Інгібітори mapk/erk-кіназ

Реферат: O R2 N R1 R3 X4 N X5 N R4 X3 X1 N R5 X2 (І) Надані сполуки зазначеної формули (І) для застосування з МЕК, де змінні є такими, як визначено в даному документі. Також надані фармацевтичні композиції, набори і вироби, що містять такі сполуки; способи і проміжні сполуки для одержання сполук і застосування зазначених сполук. UA 98479 C2 (12) UA 98479 C2 UA 98479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується сполук, які можна застосовувати для інгібування мітогенактивованих протеїнкіназ (також відомих як MEK і MAPK/ERK-кінази), таких як кіназа 1 мітогенактивованої протеїнкінази (також відома як MAPKK1, MAPK/ERK-кіназа 1 і MEK1) і кіназа 2 мітоген-активованої протеїнкінази (також відома як MAPKK2, MAPK/ERK-кіназа 2 і MEK2), а також композицій, наборів і виробів, які містять ці сполуки. Також винахід стосується способів інгібування активності MEK і/або ERK і способів лікування з використанням сполук за даним винаходом. Крім того, винахід стосується способів одержання сполук за даним винаходом, а також проміжних сполук, придатних у таких способах. ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ Каскади передачі сигналу мітоген-активованої протеїнкінази (MAPK) залучені до клітинних процесів, таких як ріст, диференціювання і стресові реакції (J. Biol. Chem. (1993) 268, 1455314556). До даного часу ідентифіковано чотири паралельних каскади MAPK: ERK1/ERK2, JNK, p38 і ERK5. Ці каскади являють собою лінійні кіназні каскади, оскільки MAPKKK фосфорилує і активує MAPKK, а MAPKK фосфорилує і активує MAPK. На сьогоднішній день, ідентифіковано сім гомологів MAPKK (MEK1, MEK2, MKK3, MKK4/SEK, MEK5, MKK6 і MKK7) і чотири сімейства MAPK (ERK1/2, JNK, p38 і ERK5). Активація цих каскадів регулює активність множини субстратів через фосфорилування. Ці субстрати включають: фактори транскрипції, такі як TCF, c-myc, ATF2 і компоненти AP-1, fos і Jun; компоненти клітинної поверхні EGF-R; компоненти цитозолю, rsk включаючи PHAS-I, p90 , cPLA2 і c-Raf-1; і компоненти цитоскелета, такі як tau і MAP2. Каскади передачі сигналу MAPK залучені в контроль клітинних процесів, включаючи проліферацію, диференціювання, апоптоз і стресові реакції. Серед відомих каскадів передачі сигналу MAPK, каскад RAF-MEK-ERK опосередковує проліферативну й антиапоптотичну передачу сигналу від факторів росту й онкогенних факторів, таких як мутантні фенотипи Ras і Raf, які забезпечують ріст, прогресування і метастазування пухлини. Завдяки його центральній ролі в опосередкуванні передачі сигналів, що забезпечують ріст, від множини рецепторів факторів росту, каскад RAF-MEK-ERK забезпечує молекулярні мішені з потенційно широким терапевтичним застосуванням, наприклад, при злоякісних і незлоякісних гіперпроліферативних порушеннях, імуномодулюванні і запаленні. MEK займає стратегічне нижнє положення в каскаді RAF-MEK-ERK, що каталізує фосфорилування його MAPK-субстратів, ERK1 і ERK2. Anderson et al. "Requirement for integration of signals from two distinct phosphorylation pathways for activation of MAP kinase." Nature 1990, v.343, pp.651-653. У каскаді ERK, MAPKK відповідає MEK (ERK-кіназі MAP-кінази) і MAPK відповідає ERK (регульованій позаклітинними сигналами кіназі). Крім ERK1 і ERK2 не було ідентифіковано субстратів для MEK. Seger et al. "Purification and characterization of mitogenactivated protein kinase activator(s) from epidermal growth factor-stimulated A431 cells." J. Biol. Chem., 1992, v.267, pp.14373-14381. Ця строга селективность, на доповнення до унікальної здатності діяти як кінази з подвійною специфічністю, узгоджується з центральною роллю MEK в інтеграції сигналів у каскад MAPK. Також MEK, очевидно, строго зв'язується з MAP-кіназою перед її фосфорилуванням, що дозволяє припустити, що фосфорилування MAP-кінази за допомогою MEK може вимагати попередньої взаємодії між двома білками. Як ця вимога, так і незвичайна специфічність MEK, дозволяють припустити, що її механізм дії може досить відрізнятися від інших протеїнкіназ, щоб можна було знайти селективні інгібітори MEK, які можливо діють через алостатичні механізми, а не через звичайну блокаду ATP-зв’язувальної ділянки. Конститутивна дія MAPK описана для >30% первинних пухлинних клітинних ліній, включаючи клітинні лінії, утворені з товстого кишечнику, легені, молочної залози, підшлункової залози, яєчника і нирки. Hoshino et al. "Constitutive activation of the 41-/43-kDa mitogen-activated protein kinase signaling pathway in human tumors." Oncogene, 1999, v.18, pp.813-822. У пухлинній тканині були виявлені більш високі концентрації активної MAPK/ERK (pMAPK/pERK) у порівнянні з нормальною сусідньою тканиною. Sivaraman et al. "Hyperexpression of mitogen-activated protein kinase in human breast cancer." J. Clin. Invest., 1997, v.99, pp.1478-1483. Існує постійна необхідність у виявленні нових лікарських засобів для лікування захворювань людини. MAPK/ERK-кінази, конкретно, але не обмежуючись ними, MEK1 і MEK2, є особливо привабливими мішенями для виявлення нових лікарських засобів внаслідок їх важливої ролі при злоякісних гіперпроліферативних порушеннях (наприклад, при раку головного мозку, легені, плоскоклітинному раку, раку сечового міхура, шлунка, підшлункової залози, молочної залози, голови, шиї, ренальному раку, раку нирки, яєчника, передміхурової залози, колоректальному раку, раку передміхурової залози, товстого кишечнику, епідермоїдному раку, раку стравоходу, яєчка, гінекологічному раку або раку щитовидної залози); незлоякісних гіперпроліферативних 1 UA 98479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 порушеннях (наприклад, доброякісній гіперплазії шкіри (наприклад, псоріазі), рестенозі і доброякісній гіпертрофії передміхурової залози (BPH)); панкреатиті; захворюванні нирок; болю; профілактиці імплантації бластоцита; лікуванні захворювань, пов’язаних з утворенням судин або ангіогенезом (наприклад, ангіогенез пухлини, гостре і хронічне запальне захворювання, таке як ревматоїдний артрит, атеросклероз, запальне захворювання кишечнику, захворювання шкіри, такі як псоріаз, екзема і склеродермія, діабет, діабетична ретинопатії, ретролентальна фіброплазія, пов’язана зі старінням дегенерація жовтої плями, гемангіома, гліома, меланома, саркома Капоши і рак яєчника, молочної залози, легені, підшлункової залози, передміхурової залози, товстого кишечнику і епідермоїдного раку); астмі; хемотаксисі нейтрофілів; септичному шоку; опосередковуваних T-клітинами захворюваннях, де може бути доцільною імунна супресія (наприклад, профілактика відторгнення трансплантата, реакція "трансплантат проти хазяїна", червоний вовчак, розсіяний склероз і ревматоїдний артрит); станах, де приплив нейтрофілів запускає руйнування тканини (наприклад, реперфузійне ушкодження при інфаркті міокарда й інсульті і запальному артриті); атеросклерозі; інгібуванні відповіді кератиноцитів на коктейлі з факторів росту; хронічному обструктивному захворюванні легень (COPD) і інших захворюваннях. СУТЬ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується сполук, які мають активність відносно інгібування MAPK/ERKкіназ. Також даний винахід стосується композицій, виробів і наборів, що містять ці сполуки, а також способів інгібування MEK і способів лікування з використанням сполук за даним винаходом. Крім того, винахід стосується способів одержання сполук за даним винаходом, а також проміжних сполук, придатних у таких способах. В одному варіанті здійснення передбачена фармацевтична композиція, яка як активний інгредієнт містить інгібітор MEK за даним винаходом. Фармацевтичні композиції за винаходом необов'язково можуть містити 0,001%-100% одного або декількох інгібіторів за даним винаходом. Ці фармацевтичні композиції можна вводити або додатково вводити широкою множиною способів, включаючи, наприклад, введення перорально, парентерально, внутрішньочеревинно, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, трансдермально, сублінгвально, внутрішньом’язово, ректально, трансбукально, інтраназально, за допомогою ліпосом, за допомогою інгаляції, вагінально, внутрішньоочним способом, за допомогою місцевої доставки (наприклад, за допомогою катетера або стента), підшкірно, усередину жирової тканини, усередину суглоба або інтратекально. Також композиції можна вводити або додатково вводити у формах з уповільненим вивільненням. Також винахід стосується наборів і інших виробів для лікування хворобливих станів, пов'язаних з MEK. В одному варіанті здійснення передбачений набір, який містить композицію, що містить щонайменше один інгібітор MEK за даним винаходом разом з інструкціями. В інструкціях може бути зазначені хворобливий стан, при якому слід вводити композицію, інформація про збереження, інформація про дозування і/або інструкції, що стосуються способу введення композиції. Також набір може містити пакувальні матеріали. Пакувальний матеріал може містити контейнер для зберігання композиції. Також набір необов'язково може містити додаткові компоненти, такі як шприци для введення композиції. Набір може містити композицію в дозованій формі для однократного або багаторазового введення. В іншому варіанті здійснення передбачене виріб, який містить композицію, що містить щонайменше один інгібітор MEK за даним винаходом в сполученні з пакувальними матеріалами. Пакувальний матеріал може містити контейнер для збереження композиції. Контейнер необов'язково може містити ярлик, на якому зазначені хворобливий стан, при якому слід вводити композицію, інформація про збереження, інформація про дозування і/або інструкції, що стосуються способу введення композиції. Також набір необов'язково може містити додаткові компоненти, такі як шприци для введення композиції. Набір може містити композицію в дозованій формі для однократного або багаторазового введення. Також передбачені способи одержання сполук, композицій і наборів за даним винаходом. Наприклад, у даному документі представлено декілька схем синтезу сполук за даним винаходом. Також передбачені способи застосування сполук, композицій, наборів і виробів за даним винаходом. В одному варіанті здійснення сполуки, композиції, набори і вироби застосовують для інгібування активності MEK і/або ERK. Зокрема, сполуки, композиції, набори і вироби можна застосовувати для інгібування активності MEK1. Крім того, сполуки, композиції, набори і вироби можна застосовувати для інгібування активності MEK2. Крім того, сполуки, композиції, набори і 2 UA 98479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вироби можна застосовувати для інгібування активності ERK1. Також сполуки, композиції, набори і вироби можна застосовувати для інгібування активності ERK2. В іншому варіанті здійснення сполуки, композиції, набори і вироби застосовують для лікування хворобливого стану, при якому MEK і/або ERK мають активність, яка бере участь у патології і/або симптомології хворобливого стану. В іншому варіанті здійснення сполуку за даним винаходом вводять суб'єкту, де активність MEK і/або ERK у суб'єкта змінена, переважно знижена. В іншому варіанті здійснення суб'єкту вводять проліки сполуки за даним винаходом, які перетворюються у сполуку in vivo, де вона інгібує MEK і/або ERK. В іншому варіанті здійснення передбачений спосіб інгібування MEK і/або ERK, який включає контактування MEK і/або ERK зі сполукою за даним винаходом. В іншому варіанті здійснення передбачений спосіб інгібування MEK і/або ERK, який включає забезпечення наявності у суб'єкта сполуки за даним винаходом для інгібування MEK і/або ERK in vivo. В іншому варіанті здійснення передбачений спосіб інгібування MEK і/або ERK, який включає введення суб'єкту першої сполуки, що перетворюється in vivo у другу сполуку, де друга сполука інгібує MEK і/або ERK in vivo. Слід зазначити, що сполуки за даним винаходом можуть являти собою першу або другу сполуку. В іншому варіанті здійснення передбачений спосіб лікування, який включає введення сполуки за даним винаходом. В іншому варіанті здійснення передбачений спосіб лікування у пацієнта стану, про який відомо, що він опосередковується MEK і/або ERK, або про який відомо, що він піддається лікуванню інгібіторами MEK, причому спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом. В іншому варіанті здійснення передбачений спосіб лікування хворобливого стану, при якому MEK і/або ERK мають активність, яка робить внесок у патологію і/або симптомологію хворобливого стану, причому спосіб включає: забезпечення наявності сполуки за даним винаходом у суб'єкта в кількості, терапевтично ефективній при хворобливому стані. В іншому варіанті здійснення, передбачений спосіб лікування хворобливого стану, при якому MEK і/або ERK мають активність, яка робить внесок у патологію і/або симптомологію хворобливого стану, причому спосіб включає: введення суб'єкту першої сполуки, що перетворюється in vivo у другу сполуку, так щоб друга сполука була присутня у суб'єкта в кількості, терапевтично ефективній при хворобливому стані. Слід зазначити, що сполуки за даним винаходом можуть являти собою першу або другу сполуку. В іншому варіанті здійснення передбачений спосіб лікування хворобливого стану, при якому MEK і/або ERK мають активність, яка робить внесок у патологію і/або симптомологію хворобливого стану, причому спосіб включає: введення суб'єкту сполуки за даним винаходом, так щоб сполука була присутня у суб'єкта в кількості, терапевтично ефективній при хворобливому стані. В іншому варіанті здійснення передбачений спосіб застосування сполуки за даним винаходом для одержання лікарського засобу для застосування при лікуванні хворобливого стану, про який відомо, що він опосередковується MEK і/або ERK, або про який відомо, що він піддається лікуванню інгібіторами MEK. Відносно усіх із зазначених вище варіантів здійснення слід зазначити, що даний винахід призначений для того, щоб охоплювати усі фармацевтично прийнятні іонізовані форми (наприклад, солі) і сольвати (наприклад, гідрати) сполук, незалежно від того, чи зазначені такі іонізовані форми і сольвати, оскільки в даній галузі добре відоме введення фармацевтичних засобів в іонізованій або сольватованій формі. Також слід зазначити, якщо не зазначена конкретна стереохімія, що наведення сполуки має на увазі включення всіх можливих стереоізомерів (наприклад, енантіомерів або діастереомерів, залежно від кількості хіральних центрів), незалежно від того, чи присутня сполука як окремий ізомер або суміші ізомерів. Крім того, якщо немає інших вказівок, наведення сполуки має на увазі включення всіх можливих резонансних форм і таутомерів. Відносно формули винаходу, формулювання "сполука, яка містить формулу", "сполука, яка має формулу" і "сполука формули" мають на увазі включення сполуки і усіх фармацевтично прийнятних іонізованих форм і сольватів, усіх можливих стереоізомерів і всіх можливих резонансних форм і таутомерів, якщо в конкретному пункті формули винаходу конкретно не зазначене інше. Крім того, слід зазначити, що також можна вводити проліки, які in vivo змінюються і перетворюються у сполуку за даним винаходом. Мають на увазі, що різні способи застосування сполук за даним винаходом включають, незалежно від того, чи вказано на доставку у формі 3 UA 98479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 проліків, введення проліків, які перетворюються in vivo у сполуку за даним винаходом. Також слід зазначити, що визначені сполуки за даним винаходом можуть змінюватися in vivo перед інгібуванням MEK і/або ERK, і, таким чином, вони самі можуть являти собою проліки для іншої сполуки. Такі проліки іншої сполуки можуть або не можуть незалежно самостійно мати інгібіторну активність відносно MEK і/або ERK. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ На фіг. 1 представлені SEQ ID NO:1-6, на які в даній заявці наводяться посилання. ВИЗНАЧЕННЯ Якщо немає інших вказівок, для цілей цієї заявки подальші терміни, використовувані в описі і формулі винаходу, будуть мати наступні значення. Слід зазначити, що, як використовують в описі і прикладеній формулі винаходу, форма однини включає форми множини об'єктів посилання, якщо контекст явно не вказує на інше. Крім того, визначення стандартних хімічних термінів можна знайти в довідкових виданнях, th включаючи Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4 ED." Vols. A (2000) і B (2001), Plenum Press, New York. Також, якщо немає інших вказівок, використовують загальноприйняті способи мас-спектрометрії, ЯМР, ВЕРХ, хімії білків, біохімії, способи рекомбінантних ДНК і фармакології, що належать до спеціальних знань. "Аліциклічний" означає групу, яка містить структуру неароматичного кільця. Аліциклічні групи можуть бути насиченими або частково ненасиченими, з одним, двома або більше подвійними або потрійними зв'язками. Аліциклічні групи також необов'язково можуть містити гетероатоми, такі як азот, кисень і сірка. Атоми азоту необов'язково можуть бути кватернізованими або окисленими й атоми сірки необов'язково можуть бути окисленими. Приклади аліциклічних груп включають, але не обмежуються ними, групи з (C3-8)кільцями, такі як циклопропіл, циклопентан, циклопентен, циклопентадієн, циклогексан, циклогексен, циклогексадієн, циклогептан, циклогептен, циклогептадієн, циклооктан, циклооктен і циклооктадієн. "Аліфатичний" означає групу, яка характеризується прямим або розгалуженим розташуванням у ланцюзі атомів вуглецю, що її складають, і вона може бути насиченою або частково ненасиченою з одним, двома або трьома подвійними або потрійними зв'язками. "Алкеніл" означає прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг, який містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок (-CR=CR'- або -CR=СR'R", де кожний з R, R' і R" незалежно являє собою водень або інші замісники). Приклади алкенілу включають вініл, аліл, ізопропеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, 1-пропеніл, 2-бутеніл, 2-метил-2-бутеніл і т. п. У конкретних варіантах здійснення "алкеніл", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C2-20)алкеніл, (C2-15)алкеніл, (C2-10)алкеніл, (C2-5)алкеніл або (C23)алкеніл. Альтернативно, "алкеніл", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C2)алкеніл, (C3)алкеніл або (C4)алкеніл. "Алкенілен" означає прямий або розгалужений двовалентний вуглецевий ланцюг, який має один або декілька вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків (-CR=CR'-, де кожний з R і R' незалежно являє собою водень або інші замісники). Приклади алкенілену включають етен-1,2діїл, пропен-1,3-діїл, метилен-1,1-діїл і т. п. У конкретних варіантах здійснення, "алкенілен", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C 2-20)алкенілен, (C215)алкенілен, (C2-10)алкенілен, (C2-5)алкенілен або (C2-3)алкенілен. Альтернативно, "алкенілен", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C2)алкенілен, (C3)алкенілен або (C4)алкенілен. "Алкокси" означає групу кисню, яка має додатковий алкільний замісник. Алкоксигрупи за даним винаходом необов'язково можуть бути заміщеними. "Алкіл", представлений самостійно, означає прямий або розгалужений насичений або ненасичений аліфатичний радикал, який має ланцюг з атомів вуглецю, де необов'язково один або декілька атомів вуглецю заміщені киснем (див. "оксаалкіл"), карбонільною групою (див. "оксоалкіл"), сіркою (див. "тіоалкіл") і/або азотом (див. "азаалкіл"). Як правило, використовують (CX)алкіл і (CX-Y)алкіл, де X і Y вказують на кількість атомів вуглецю в ланцюзі. Наприклад, (C 16)алкіл включає алкіли, які мають ланцюг з від 1 до 6 атомів вуглецю (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, вініл, аліл, 1-пропеніл, ізопропеніл, 1бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 2-метилаліл, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл і т. п.). Алкіл, представлений разом з іншим радикалом (наприклад, як у випадку арилалкілу, гетероарилалкілу і т.п.) означає прямий або розгалужений, насичений або ненасичений аліфатичний двовалентний радикал, який має зазначену кількість атомів, або, коли кількість атомів не зазначена, означає зв'язок (наприклад, (C6-10)арил(C1-3)алкіл включає бензил, фенетил, 1-фенілетил, 3-фенілпропіл, 2-тієнілметил, 2-піридинілметил і т. п.). У конкретних варіантах здійснення, "алкіл", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може 4 UA 98479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 являти собою (C1-20)алкіл, (C1-15)алкіл, (C1-10)алкіл, (C1-5)алкіл або (C1-3)алкіл. Альтернативно, "алкіл", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C1)алкіл, (C2)алкіл або (C3)алкіл. "Алкілен", якщо немає інших вказівок, означає прямий або розгалужений, насичений або ненасичений аліфатичний двовалентний радикал. Як правило, використовують (CX)алкілен і (CXY)алкілен, де X і Y вказують на кількість атомів вуглецю в ланцюзі. Наприклад, (C 1-6)алкілен включає метилен (-CH2-), етилен (-CH2CH2-), триметилен (-CH2CH2CH2-), тетраметилен (CH2CH2CH2CH2-), 2-бутенілен (-CH2CH=CHCH2-), 2-метилтетраметилен (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), пентаметилен (-CH2CH2CH2CH2CH2-) і т. п. У конкретних варіантах здійснення "алкілен", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C 1-20)алкілен, (C115)алкілен, (C1-10)алкілен, (C1-5)алкілен або (C1-3)алкілен. Альтернативно, "алкілен", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C 1)алкілен, (C2)алкілен або (C3)алкілен. "Алкіліден" означає прямий або розгалужений, насичений або ненасичений аліфатичний радикал, зв'язаний з основною молекулою подвійним зв'язком. Як правило, використовують (CX)алкіліден і (CX-Y)алкіліден, де X і Y вказують на кількість атомів вуглецю в ланцюзі. Наприклад, (C1-6)алкіліден включає метилен (=CH2), етиліден (=CHCH3), ізопропіліден (=C(CH3)2), пропіліден (=CHCH2CH3), аліліден (=CH-CH=CH2) і т. п. У конкретних варіантах здійснення, "алкіліден", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C1-20)алкіліден, (C1-15)алкіліден, (C1-10)алкіліден, (C1-5)алкіліден або (C1-3)алкіліден. Альтернативно, "алкіліден", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C1)алкіліден, (C2)алкіліден або (C3)алкіліден. "Алкініл" означає прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг, який містить щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок (-C≡C- або -C≡CR, де R являє собою водень або інший замісник). Приклади алкінілу включають етиніл, пропаргіл, 3-метил-1-пентиніл, 2-гептиніл і т. п. У конкретних варіантах здійснення "алкініл", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C2-20)алкініл, (C2-15)алкініл, (C2-10)алкініл, (C2-5)алкініл або (C2-3)алкініл. Альтернативно, "алкініл", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C2)алкініл, (C3)алкініл або (C4)алкініл. "Алкінілен" означає прямий або розгалужений двовалентний вуглецевий ланцюг, який має один або декілька вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків (-CR≡CR'-, де кожен R і R' незалежно являє собою водень або інші замісники). Приклади алкінілену включають етин-1,2-діїл, пропін1,3-діїл і т. п. У конкретних варіантах здійснення, "алкінілен", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C2-20)алкінілен, (C2-15)алкінілен, (C2-10)алкінілен, (C2-5)алкінілен або (C2-3)алкінілен. Альтернативно, "алкінілен", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C2)алкінілен, (C3)алкінілен або (C4)алкінілен. "Амідо" означає радикал -C(=O)-NR-, -C(=O)-NRR', -NR-C(=O)- і/або -NR-C(=O)R', де кожний з R і R' незалежно являє собою водень або інший замісник. "Аміно" означає групу азоту, яка має додаткові замісники, де, наприклад, з азотом зв'язаний атом водню або вуглецю. Наприклад, репрезентативні аміногрупи включають -NH2, -NHCH3, N(CH3)2, -NH((C1-10)алкіл), -N((C1-10)алкіл)2, -NH(арил), -NH(гетероарил), -N(арил)2, N(гетероарил)2 і т. п. Необов'язково, два замісники разом з азотом також можуть утворювати кільце. Якщо немає інших вказівок, сполуки за винаходом, які містять аміногрупи, можуть включати їх захищені похідні. Придатні захисні групи для аміногруп включають ацетил, третбутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл і т. п. "Тварина" включає людину, ссавців, що не належать до людини (наприклад, собак, кішок, кроликів, велику рогату худобу, коней, овець, коз, свиней, оленів і т. п.) і нессавців (наприклад, птахів і т. п.). "Ароматичний" означає групу, де атоми, що її складають, утворюють ненасичену кільцеву систему, всі атоми в кільці є sp2-гібридизованими і загальна кількість pi-електронів дорівнює 4n+2. Ароматичне кільце може бути таким, що атоми кільця являють собою тільки атоми вуглецю або вони можуть включати вуглецеві і невуглецеві атоми (див. "гетероарил"). "Арил" означає моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему, де кожне кільце є ароматичним або при конденсації з одним або декількома кільцями утворює ароматичну кільцеву систему. Якщо один або декілька атомів кільця не є атомами вуглецю (наприклад, являють собою N, S), арил є гетероарилом. Як правило, використовують (C X)арил і (CX-Y)арил, де X і Y вказують на кількість атомів вуглецю в кільці. У конкретних варіантах здійснення "арил", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C 3-14)арил, (C310)арил, (C3-7)арил, (C8-10)арил або (C5-7)арил. Альтернативно, "арил", або окремо, або 5 UA 98479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C 5)арил, (C6)арил, (C7)арил, (C8)арил, (C9)арил або (C10)арил. "Азаалкіл" і "аміноалкіл" означають алкіл, як визначено вище, за винятком випадку, коли один або декілька атомів вуглецю, що утворюють алкільний ланцюг, заміщені заміщеними або незаміщеними атомами азоту (-NR- або -NRR', де кожен R і R' незалежно являє собою водень або інші замісники). Наприклад, (C1-10)азаалкіл стосується ланцюга, який містить між 1 і 10 атомами вуглецю й одним або декількома атомами азоту. "Біциклоалкіл" означає насичену або частково ненасичену конденсовану з'єднану одним загальним атомом або місточковим зв'язком біциклічну кільцеву систему. У конкретних варіантах здійснення, "біциклоалкіл", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C4-15)біциклоалкіл, (C4-10)біциклоалкіл, (C6-10)біциклоалкіл або (C810)біциклоалкіл. Альтернативно, "біциклоалкіл", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C8)біциклоалкіл, (C9)біциклоалкіл або (C10)біциклоалкіл. "Біциклоарил" означає конденсовану з'єднану одним загальним атомом або місточковим зв'язком біциклічну кільцеву систему, де щонайменше одне з кілець, що складають систему, є ароматичним. Як правило, використовують (CX)біциклоарил і (CX-Y)біциклоарил, де X і Y вказують на кількість атомів вуглецю в біциклічній кільцевій системі і прямо зв'язані з кільцем. У конкретних варіантах здійснення, "біциклоарил", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C4-15)біциклоарил, (C4-10)біциклоарил, (C6-10)біциклоарил або (C8-10)біциклоарил. Альтернативно, "біциклоарил", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C8)біциклоарил, (C9)біциклоарил або (C10)біциклоарил. Як використовують у даному документі, "кільце, що утворює внутрішній місток," і "кільце з внутрішнім містком" стосується кільця, яке зв'язане з іншим кільцем з утворенням сполуки, яка має біциклічну або поліциклічну структуру, де два атоми кільця, що є загальними для обох кілець, непрямо зв'язані один з одним. Невиключні приклади звичайних сполук, які мають кільце, що утворює внутрішній місток, включають борнеол, норборнан, 7оксабіцикло[2.2.1]гептан і т. п. Одне або обидва кільця в біциклічній системі також можуть містити гетероатоми. "Карбамоїл" означає радикал -OC(O)NRR', де кожний з R і R' незалежно являє собою водень або інші замісники. "Карбоцикл" означає кільце, яке складається з атомів вуглецю. "Карбоніл" означає радикал -C(=O)- і/або -C(=O)R, де R являє собою водень або інший замісник. Слід зазначити, що карбонільний радикал може бути додатково заміщений множиною замісників з утворенням різних карбонільних груп, включаючи кислоти, галогенангідриди, альдегіди, аміди, складні ефіри і кетони. "Карбокси" означає радикал -C(=O)-O- і/або -C(=O)-OR, де R являє собою водень або інший замісник. Слід зазначити, що сполуки за винаходом, які містять карбоксигрупи, можуть включати їх захищені похідні, тобто де кисень заміщений захисною групою. Придатні захисні групи для карбоксигруп включають бензил, трет-бутил і т. п. "Ціано" означає радикал -CN. "Циклоалкіл" означає неароматичну, насичену або частково ненасичену, моноциклічну, біциклічну або поліциклічну кільцеву систему. Як правило, використовують (C X)циклоалкіл і (CXY)циклоалкіл, де X і Y вказують на кількість атомів вуглецю в кільцевій системі. Наприклад, (C 310)циклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, 2,5циклогексадієніл, біцикло[2.2.2]октил, адамантан-1-іл, декагідронафтил, оксоциклогексил, діоксоциклогексил, тіоциклогексил, 2-оксобіцикло[2.2.1]гепт-1-ил і т. п. У конкретних варіантах здійснення, "циклоалкіл", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C3-14)циклоалкіл, (C3-10)циклоалкіл, (C3-7)циклоалкіл, (C8-10)циклоалкіл або (C57)циклоалкіл. Альтернативно, "циклоалкіл", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C5)циклоалкіл, (C6)циклоалкіл, (C7)циклоалкіл, (C8)циклоалкіл, (C9)циклоалкіл або (C10)циклоалкіл. "Циклоалкілен" означає двовалентну, насичену або частково ненасичену, моноциклічну, біциклічну або поліциклічну кільцеву систему. Як правило, використовують (C X)циклоалкілен і (CX-Y)циклоалкілен, де X і Y вказують на кількість атомів вуглецю в кільцевій системі. У конкретних варіантах здійснення, "циклоалкілен", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C3-14)циклоалкілен, (С3-10)циклоалкілен, (C3-7)циклоалкілен, (810)циклоалкілен або (C5-7)циклоалкілен. Альтернативно, "циклоалкілен", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою (C 5)циклоалкілен, (C6)циклоалкілен, (C7)циклоалкілен, (C8)циклоалкілен, (C9)циклоалкілен або (C10)циклоалкілен. 6 UA 98479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Захворювання" конкретно включає будь-який хворобливий стан тварини або її частини і включає хворобливий стан, який може бути викликаний медичною або ветеринарною терапією, застосованою у цієї тварини, тобто "побічними ефектами" такої терапії, або він може бути властивий цій терапії. Як використовують у даному документі, "конденсоване кільце" стосується кільця, яке зв'язане з іншим кільцем з утворенням сполуки, яка має біциклічну структуру, де атоми кільця, що є загальними для обох кілець, прямо зв'язані один з одним. Невиключні приклади звичайних конденсованих кілець включають декалін, нафталін, антрацен, фенантрен, індол, фуран, бензофуран, хінолін і т. п. Сполуки, які мають злиті кільцеві системи, можуть бути насиченими, частково ненасиченими, карбоциклічними, гетероциклічними, ароматичними, гетероароматичними і т. п. "Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. "Гетероалкіл" означає алкіл, як визначено в цій заявці, за умови, що один або декілька атомів в алкільному ланцюзі являють собою гетероатом. У конкретних варіантах здійснення, "гетероалкіл", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C1-20)алкіл, гетеро(C1-15)алкіл, гетеро(C1-10)алкіл, гетеро(C1-5)алкіл, гетеро(C1-3)алкіл або гетеро(C1-2)алкіл. Альтернативно, "гетероалкіл", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C1)алкіл, гетеро(C2)алкіл або гетеро(C3)алкіл. "Гетероарил" означає моноциклічну, біциклічну або поліциклічну ароматичну групу, де щонайменше один атом кільця являє собою гетероатом, а інші атоми кільця являють собою атоми вуглецю. Моноциклічні гетероарильні групи включають, але не обмежуються ними, циклічні ароматичні групи, що мають п'ять або шість атомів у кільці, де щонайменше один атом кільця являє собою гетероатом, а інші атоми кільця являють собою атоми вуглецю. Атоми азоту необов'язково можуть бути кватернізованими й атоми сірки необов'язково можуть бути окисленими. Гетероарильні групи за цим винаходом включають, але не обмежуються ними, групи, утворені з фурану, імідазолу, ізотіазолу, ізоксазолу, оксадіазолу, оксазолу, 1,2,3оксадіазолу, піразину, піразолу, піридазину, піридину, піримідину, піроліну, тіазолу, 1,3,4тіадіазолу, триазолу і тетразолу. "Гетероарил" також включає, але не обмежується ними, біциклічні або трициклічні кільця, де гетероарильне кільце конденсоване з одним або двома кільцями, незалежно вибраними з групи, яка складається з арильного кільця, циклоалкільного кільця, циклоалкенільного кільця і іншого моноциклічного гетероарильного або гетероциклоалкільного кільця. Ці біциклічні або трициклічні гетероарили включають, але не обмежуються ними, гетероарили, утворені з бензо[b]фурану, бензо[b]тіофену, бензімідазолу, імідазо[4,5-c]піридину, хіназоліну, тієно[2,3-c]піридину, тієно[3,2-b]піридину, тієно[2,3-b]піридину, індолізину, імідазо[1,2-a]піридину, хіноліну, ізохіноліну, фталазину, хіноксаліну, нафтиридину, хінолізину, індолу, ізоіндолу, індазолу, індоліну, бензоксазолу, бензопіразолу, бензотіазолу, імідазо[1,5-a]піридину, піразолo[1,5-a]піридину, імідазо[1,2-a]піримідину, імідазо[1,2c]піримідину, імідазо[1,5-a]піримідину, імідазо[1,5-c]піримідину, піроло[2,3-b]піридину, піроло[2,3c]піридину, піроло[3,2-c]піридину, піроло[3,2-b]піридину, піроло[2,3-d]піримідину, піроло[3,2d]піримідину, піроло[2,3-b]піразину, піразолo[1,5-a]піридину, піроло[1,2-b]піридазину, піроло[1,2c]піримідину, піроло[1,2-a]піримідину, піроло[1,2-a]піразину, триазо[1,5-a]піридину, птеридину, пурину, карбазолу, акридину, феназину, фенотіазену, феноксазину, 1,2-дигідропіроло[3,2,1hi]індолу, індолізину, піридо[1,2-a]індолу і 2(1H)-піридинону. Біциклічні або трициклічні гетероарильні кільця можуть бути зв'язані з основною молекулою або через гетероарильну групу, або через арильну, циклоалкільну, циклоалкенільну або гетероциклоалкільну групу, з якою вони конденсовані. Гетероарильні групи за цим винаходом можуть бути заміщеними або незаміщеними. У конкретних варіантах здійснення, "гетероарил", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C 1-13)арил, гетеро(C213)арил, гетеро(C2-6)арил, гетеро(C3-9)арил або гетеро(C5-9)арил. Альтернативно, "гетероарил", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C 3)арил, гетеро(C4)арил, гетеро(C5)арил, гетеро(C6)арил, гетеро(C7)арил, гетеро(C8)арил або гетеро(C9)арил. "Гетероатом" стосується атома, який являє собою атом не вуглецю. Конкретні приклади гетероатомів включають, але не обмежуються ними, азот, кисень і сірку. "Гетероатомна група" включає групу, де атом, через який група зв'язана, являє собою атом + не вуглецю. Приклади гетероатомних груп включають -NR-, -N (O )=, -O-, -S- або -S(O)2-, де R являє собою водень або інший замісник. "Гетеробіциклоалкіл" означає біциклоалкіл, як визначено в цій заявці, за умови, що один або декілька атомів у кільці являють собою гетероатом. Наприклад, гетеро(C9-12)біциклоалкіл, як використовують у цій заявці, включає, але не обмежується ними, 3-азабіцикло[4.1.0]гепт-3-ил, 2 7 UA 98479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 азабіцикло[3.1.0]гекс-2-ил, 3-азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил і т. п. У конкретних варіантах здійснення "гетеробіциклоалкіл", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C1-14)біциклоалкіл, гетеро(C4-14)біциклоалкіл, гетеро(C4-9)біциклоалкіл або гетеро(C5-9)біциклоалкіл. Альтернативно, "гетеробіциклоалкіл", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C5)біциклоалкіл, гетеро(C6)біциклоалкіл, гетеро(C7)біциклоалкіл, гетеро(C8)біциклоалкіл або гетеро(C9)біциклоалкіл. "Гетеробіциклоарил" означає біциклоарил, як визначено в цій заявці, за умови, що один або декілька атомів у кільці являють собою гетероатом. Наприклад, гетеро(C 4-12)біциклоарил, як використовують у цій заявці, включає, але не обмежується ними, 2-аміно-4-оксо-3,4дигідроптеридин-6-іл, тетрагідроізохінолініл і т. п. У конкретних варіантах здійснення "гетеробіциклоарил", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C1-14)біциклоарил, гетеро(C4-14)біциклоарил, гетеро(C4-9)біциклоарил або гетеро(C5-9)біциклоарил. Альтернативно, "гетеробіциклоарил", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C 5)біциклоарил, гетеро(C6)біциклоарил, гетеро(C7)біциклоарил, гетеро(C8)біциклоарил або гетеро(C9)біциклоарил. "Гетероциклоалкіл" означає циклоалкіл, як визначено в цій заявці, за умови, що один або декілька атомів, що утворюють кільце, являють собою гетероатом, незалежно вибраний з N, O або S. Невиключні приклади гетероциклоалкілу включають піперидил, 4-морфоліл, 4піперазиніл, піролідиніл, пергідропіролізиніл, 1,4-діазапергідроепініл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл і т. п. У конкретних варіантах здійснення "гетероциклоалкіл", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C 1-13)циклоалкіл, гетеро(C1-9)циклоалкіл, гетеро(C1-6)циклоалкіл, гетеро(C5-9)циклоалкіл або гетеро(C2-6)циклоалкіл. Альтернативно, "гетероциклоалкіл", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C2)циклоалкіл, гетеро(C3)циклоалкіл, гетеро(C4)циклоалкіл, гетеро(C5)циклоалкіл, гетеро(C6)циклоалкіл, гетеро(C7)циклоалкіл, гетеро(C8)циклоалкіл або гетеро(C9)циклоалкіл. "Гетероциклоалкілен" означає циклоалкілен, як визначено в цій заявці, за умови, що один або декілька атомів вуглецю, що є членами кільця, заміщені гетероатомом. У конкретних варіантах здійснення, "гетероциклоалкілен", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C1-13)циклоалкілен, гетеро(C1-9)циклоалкілен, гетеро(C1гетеро(C5-9)циклоалкілен або гетеро(C2-6)циклоалкілен. Альтернативно, 6)циклоалкілен, "гетероциклоалкілен", або окремо, або представлений разом з іншим радикалом, може являти собою гетеро(C2)циклоалкілен, гетеро(C3)циклоалкілен, гетеро(C4)циклоалкілен, гетеро(C5)циклоалкілен, гетеро(C6)циклоалкілен, гетеро(C7)циклоалкілен, гетеро(C8)циклоалкілен або гетеро(C9)циклоалкілен. "Гідрокси" означає радикал -OH. "IC50" означає молярну концентрацію інгібітору, яка приводить до 50% інгібування заданого ферменту. "Іміно" означає радикал -CR(=NR') і/або -C(=NR')-, де кожний з R і R' незалежно являють собою водень або інший замісник. "Ізомери" означають сполуки, які мають однакові молекулярні формули, але відрізняються структурою або послідовністю зв'язування їх атомів або розташуванням їх атомів у просторі. Ізомери, які відрізняються розташуванням їх атомів у просторі, називають "стереоізомерами." Стереоізомери, які не є дзеркальними відображеннями один одного, називають "діастереомерами", а стереоізомери, які є несуміщуваними відображеннями, називають "енантіомерами" або іноді "оптичними ізомерами". Атом вуглецю, зв'язаний з чотирма неідентичними замісниками, називають "хіральним центром". Сполука з одним хіральним центром має дві енантіомерні форми із протилежною хіральністю. Суміш двох енантіомерних форм називають "рацемічною сумішшю". Сполука, яка має більше одного хірального центра, n-1 має 2 енантіомерних пари, де n являє собою кількість хіральних центрів. Сполуки з не більше ніж одним хіральним центром можуть існувати або як окремий діастереомер, або як суміш діастереомерів, називана "діастереомерною сумішшю". Коли наявний один хіральний центр, стереоізомер може характеризуватися абсолютною конфігурацією хірального центра. Абсолютна конфігурація стосується розташування в просторі замісників, зв'язаних з хіральним центром. Енантіомери характеризуються абсолютною конфігурацією їх хіральних центів і їх описують за допомогою правил R- і S-упорядковування Cahn, Ingold і Prelog. Правила стереохімічної номенклатури, способи визначення стереохімії і розділення стереоізомерів добре відомі в даній галузі (наприклад, див. "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992). "Відхідна група" означає групу зі значенням, звичайно асоційованим з нею в синтетичній органічній хімії, тобто атом або групу, що витісняється в умовах реакції (наприклад, 8 UA 98479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкілування). Приклади відхідних груп включають, але не обмежуються ними, галоген (наприклад, F, Cl, Br і I), алкіл (наприклад, метил і етил) і сульфонілокси (наприклад, мезилокси, етансульфонілокси, бензолсульфонілокси і тозилокси), тіометил, тієнілокси, дигалогенфосфіноїлокси, тетрагалогенфосфокси, бензилокси, ізопропілокси, ацилокси і т. п. "Група, яка забезпечує розділення на X атомів," і "лінкер, який забезпечує розділення на X атомів", між двома іншими групами, означають, що ланцюг з атомів, що прямо зв'язують дві інші групи, має довжину X атомів. Коли X наведений як діапазон (наприклад, X 1-X2), тоді довжина ланцюга з атомів складає щонайменше X1 і не більше ніж X2 атомів. Зрозуміло, що ланцюг з атомів може бути утворений сполученням атомів, включаючи, наприклад, атоми вуглецю, азоту, сірки і кисню. Крім того, кожен атом необов'язково може бути зв'язаний з одним або декількома замісниками, залежно від валентності. Крім того, ланцюг атомів може утворювати частину кільця. Таким чином, в одному варіанті здійснення група, що забезпечує розділення на X атомів, між двома іншими групами (R і R') може бути представлена як R-(L)x-R', де кожен L незалежно вибраний із групи, яка складається з CR"R'", NR"", O, S, CO, CS, C=NR""', SO, SO 2 і т. п., де будь-які два або більше з R", R", R"" і R""', можуть бути узяті разом з утворенням заміщеного або незаміщеного кільця. "Нітро" означає радикал -NO2. "Оксаалкіл" означає алкіл, як визначено вище, за винятком випадку, де один або декілька атомів вуглецю, що утворюють алкільний ланцюг, заміщені атомами кисню (-O- або -OR, де R являє собою водень або інший замісник). Наприклад, окса(C 1-10)алкіл стосується ланцюга, який містить між 1 і 10 атомами вуглецю й один або декілька атомів кисню. "Оксоалкіл" означає алкіл, як визначено вище, за винятком випадку, де один або декілька атомів вуглецю, що утворюють алкільний ланцюг, заміщені карбонільними групами (-C(=O)- або -C(=O)-R, де R являє собою водень або інший замісник). Карбонільна група може являти собою альдегід, кетон, складний ефір, амід, кислоту або галогенангідрид. Наприклад, оксо(C1-10)алкіл стосується ланцюга, який містить між 1 і 10 атомами вуглецю й одну або декілька карбонільних груп. "Окси" означає радикал -O- або -OR, де R являє собою водень або інший замісник. Таким чином, відзначається, що оксирадикал може бути додатково заміщений множиною замісників з утворенням різних оксигруп, включаючи гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси або карбонілокси. "Фармацевтично прийнятний" означає те, що придатне для одержання фармацевтичної композиції, яка, як правило, є безпечною, нетоксичною і ні біологічно, ні іншим способом небажаною, і включає те, що є прийнятним для ветеринарного застосування, а також для фармацевтичного застосування у людини. "Фармацевтично прийнятні солі" означають солі сполук за даним винаходом, які є фармацевтично прийнятними, як визначено вище, і які мають необхідну фармакологічну активність. Такі солі включають кислотно-адитивні солі, утворені з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і т. п.; або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, гептанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, виннокам’яна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, o-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2етандисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, пхлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, камфоросульфонова кислота, 4-метилбіцикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, 4,4'-метиленбіс(3-гідроксі-2-єн-1-карбонова кислота), 3фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третинна бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота і т. п. Фармацевтично прийнятні солі також включають основно-адитивні солі, які можуть утворюватися, коли наявні кислі протони здатні вступати в реакцію з неорганічними або органічними основами. Прийнятні неорганічні основи включають гідроксид натрію, карбонат натрію, гідроксид калію, гідроксид алюмінію і гідроксид кальцію. Прийнятні органічні основи включають етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, N-метилглюкамін і т. п. "Поліциклічне кільце" включає біциклічні і поліциклічні кільця. Окремі кільця, які складають поліциклічне кільце, можуть являти собою конденсовані зв'язані одним загальним атомом або місточковим зв'язком кільця. 9 UA 98479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Проліки" означають сполуку, метаболічно перетворювану in vivo в інгібітор за даним винаходом. Проліки також самі можуть мати або можуть не мати активність відносно даного білка-мішені. Наприклад, сполуку, яка містить гідроксигрупу, можна вводити у вигляді складного ефіру, що перетворюється за допомогою гідролізу in vivo у гідроксисполуку. Придатні складні ефіри, які можуть перетворюватися in vivo у гідроксисполуки, включають ацетати, цитрати, лактати, фосфати, тартрати, малонати, оксалати, саліцилати, пропіонати, сукцинати, фумарати, малеати, метилен-біс-b-гідроксинафтоати, гентизати, ізетіонати, ди-п-толуолтартрати, метансульфонати, етансульфонати, бензолсульфонати, п-толуолсульфонати, циклогексилсульфамати, хінати, складні ефіри амінокислот і т. п. Аналогічно, сполуку, яка містить аміногрупу, можна вводити як амід, що перетворюється за допомогою гідролізу in vivo у сполуку аміну. "Захищені похідні" означають похідні інгібіторів, у яких реакційноздатна ділянка або ділянки блоковані захисними групами. Захищені похідні придатні для одержання інгібіторів або самі можуть бути активними як інгібітори. Вичерпний перелік придатних захисних груп може бути знайдений у T.W. Greene, Protecting groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999. "Кільце" і "кільцева система" означають карбоциклічну або гетероциклічну систему і включають ароматичну і неароматичну системи. Система може бути моноциклічною, біциклічною або поліциклічною. Крім того, для біциклічних і поліциклічних систем окремі кільця, які містять поліциклічне кільце, можуть являти собою конденсовані зв'язані одним загальним атомом або місточковим зв'язком кільця. "Суб'єкт" і "пацієнт" включають людину, ссавців, що не належать до людини (наприклад, собак, кішок, кроликів, велику рогату худобу, коней, овець, коз, свиней, оленів і т. п.) і нессавців (наприклад, птахів і т. п.). "Замісник, який перетворюється у водень in vivo", означає будь-яку групу, що перетворюється в атом водню ферментативними або хімічними способами, включаючи, але не обмежуючись ними, гідроліз і гідрогеноліз. Приклади включають гідролізовні групи, такі як ацильні групи, групи, що мають оксикарбонільну групу, амінокислотні залишки, пептидні залишки, o-нітрофенілсульфеніл, триметилсиліл, тетрагідропіраніл, дифенілфосфініл і т. п. Приклади ацильних груп включають форміл, ацетил, трифторацетил і т. п. Приклади груп, які мають оксикарбонільну групу, включають етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл [(CH3)3C-OCO-], бензилоксикарбоніл, п-метоксибензилоксикарбоніл, вінілоксикарбоніл, β-(п-толуолсульфоніл)етоксикарбоніл і т. п. Приклади придатних амінокислотних залишків включають безпосередньо амінокислотні залишки й амінокислотні залишки, що захищені захисною групою. Придатні амінокислотні залишки включають, але не обмежуються ними, залишки Gly (гліцин), Ala (аланін; CH3CH(NH2)CO-), Arg (аргінін), Asn (аспарагін), Asp (аспарагінова кислота), Cys (цистеїн), Glu (глутамінова кислота), His (гістидин), Ile (ізолейцин), Leu (лейцин; (CH 3)2CHCH2CH(NH2)CO-), Lys (лізин), Met (метіонін), Phe (фенілаланін), Pro (пролін), Ser (серин), Thr (треонін), Trp (триптофан), Tyr (тирозин), Val (валін), Nva (норвалін), Hse (гомосерин), 4-Hyp (4гідроксипролін), 5-Hyl (5-гідроксилізин), Orn (орнітин) і β-Ala. Приклади придатних захисних груп включають групи, звичайно використовувані в синтезі пептидів, включаючи ацильні групи (такі як форміл і ацетил), арилметилоксикарбонільні групи (такі як бензилоксикарбоніл і пнітробензилоксикарбоніл), трет-бутоксикарбонільні групи [(CH3)3C-OCO-] і т. п. Придатні пептидні залишки включають пептидні залишки, які містять два з п'яти, і необов'язково два з трьох, із зазначених вище амінокислотних залишків. Приклади таких пептидних залишків включають, але не обмежуються ними, залишки таких пептидів, як Ala-Ala [CH3CH(NH2)CONHCH(CH3)CO-], Gly-Phe, Nva-Nva, Ala-Phe, Gly-Gly, Gly-Gly-Gly, Ala-Met, Met-Met, Leu-Met і AlaLeu. Залишки цих амінокислот або пептидів можуть бути присутніми у стереохімічних конфігураціях D-форми, L-форми або їх сумішей. Крім того, амінокислотний або пептидний залишок може мати асиметричний атом вуглецю. Приклади придатних амінокислотних залишків, які мають асиметричний атом вуглецю, включають залишки Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr і Tyr. Пептидні залишки, які мають асиметричний атом вуглецю, включають пептидні залишки, що мають один або декілька амінокислотних залишків, що їх складають, які мають асиметричний атом вуглецю. Приклади придатних захисних груп амінокислот включають групи, звичайно використовувані в пептидному синтезі, включаючи ацильні групи (такі як форміл і ацетил), арилметилоксикарбонільні групи (такі як бензилоксикарбоніл і п-нітробензилоксикарбоніл), трет-бутоксикарбонільні групи [(CH3)3C-OCO-] і т. п. Інші приклади замісників, "перетворюваних у водень in vivo", включають групи, що видаляються відновленням і піддаються гідрогенолізу. Приклади придатних груп, що видаляються відновленням і піддаються гідрогенолізу, включають, але не обмежуються ними, 10 UA 98479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 арилсульфонільні групи (такі як o-толуолсульфоніл); метильні групи, заміщені фенілом або бензилокси (такі як бензил, тритил і бензилоксиметил); арилметоксикарбонільні групи (такі як бензилоксикарбоніл і o-метоксибензилоксикарбоніл); і галогенoетоксикарбонільні групи (такі як β,β,β-трихлоретоксикарбоніл і β-йодетоксикарбоніл). "Заміщений або незаміщений" означає, що дана група може складатися тільки з водневих замісників через доступні валентності (незаміщений) або вона може додатково містити один або декілька неводневих замісників через доступні валентності (заміщений), які в іншому випадку не вказуються в назві даної групи. Наприклад, ізопропіл є прикладом групи етилену, яка заміщена CH3. Як правило, неводневий замісник може являти собою будь-який замісник, що може бути зв'язаний з атомом даної групи, яка зазначена як заміщена. Приклади замісників включають, але не обмежуються ними, альдегідну, аліциклічну, аліфатичну, (C 1-10)алкільну, алкіленову, алкіліденову, амідну, аміно, аміноалкільну, ароматичну, арильну, біциклоалкільну, біциклоарильну, карбамоїльну, карбоциклільну, карбоксильну, карбонільну групу, циклоалкільну, циклоалкіленову, складноефірну, галогенову, гетеробіциклоалкільну, гетероциклоалкіленову, гетероарильну, гетеробіциклоарильну, гетероциклоалкільну, оксо, гідрокси, імінокетонову, кетонову, нітро, оксаалкільну й оксоалкільну групи, кожна з який також необов'язково може бути заміщеною або незаміщеною. В одному конкретному варіанті здійснення приклади замісників включають, але не обмежуються ними, водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, (C 1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфаніл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідроксі(C1-10)алкіл, карбоніл(C1-10)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, 10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C412)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил. Крім того, замісник необов'язково самостійно заміщений іншим замісником. В одному конкретному варіанті здійснення приклади додаткового замісника включають, але не обмежуються ними, водень, галоген, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C 1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C110)арилокси, карбоніл, оксикарбоніл, амінокарбоніл, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфоніл, сульфініл, (C1-10)алкіл, галоген(C1-10)алкіл, гідроксі(C1-10)алкіл, карбоніл(C110)алкіл, тіокарбоніл(C1-10)алкіл, сульфоніл(C 1-10)алкіл, сульфініл(C1-10)алкіл, (C1-10)азаалкіл, іміно(C1-10)алкіл, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкіл, арил(C1-10)алкіл, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкіл, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкіл, (C3-12)циклоалкіл, гетеро(C3-12)циклоалкіл, (C9-12)біциклоалкіл, гетеро(C3-12)біциклоалкіл, (C412)арил, гетеро(C1-10)арил, (C9-12)біциклоарил і гетеро(C4-12)біциклоарил. "Сульфініл" означає радикал -SO- і/або -SO-R, де R являє собою водень або інший замісник. Слід зазначити, що сульфінільний радикал може бути додатково заміщений різними замісниками з утворенням різних сульфінільних груп, включаючи сульфінільні кислоти, сульфінаміди, сульфінільні складні ефіри і сульфоксиди. "Сульфоніл" означає радикал -SO2- і/або -SO2-R, де R являє собою водень або інший замісник. Слід зазначити, що сульфонільний радикал може бути додатково заміщений різними замісниками з утворенням різних сульфонільних груп, включаючи сульфонові кислоти, сульфонаміди, сульфонатні складні ефіри і сульфони. "Терапевтично ефективна кількість" означає ту кількість, яка, при введенні тварині для лікування захворювання, є достатньою для здійснення такого лікування захворювання. "Тіо" означає заміну кисню сіркою і включає, але не обмежується ними, групи, що містять SR, -S- і =S. "Тіоалкіл" означає алкіл, як визначено вище, за винятком того, що один або декілька атомів вуглецю, які утворюють алкільний ланцюг, заміщені атомами сірки (-S- або -S-R, де R являє собою водень або інший замісник). Наприклад, тіо(C1-10)алкіл стосується ланцюга, який містить між 1 і 10 атомів вуглецю й один або декілька атомів сірки. "Тіокарбоніл" означає радикал -C(=S)- і/або -C(=S)-R, де R являє собою водень або інший замісник. Слід зазначити, що тіокарбонільний радикал може бути додатково заміщений різними замісниками з утворенням різних тіокарбонільних груп, включаючи тіокислоти, тіоаміди, складні тіоефіри і тіокетони. "Лікування" або "проведення лікування" означає будь-яке введення сполуки за даним винаходом і включає: 11 UA 98479 C2 5 10 15 (1) профілактику виникнення захворювання у тварини, яка може бути схильна до захворювання, але у якої ще відсутня або не виявляється патологія або симптомологія захворювання, (2) інгібування захворювання у тварини, у якої наявна або виявляється патологія або симптомологія захворювання (тобто зупинення подальшого розвитку патології і/або симптомології), або (3) пом'якшення захворювання у тварини, у якої наявна або виявляється патологія або симптомологія захворювання (тобто реверсію патології і/або симптомології). Слід зазначити, відносно усіх визначень, представлених у даному документі, що визначення потрібно інтерпретувати як необмежені в тому розумінні, що крім зазначених можуть бути включені інші замісники. Таким чином, C1алкіл вказує на те, що є один атом вуглецю, але не вказує на те, які на атомі вуглецю замісники. Таким чином, (C 1 )алкіл включає метил (тобто -CH3), а також -СRR'R", де кожний з R, R' і R" незалежно може являти собою водень або інший замісник, де атом, зв'язаний з вуглецем, являє собою гетероатом або ціано. Таким чином, наприклад, усі з CF3, CH2OH і CH2CN, є (C1)алкілами. Аналогічно, такі терміни, як алкіламіно і т. п., включають діалкіламіно і т. п. Мають на увазі, що сполука, що має формулу, яка представлена зі зв'язком у вигляді пунктирної лінії, включає формули, які необов'язково мають нуль, один або декілька подвійних зв'язків, як проілюстровано і показано нижче: 20 25 30 35 40 45 Крім того, мають на увазі, що атоми, які складають сполуки за даним винаходом, включають всі ізотопні форми таких атомів. Як використовують у даному документі, ізотопи включають атоми, які мають однакове атомне число, але відмінні масові числа. Як загальний приклад і не 13 обмежуючись цим, ізотопи водню включають тритій і дейтерій, а ізотопи вуглецю включають C 14 і C. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід стосується сполук, які можна використовувати для інгібування мітогенактивованих протеїнкіназ (позначуваних в даному документі як MEK) і, зокрема, кінази 1 MAPK/ERK (позначуваної в даному документі як MEK1) і/або кінази 2 MAPK/ERK (позначуваної в даному документі як MEK2). Також даний винахід стосується фармацевтичних композицій, наборів і виробів, які містять такі сполуки. Крім того, даний винахід стосується способів і проміжних сполук, придатних для одержання сполук. Крім того, даний винахід стосується способів застосування зазначених сполук. Слід зазначити, що сполуки за даним винаходом також можуть мати активність відносно інших членів того ж сімейства білків, і, таким чином, їх можна використовувати при хворобливих станах, пов’язаних з цими іншими членами сімейства. MEK стосується сімейства ферментів-протеїнкіназ. Каскади мітоген-активованих протеїнкіназ (MAPK) еволюційно консервативні від дріжджів до людини і вони відповідають на множину позаклітинних сигналів, індукуючих клітинне диференціювання і проліферацію. Каскад регульованої позаклітинними сигналами кінази (ERK) є одним із трьох основних каскадів передачі сигналу MAPK і є головним каскадом, який контролює проліферацію, міграцію, розподіл і диференціювання клітин (Schaeffer, H. J., and Weber, M. J. (1999) Mol. Cell. Biol. 19, 2435-2444). У цьому каскаді зв'язування GTP з білком Ras ініціює каскад із трьох протеїнкіназ, що приводить до активації ERK за допомогою участі протеїнкіназ Raf-1 і MEK1/2. Кінази MEK1/2 являють собою треонін/тирозинкінази, що мають подвійну специфічність, які активують нижчерозташовану ERK-кіназу фосфорилуванням конкретних залишків треоніну і тирозину ERK, і самі активуються фосфорилуванням залишків серину MEK вищерозташованою RAF-кіназою. 12 UA 98479 C2 5 10 15 20 25 MEK1 і MEK2 мають високу подібність амінокислотних послідовностей, зокрема в їх кіназних доменах, і обидві здатні фосфорилувати ERK (Zheng, C. F., and Guan, K. (1993) J. Biol. Chem. 268, 11435-11439). Множина досліджень пов'язує каскад передачі сигналу RAF/MEK/ERK з ростом і виживанням множини різних пухлин людини, включаючи, але не обмежуючись ними, злоякісні пухлини товстого кишечнику, підшлункової залози, яєчника і недрібноклітинний рак легені (розглянуто в: Sebolt-Leopold, J.S. and Herrera R. (2004) Nature Reviews: Cancer, 4, 937-947). З цих причин значний інтерес представляє розробка низькомолекулярних фармацевтичних інгібіторів цього каскаду. Слід зазначити, що сполуки за даним винаходом також можуть мати інгібіторну активність відносно інших членів сімейства протеїнкіназ і, таким чином, їх можна використовувати при хворобливих станах, пов'язаних з цими іншими членами сімейства. Кристалічна структура MEK2 У Takeda San Diego, Inc. була розкрита кристалічна структура MEK2. Знання кристалічної структури використовували як орієнтир для розробки інгібіторів, представлених у даному документі. Загальна архітектура білків MEK нагадує консервативне укладання протеїнкінази з двох доменів, що складається з великого C-кінця, яке складається, головним чином, з домену у вигляді α-спіралі, і N-кінцевої частки меншого розміру, яка складається, головним чином, з βшару. N-кінцева частка, головним чином, містить одну α-спіраль, називану контрольною або Cспіраллю, яка впливає на продуктивне зв'язування нуклеотидів в активному центрі, що розташований у щілині між двома доменами. Крім того, продуктивне зв'язування нуклеотидів і субстратів може залежати від активуючої петлі, або A-петлі, яка в активному стані знаходиться в подовженій конформації, але часто знаходиться в складеній неактивній конформації, яка щонайменше частково закриває активний центр. Фосфорилування визначених залишків у Aпетлі може сприяти стабілізації активної подовженої конформації. Загальні інгібіторні механізми для кіназ, як правило, націлені на структурні зміни в C-спіралі або A-петлі. Інгібітори MEK1 і/або MEK2 і процеси їх одержання В одному з аспектів, даний винахід стосується сполук, які придатні як інгібітори MEK. В одному варіанті здійснення інгібітори MEK за даним винаходом містять сполуку: 30 35 40 45 50 або її поліморф, сольват, складний ефір, таутомер, енантіомер, фармацевтично прийнятну або сіль проліки, де кожний з X1 і X2 незалежно вибраний із групи, яка складається з CR6R7, CO, CS і NR8; кожний з X3 і X4 незалежно вибраний із групи, яка складається з CR7 і N; X5 вибраний із групи, яка складається з CR6R7, CS і NR8; R1 вибраний із групи, яка складається з (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C912)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C 4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; R2 являє собою водень або замісник, перетворюваний in vivo у водень; R3 вибраний із групи, яка складається з водню, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, гідроксіалкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, аміно, (C 1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідроксі(C1-10)алкілу, аміно(C1карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C1-3)алкілу, сульфаніл(C110)алкілу, )алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C33 арил(C1-10)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C3-12)біциклоарил(C112)циклоалкіл(C1-5)алкілу, 5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C912)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C 4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, за умови, що R 3 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку; 13 UA 98479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 R4 вибраний із групи, яка складається з водню, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, аміно, (C 1-10)алкіламіно, сульфонамідо, амідо, (C1-10)алкіламідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C 1-10)алкілу, галоген(C110)алкілу, гідроксі(C1-10)алкілу, амідо(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфаніл(C1-10)алкілу, (C1-10)азаалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C112)циклоалкіл(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, 10)арил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C312)біциклоалкілу, (C 4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C 4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, за умови, що R4 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку; R5 вибраний із групи, яка складається з водню, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, оксикарбонілу, аміно, (C 1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфанілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C1-3)алкілу, сульфаніл(C1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, арил(C1-10)алкілу, 3)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C312)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C412)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C 4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, або R5 і R4, узяті разом, утворюють заміщене або незаміщене кільце, за умови, що R5 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку; кожний з R6 і R7 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, галогену, ціано, гетероарилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C 1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C13)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C 1-3)алкілу, сульфаніл(C 1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, арил(C1гетероарил(C1-5)алкілу, (C3-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C110)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C3-12)біциклоалкілу, гетеро(C35)алкілу, 12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C 4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, або R 7 і R5, узяті разом, утворюють заміщене або незаміщене кільце, за умови, що R7 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку; і R8 вибраний із групи, яка складається з водню, окси, гідрокси, карбонілокси, (C 1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, аміно, (C 1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідроксі(C110)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфаніл(C1(C1-10)азаалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C310)алкілу, 12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C 9-12)біциклоарил(C15)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C312)циклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, за умови, що R 8 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку. В іншому варіанті здійснення, інгібітори MEK за даним винаходом містять: 45 В іншому варіанті здійснення, інгібітори MEK за даним винаходом містять: 14 UA 98479 C2 В іншому варіанті здійснення, інгібітори MEK за даним винаходом містять: 5 10 15 , де R9 вибраний із групи, яка складається з водню, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C1-3)алкілу, сульфаніл(C1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C15)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8(C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, 12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C412)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним. У наступному варіанті здійснення, інгібітори MEK за даним винаходом містять: , 20 25 30 де L відсутній або являє собою лінкер, який забезпечує розділення на 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів між атомами, з якими L зв'язаний, де атоми лінкера, які забезпечують розділення, вибрані з групи, яка складається з вуглецю, кисню, азоту і сірки; і R10 вибраний із групи, яка складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфанілу, (C 1-10)алкілу, галоген(C1карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C1-3)алкілу, сульфініл(C110)алкілу, )алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C33 )циклоалкіл(C1-5)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C112 5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C912)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C 4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним. У наступному варіанті здійснення, інгібітори MEK за даним винаходом містять: 15 UA 98479 C2 , 5 10 де L відсутній або являє собою лінкер, який забезпечує розділення на 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів між атомами, з якими L зв'язаний, де атоми лінкера, які забезпечують розділення, вибрані з групи, яка складається з вуглецю, кисню, азоту і сірки; і R11 вибраний із групи, яка складається з водню, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C1-3)алкілу, сульфаніл(C1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C15)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8(C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, гетеро(C312)біциклоарил(C1-5)алкілу, 12)біциклоалкілу, (C 4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C 4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним. В іншому варіанті здійснення, інгібітори MEK за даним винаходом містять: 15 , 20 25 30 35 де n вибрано з групи, яка складається з 1, 2, 3, 4, 5 і 6; R11 вибраний із групи, яка складається з водню, (C 1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C1-3)алкілу, сульфаніл(C1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C15)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8(C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, 12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C412)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; і кожен R12 і R13 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфанілу, (C 1галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C110)алкілу, 3)алкілу, сульфаніл(C1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C9)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C312 12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним. В іншому варіанті здійснення, інгібітори MEK за даним винаходом містять: 16 UA 98479 C2 , 5 10 15 де m вибрано з групи, яка складається з 0, 1, 2, 3, 4 і 5; і кожен R14 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C110)алкілу, 3)алкілу, сульфаніл(C1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C9)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C312 12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, або два R14, узяті разом, утворюють заміщене або незаміщене кільце. В іншому варіанті здійснення, інгібітори MEK за даним винаходом містять: , 20 25 30 де кожний з R14a і R14с незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфанілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C1-3)алкілу, сульфаніл(C1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетероарил(C112 5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C110)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним. В іншому варіанті здійснення, інгібітори MEK за даним винаходом містять: 17 UA 98479 C2 , 5 10 15 20 25 30 де m вибрано з групи, яка складається з 0, 1, 2, 3, 4 і 5; n вибрано з групи, яка складається з 1, 2, 3, 4, 5 і 6; R11 вибраний із групи, яка складається з водню, (C 1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C1-3)алкілу, сульфаніл(C1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C15)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8(C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, 12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C412)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; кожен R12 і R13 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C 1галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C110)алкілу, 3)алкілу, сульфаніл(C1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C3)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C312 12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; і кожен R14 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C 1галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C110)алкілу, )алкілу, сульфініл(C1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, 3 гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C312)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C 312)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, або два R14, узяті разом, утворюють заміщене або незаміщене кільце. У наступному варіанті здійснення, інгібітори MEK за даним винаходом містять: 35 40 де p вибрано з групи, яка складається з 1, 2, 3, 4 і 5; кожен R15 і R16 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C 1галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C110)алкілу, 3)алкілу, сульфаніл(C1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, 18 UA 98479 C2 5 10 15 гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C912)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C 312)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; і R17 вибраний із групи, яка складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, (C1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C 110)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідроксі(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфаніл(C1-10)алкілу, (C1-10)азаалкілу, (C1-10)оксаалкілу, (C110)оксоалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C912 12)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C 4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним. В іншому аспекті, даний винахід стосується способів одержання сполук, які придатні як інгібітори MEK. В одному варіанті здійснення, способи включають стадії: обробки сполуки формули 20 в умовах, при яких утворюється перший продукт реакції формули 25 реакції першого продукту реакції зі сполукою формули в умовах, при яких утворюється другий продукт реакції формули 30 19 UA 98479 C2 обробки другого продукту реакції в умовах, при яких утворюється третій продукт реакції формули 5 ,і реакції третього продукту реакції зі сполукою формули 10 в умовах, при яких утворюється продукт формули 15 20 25 30 де X являє собою галоген; кожний з X1 і X2 незалежно вибраний із групи, яка складається з CR6R7, CO, CS і NR8; X5 вибраний із групи, яка складається з CR6R7, CO, CS і NR8; кожен Ra незалежно являє собою заміщений або незаміщений (C1-3)алкіл; Rb, разом з O, з яким він зв'язаний, являє собою відхідну групу; R1 вибраний із групи, яка складається з (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і 12 гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; R2 являє собою водень або замісник, перетворюваний in vivo у водень; R3 вибраний із групи, яка складається з водню, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, гідроксіалкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, аміно, (C 1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідроксі(C1-10)алкілу, аміно(C1карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C1-3)алкілу, сульфаніл(C110)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C33)алкілу, )циклоалкіл(C1-5)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C112 5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9 20 UA 98479 C2 12)біциклоалкілу, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, за умови, що R 3 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку; R4 вибраний із групи, яка складається з водню, окси, гідрокси, карбонілокси, (C 1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, аміно, (C 1-10)алкіламіно, сульфонамідо, амідо, (C1-10)алкіламідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C 1-10)алкілу, галоген(C110)алкілу, гідроксі(C1-10)алкілу, амідо(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C1-10)алкілу, (C1-10)азаалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C112)циклоалкіл(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, 10)арил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C312)біциклоалкілу, (C 4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C 4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, за умови, що R4 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку; R5 вибраний із групи, яка складається з водню, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, оксикарбонілу, аміно, (C 1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C1-3)алкілу, сульфаніл(C1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, арил(C1-10)алкілу, 3)алкілу, гетероарил(1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C312)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C3-12)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C412)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C 4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, або R5 і R4, узяті разом, утворюють заміщене або незаміщене кільце, за умови, що R5 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку; кожний з R6 і R7 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, галогену, ціано, гетероарилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C 1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C 1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C13)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C 1-3)алкілу, сульфаніл(C 1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, арил(C1гетероарил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C110)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C35)алкілу, 12)біциклоалкілу, (C 4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C 4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, або R 7 і R5, узяті разом, утворюють заміщене або незаміщене кільце, за умови, що R7 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку; і R8 вибраний із групи, яка складається з водню, окси, гідрокси, карбонілокси, (C 1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, аміно, (C 1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C 1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідроксі(C110)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфаніл(C1(C1-10)азаалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C310)алкілу, 12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C 9-12)біциклоарил(C15)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C312)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, за умови, що R8 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку. В іншому варіанті здійснення способи включають стадії: реакції сполуки формули 50 зі сполукою формули 21 UA 98479 C2 в умовах, при яких утворюється перший продукт реакції формули 5 обробки першого продукту реакції в умовах, при яких утворюється другий продукт реакції формули 10 ,і реакції другого продукту реакції зі сполукою формули 15 в умовах, при яких утворюється продукт формули , 20 22 UA 98479 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де m вибрано з групи, яка складається з 0, 1, 2, 3, 4 і 5; кожний з X1 і X2 незалежно вибраний із групи, яка складається з CR6R7, CO, CS і NR8; X5 вибраний із групи, яка складається з CR6R7, CO, CS і NR8; кожен Ra незалежно являє собою заміщений або незаміщений (C1-3)алкіл; Rb, разом з O, з яким він зв'язаний, являє собою відхідну групу; R2 являє собою водень або замісник, перетворюваний in vivo у водень; R3 вибраний із групи, яка складається з водню, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, гідроксіалкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, аміно, (C 1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфанілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідроксі(C1-10)алкілу, аміно(C1карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C1-3)алкілу, сульфініл(C110)алкілу, )алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C33 арил(C1-10)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C3-12)біциклоарил(C112)циклоалкіл(C1-5)алкілу, 5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C312)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C 4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, за умови, що R 3 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку; R4 вибраний із групи, яка складається з водню, окси, гідрокси, карбонілокси, (C 1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, аміно, (C 1-10)алкіламіно, сульфонамідо, амідо, (C1-10)алкіламідо, іміно, сульфонілу, сульфанілу, (C1-10)алкілу, галоген(C110)алкілу, гідроксі(C1-10)алкілу, амідо(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфаніл(C1-10)алкілу, (C1-10)азаалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C112)циклоалкіл(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, 10)арил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C312)біциклоалкілу, (C 4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C 4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, за умови, що R4 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку; R5 вибраний із групи, яка складається з водню, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, оксикарбонілу, аміно, (C 1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфанілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C1-3)алкілу, сульфаніл(C1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, арил(C1-10)алкілу, 3)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C312)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C412)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C 4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, або R5 і R4, узяті разом, утворюють заміщене або незаміщене кільце, за умови, що R5 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку; кожний з R6 і R7 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, галогену, ціано, гетероарилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C 1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C 1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C13)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C 1-3)алкілу, сульфаніл(C 1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, арил(C1гетероарил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C110)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C3-12)біциклоалкілу, гетеро(C35)алкілу, 12)біциклоалкілу, (C 4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C 4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, або R 7 і R5, узяті разом, утворюють заміщене або незаміщене кільце, за умови, що R7 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку; R8 вибраний із групи, яка складається з водню, окси, гідрокси, карбонілокси, (C 1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, аміно, (C 1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфанілу, (C 1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідроксі(C110)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C 1(C1-10)азаалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C310)алкілу, 12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C 9-12)біциклоарил(C15)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C312)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, за умови, що R8 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку; і 23 UA 98479 C2 5 10 кожен R14 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, галогену, нітро, ціано, тіо, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфанілу, (C1галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C110)алкілу, 3)алкілу, сульфініл(C1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C912)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C 312)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, або два R14, узяті разом, утворюють заміщене або незаміщене кільце. В іншому варіанті здійснення, способи включають стадії: реакції сполуки формули 15 в умовах, при яких утворюється перший продукт реакції формули 20 реакції першого продукту реакції зі сполукою формули в умовах, при яких утворюється другий продукт реакції формули 25 реакції другого продукту реакції з 4-метилбензол-1-сульфонілхлоридом в умовах, при яких утворюється третій продукт реакції формули 30 24 UA 98479 C2 реакції третього продукту реакції зі сполукою формули 5 в умовах, при яких утворюється продукт формули 10 15 20 25 30 35 де кожен Ra незалежно являє собою заміщений або незаміщений (C1-3)алкіл; Rb, разом з O, з яким він зв'язаний, являє собою відхідну групу; R1 вибраний із групи, яка складається з (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C912)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C 4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; R2 являє собою водень або замісник, перетворюваний in vivo у водень; R3 вибраний із групи, яка складається з водню, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, гідроксіалкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфанілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідроксі(C1-10)алкілу, аміно(C1карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C1-3)алкілу, сульфаніл(C110)алкілу, )алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C33 арил(C1-10)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C112)циклоалкіл(C1-5)алкілу, 5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C912)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C 4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, за умови, що R 3 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку; R5 вибраний із групи, яка складається з водню, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, оксикарбонілу, аміно, (C 1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфанілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C1-3)алкілу, сульфаніл(C1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, арил(C1-10)алкілу, 3)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C312)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C412)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C 4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, або R5 і R4, узяті разом, утворюють заміщене або незаміщене кільце, за умови, що R5 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку. У наступному варіанті здійснення, способи включають стадії: 25 UA 98479 C2 реакції сполуки формули 5 зі сполукою формули в умовах, при яких утворюється перший продукт реакції формули 10 обробки першого продукту реакції в умовах, при яких утворюється другий продукт реакції формули 15 ,і реакції другого продукту реакції зі сполукою формули 20 в умовах, при яких утворюється третій продукт реакції формули 25 30 де кожен Ra незалежно являє собою заміщений або незаміщений (C1-3)алкіл; R1 вибраний із групи, яка складається з (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і 12 гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; R2 являє собою водень або замісник, перетворюваний in vivo у водень; 26 UA 98479 C2 5 10 15 20 25 30 R3 вибраний із групи, яка складається з водню, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, гідроксіалкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, аміно, (C 1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфанілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідроксі(C1-10)алкілу, аміно(C1карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C1-3)алкілу, сульфаніл(C110)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C33)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C112)циклоалкіл(C1-5)алкілу, 5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C912)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C 4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, за умови, що R3 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку; R5 вибраний із групи, яка складається з водню, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, оксикарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфінілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C1-3)алкілу, сульфаніл(C1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, арил(C1-10)алкілу, 3)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C3гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C112)циклоалкілу, гетеро(C 3-12)циклоалкілу, 10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C 4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, за умови, що R5 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку; R6 вибраний із групи, яка складається з водню, галогену, ціано, гетероарилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфанілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C1-3)алкілу, сульфініл(C1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C312)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетероарил(C15)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C110)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C 4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; і X являє собою галоген. В іншому аспекті, даний винахід стосується проміжних сполук, які придатні для одержання інгібіторів MEK. В одному варіанті здійснення, проміжні сполуки містять , 35 40 45 50 де кожний з X1 і X2 незалежно вибраний із групи, яка складається з CR 6R7, CO, CS і NR8; кожний з X3 і X4 незалежно вибраний із групи, яка складається з CR7 і N; X5 вибраний із групи, яка складається з CR6R7, CS і NR8; R3 вибраний із групи, яка складається з водню, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, гідроксіалкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфанілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідроксі(C1-10)алкілу, аміно(C1карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C1-3)алкілу, сульфаніл(C110)алкілу, )алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C33 )циклоалкіл(C1-5)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C112 5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C912)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C 4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, за умови, що R 3 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку; R4 вибраний із групи, яка складається з водню, окси, гідрокси, карбонілокси, (C 1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, аміно, (C 1-10)алкіламіно, сульфонамідо, амідо, (C1-10)алкіламідо, іміно, сульфонілу, сульфанілу, (C1-10)алкілу, галоген(C110)алкілу, гідроксі(C1-10)алкілу, амідо(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфаніл(C1-10)алкілу, (C1-10)азаалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C112)циклоалкіл(C1-5)алкілу, 27 UA 98479 C2 10)арил(C1-5)алкілу, 5 10 15 20 25 30 35 (C3-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C3-12)біциклоалкілу, гетеро(C312)біциклоалкілу, (C 4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C 4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, за умови, що R4 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку; R5 вибраний із групи, яка складається з водню, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, оксикарбонілу, аміно, (C 1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфанілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C1-3)алкілу, сульфаніл(C1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, арил(C1-10)алкілу, 3)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C9-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C312)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C412)арилу, гетеро(C1-10)арилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, або R5 і R4, узяті разом, утворюють заміщене або незаміщене кільце, за умови, що R5 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку; кожний з R6 і R7 незалежно вибраний із групи, яка складається з водню, галогену, ціано, гетероарилокси, карбонілу, оксикарбонілу, амінокарбонілу, аміно, (C1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфанілу, (C 1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, карбоніл(C13)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C 1-3)алкілу, сульфаніл(C 1-3)алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, арил(C1гетероарил(C1-5)алкілу, (C3-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C110)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9-12)біциклоалкілу, гетеро(C35)алкілу, 12)біциклоалкілу, (C 4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C 4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, або R 7 і R5, узяті разом, утворюють заміщене або незаміщене кільце, за умови, що R7 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку; і R8 вибраний із групи, яка складається з водню, окси, гідрокси, карбонілокси, (C 1-10)алкокси, (C4-12)арилокси, гетеро(C1-10)арилокси, карбонілу, оксикарбонілу, аміно, (C 1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфанілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідроксі(C110)алкілу, карбоніл(C1-10)алкілу, тіокарбоніл(C1-10)алкілу, сульфоніл(C1-10)алкілу, сульфініл(C 1(C1-10)азаалкілу, іміно(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C310)алкілу, 12)циклоалкіл(C1-10)алкілу, арил(C1-10)алкілу, гетеро(C1-10)арил(C1-5)алкілу, (C 9-12)біциклоарил(C15)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, гетеро(C1-10)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C312)циклоалкілу, (C3-12)біциклоалкілу, гетеро(C 3-12)біциклоалкілу, (C4-12)арилу, гетеро(C1-10)арилу, (C9-12)біциклоарилу і гетеро(C4-12)біциклоарилу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, за умови, що R8 відсутній, коли атом, з яким він зв'язаний, утворює частину подвійного зв’язку. В іншому варіанті здійснення, проміжні сполуки містять , 40 45 50 де кожний з X1 і X2 незалежно вибраний із групи, яка складається з CR6R7, CO, CS і NR8; кожний з X3 і X4 незалежно вибраний із групи, яка складається з CR7 і N; X5 вибраний із групи, яка складається з CR6R7, CS і NR8; Rb, разом з O, з яким він зв'язаний, являє собою відхідну групу; R3 вибраний із групи, яка складається з водню, окси, гідрокси, карбонілокси, алкокси, гідроксіалкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонілу, аміно, (C 1-10)алкіламіно, сульфонамідо, іміно, сульфонілу, сульфанілу, (C1-10)алкілу, галоген(C1-10)алкілу, гідроксі(C1-10)алкілу, аміно(C1карбоніл(C1-3)алкілу, тіокарбоніл(C1-3)алкілу, сульфоніл(C1-3)алкілу, сульфініл(C110)алкілу, )алкілу, аміно(C1-10)алкілу, іміно(C1-3)алкілу, (C3-12)циклоалкіл(C1-5)алкілу, гетеро(C33 арил(C1-10)алкілу, гетероарил(C1-5)алкілу, (C3-12)біциклоарил(C112)циклоалкіл(C1-5)алкілу, 5)алкілу, гетеро(C8-12)біциклоарил(C1-5)алкілу, (C3-12)циклоалкілу, гетеро(C3-12)циклоалкілу, (C9 28