Індолінові сполуки

1. Сполука сульфоніліндоліну, яка відрізняється тим, що вона вибрана із: і) сполук формули Z C2 2 (19) 1 3 92013 4 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 для застосуванR4 є атомом водню або групою С1-C4алкокси, ня як фармакологічно активної речовини. Y означає нормальну або розгалужену групу С16. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-4 для C8алкілен, яка, можливо, заміщена трифторметивиготовлення лікарського засобу для лікування льною групою або фенільним кільцем або містить нейродегенерації, серцево-судинного захворюциклізовану частину, що має від 3 до 6 атомів вугвання, запального захворювання, гіперхолестерилецю, або є групою -(CH2)n-W-, де немії, дисліпідемії, ожиріння й діабету. W означає атом кисню, групу -NH- або атом сірки, 7. Фармацевтична композиція, яка відрізняється n рівне 2, 3 або 4, тим, що містить щонайменше одну сполуку за Z означає, можливо, частково галогеновану С1будь-яким з пп. 1-4 як активну речовину. С4алкільну групу, трифторметил, CORa, CH2-N(R)2 8. Композиція за п. 7 для лікування серцевоабо ароматичне, гетероароматичне або гетероцисудинного захворювання, гіперхолестеринемії, клічне кільце, вибране з фенілу, 1-піролідинілу, дисліпідемії й ожиріння. піролідинілону, 1-імідазолілу, піридинілу, 19. Композиція за п. 7 для лікування діабету. піперидинілу, 4-алкіл-1-піперазинілу, піридазинілу, 10. Композиція за п. 7 для лікування нейродегене4-морфолінілу та індолінілону, й, можливо, замірації. щене одним, двома або трьома ідентичними або 11. Композиція за п. 7 для лікування запального різними замісниками, вибраними з галогену, С1захворювання. С4алкільної групи С1-C4алкокси, трифторметилу, 12. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. нітро, N(R)2, -CH2-N(R)2, -O-(CH2)n-N(R)2, гідрокси1-4, який відрізняється тим, що проводять стадії, лу, ціано, С2-С3ціаноалкілу й групи формули -Xна яких: [C(R)2]p-CORa, піддають взаємодії бензолсульфонілхлорид форX означає одинарний зв'язок, атом кисню, атом мули сірки, групу NH або групу 1,1-циклопропілен, Ra є OR або N(R)2, R3 R означає С1-C4алкільну групу, та R1 р рівне 0, 1, 2, 3 або 4, SO2Cl у безводному розчиннику, як-от дихлорметан, при кімнатній температурі протягом 2-10 годин з одерR2 , (ІХ) жанням сполуки формули де: Z R1 означає атом водню, галоген, групу С1-C4алкіл, NH Y групу С1-C4алкокси, групу трифторметил або повністю або частково галогеновану групу метокси, R4 R2 означає атом водню, галоген, групу С1-C4алкіл O N або групу трифторметил, і S O R3 означає атом водню, галоген, групу С1-C4алкіл O або групу трифторметил, за умови, що R1, R2 і R3 одночасно не є атомом водню, з похідною індоліну формули R3 Z NH R4 Y R1 R2 O N H , (V) , (I) де R1, R2, R3, R4, Y і Z є такими, як визначено в початкових сполуках. де: Даний винахід стосується нових сполук, здатних до модуляції активності LXR, способу їх отримання та фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки. Печінкові рецептори X (LXR) є чинниками транскрипції, що належать до надродини ядерних рецепторів, яка також включає рецептори ретиноєвої кислоти (RXR), рецептори фарнезоїду X (FXR) і рецептори, що активуються проліфератором пероксисом (PPAR). При зв'язуванні з RXR рецептори LXR утворюють гетеродимер, який сам специфічно приєднується до регуляторних елементів ДНК (LXRE), що приводить до трансактивації генів-мішеней (Genes Dev. 1995; 9:1033-45). Ці рецептори залучені в багато шляхів метаболізму й, зокрема, беруть участь у гомеостазі холестерину, жовчних кислот, тригліцеридів і глюкози. Модуляція активності цих ядерних рецепторів має вплив на прогресування метаболічних розладів, як-от: діабет типу II, дисліпідемія, й на розвиток атеросклерозу. Гетеродимер LXR/RXR може активуватися лігандами LXR та/або RXR. Для трансактивації генів-мішеней потрібен рекрутмент співактиваторів, таких як Grip-1 (Nature 1996; 383: 728-31). Два типи LXR, ідентифіковані до теперішнього часу, а саме LXR і LXR , мають високий ступінь подібності їхньої амінокислотної послідовності, 5 92013 6 транспортування в печінку, де він зазнає катаболіале розрізняються за тканинним розподілом. LXR зму до жовчних кислот, а потім елімінується. сильно експресується в печінці й меншою мірою в АВСА1 є членом надродини транспортних білнирках, тонкому кишечнику, жировій тканині й секів (АТФ-зв'язуючої касети), значущість якої ілюстлезінці. LXR розподілений повсюдно (Gene 2000; рується тим фактом, що мутація в гені АВСА1 від243: 93-103; N.Y. Acad. Sci. 1995; 761:38-49). повідальна за хворобу Танжьє (Nat. Genet. 1999; Хоча LXR не активуються безпосередньо хо22: 336-45). лестерином, вони активуються моноокисленими Експресія АВСА1 і відтік холестерину індукупохідними холестерину (оксистеринами), конкретються навантаженням макрофагів людини холесніше 22(R)-гідроксихолестерином, 24(S)терином і активацією LXR (Biochem. Biophys. Res. гідроксихолестерином і 24(S),25Comm. 1999; 257: 29-33). Згодом також продемонепоксихолестерином. Ці оксистерини вважають стровано, що експресія ABCG1, ABCG5 і ABCG8, фізіологічними лігандами LXR (Nature 1996; 383: інших членів родини переносників ABC-типу, в 728-31; J. ВіоІ. Сhеm. 1997; 272: 3137-40). Також тонкому кишечнику також регулюється гетеродипоказано, що оксистерин 5,6,24(S),25мером RXR/LXR (J. Biol. Chem. 2000; 275: 14700дієпоксихолестерин є специфічним лігандом 14707; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 817-22; LXR , що дозволяє припустити можливість розроJ. Biol. Chem. 2002; 277: 18793-18800; Proc. Natl. бки специфічних лігандів LXR та/або LXR (Proc. Acad. Sci. USA 2002; 99:16237-16242). Natl. Acad. Sci. USA 1999; 96: 26-71; Endocrinology Також показано, що агоністичні ліганди LXR 2000; 141: 4180-4). зменшують атероматозні пошкодження у двох різІнші дослідники змогли продемонструвати, що них мишачих моделях (мишей АроЕ-/- і мишей в плазмі людини містяться природні антагоністи LDLR-/) (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99: 7604LXR і (Steroids 2001; 66: 473-479). 7609; FEBS Letters 2003; 536: 6-11). Ці результати Використовуючи гепатоцити щура, можливо дозволяють припустити, що ліганди LXR можуть було показати, що ненасичені жирні кислоти істотявляти собою терапевтичні агенти для лікування но підвищують експресію LXR без дії на LXR атеросклерозу. (Моl. Endocrinol. 2000; 14: 161-171). Крім того, акНарешті, відомо, що макрофаги грають важтиватори PPAR і γ також індукують експресію ливу роль при запаленні, зокрема, в патогенезі LXR в первинних макрофагах людини. атеросклерозу. Показано, що активація LXR інгібує Високі концентрації LXR в печінці, а також експресію генів, залучених у запалення, в макроідентифікація ендогенних лігандів LXR дозволили фагах (Nature Medicine 2003; 9: 213-219). In vitro припустити, що ці рецептори грають незамінну експресія медіаторів, як-от синтаза оксиду азоту, роль в метаболізмі холестерину. У фізіологічних циклооксигеназа-2 (СОХ-2) та інтерлейкін-6 (IL-6), умовах гомеостаз холестерину підтримується за інгібується. In vivo агоністи LXR зменшують западопомогою регуляції біохімічних шляхів синтезу de лення в моделі дерматиту та інгібують експресію novo й катаболізму. За допомогою механізму звогенів, залучених в запалення, атероматозних аорт ротного зв'язку, в який залучені чинники транскримиші. пції, такі як SREBP-1 і SREBP-2, акумуляція стериОскільки виявляється, що гомеостаз холестенів у печінці приводить до інгібування біосинтезу рину також грає незамінну роль у функціонуванні холестерину (Cell 1997; 89: 331-40). Надмірний центральної нервової системи й механізмах нейхолестерин також активує інший шлях метаболізродегенерації, експресія АВСА1 також досліджена му, який приводить до перетворення холестерину в культурах первинних нейронів, астроцитів і мікна жовчні кислоти. Холестерин перетворюється на роглії, виділених з головного мозку ембріонів щу7 -гідроксихолестерин ферментом, локалізованим рів. Результати цих досліджень показують, що у печінці (CYP7A: 7 -гідроксилазою) (J. Biol. Chem. активація LXR призводить до зниження секреції 1997; 272: 313-40). амілоїду і, отже, до зменшення амілоїдних відкЗалучення LXR у синтез жовчних кислот і, отладень у головному мозку. Ці дослідження дозвоже, в регуляцію гомеостазу холестерину продемоляють припустити, що активація LXR може складанстрована за допомогою мишей з дефіцитом по ти новий підхід до лікування хвороби Альцгеймера LXR , які при утриманні на дієті з високим умістом (J. Biol. Chem. 2003; 275 (15): 13244-13256; J. Biol. жирів акумулюють великі кількості ефірів холестеChem. 2003; 278 (30): 27688-27694). рину в печінці (Cell 1998; 93: 693-704). Миші з деLXR також залучені в регуляцію експресії апофіцитом за LXR мають таку саму фізіологічну ліпопротеїну Ε (АроЕ). Цей білок у значній мірі стійкість, як нормальні миші, до дієти, збагаченої залучений у печінковий кліренс ліпопротеїнів і жирами. Експресія незмінного LXRP у мишей з сприяє відтоку холестерину зі збагачених ліпідами дефіцитом за LXR схильна демонструвати, що макрофагів. Продемонстровано, що активація LXR LXRP сам по собі не здатний до істотного підвиприводить до підвищення експресії АроЕ за допощення метаболізму холестерину (J. CIin. Invest. могою елементу відповіді на LXR (LXRE, LXR 2001; 107: 565-573). response element), розташованому в послідовності LXR, експресовані в макрофагах, також грають промоторі АроЕ (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001; важливу роль у регуляції деяких функцій макрофа98: 507-512). гів. Конкретніше, вони залучені в регуляцію звороАктивація LXR має також сприяти зворотному тного транспорту холестерину, яка забезпечує транспорту холестерину за допомогою модуляції експортування надмірного холестерину з перифеекспресії СЕТР (cholesterol ester transfer protein; ричних тканин у печінку. Холестерин захоплюється транспортного білка ефірів холестерину), який пре-b-ЛПВП за допомогою ароА1 і АВСА1 для залучений у перенесення естерифікованого холе 7 92013 8 стерину з ЛПВП (ліпопротеїнів високої щільності) у збагачені тригліцеридами ліпопротеїни, еліміновані печінкою (J. СІіn. Invest. 2000; 105: 513-520). У короткому викладі, активація LXR приводить до підвищення експресії різних генів, які сприяють елімінації надлишку холестерину з периферичних тканин. У макрофагах, навантажених холестерином, активація LXR підвищує експресію АВСА1, ABCG1, ABCG5, ABCG8 і АроЕ, викликаючи посилення відтоку холестерину з макрофагів у печінку, де він виводиться у формі жовчних кислот. Індукція експресії СЕТР і CYP7A у печінці приводить, відповідно, до підвищення печінкового кліренсу ефірів холестерину з ЛПВП і до катаболізму холестерину. Іншими дослідниками також продемонстроваде: но, що LXR грає важливу роль у метаболізмі глю- R1 означає атом водню, галоген, групу С1-С4 кози. Обробка гризунів з діабетом агоністом LXR алкіл, групу С1-С4 алкокси, групу трифторметил, призводить до різкого зниження рівнів глюкози в або повністю або частково галогеновану групу плазмі. Зокрема, у стійких до інсуліну щурів Zucker метокси, (fa/fa) активація LXR інгібує експресію генів, залу- R2 означає атом водню, галоген, групу С1-С4 чених у глюконеогенез, включаючи конкретніше алкіл або групу трифторметил, фосфоенолпіруваткарбоксикіназу (РЕРСK) (J. Biol. - R3 означає атом водню, галоген, групу С1-С4 Chem. 2003, 278 (2): 1131-1136). алкіл або групу трифторметил, за умови, що R1, R2 Також показано, що агоніст LXR підвищує тоі R3 не є одночасно атомом водню, лерантність до глюкози в мишачій моделі стійкості - R4 означає атом водню або групу С1-С4 алкодо інсуліну й ожиріння (Ргос. Natl. Acad. Sci. USA кси, 2003; 100: 5419-5424). Аналіз експресії генів де- Y означає лінійну або розгалужену групу С1монструє регуляцію генів, залучених у метаболізм С8 алкілен, можливо заміщену групою трифтормеглюкози в печінці: тил або фенільним кільцем, або що містить циклі- зниження експресії співактиватора-1 рецепзовану частину, що має від 3 до 6 атомів вуглецю, тора, що активується проліфератором пероксисом або є групою -(CH2)n-W-, де (PGC-1), фосфоенолпіруваткарбоксикінази - W означає атом кисню, групу -NH- або атом (РЕРСK) і глюкозо-6-фосфатази; сірки, - індукцію експресії глюкокінази, яка сприяє - n рівне 2, 3 або 4, утилізації печінкової глюкози. - Ζ означає можливо частково галогеновану Також продемонстрована транскрипційна індугрупою С1-С4 алкіл, трифторметил, -CORa -CH2кція чутливого до інсуліну переносника глюкози N(R)2, або ароматичне, гетероароматичне або (GLUT4) в жировій тканині. гетероциклічне кільце, вибране з фенілу, піролідиЦі результати підкреслюють важливість LXR у нілу, піролідинілону, імідазолілу, піридинілу, пірикоординуванні метаболізму глюкози. динілоксиду, піперидинілу, піперазинілу, піридазиТакож відомо, що LXR бере участь у процесах нілу, морфолінілу й індолінілону, й можливо регуляції запалення (Nature Medicine 2003, 9: 213заміщене одним, двома або трьома ідентичними 219). або різними замісниками, вибраними з галогену Сполуки, які модулюють активність LXR, відомі С1-С4 алкільної групи С1-С4 алкокси, трифтормез рівня техніки, зокрема, з документів WO тилу, нітро, N(R)2, -CH2-N(R)2, -O-(CH2)n-N(R)2, гід03/090869, WO 03/90746, WO 03/082192 або WO роксилу, ціано С2-С3 ціаноалкілу, 5-оксо-1,2,403/082802, або з документів WO 03/043985 і WO оксадіазолідинілу і групи формули -X-[C(R)2]p04/005253, у яких описані сполуки типу бензолсуCORa льфонамідів, які є агоністами PPAR. - X є одинарним зв'язком, атомом кисню -ОУ даному контексті існує значний інтерес у відСН2-, атомом сірки, групою -NR-або групою 1,1критті нових сполук, які модулюють активність циклопропілен, LXR, і які мають бути корисні при лікуванні деяких - Ra є OR або N(R)2, патологічних станів, як-от: серцево-судинне захво- R є атомом водню або групою С1-С4 алкіл, і рювання, гіперхолестеринемія, дисліпідемія, ін- p рівне 0, 1, 2, 3 або 4; і фаркт міокарду, атеросклероз, діабет, ожиріння, іі) фармацевтично прийнятних солей вказаних запалення й нейродегенеративне захворювання. сполук формули (І). Даний винахід точно заснований на відкритті Згідно з другою ознакою винахід стосується нових сполук, які модулюють активність LXR. вищезгаданих сполук для їх застосування як фарТаким чином, згідно з першою ознакою, замакологічно активних речовин. вданням даного винаходу є захист як нового проЗокрема, винахід відноситься до застосування мислового продукту - сполуки сульфоніліндоліну, щонайменше однієї сполуки формули (І) або однієї яка відрізняється тим, що вона вибрана зі: з її фармацевтично прийнятних солей як активної і) сполук формули речовини для виготовлення лікарського засобу для застосування в терапії, зокрема, для боротьби 9 92013 10 з гіперхолестеринемією, дисліпідемією, гіпертригліцеридемією, ожирінням і серцево-судинними захворюваннями, які є наслідком дисбалансу сироваткового ліпопротеїну. Сполуки за винаходом також корисні як активні речовини лікарських засобів для попередження або лікування атеросклерозу, інфаркту міокарду, певних запальних захворювань, наприклад дерматиту, і нейродегенерації, наприклад хвороби Альцгеймера. Сполуки за винаходом також корисні як активні речовини лікарських засобів для лікування діабету і гіперглікемії. У рамках даної патентної заявки: - під групою С1-С4 алкіл мають на увазі насичений вуглеводневий ланцюг, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, яка є лінійною або розгалуженою або містить кільце, що має 3 або 4 атоми вуглецю, наприклад групу метил, етил, пропіл, бутил, 1метилетил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1Іншими переважними сполуками формули (І) є диметилетил, циклопропіл, метилциклопропіл або ті, в яких асиметричний атом вуглецю знаходиться циклопропілметил; в S-конфігурації та/або R1 є атомом фтору або - під частково галогенованою групою С1-С4 алтрифторметильною групою. кіл мають на увазі групу С1-С4 алкіл, як визначено Іншими переважними сполуками є ті, в яких Υ вище, в якій один (або більш ніж один) атом водню є групою -СН2- або групою -(СН2)2-О-, a Z є аромазаміщений відповідною кількістю атомів галогену; тичним кільцем, заміщеним групою, що містить - під групою С1-С4 алкокси мають на увазі гругрупу карбонової кислоти, де вказане ароматичне пу С1-С4 О-алкіл, у якій група С1-С4 алкіл є такою, кільце, можливо, містить один або два інших заміяк визначено вище, наприклад, групу метокси, сники, вибрані з галогену, групи С1-С4 алкіл, переетокси, пропокси, бутокси, 1-метилетокси, 1важно метилу, групи С1-С4 алкокси, переважно етилетокси або 1- або 2-метилпропокси; метокси, і групи трифторметил. - під повністю або частково галогенованою Сполуки за винаходом можуть бути одержані групою метокси мають на увазі групу метокси, в способом, який включає стадії, на яких: якій від 1 до 3 атомів водню заміщені відповідним а) піддають взаємодії кислоту формули числом атомів галогену, наприклад групу -O-CH2F, -O-CHF2 або -O-CF3; - під галогеном мають на увазі атом фтору, хлору, брому або йоду, де атоми фтору й хлору переважні; і - під алкіленом мають на увазі насичений вуглеводневий ланцюг. Сполуки, в яких Ra є ОН, є карбонові кислоти, які можна використовувати у формі вільних кислот або у формі солей, де вказані солі одержують де PG є аміно-захисною групою, наприклад шляхом взаємодії кислоти з фармацевтично пригрупою Вос (1,1-диметилето