вибирають з-поміж де n є цілим числом від 4 до 13, і R є Н або CO.R', причому R' є С8-22 насиченим, ненасиченим або полігліцерил-3-естерів олеїнової кислоти. 22. Спосіб за будь-яким з пп. 14-21, який відрізнягідроксильованим алкілом, і де принаймні одна ється тим, що компонент г) є макроголглікольгрупа R не є воднем, що мають значення HLB не менше 10; гідрогенізованою рициновою олією. 23. Спосіб за будь-яким з пп. 14-22, який відрізняв) від 0,1 до 60,0% однієї або кількох гелеутворюється тим, що компонент б) вибирають з-поміж ючих речовин, вибраних з-поміж полігліцеринових естерів жирних кислот та/або ненасичених жирних полігліцерил-10-естерів олеїнової кислоти, компокислот формули (2) нент в) вибирають з-поміж полігліцерил-3-естерів CH2ОR-CHOR-CH2О-[CH2CHOR-CH2О]NCH2олеїнової кислоти, а компонент г) є макрогол CHOR-CH2ОR , (2) (1760) гліцерингідрогенізованою рициновою олією. 24. Спосіб за будь-яким з пп. 14-23, який відрізняде n є цілим числом від 0 до 10, і R = Н або CO.R", ється тим, що компонент а) вибирають з-поміж причому R" є С8-22 насиченим, ненасиченим або гідроксильованим алкілом, і де принаймні одна циклоспоринів, зокрема циклоспорину А, циклосгрупа R не є воднем, що має значення HLB не біпорину D або циклоспорину G, причому співвіднольше 9; шення компонентів а):в) + д) становить від 1,001:1 г) від 1,0 до 60% одного або кількох додаткових до 1,5:1. 25. Спосіб за будь-яким з пп. 14-24, який відрізнягелеутворювальних речовин, вибраних з-поміж ється тим, що також додають наповнювачі для тригліцериду макроголу та естерів гліцерину, часткових гліцеридів або жирних кислот або естерів зміни фізичних, хімічних властивостей, стійкості до жирних кислот з макроголом, у яких середня кільмікробів, органолептичних властивостей або власкість прореагованого етиленоксиду у синтезі цих тивостей композиції, що стосуються фізичної обречовин становить від 50 до 150 моль, і водночас робки. Цей винахід стосується фармацевтичних композицій, які включають, як активний інгредієнт, речовини, погано розчинні у воді, наприклад, терапевтично активні циклоспорини, таксоїди та таксани. Циклоспорини являють собою групу моноциклічних, полі-N-метильованих ундекапептидів, які в природі виробляються як вторинні метаболіти певними волокнистими грибками, зокрема, видів Tolypocladium та Cylindrocarpon. Деякі терапевтич но корисні циклоспорини можуть бути одержані шляхом часткового синтезу або спеціальної ферментації. CICLOSPORIN (Циклоспорин А) є першою природною речовиною, що має селективний імунопригнічувальний вплив на лімфоїдні клітини, зокрема, Т-лімфоцити. Він також значною мірою впливає на функції інших клітини імунної системи. Системно введений циклоспорин має терапевтичне застосування у трансплантації органів або 5 75926 6 трансплантації кісткового мозку. Циклоспорин моокситановим кільцем та естерним боковим ланцюже застосовуватися для лікування від різних аутогом у позиції С13. Природний паклітаксель та його імунних хвороб із запальною етіологією, а також як напівсинтетичну похідну доцетаксель застосовупротипаразитичний агент. ють для лікування від пухлин. Таксани є ще менше Деякі циклоспорини без імунопригнічувальної розчинними у воді, ніж циклоспорини. Відразу пісдії виявляють інгібуючий вплив на реплікацію віруля одержання розчинність паклітакселю у воді су ВІЛ-1 і можуть бути застосовані у терапії для становить приблизно 5мкг/мл, однак утворені гідлікування та профілактики СНІДу або пов'язаного рати паклітакселю мають рівноважну концентразі СНІДом комплексу. Група циклоспоринів також цію, нижчу на порядок величини (0,3-0,6мкг/мл). включає хемомодулятори, які застосовують для Композиції на основі полігліцеринових ацилесвпливу на перехресну резистентність клітин пухтерів відомі з патентної літератури, наприклад, лин до цитостатика. WO98/05309. Описано фармацевтичні композиції На біоакумуляцію циклоспорину впливають, з для внутрішнього застосування, що містять циклоодного боку, конкретні властивості цієї групи речоспорин як активний інгредієнт та носій, який склавин, а також склад та властивості конкретної дозодається з одного або кількох часткових естерів ваної форми. Важливу роль у складанні терапевжирних кислот з гліцеринами від ди- до декагліцетичних композицій, які містять циклоспорин, рину та часткових ацилестерів з гліцеринами від відіграє їх висока ліпофільність. пентагліцерину до пентадекагліцерину. КомпозиРозчинність цих активних речовин у воді, як ції, одержані таким способом, дозволяють спеціаправило, не перевищує 25мкг/мл, що є показнилістам одержувати дисперсію емульсійного типу з ком, приблизно у 100 разів нижчим, ніж потрібно середнім розмір частинок приблизно 1-2мкм після для належної абсорбції організмом. Про помітну розведення. Частинки мають сферичну форму, як ліпофільність циклоспорину свідчать значення показано на Фігурі 1. Однак досягнення високої його коефіцієнта розподілу Ρ у системі nбіоакумуляції залишається нерозв'язаною прооктанол/вода. Для циклоспорину значення log P блемою. становлять від 2,08 до 2,99. Так само, у WO97/26003 описано застосуванДля досягнення прийнятної біоакумуляції цикня полі гліцеринових ацилестерів. Крім вищезгалоспоринових композицій, які застосовують на даних полігліцеринових естерів, носій містить гліпрактиці для утворення дисперсійних систем і які церинові моноацилестер та, необов'язково, характеризуються присутністю гідрофільної фази, речовини вибрані з-поміж похідних ангідрогексогідрофобної фази та тензоактивного компонента. диметилу та/або поліетиленгліцеринів. Композиція Одержані в результаті дисперсії є або класичними також може містити інші речовини, які поліпшують емульсіями, або оптично прозорими мікроемульсістабільність носія та ліпоамінокислот, які є придаями. Композиції серійного виробництва для перотними, зокрема, для місцевих продуктів. Ці компорального введення відомі під торговими назвами зиції забезпечують слабкодисперсійні системи, що містять сферичні частинки. Sandimunn , Sandimunn -Neoral, Consupren , Інші системи, в яких застосовують полігліцеImplanta , Imusporin , як описано у GB-Aринові естери з жирними кислотами, є мікроемуль2015339, GB-A-2222770, GB-A-2270842 та GB-Aсіями. У ЕР-А-670715 або ЕР-А-334777 описано 2278780. застосування естерів жирних кислот з полігліцериМодифікації попередніх систем, у яких гідронами для фармацевтичних або косметичних мікфільну основу заміщено частковими естерами роемульсій або композицій, що утворюють мікроежирних кислот з поліолами на зразок пропіленглімульсії. Як визначено, наприклад, у роботі колю, гліцерину або сорбіту, описано у GB-A[Lachman et al.; Theory and Practice of Industrial 2228198. Pharmacy, Lea & Febiger, Philadelphia 1970, p.463], У DE-A-4322826, як систему-носій для слабкомікроемульсія є прозорою дисперсією олії у воді розчинних у воді ліків, описано композицію, яка або води в олії, що має розмір диспергованих часмістить полігліцерилові естери жирних кислот як тинок у межах 100-600Å. Дисперговані частинки в котензиди для неіонних тензидів, що мають HLB мікроемульсії складаються з нанокраплин або сувище за 10, у присутності триацилгліцерину як купності міцел диспергованої фази у середовищі ліпофільного компонента. дисперсії. Форма диспергованих частинок є здебіКомпозиції, які містять циклоспорини у носії, льшого сферичною. що включає пропіленгліколь, змішаний моно-, диТак само, у CZ-A-283516 описано застосуванта тригліцерид і гідрофільний тензид, описані у ня полігліцеринових ацилестерів як одного з комGB-A-2248615, є типовими мікроемульсійними понентів носія, який утворює ліотропні рідкі криспопередніми концентратами типу "олія у воді". тали у контакті з водною фазою. Згідно з цим Згідно з біофармацевтичною класифікацією, описом та іншими патентами (наприклад, ЕР-Ациклоспорини належать до класу IV, тобто до ре314689 або ЕР-А-126751), лише фармацевтичні човин з поганою розчинністю у воді та слабкою композиції на основі систем, що забезпечують ліобіоакумуляцією [G L Amidon, Biopharmaceutics тропні рідкі кристали, є придатними й оптимальDrug Classification and International Drug Regulation, ними для композицій біологічно активних речовин, Capsgel Library, Bornem 1996, p.15-30]. які розчиняються у даній системі і/або мають гідТаксоїди є групою природних речовин, які вирофобний характер. Водночас здатність до утводіляють із деяких штамів Taxus. Таксоїди виявлярення рідкокристалічної фази in vivo після введенють протипухлинну дію, впливаючи на клітинний ня у шлунково-кишковий тракт пов'язана з високою мітоз. Вони є дитерпенними речовинами, які місбіоакумуляцією гідрофобних фармацевтичних тять таксанове циклічне угруповання з 4-членним 7 75926 8 композицій. раних з-поміж полігліцеринових естерів жирних Згідно зі статтею [Cyclosporine Modified кислот формули (1) Capsules для USP 23, опублікованої в часописі Pharmaceopeial Forum, том 24, номер 3, 1998р., CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR(1) стор.6155], висока біоакумуляція циклоспорину -CH2O-]NCH2CHOR-CH2OR викликається дисперсією фармацевтичної композиції у формі попереднього концентрату після введе є цілим числом від 4 до 13, і R є Η або дення мікроемульсії у шлунково-кишковий тракт. У CO.R', де R' є С8-22 насиченим, ненасиченим або статті рекомендується перевіряти, чи забезпечує гідроксильованим алкілом, і принаймні одна група дисперсія, яка утворюється після розведення такої R не є воднем; композиції, середній розмір частинок 50нм у дисв) від 5 до 50% однієї або кількох сполук, вибпергованій фазі. Ці тема обговорюється в кількох раних з-поміж полігліцеринових естерів жирних патентах, у яких, однак, не описано застосування кислот та/або ненасичених жирних кислот формуполігліцеринових естерів вищих жирних кислот. ли (2). Згідно з першим аспектом даного винаходу, спосіб підвищення в'язкості фармацевтичної комCH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O]NCH2(2) позиції для перорального або місцевого введення -CHOR-CH2OR включає етапи комбінування: а) ефективної кількості одного або кількох гідде n є цілим числом від 0 до 10, і R=Η або рофобних активних інгредієнтів; CO.R", де R" є С8-22 насиченим, ненасиченим або б) від 5 до 50% однієї або кількох сполук, вибгідроксильованим алкілом, і при цьому принаймні раних з-поміж полігліцеринових естерів жирних одна група R не є воднем; кислот формули (1) г) від 5 до 50% однієї або кількох сполук, вибраних з-поміж тригліцеридмакроголгліцеринових CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHORестерів, часткових гліцеридів або жирних кислот (1) -CH2O-]NCH2CHOR-CH2OR або макроголестерів жирних кислот, у яких середня кількість прореагованого етиленоксиду у синтеде n є цілим числом від 4 до 13, і R є Η або зі цих речовини становить від 50 до 150 моль, і CO.R', де R' є С8-22 насиченим, ненасиченим або одночасно співвідношення між компонентами б) та гідроксильованим алкілом, і принаймні одна група г) становить від 0,1:1 до 10:1; R не є воднем; де вищезгаданий відсоток може сягати 100%; в) від 5 до 50% однієї або кількох сполук, вибі після розведення водою 1:1 за об'ємом в'язраних з-поміж полігліцеринових естерів жирних кість композиції збільшується принаймні у 5 разів кислот та/або ненасичених жирних кислот формупорівняно з нерозведеною композицією. ли (2) Винахід також пропонує застосування композиції згідно з другим аспектом цього винаходу для CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O]NCH2одержання дозованої форми для введення речо(2) -CHOR-CH2OR вини класу IV. Несподівано було виявлено, що висока біоаде n є цілим числом від 0 до 10, і R=Η або кумуляція циклоспоринів та таксанів після перораCO.R", де R" є С8-22 насиченим, ненасиченим або льного введення може бути досягнута через загідроксильованим алкілом, і при цьому принаймні стосування системи, в основі якої не лежать ні одна група R не є воднем; рідкі кристали, ані мікроемульсія. Було також виг) від 5 до 50% однієї або кількох сполук, вибявлено, що система, одержана згідно з даним вираних з-поміж тригліцеридмакроголгліцеринових находом, в результаті не дає дисперсії емульсійестерів, часткових гліцеридів або жирних кислот ного типу. Несподівано було виявлено, що або макроголестерів жирних кислот, у яких середчастинки, утворені спонтанно або майже спонтання кількість прореагованого етиленоксиду в синтено при змішуванні фаз, мають несферичну форму. зі цих речовини становить від 50 до 150моль, і Водночас не було виявлено ніяких ознак анізотроодночасно співвідношення між компонентами б) та пних угруповань молекул, навіть коли утворені г) становить від 0,1:1 до 10:1; частинки виявляли значне збільшення в'язкості. Ці де вищезгаданий відсоток може сягати 100%; спостереження дозволяють твердити, що це дисі після розведення водою 1:1 за об'ємом в'язперсія у воді з частинками, які мають гелеподібні кість композиції збільшується принаймні у 5 разів властивості. порівняно з нерозведеною композицією. У даному описі під частинками гелеподібного В оптимальних композиціях застосовано мініхарактеру слід розуміти частинки, стійка форма мальну кількість інертних наповнювачів. В резульабо структура яких у дисперсії є несферичною. таті це забезпечує економію коштів на виробництНесферичними частинками є частинки, які мають во і спрощує регулювання. Перевагу віддають принаймні два різні розміри по перпендикулярних одній сполуці з кожної з груп від б) до д). напрямках. Згідно з другим аспектом даного винаходу, У даному описі під гелевою емульсією (GEM) пропонується фармацевтична композиція для песлід розуміти дисперсію частинок гелевого харакрорального або місцевого введення, яка включає теру у водній фазі. а) ефективну кількість однієї або кількох гідПід попереднім концентратом гелевої емульсії рофобних активних інгредієнтів; (PRO-GEM) слід розуміти композицію, яка в реб) від 5 до 50% однієї або кількох сполук, вибзультаті дає гелеву емульсію після розведення 9 75926 10 або у контакті з водною фазою. перемішування вручну або збовтування in vitro. Утворення гелевих частинок викликається Рідкі композиції змішують з водою, молоком або взаємодією між гідрофільним гелеутворювачем іншим напоєм перед введенням. Перемішування (агентом, який викликає утворення гелю) та ліпона більшій швидкості є менш зручним, але воно фільною гелеутворювальною фазою. Така компоможе бути застосоване, зокрема, для забезпечензиція може містити компоненти, які беруть участь в ня, у разі необхідності, меншого розміру частинок, утворенні макрочастинкової гелевої структури і які наприклад, приблизно 200нм. сприяють спонтанній дисперсії у водному середоДозовані форми, які включають попередній вищі. Вона також може містити компоненти, які концентрат гелевої емульсії, наприклад, у капсузабезпечують окиснювальну або мікробну стабільлах, змішуються з водною фазою у шлунковоність, приховують смак, коректують зовнішній викишковому тракті. У шлунково-кишковому тракті гляд або сприяють розчиненню активних інгредієндіє достатнє зсувне зусилля для утворення політів у суміші. Композиція також може містити морфних частинок даного винаходу. компоненти, які регулюють в'язкість. Фармацевтичні композиції згідно з даним виФармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть характеризуватися тим, що після находом застосовують для формулювання активрозведення шляхом змішування з водною фазою у них речовин класу IV згідно з біофармацевтичною співвідношенні від приблизно 1:5 (композикласифікацією. Вигідним також є застосування ція:водна фаза) до приблизно 1:100 одержують речовин класу II та III. дисперсію частинок гелю у воді з середнім розміЗгідно з третім аспектом даного винаходу, фаром частинок 0,2-500мкм. Таку дисперсію можна рмацевтична композиція для перорального або назвати гелевою емульсією (GEM). місцевого введення включає Попередні концентрати гелевої емульсії (PROа) від 0,1 до 30,0% одного або кількох гідроGEM) можуть вводитись у формі попереднього фобних активних інгредієнтів; концентрату або у формі одиничної дози, наприб) від 0,1 до 60,0% одного або кількох гелеутклад, капсули. ворювачів, вибраних із групи, яка складається з: Компонент а) включає біологічно активні інгестерів з жирними кислотами полігліцерину; редієнти, які є недостатньо розчинними у воді для в) від 0,1 до 60,0% однієї або кількох гелеуттрадиційної композиції, а отже, мають низьку біоаворювальних речовин, вибраних із групи, яка кумуляцію. Згідно з цією біофармацевтичною класкладається з: естерів полігліцерину з жирними сифікацією, вони є речовинами групи 2 та 4 з низькислотами та/або ненасичених жирних спиртів; кою розчинністю у воді. До цих речовин належать г) від 1,0 до 60% однієї або кількох співгелеутімунопригнічувальні, протипухлинні хіміотерапевворювачів вибраних із групи, яка складається з: тичні агенти, речовини, які впливають на метабомакроголгліцеринестерів жирних кислот, макроголлізм сахаридів, пептидів та ліпідів, агенти, які гліцеринестерів рослинних олій, макроголестерів впливають на кальцієві канали, нестероїдні антижирних кислот, моно- та димакроголестерів моно-, флогісти та вітаміни. ді- та триацилгліцеринів. Імунопригнічувальні агенти є гідрофобними д) від 5,0 до 30% одного або кількох С2-С4 сполуками і включають N-метильовані циклічні спиртів; ундекапептиди. В оптимальному варіанті застосоде вищезгаданий відсоток може сягати 100%; вують циклоспорини, зокрема ciclosporin (також і після розведення водою композиція утворює відомий як Ciclosporin або Циклоспорин A), [Nva]2 дисперсію поліморфних гелевих частинок, що маciclosporin (циклоспорин G) та [Melle]4 - ciclosporin. ють розмір від 0,2 до 500мкм. Також можуть застосовуватися неімунопригнічуваВідсотки та кількість, вказані у даному описі, льні циклоспорини, наприклад, [3'кетоMBmt]1подано за масою, якщо спеціально не вказано ін[Val]2-ciclosporin. У різних фармакопеях назви цих шого. сполук подаються в різних варіантах написання. У В оптимальних композиціях співвідношення даному описі ці сполуки та їх похідні для зручності а:в та/або а:д становить від 0,001:1 до 10:1. авторами представлено під назвою циклоспорин. На відміну від вищезгаданих, частинки в ріТакож можуть застосовуватися й інші імунопригнідинно-рідинних емульсіях мають здебільшого чувальні агенти, наприклад, макроліди, які виробсферичну форму. Серед частинок даного винахоляються грам-позитивними бактеріями ду значну частку, наприклад, більше половини, Streptomyces (rapamycine, tacrolimus) або їх похідможуть складати частинки несферичної, наприні. клад, еліпсоїдної, стрижнеподібної або ниткоподіДо протипухлинних хіміотерапевтичних агентів бної форми. В оптимальному варіанті більше поналежать таксани, в оптимальному варіанті - доловини частинок за масою складають видовжені цетаксель або паклітаксель. частинки, які мають довжину, яка більше, ніж удвічі Інші біологічно активні інгредієнти, які можуть перевищує їхню ширину або діаметр. Композиції входити до складу згідно з цим винаходом, вибицього винаходу можуть мати гранулометричний рають з-поміж диклофенаку, ібупрофену, ніфедисклад частинок із середнім розміром у межах від 1 піну, триамцинолону, токоферолу і т. ін. Згідно з до 100мкм, в оптимальному варіанті - від 5 до даним винаходом, композиції можуть містити 30% 20мкм. Композиції можуть містити окремі частинки активного інгредієнта. розміром до 10 мкм або більше, наприклад, від 20 Компонент б), який може розглядатися як гедо 50мкм. леутворювач, вибирають з-поміж полігліцеринових Композиції даного винаходу можуть бути одеестерів жирних кислот загальної формули (1) ржані шляхом змішування, наприклад, шляхом 11 CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O-]NCH2CHOR-CH2OR 75926 (1) де n є цілим числом від 4-13, і R=Η або CO.R1, 1 де R є С8-22 насиченим, ненасиченим або гідроксильованим алкілом, і принаймні одна група R не є воднем. Оптимальні компоненти б) є полігліцериновими естерами та частковими естерами середньоабо довголанцюгових жирних кислот. Вони в оптимальному варіанті мають значення HLB не менше 10. Полігліцеринові естери з жирними кислотами як правило, одержують шляхом часткової або повної естерифікації полігліцеринів відповідними жирними кислотами або транс-естерифікації рослинних олій полігліцерином. Кожен полігліцериновий моноестер може характеризуватися числом омилення. Рівень полімеризації найкраще визначається гідроксильним числом. Полігліцеринові естери зі значенням HLB, більшим, ніж приблизно 10, можуть вважатися гідрофільними. Полігліцеринові естери зі значенням HLB, меншим, ніж приблизно 9, можуть вважатися ліпофільними. До речовин, придатних для компонентів б), належать такі: Назва (INCI) Полігліцерин-6-монолаурат 6 14,5 Полігліцерил-10-монолаурат 10 15,5 Полігліцерил-10-мономіристат 10 14,0 Полігліцерил-10-моностеарат 10 12,0 Полігліцерил-10-моно-діолеат 10 11,0 Полігліцерил-10-діізостеарат 10 10,0 Полігліцерил-6-мономіристат 6 11,0 Полігліцерил-8-моноолеат 8 11,0 Полігліцерил-10-моноолеат 10 12,0 Вищезгадані полігліцеринові естери отримували від Nikko Chemicals Co під торговою назвою NIKKOL , Durkee Foods під торговою назвою S ANTONE та від Th. Goldschmidt під товарним знаком ISOLAN або Abitec Corp під торговою назвою CAPROL . Полігліцерилові естери серійного виробництва можуть бути сумішами, що містять переважно зазначений естер або суміш естерів, що мають аналогічні властивості, які визначаються, наприклад, гідроксильним числом. Полігліцеринові естери компонентів б) та в) для застосування у композиціях даного винаходу в оптимальному варіанті відповідають таким вимогам очищення: кислотне число = макс. 6; вміст важких металів = макс. 10млн-1; вміст води = макс. 2%; вміст натрієвих солей жирних кислот = макс. 2% (як Na стеарат); загальна зольність = макс. 1%. Оптимальні гелеутворювальні сполуки б) вибирають з-поміж полігліцерилових естерів С12-22 насичених, ненасичених або гідроксильованих жирних кислот, які включають міристат, лаурат, олеати, стеарат, лінолеат та лінолат. Особливу перевагу віддають С-іє-22 кислотам. Найкращими є Сівиа. тобто стеарат, олеати, лаурат, лінолеат та лінолат. Можуть бути застосовані суміші. Найкращими є олеатні естери або їх суміші. Зокрема, придатними виявили себе тригліцерилові естери цих кислот, у яких N=1, особливо, для композицій циклоспоринів. 12 Компонент в), який може розглядатись як гелеутворювальна речовина, вибирають з-поміж полігліцеринових естерів жирних кислот та/або ненасичених жирних спиртів і в оптимальному варіанті має загальну формулу (2) CH2OR-CHOR-CH2O-[CH2CHOR-CH2O]NCH2(2) -CHOR-CH2OR де n є цілим числом від 0 до 10, і R=Η або CO.R", де R" є С8-22 насиченим, ненасиченим або гідроксильованим алкілом, і при цьому принаймні одна група R не є воднем. Оптимальними компонентами в) є полігліцеринові естери та часткові естери жирних кислот та/або жирних спиртів. Оптимальні компоненти в) мають значення HLB не більше 9. До речовин, придатних для компонентів в), належать такі: Кількість Назва (INCI) гліцеринових HLB одиниць Полігліцерил-3-моноолеат 3 6,5 Полігліцерил-6-діолеат 6 8,5 Полігліцерил-10-тетраолеат 10 6,2 Полігліцерил-10-декаолеат 10 3,5 Полігліцерил-2-моностеарат 2 5,0 Полігліцерил-10пентастеарат 10 3,5 Вищезгадані полігліцеринові естери отримували від Nikko Chemicals Co під назвою NIKKOL ; або Abitec Corp під торговою назвою CAPROL . Оптимальні компоненти в) включають гелеутворювальні речовини, вибрані з-поміж полігліцеринових естерів жирних кислот та/або ненасичених жирних спиртів згідно з даним винаходом є речовиною, вибраною, зокрема, з-поміж С8-22 ненасичених жирних спиртів. В оптимальному варіанті застосовують олеїловий спирт (9-октадецен-1ол), який відповідає, наприклад, таким вимогам очищення: Mr = 268,49; коефіцієнт заломлення = 1,4581,460; кислотне число