Пірол[3,2-c]піридин-4-он-2-індолінони як інгібітори протеїнкінази

1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі: O R4 R3 N 2 (19) 1 3 92776 n є 2-6; і r є 1-6. 2. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі за пунктом 1, де сполука має формулу (Іа): O R4 R3 N R8 n є 2-6; і r є 1-6. 3. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі за пунктом 1, де сполука має формулу (Іb): O R4 R3 N H R8 N R7 X O Y H H N R7 H O N R5 R6 4 N R6 R5 , (Ia) де: H H , (Ib) де: є простий зв'язок або подвійний зв'язок; X і Y кожен незалежно вибирають з С і N; X і Y є N, де R5 і R7 відсутні; R3 вибирають з алкілу, трифторметилу, арилу і аралкілу, де згаданий алкіл, арил і аралкіл є кожен незалежно заміщеним ще одним галогеном і гідроксилом; R4 вибирають з алкілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, алкенілу, алкінілу, (CH2)n(OCH2CH2)rR11, -[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10 і (CH2)nNR9R10, де згаданий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл є кожен необов'язково заміщеним групами, що вибирають з групи, яка містить арил, гідроксил, аміно, амідо, амінокарбоніл, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксіалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група, карбоксильний естер і -NR9R10; X і Y є С, де R5, R6, R7, R8 кожен незалежно вибирають з водню, галогену, галоалкоксилу, алкілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, гідроксилу, -OR9, O[CH2CH2O]rRn, -SR9, -NR9R10, -SOR9, -SO2R9, NSO2R9, -SO2NR9R10, -(CH2)nCO2R9, (CH2)nCONR9R10, -C(=S)NR9R10, -COR9, -NR9COR10, -NHCO2R10, -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN і -NO2, де згаданий арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл є кожен незалежно заміщеним такими групами, як алкіл, алкоксил і галоген; R9 і R10 кожен незалежно вибирають з водню, алкілу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклоалкілу, де згаданий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл є кожен незалежно заміщеним такими групами, як алкіл, арил, гідроксил, аміно, амідо, амінокарбоніл, ціано, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксіалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група і карбоксильний естер; R9 і R10 узяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюючи 4-8-членні кільця, де 5-8-членні кільця також необов'язково містять один-три гетероатоми, що вибирають з групи, яка містить N, О і S, і утворені 4-8-членні кільця є необов'язково заміщеними такими групами, як алкіл, арил, гетероарил, галоалкіл, галоалкоксил, гідроксил, аміно, амідо, ціано, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксіалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група, карбоксильний естер, галоген і -NR9R10; R11 є водень або алкіл; є простий зв'язок або подвійний зв'язок; R3 вибирають з алкілу, трифторметилу, арилу і аралкілу, де згаданий алкіл, арил і аралкіл є кожен незалежно заміщеним ще одним галогеном і гідроксилом; R4 вибирають з алкілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, алкенілу, алкінілу, (CH2)n(OCH2CH2)rR11, -[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10 і (CH2)nNR9R10, де згаданий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил і гетероциклоалкіл є кожен незалежно необов'язково заміщеним групами, що вибирають з групи, яка містить арил, гідроксил, аміно, амідо, амінокарбоніл, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксіалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група, карбоксильний естер і -NR9R10; X і Y є С, де R5, R6, R7, R8 кожен незалежно вибирають з водню, галогену, галоалкоксилу, алкілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, гідроксилу, -OR9, O[CH2CH2O]rR11, -SR9, -NR9R10, -SOR9, -SO2R9, NSO2R9, -SO2NR9R10, -(CH2)nCO2R9, (CH2)nCONR9R10, -C(=S)NR9R10, -COR9, -NR9COR10, -NHCO2R10, -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN і -NO2, де згаданий арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл є кожен незалежно заміщеним такими групами, як алкіл, алкоксил і галоген; R9 і R10 кожен незалежно вибирають з водню, алкілу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклоалкілу, де згаданий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил і гетероциклоалкіл є кожен незалежно заміщеним такими групами, як алкіл, арил, гідроксил, аміно, амідо, амінокарбоніл, ціано, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксіалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група і карбоксильний естер; R9 і R10 узяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюючи 4-8-членні кільця, де 5-8-членні кільця також необов'язково містять один-три гетероатоми, що вибирають з групи, яка містить N, О і S, і утворені 4-8-членні кільця є необов'язково заміщеними такими групами, як алкіл, арил, гетероарил, галоалкіл, галоалкоксил, гідроксил, аміно, амідо, ціано, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксіалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група, карбоксильний естер, галоген і -NR9R10; R11 є водень або алкіл; n є 2-6; і r є 1-6. 5 92776 4. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі за пунктом 1, де сполука має формулу (Іс): O R4 R3 N R8 H N N R6 O N H N H , (Ic) де: є простий зв'язок або подвійний зв'язок; R3 вибирають з алкілу, трифторметилу, арилу і аралкілу, де згаданий алкіл, арил і аралкіл є кожен незалежно заміщеним ще одним галогеном і гідроксилом; R4 вибирають з алкілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, алкенілу, алкінілу, (СН2)n(ОСН2СН2)rR11, -[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10 і (CH2)nNR9R10, де згаданий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеним групами, що вибирають з групи, яка містить арил, гідроксил, аміно, амідо, амінокарбоніл, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксіалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група, карбоксильний естер і -NR9R10; X і Y є С, де R5, R6, R7, R8 кожен незалежно вибирають з водню, галогену, галоалкоксилу, алкілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, гідроксилу, -OR9, O[CH2CH2O]rR11, -SR9, -NR9R10, -SOR9, -SO2R9, NSO2R9, -SO2NR9R10, -(CH2)nCO2R9, (CH2)nCONR9R10, -C(=S)NR9R10, -COR9, -NR9COR10, -NHCO2R10, -OCO2R9, -OCО2NR9R10, -CN і -NO2, де згаданий арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл є кожен заміщеним такими групами, як алкіл, алкоксил і галоген; R9 і R10 кожен незалежно вибирають з водню, алкілу, циклоалкілу, гетероарилу або гетероциклоалкілу, де згаданий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил і гетероциклоалкіл є кожен незалежно заміщеним такими групами, як алкіл, арил, гідроксил, аміно, амідо, амінокарбоніл, ціано, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксіалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група і карбоксильний естер; R9 і R10 узяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюючи 4-8-членні кільця, де 5-8-членні кільця можуть також необов'язково містити одинтри гетероатоми, що вибирають з групи, яка містить N, О і S, і утворені 4-8-членні кільця є необов'язково заміщеними такими групами, як алкіл, арил, гетероарил, галоалкіл, галоалкоксил, гідроксил, аміно, амідо, ціано, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксіалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група, карбоксильний естер, галоген і NR9R10; R11 є водень або алкіл; n є 2-6; і r є 1-6. 6 5. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі за пунктом 1, де згадану сполуку вибирають з групи, що містить: 5-(2-діетиламіноетил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-3-метил-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-5(2-діетиламіноетил)-3-метил-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)5-(2-діетиламіноетил)-3-метил-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(7-аміно-5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил-1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин4-он, N-{3-[5-(2-діетиламіноетил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2-ілметилен]-5фтор-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-7-іл}формамід, N-{3-[5-(2-діетиламіноетил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2-ілметилен]-5фтор-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-7-іл}ацетамід, 2-(6-аміно-5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-5-(2-діетиламіноетил)-3-метил1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, N-{3-[5-(2-діетиламіноетил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2-ілметилен]-5фтор-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл}формамід, N-{3-[5-(2-діетиламіноетил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-2-ілметилен]-5-фтор2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл}ацетамід, N-{3-[5-(2-діетиламіноетил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2-ілметилен]-2оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл}-метансульфонамід, N-{3-[5-(2-діетиламіноетил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2-ілметилен]-2оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл}ацетамід, 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-5-[5-(2діетиламіноетил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2-ілметилен]5,7-дигідропірол[2,3-d]піримідин-6-он, 2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)3-метил-5-(2-піролідин-1-ілетил)-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(6-аміно-5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-3-метил-5-(2-піролідин-1-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-3метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, N-{5-фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)-4оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-7іл}ацетамід, N-{5-фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)-4оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-6іл}ацетамід, 7 2-(6-аміно-5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(7-аміно-5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, N-{3-[3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)-4-оксо4,5,6,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл}метансульфамід, N-{3-[3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)-4-оксо4,5,6,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5іл}ацетамід, 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-5-[3-метил-5-(2морфолін-4-ілетил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Нпірол[3,2-с]піридин-2-ілметилен]-5,7дигідропірол[2,3-d]піримідин-6-он, 2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)3-метил-5-(2-піперидин-1-ілетил)-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-3метил-5-(2-піперидин-1-ілетил)-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)3-метил-5-(2-піперидин-1-ілетил)-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-5-[3-метил-4-оксо-5(2-піперидин-1-ілетил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Нпірол[3,2-с]піридин-2-ілметилен]-5,7дигідропірол[2,3-d]піримідин-6-он, N-{3-[3-метил-4-оксо-5-(2-піперидин-1-ілетил)4,5,6,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5іл}ацетамід, 2-(4-бром-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)5-(2-діетиламіноетил)-3-метил-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 5-(2-діетиламіноетил)-3-метил-2-(2-оксо-4піперидин-4-іл-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(7-бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-5-(2-діетиламіноетил)-3-метил1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, N-{3-[5-(2-діетиламіноетил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2-ілметилен]-2оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл}формамід, 2-[4-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідроіндол3-іліденметил]-5-(2-діетиламіноетил)-3-метил1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 5-(2-діетиламіноетил)-2-(5-метоксі-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-3-метил-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-[4-(3-хлор-2-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідроіндол3-іліденметил]-5-(2-діетиламіноетил)-3-метил1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 5-(2-діетиламіноетил)-2-[4-(2-гідроксіетил)-2-оксо1,2-дигідроіндол-3-іліденметил]-3-метил-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 5-(2-діетиламіноетил)-2-[5-(4-метоксифеніл)-2оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-3-метил1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 5-(2-діетиламіноетил)-2-[4-(2,3-дифторфеніл)-2оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил]-3-метил1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 92776 8 2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)3-метил-5-(2-піролідин-1-ілетил)-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)3-феніл-1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-[4-(2-гідроксіетил)-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил]-3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-[4-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідроіндол3-іліденметил]-3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил]-3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(5-метоксі-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)3-(4-фторфеніл)-1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2с]піридин-4-он, 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-5-[3-(4-фторфеніл)-4оксо-4,5,б,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-5,7-дигідропірол[2,3-d]піримідин-6-он, 2-[4-(3-хлор-2-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідроіндол3-іліденметил]-3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(4-бром-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигідропірол[2,3-b]піридин-3іліденметил)-3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 3-метил-2-(4-метил-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-5-(2-морфолін-4-ілетил)-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)-2-(2-оксо-4піперидин-4-іл-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, N-{5-фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)-4оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл}-2метоксіацетамід, 2-(7-бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, N-{3-[3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)-4-оксо4,5,6,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5іл}формамід, 2-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-3феніл-1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 5-(2-діетиламіноетил)-3-метил-2-(4-метил-2-оксо1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-3(4-фторфеніл)-1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2с]піридин-4-он, 2-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил]-3-метил-5-(2-піролідин-1-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, N-{5-фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-піперидин-1ілетил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл}-2метоксіацетамід, 9 N-{5-фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-піперидин-1ілетил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл}-2гідроксіацетамід, 2-(6-метоксі-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-3-метил-5-(2-піперидин-1-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-[4-(2,6-дифторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил]-3-метил-5-(2-піперидин-1-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-[4-(3-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил]-3-метил-5-(2-піперидин-1-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, N-{5-фтор-3-[3-(4-фторфеніл)-4-оксо-4,5,6,7тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2-ілметилен]-2оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл}-2-гідроксіацетамід, N-{3-[3-(4-фтор-феніл)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро1Н-пірол[3,2-с]піридин-2-ілметилен]-2-оксо-2,3дигідро-1Н-індол-5-іл}-2-гідроксіацетамід, N-{5-фтор-3-[3-(4-фторфеніл)-4-оксо-4,5,6,7тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2-ілметилен]-2оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл}-2-метоксіацетамід, 2-[4-(3-хлор-2-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідроіндол3-іліденметил]-3-метил-5-(2-піролідин-1-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(4-бром-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)3-метил-5-(2-піролідин-1-ілетил)-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 3-метил-2-(4-метил-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-5-(2-піролідин-1-ілетил)-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 3-метил-2-(2-оксо-4-піперидин-4-іл-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-5-(2-піролідин-1ілетил)-1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, N-{5-фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-піролідин-1ілетил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл}-2метоксіацетамід, N-{5-фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-піролідин-1ілетил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл}-2гідроксіацетамід, 2-[4-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідроіндол3-іліденметил]-3-метил-5-(2-піролідин-1-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-[4-(2-гідроксіетил)-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил]-3-метил-5-(2-піролідин-1-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигідропірол[2,3-b]піридин-3іліденметил)-3-метил-5-(2-піролідин-1-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(5-метоксі-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-3-метил-5-(2-піролідин-1-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, N-[5-фтор-2-оксо-3-(4-оксо-3-феніл-4,5,6,7тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2-ілметилен)2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл]-2-гідроксіацетамід, 2-(7-бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-3-метил-5-(2-піролідин-1-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, N-{3-[3-метил-4-оксо-5-(2-піролідин-1-ілетил)4,5,6,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5іл}формамід, 92776 10 2-[5-фтор-6-(4-фторбензиламіно)-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил]-3-(4-фторфеніл)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, N-{3-[3-(4-фторфеніл)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро1Н-пірол[3,2-с]піридин-2-ілметилен]-2-оксо-2,3дигідро-1Н-індол-5-іл}-2-метоксіацетамід, 2-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил]-3-метил-5-(2-піперидин-1-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-[4-(2-гідроксіетил)-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил]-3-метил-5-(2-піперидин-1-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-[4-(4-хлор-2-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідроіндол3-іліденметил]-3-метил-5-(2-піперидин-1-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-[4-(3-хлор-2-фторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідроіндол3-іліденметил]-3-метил-5-(2-піперидин-1-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(4-бром-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)3-метил-5-(2-піперидин-1-ілетил)-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 3-метил-2-(4-метил-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-5-(2-піперидин-1-ілетил)-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 3-метил-2-(2-оксо-4-піперидин-4-іл-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-5-(2-піперидин-1ілетил)-1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(7-бром-5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-3-метил-5-(2-піперидин-1-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, N{3-[3-метил-4-оксо-5-(2-піперидин-1-ілетил)4,5,6,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5іл}формамід, 2-(5-метоксі-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил)-3-метил-5-(2-піперидин-1-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(5-бром-2-оксо-1,2-дигідропірол[2,3-b]піридин-3іліденметил)-3-метил-5-(2-піперидин-1-ілетил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-[5-фтор-6-(4-фторбензиламіно)-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил]-3-метил-5-(2піперидин-1-ілетил)-1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2с]піридин-4-он, 3-метил-2-(2-оксо-4-піридин-4-іл-1,2-дигідроіндол3-іліденметил)-5-(2-піперидин-1-ілетил)-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 5-(2-діетиламіноетил)-3-метил-2-(4-метил-2-оксо1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)-2-(2-оксо-4піридин-4-іл-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, (S)-N-{5-фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)4-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл}-2гідроксипропіонамід, (S)-N-{3-[5-(2-діетиламіноетил)-3-метил-4-оксо4,5,6,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-6іл}-2-гідроксипропіонамід, (S)-N-{5-фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-піперидин-1ілетил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл}-2гідроксипропіонамід, 11 (S)-N-{5-фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-піролідин-1ілетил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл}-2гідроксипропіонамід, 3-метил-2-(2-оксо-4-піридин-4-іл-1,2-дигідроіндол3-іліденметил)-5-(2-піролідин-1-ілетил)-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, N-{5-фтор-3-[3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)-4оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл}-2гідрокси-2-метилпропіонамід, N-{5-фтор-3-[3-метил-4-оксо-5-(2-піролідин-1ілетил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл}-2гідрокси-2-метилпропіонамід, N-{3-[5-(2-діетиламіноетил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2-ілметилен]-5фтор-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-6-іл}-2-гідрокси2-метилпропіонамід, 5-(2-етиламіноетил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-3-метил-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)5-(4-гідрокси-1-метилпіперидин-4-ілметил)-3метил-1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил]-5-(4-гідрокси-1-метилпіперидин-4ілметил)-3-метил-1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2с]піридин-4-он, 2-(5-хор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-5(4-гідрокси-1-метилпіперидин-4-ілметил)-3-метил1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(5-бом-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-5(4-гідрокси-1-метилпіперидин-4-ілметил)-3-метил1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 5-(2-діетиламіноетил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-3-метил-1,5дигідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 5-(2-диметиламіноетил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-3-метил-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-[4-(2,3-дифторфеніл)-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3іліденметил]-5-(2-диметиламіноетил)-3-метил1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(5-хлор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)-5(2-диметиламіноетил)-3-метил-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-5-[5-(2диметиламіноетил)-3-метил-4-оксо-4,5,6,7тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2-ілметилен]5,7-дигідропірол[2,3-d]піримідин-6-он, N-{3-[5-(2-диметиламіноетил)-3-метил-4-оксо4,5,6,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5іл}формамід, N-{3-[5-(2-диметиламіноетил)-3-метил-4-оксо4,5,6,7-тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметилен]-5-фтор-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-6іл}-2-гідрокси-2-метилпропіонамід, 5-(2-етиламіноетил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-3-метил-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 5-(2-діетиламіноетил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-3-гідроксиметил1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 92776 12 5-(2-діетиламіноетил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-3-метил-1,5дигідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 5-(2-диметиламіноетил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-3-метил-1,5дигідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)-1,5дигідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 5-(2-діетиламіноетил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-3-трифторметил1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-он, 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-5-[5-(2діетиламіноетил)-4-оксо-3-трифторметил-4,5,6,7тетрагідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2-ілметилен]5,7-дигідропірол[2,3-d]піримідин-6-он, 5-(2-діетиламіноетил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-3-метил-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-ону малат, 2-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил)3-метил-5-(2-морфолін-4-ілетил)-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-ону малат, 5-(2-діетиламіноетил)-2-[4-(2,3-дифторфеніл)-2оксо-1,2-дигідроіндол-3-іліденметил]-3-метил1,5,6,7-тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-ону малат, 5-(2-діетиламіноетил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-3-метил-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-ону лактат, 5-(2-діетиламіноетил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-3-метил-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-ону малеат і 5-(2-діетиламіноетил)-2-(5-фтор-2-оксо-1,2дигідроіндол-3-іліденметил)-3-метил-1,5,6,7тетрагідропірол[3,2-с]піридин-4-ону мезилат. 6. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі за пунктом 1, де фармацевтично прийнятними солями є солі утворені кислотами, що вибирають з групи, яка містить яблучну кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, хлорводневу кислоту, метансульфонову кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту, лимонну кислоту, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту. 7. Фармацевтична композиція, що містить принаймні сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль згідно з будь-яким з пунктів 1-5, також як і фармацевтично прийнятний носій. 8. Сполука, що має формулу (II) або її фармацевтично прийнятні солі, яка є проміжною сполукою в синтезі сполуки за пунктом 1: O R4 R3 N R12 N R2 , II де: R2 вибирають з Н, алкілу, циклоалкілу, гетероцикпоалкілу, арилу, гетероарилу, алкоксилу, арилоксилу, -COOR9, -CONR9R10, -C(=S)NR9R10, -COR9, SOR9, -SO2R9, -SO2NR9R10 і -P(=O)(OR9)(OR10); R3 вибирають з алкілу, трифторметилу, арилу і аралкілу; де згаданий алкіл, арил і аралкіл є кожен 13 необов'язково заміщеним ще одним галогеном і гідроксилом; R4 вибирають з алкілу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, -(CH2)n(OCH2CH2)rR11, [CH2CH(OH)]rCH2NR9R10 і -(CH2)nNR9R10; де згаданий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил і гетероциклоалкіл є кожен необов'язково заміщеним ще групами, що вибирають з групи, яка містить арил, гідроксил, аміно, амідо, амінокарбоніл, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксіалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група, карбоксильний естер і NR9R10; R9 і R10 кожен незалежно вибирають з водню, алкілу, циклоалкілу, гетероарилу і гетероциклоалкілу, де згаданий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил і гетероциклоалкіл є кожен заміщеним такими групами, як алкіл, арил, гідроксил, аміно, амідо, амінокарбоніл, ціано, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксіалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група і карбоксильний естер; R9 і R10 узяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюючи 4-8-членні кільця, де 5-8-членні кільця також необов'язково містять один-три гетероатоми, що вибирають з групи, яка містить N, О і S, і утворені 4-8-членні кільця є необов'язково заміщеними такими групами, як алкіл, арил, гетероарил, галоалкіл, галоалкоксил, гідроксил, аміно, амідо, ціано, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксіалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група, карбоксильний естер, галоген і -NR9R10; R11 є водень або алкіл; R12 є водень або альдегід; n є 2-6; і r є 1-6. 9. Спосіб одержання сполуки за пунктами 1-5, в якому здійснюють реакцію оксііндолу з альдегідом або кетоном в присутності основи, включаючи піперидин або триетиламін, в розчиннику 1-2 мл/моль 2-оксііндолу, і наступне нагрівання суміші протягом від приблизно 2 до приблизно 12 годин, де альдегід має наступну структуру: O R4 R3 N H N O R2 , а оксііндол має наступну структуру: R8 R7 X R6 O Y N R5 R1 , де значення R1 R2, R3, R4, R5, R6, R7 і R8 є такими ж самими, як визначено в пункті 1. 10. Спосіб лікування ссавця від протеїнкіназазалежного розладу, що відповідає на модулювання однієї або більше протеїнкіназ, який включає введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятні солі за пунктами 1-5. 92776 14 11. Спосіб лікування ссавця від протеїнкіназазалежного розладу, що відповідає на модулювання однієї або більше протеїнкіназ, який включає введення ссавцю терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за пунктом 7. 12. Застосування сполуки за пунктом 1-5 при одержанні лікарських засобів для лікування протеїнкіназазалежного розладу у ссавця, що відповідає на модулювання однієї або більше протеїнкіназ. 13. Застосування за пунктом 12, де лікарські засоби поєднують з іншим протипухлинним агентом, що вибирають з групи, яка містить мітотичні інгібітори, алкілувальні агенти, антиметаболіти, інтеркалюючі антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори клітинного циклу, ферменти, інгібітори топоізомерази, модифікатори біологічної відповіді, антитіла, цитотоксичні агенти, антигормони, антиандрогени і їх суміші, для лікування протеїнкіназазалежного розладу. 14. Застосування композиції за пунктом 7 для одержання медикаменту для лікування протеїнкіназазалежного розладу у ссавця, що відповідає на модулювання однієї або більше протеїнкіназ. 15. Застосування за пунктом 14, де згадана композиція додатково містить протипухлинний агент, що вибирають з групи, яка містить мітотичні інгібітори, алкілувальні агенти, антиметаболіти, інтеркалюючі антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори клітинного циклу, ферменти, інгібітори топоізомерази, модифікатори біологічної відповіді, антитіла, цитотоксичні агенти, антигормони, антиандрогени і їх суміші, для лікування протеїнкіназазалежного розладу. 16. Спосіб за пунктом 10, де протеїнкіназою є принаймні протеїнкіназа, що вибирають з групи, яка містить EGFR, HER-2, HER-3, HER-4, FGFR, Cdk, c-Met, c-Ret, PDGFR, VEGFR-2, Aurora, Raf, Flt3, cKit, Chk, Pim-1, Plk-1, Pyk-2, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr і Yrk, також як і їх аберантні форми. 17. Спосіб за пунктом 16, де протеїнкіназою є принаймні протеїнкіназа, що вибирають з групи, яка містить HER-2, PDGFR, VEGFR-2, EGFR, c-Kit, cMet, FGFR, Flt3, також як і їх аберантні форми. 18. Спосіб за пунктом 17, де аберантними формами є мутантні форми і алельні варіанти. 19. Спосіб за пунктом 10, де згаданим ссавцем є людина. 20. Спосіб за пунктом 10, де протеїнкіназазалежні розлади вибирають з групи, що містить лейкемію, особливо хронічну мієлогенну лейкемію, гостру мієлоїдну лейкемію, гостру мієлоїдну лейкемію з мієлодисплазією з трьома лініями диференціювання, гостру лімфобластичну лейкемію, мієлодиспластичний синдром, лейкемію з різними лініями диференціювання; різні солідні пухлини, включаючи доброякісні або особливо злоякісні типи, переважно саркому, гастроінтестинальні стромальні пухлини, семіному, карциноїди, пухлини тучних клітин, карциному легенів, бронхіальну карциному, семіноми, дисгерміному, тестикулярну інтраепітеліальну неоплазію, меланому, карциному молочної залози, нейробластому, папілярну/фолікулярну тироїдну карциному, злоякісну лімфому, неходжкінську лімфому, множинну ендокринну неоплазію 15 92776 типу 2, феохромоцитому, тироїдну карциному, паратироїдну гіперплазію/аденому, карциному молочної залози, рак товстої кишки, колоректальну аденому, рак яєчників, рак молочної залози, карциному простати, гліобластому, пухлину мозку, карциному простати, включаючи аденокарциному, і метастази кісток, злоякісну гліому, анапластичну астроцитому/гліобластому, рак підшлункової залози, злоякісну плевральну мезотеліому, гемангіобластому, гемангіому, карциному нирок, печінки, надниркових залоз, міхура, шлунка, включаючи пухлини шлунку, прямої кишки, вагіни, шийки матки, ендометрія, множинну мієлому, пухлини шиї і голови, включаючи неоплазію, особливо епітеліального характеру, злоякісний нефросклероз; інші гіперплазії або проліферативні розлади, включаючи мастоцитоз, пов'язаний мієлопроліферативний синдром, пігментну кропивницю, епідермальну гіперпроліферацію, особливо псоріаз; гіперплазію простати; запальні захворювання, особливо ревматоїдні або ревматичні запальні захворювання, переважно артрит, більш переважно ревматоїдний артрит, інші хронічні запальні розлади, включаючи хронічну астму, артеріальний або посттранспалантаційний атеросклероз, інші захворювання, пов'язані з розрегульованим ангіогенезом, включаючи фіброз, ангіогенез, проліферацію гладких м'язів в кровоносних судинах, включаючи стеноз або рестеноз після ангіопластики; ретинопатію, макулярну дегенерацію, інші хвороби очей, особливо діабетичну ретинопатію або неоваскулярну глаукому; ренальні захворювання включаючи гломерулонефрит; діабетичну нефропатію; запальне захворювання кишечнику, хворобу Крона, тромботичний мікроангіопатичний синдром; відторгнення трансплантата або гломерулопатію; фібротичні захворювання, включаючи цироз печінки; мезангіальні клітинопроліферативні захворювання і ушкодження нервової тканини; і/або із захворювань, що відповідають на дію згаданої сполуки або фармацевтично прийнятних солей як імуносупресантів, як допомога при самостійно загоюваних ранах, і для лікування вікових плям і контактного дерматиту. 21. Спосіб за пунктом 10, де згаданим протеїнкіназазалежним розладом є рак. 22. Спосіб за пунктом 21, де згаданим раком є принаймні рак, що вибирають з групи, що містить рак легенів, рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутріш 16 ньоочну меланому, рак матки, рак яєчників, ректальний рак, рак анальної області, рак шлунка, рак товстої кишки, рак молочної залози, карциному фаллопієвих труб, карциному ендометрія, карциному шийки матки, карциному вагіни, карциному вульви, хворобу Ходжкіна, рак стровоходу, рак малої кишки, рак ендокринної системи, рак щитовидної залози, рак паратиреоїдних залоз, рак надниркових залоз, саркому м'якої тканини, рак уретри, рак пеніса, рак простати, хронічну або гостру лейкемію, лімфоцитну лімфому, рак сечового міхура, рак нирки або сечоводу, карциному ренальних клітин, карциному таза, неоплазму центральної нервової системи (ЦНС), первинну лімфому ЦНС, пухлину спинного мозку, гліому стовбурової частини мозку, пітуїтарну аденому і їх комбінації. 23. Спосіб за пунктом 22, де згаданий рак вибирають з гастроінтестинальних стромальних пухлин, карциноми ренальних клітин, раку молочної залози, колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, нейроендокринної пухлини, раку щитовидної залози, дрібноклітинного раку легенів, мастоцитозу, гліоми, саркоми, гострої мієлоїдної лейкемії, раку простати, лімфоми і їх комбінацій. 24. Спосіб за пунктом 10, де спосіб також включає спільне введення принаймні одного протипухлинного агента, що вибирають з групи, яка містить мітотичні інгібітори, алкілувальні агенти, антиметаболіти, інтеркалюючі антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори клітинного циклу, ферменти, інгібітори топоізомерази, модифікатори біологічної відповіді, антитіла, цитотоксичні агенти, антигормони, антиандрогени і їх суміші. 25. Спосіб одержання проміжної сполуки формули (II) O R4 R3 N R12 N R2 , II за пунктом 8, що включає: селективний гідроліз триестеру піролу IIа першою основою при певній температурі з одержанням діестеру кислоти піролу IIb; і O O O O O O LiOH O N к.т. IIa нагрівання естеру піроламіну Не з другою основою в розчиннику з одержанням циклізованого продукту - піролконденсованого лактаму IId O O O O O N IIb OH 17 92776 O O N N 27. Спосіб за пунктом 25, де температуру селективного гідролізу триестеру піролу ІІа підримують в межах 10~50 °С. 28. Спосіб одержання проміжної сполуки формули (II) O R4 R3 N R4 N O R4 N IId IIc 18 , де згадану першу основу вибирають з водного гідроксиду літію, гідроксиду натрію або гідроксиду калію; і згадану другу основу вибирають з гідроксиду літію, триетиламіну, т-ВuОK або триметилалюмінію; і значення R2, R3, R4 і R12 є такими ж самими, як визначено в пункті 8. 26. Спосіб за пунктом 25, де розчинником є толуол або гліколь. R12 N R2 , II за пунктом 8, в якому здійснюють: нагрівання естеру піроламіну IIе з основою в 95 % етанолі при температурі реакції з утворенням циклізованого продукту - пірололактаму IIf O O O LiOH N H R4 N H N H O NH IIf R4 IIe , де згадану основу вибирають з гідроксиду літію або карбонату калію; і значення R2, R3, R4 і R12 є такими ж самими, як визначено в пункті 8. 29. Спосіб за пунктом 28, де температуру реакції підтримують в межах 35~80 °С. 30. Спосіб одержання проміжної сполуки формули (II) O R3 R12 R4 N N R2 , II за пунктом 8, в якому здійснюють: нагрівання естеру піроламіну IIg з основою в 95 % етанолі при температурі реакції з утворенням циклізованого продукту - пірололактаму IIh; F F O O O LiOH H O N H H N H O N IIg R4 N IIh R4 де згадану основу вибирають з гідроксиду літію, карбонату калію; і значення R2, R3, R4 і R12 є такими ж самими, як визначено в пункті 8. 31. Спосіб за пунктом 30, де температуру реакції підтримують в межах 35~80 °С. 32. Спосіб одержання проміжної сполуки формули (II) , O R3 R12 R4 N N R2 , II за пунктом 8, в якому здійснюють: 19 92776 взаємодію естеру трифторметиламіну IIі і лактамового кетону IIj в оцтовій кислоті згідно з цикліза 20 цією Кнорра з утворенням трифторметилпіроллактаму IIk O O O H N CF3 O N + O CF3 O O NH2.HCl O HOAc O N H 1,4-Діоксан O IIk IIi IIj , селективне алкілування трифторметилпіроллактаму IІk, використовуючи гідрид натрію і R4Br, в диметилформаміді з утворенням сполуки IIL; O O CF3 R4Br O N O N H NaH, DMF N H O O IIL IIk , взаємодію сполуки IIL з відновлюваним агентом, таким як алюмогідрид літію або DIBAL-H, в тетраO гідрофурані або дихлорметані при певній температурі з утворенням гідроксипіроллактаму IIm; R4 CF3 N O R4 CF3 LiAlH4 O N HO N H O R4 CF3 H N N H IIL IIm окислення гідроксипіроллактаму ІІm, використовуючи 2-йодоксибензойну кислоту, як окисник, і паO CF3 ратолуолсульфонову кислоту в ДМСО з утворенням альдегідпіроллактаму ІІn; O R4 CF3 N IBX, TsOH HO N H , ДМСО де значення R2, R3, R4 і R12 є такими ж самими, як визначено в пункті 8. 33. Спосіб за пунктом 32, де температура циклізації Кнорра становить 100~140 °С. N H O IIm R4 N H IIn , 34. Спосіб за пунктом 33, де певну температуру відновлення підтримують в межах 5~25 °С. 21 Цей винахід стосується ряду піролоконденсованих шести-членних гетероциклічних сполук, особливо нових похідних 2-(2-оксоіндолін-3іліден)метил-6,7-дигідро-1Н-пірол[3,2-с]піридин4(5Н)-онів, способів їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять і їх терапевтичного застосування, зокрема, їх фармацевтичного застосування як інгібітора протеїну тирозинкінази. Передача клітинного сигналу є фундаментальним механізмом, до допомогою якого зовнішньоклітинна стимуляція передається до клітин і в подальшому регулює різноманіття клітинних процесів. Ці сигнали регулюють широкий перелік фізичних відповідей в клітині включаючи проліферацію, диференціацію, апоптоз і рухливість. Зовнішньоклітинні сигнали приймають форму різних видів розчинних факторів включаючи фактори росту, також як паракринні, аутокринні і ендокринні фактори. При зв'язуванні із специфічними трансмембарнними рецепторами, ліганди фактора росту передають зовнішньоклітинні сигнали до внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, викликаючи таким чином в окремій клітині відповіді на зовнішньоклітинні сигнали. Багато з цих процесів передачі сигналу використовують зворотний спосіб фосфорилювання протеїнів, в який втягнуті специфічні протеїнкінази і фосфатази. Протеїнкінази (ПКи) є ферментами, що каталізують фосфорилювання гідроксигруп на залишках тирозину, серину і треоніну протеїнів, в той час як протеїнфосфатази гідролізують фосфатні замісники у фосфорильованих протеїнових субстратах. Зворотна дія протеїнкіназ і протеїнфофатаз врівноважується і регулюється потоком процесів передачі сигналу. Фосфорилюваний стан протеїну, може впливати на його конформацію, ферментну активність і клітинне розташування, модифікується завдяки зворотній дії протеїнкіназ і протеїнфофатаз. Фосфорилювання є важливим регуляторним механізмом в процесі передачі сигналу і відхилення в процесі призводить до ненормальної клітинної диференціації, трансформації і росту. Наприклад, було встановлено, що клітина може ставати раковою внаслідок трансформації частини її ДНК в онкоген. Декілька таких онкогенів кодують протеїни, які є рецепторами факторів росту, наприклад, тирозинкіназ. Тирозинкінази також можуть мутувати у конструктивно активні форми, що призводить до трансформації різних клітин людини. Альтернативно, надмірна експресія нормальних ферментів тирозинкінази також може призводити до ненормальної проліферації клітини. Існує два класи ПК, протеїнтирозинкінази (ПТКи) і серин-треонінкінази (СТКи). ПТКи фосфорилюють тирозинові залишки на протеїні. СТКи фосфорилюють серин або/і треонін на протеїні. Тирозинкінази можуть бути не тільки рецепторного типу (присутні в зовнішньоклітинних, трансмембранних і внутрішньоклітинних доменах), але і нерецепторного типу (є повністю внутрішньоклітинними). Одним з первинних аспектів ПТК активності є їх включення в рецептори фактора росту, які є клітиноповерхневими протеїнами. Рецептори фактора росту з ПТК активністю відомі як тирозинкіназні рецептори ("РТК"). В геномі людини було іден 92776 22 тифіковано приблизно 90 тирозинкіназ, з яких приблизно 60 є рецепторного типу і приблизно 30 є не-рецепторного типу. їх можна категоризувати на 20 підродин рецепторних тирозинкіназ згідно з родинами факторів росту, що вони зв'язують, і на 10 підродин не-рецепторних тирозинкіназ (Robinson et al., Oncogene. 2000, 19, 5548-5557). Класифікація включає EGF родину рецепторів тирозинкіназ, таких як EGF, TGFα, Neu і erbB рецептори, інсулінову родину рецепторів тирозинкіназ, такі як інсулін і IGF1 рецептори, і інсулін-залежний рецептор (ІЗЛ) і родину Клас III рецепторів тирозинкіназ, таких як тирозинкіназні рецептори тромбоцитарного фактора росту (PDGF), наприклад PDGFα і PDGFβ рецептори, тирозинкіназні рецептори фактора стволових клітин SCF RTK (загальновідомий як c-Kit), тирозинкіназні рецептори fmsзалежних тирозинкіназ 3 (Flt3) і тирозинкіназні рецептори колоній стимулюючого фактору 1 (CSF1R), що відіграють критичну роль в контролі росту і диференціації клітин і є ключовими медіаторами клітинних сигналів, що призводять до продукування факторів росту і цитокінів (Schlessinger and Ullrich, Neuron 1992, 9, 383). Неповно, необмежуючи, список таких кіназ включає Abl, ARaf, ATK, ATM, bcr-abl, Blk, BRaf, Brk, Btk, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, СНK, AuroraA, AuroraB, AuroraC, cfms, c-fms, c-Kit, c-Met, cRafi, CSF1R, CSK, c-Src, EGFR, ErbB2, ЕrbВ3, ErbB4, ERK, ERK1, ERK2, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, Fps, Frk, Fyn, GSK, gsk3a, gsk3b, Hck, Chk, Axl, Pim-1, Plh-1, IGF-IR, IKK, IKK1, IKK2, IKK3, INS-R, Інтегринзв'язана кіназа, Jak, JAK1, JAK2, JAK3, JNK, JNK, Lck, Lyn, MEK, MEK1, MEK2, p38, PDGFR, РІК, PKB1, PKB2, PKB3, PKC, PKCa, PKCb, PKCd, PKCe, PKCg, PKC1, PKCm, PKCz, PLK1, Poloподібна кіназа, PYK2, tie1, tie2, TrkA, TrkB, TrkC, UL13, UL97, VEGF-R1, VEGF-R2, Yes і Zap70. Протеїнкінази також втягнуті як цілі в розлади центральної нервової системи, такі як хвороба Альцгеймера (Mandelkow, Ε. Μ. et al. FEBS Lett. 1992, 314, 315; Sengupta, A. et al. Моl. Cell. Biochem. 1997, 167, 99), відчуття болю (Yashpal, K. J. Neurosci. 1995, 15, 3263-72), запальні розлади, такі як артрит (Badger, J. Pharmn Exp. Ther. 1996, 279, 1453), псоріаз (Dvir, et al., J. Cell Biol. 1991, 113, 857), захворювання кісток, такі як остеопороз (Tanaka et al., Nature, 1996, 383, 528), рак (Hunter and Pines, Cell 1994, 79, 573), атеросклероз (Hajjar and Pomerantz, FASEB J. 1992, 6, 2933), тромбоз (Salari, FEBS 1990, 263, 104), метаболічні розлади, такі як діабет (Borthwick, А. С. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 210, 738), проліферативні розлади кровоносних судин, такі як ангіогенез (Strawn et al Cancer Res. 1996, 56, 3540; Jackson et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 284, 687), рестеноз (Buchdunger et al., Proc, Nat. Acad. Sci USA 1991, 92, 2258), аутоімунні захворювання і відторгнення трансплантату (Bolen and Brugge, Ann. Rev. Immunol. 1997, 15, 371) і інфекційні захворювання, такі як вірусні (Littler, E. Nature 1992, 358, 160) і грибкові інфекції (Lum, R. Т. Міжнародна заявка РСТ WO 9805335 А1 980212). 23 РТК, що опосередковують передачу сигналу, ініціюються зовнішньоклітинною взаємодією з специфічним фактором росту (ліганд), з наступною димеризацією рецептора, короткочасну стимуляцію активності внутрішнього протеїну тирозинкінази і фосфорилювання. Таким чином, створюються сайти зв'язування для молекул внутрішньоклітинної передачі сигналу і це призводить до утворення комплексів з рядом цитоплазматичних сигнальних молекул, що полегшують прийнятні клітинні відповіді (наприклад, ділення клітини, метаболічний гомеостаз і відповіді на зовнішньоклітинне мікрооточення). Стосовно рецепторів тирозинкіназ, також було показано, що тирозинфосфорильовані сайти функціонують як високоспорідненні сайти зв'язування для SH2 (src гомологія) доменів сигнальних молекул. Були ідентифіковані деякі внутрішньоклітинні протеїни субстрати, що зв'язуються з рецепторами тирозинкіназ. Вони можуть бути розділені на дві принципові групи: (1) субстрати, які мають каталітичний домен; і (2) субстрати, які не мають такий домен, але виступають як адаптери і пов'язуються з каталітичною активністю молекул. Специфічність взаємодій між рецепторами або протеїнами і SH2 доменами їх субстратів визначається амінокислотними залишками, що безпосередньо оточують фосфорильований тирозиновий залишок. Відмінності в спорідненості зв'язування між SH2 доменами і амінокислотними послідовностями, що оточують фосфотирозинові залишки на певних рецепторах, є сталими стосовно відмінностей, що спостерігаються, в їх профілі фосфорилювання субстрату. Ці спостереження наводять на думку, що функція кожного рецептора тирозинкінази визначається не тільки його характером експресії і придатністю ліганда, але також порядком шляхів даунстрім передачі сигналу, що активуються певним рецептором. Таким чином, фосфорилювання забезпечує важливу регуляторну стадію, яка визначає селективність сигнальних шляхів, що підсилюється специфічними рецепторами фактору росту, також як і рецепторами фактора диференціації. Було показано, що аберантна експресія або мутації в протеїнах тирозинкіназ, призводить до або неконтрольованої проліферації клітин (наприклад, ріст злоякісної пухлини), або дефектів в ключових процесах розвитку. Було визначено, що такі мутовані форми і форми, що надмірно експресують, тирозинкінази, присутні у великих кількостях в більшості видів раку людини, таких як лейкемія, рак молочної залози, рак простати, немілкоклітинний рак легені (NSCLC) включаючи аденокарциноми і рак сквамозних клітин легені, гастроінтестинальний рак включаючи рак товстої кишки, ректальний рак і рак шлунку, рак міхура, оезофагеальний рак, рак яічників і рак підшлункової залози. При наступному дослідженні тканини пухлин людини, очікується, що буде також встановлене широко розповсюдження і значущість тирозинкіназ. Наприклад, було показано, що EGFR тирозинкінази є мутованими і/або надмірно експресуються в деяких видах раку людини, включаючи пухлини легені, голови і шиї, гастроінтестинального тракту, молочної зало 92776 24 зи, стравоходу, яічників, матки, міхура і щитовидних залоз. Одна з підродин, позначена як "HER" або "Erb" RTK, яка включає EGFR (рецептор фактора епітеліального росту), HER2, HER3 і HER4. Ці RTK містять зовнішньоклітинний глікозильований лігандзв'язувальний домен, трансмембранний домен і внутрішньоклітинний цитоплазматичний каталітичний домен, що може фосфорилювати тирозинові залишки на протеїнах. Ферментна активність рецепторів тирозинкіназ може бути стимульована або надмірною експресією, або лігандопосередкованою димеризацією. Для родини HER рецепторів було показано утворення гомодимерів, також як і гетеродимерів. Прикладом гомодимеризації є димеризація HERi (EGF рецептор) під дією одного з лігандів EGF родини (який включає EGF, трансформуючий фактор роста альфа, бетацеллулін, гепарин-зв'язуючий EGF і епірегулін). Гетеродимеризація серед чотирьох кіназ HER рецептора може промотуватись шляхом зв'язування з лігандами членами родини херегуліну (також згадується як неурегулін). Така гетеродимеризація, яка включає HER2 і HER3, або HER3 і HER4 комбінації, призводить до значного стимулювання активності димерів рецептора тирозинкіназ навіть якщо один з рецепторів (HER3) є ферментно інертним. Було показано, що активність кінази HER2, також активується шляхом сильної надмірної експресії тільки рецептора в різних типах клітин. Активація гомодимерів і гетеродимерів рецептора призводить до фосфорилювання залишків тирозину на рецепторах і інших внутрішньоклітинних протеїнах. Це слідує за активацією внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, таких що включають мікротрубочкопов'язану протеїнкіназу (МАР кіназу) і фосфатидилінозитол3-кіназу (РІ3 кіназа). Було показано, що активація цих шляхів призводить до проліферації клітини і інгібування апоптозу. Було показано, що інгібування сигналювання HER кінази інгібує проліферацію клітин і виживання. Інша підродина RTK включає рецептор інсуліну (IR), рецептор інсулінподібного фактора росту І (IGF-1R) і рецептор інсулінзалежного рецептора (IRR). IR і IGF-1R взаємодіють з інсуліном, IGF-I і IGF-II утворюють гетеротетрамер з двох повністю зовнішньоклітинно гілкозильованих α субодиниць і двох β субодиниць, які перетинають клітинну мембрану і які містять домен тирозинкінази. Третя підродина RTK відноситься до групи рецептора тромбоцитарного фактора росту ("PDGFR"), яка включає PDGFRα, PDGFRβ, CSFIR, c-Kit i c-fms. Ці рецептори включають глікозильовані зовнішньоклітинні домени, що складаються з перемінних кількостей імуноглобулінподібних петель і внутрішньоклітинні домени, де домени тирозинкінази перериваються неспорідненими амінокислотними послідовностями. Рецептори тромбоцитарного фактора росту, такі як PDGFRα і PDGFRβ також є рецепторами трансмембарнних тирозинкіназ. При зв'язуванні ліганду, вони утворюють або гомодимери (PDGFAA, PDGF-BB) або гетеродимери (PDGF-AB). Після цього рецептор димеризується, його тирозинкі 25 нази активуються. Це призводить до даунстрім сигналювання і, таким чином, може підтримуватись ріст пухлини. Мутації в цьому гені дозволяють активацію рецептора незалежно від зв'язування ліганду і проявляються у рушійних силах в онкогенезі. Деякі пухлини можуть характеризуватись мутованими PDGFR як маркерними генами для лікування, таких як GIST. Експресія PDGF, фактора росту, що активує PDGFR, спостерігалась в ряді різних ліній клітин пухлин, між тим, у лініях клітин саркоми і гліобластоми молочної залози, товстої кишки, яічників, карциноми простати. Серед пухлин, пухлина мозку і карцинома простати (включаючи аденокарциноми і метастази кісток) знаходять особливий інтерес. Наявні цікаві дані стосовно злоякісних гліом (анапластична астроцитома/гліобластома). C-Kit є рецептором тирозинкінази, що належить до родини PDGF рецепторів і активується при зв'язуванні його з лігандом SCF (фактор стволових клітин). Було досліджена експресія c-Kit, наприклад, на панелі різних первинних солідних пухлин. Сильна експресія c-Kit спостерігається в саркомі, гастроінтестинальних стромальних пухлинах (GIST), семіномі і карциноїдах [Weber et al., J. Clin. Oncol. 22 (14S), 9642 (2004)]. GIST є неепітеліальними пухлинами, діагностично відмінними від інших звичайних форм раку кишечнику. Багато зустрічається в шлунку, менше в тонкій кишці і ще менше в стравоході. Можна спостерігати розповсюдження до печінки, сальників і очеревини. GISTS можливо виникають з інтерстициальних окончатих клітин Кахаля (ІСС), які нормально утворюють частину аутономної нервової системи кишечнику і приймають участь в контролі рухливості. Більшість (50-80%) GISTS виникає завдяки мутації c-Kit гену. В кишці, позитивне забарвлення для c-Kit/CD117 є підходящим для GIST. Мутація c-Kit може зробити дію c-Kit незалежною від активації SCF, що призводить до високої швидкості ділення клітин і можливо геномної нестабільності. Також в пухлинах тучних клітин можуть спостерігатись аберації c-Kit, також як і при мастоцитозі і пов'язаному мієлопроліферативному синдромі і пігментній кропивниці. Експресія і/або аберації cKit також можна спостерігати при гострій мієлоканемії (AML) і злоякісній лімфомі. Експресію с-Kit можна спостерігати в мілкоклітинній бронхіальній карциномі, семіномі, дисгерминомі, тестикулярній інтраепітеліальній неоплазії, меланомі, карциномі молочної залози, нейробластомі, саркомі Евінга, саркомі деяких м'яких частин, а також при папілярній/фолікулярній тіроїдній карциномі (дивіться Schutte et al., Innovartis 3/2001). Наприклад, відомі успадковані мутації протонкогену RET (перегруповані під час трансфекції), що є канцерогенними, у пацієнтів з множинною ендокринною неоплазією типу 2 (MEN 2), які можуть призводити до феохромоцитоми, медулярної тіроїдної карциноми і паратіроїдної гіперплазії/аденоми (дивіться Huang et al., Рак Res. 60, 6223-6 (2000)). У пацієнтів з MEN 2 при активації, тобто, викликаючи лігандзалежну димеризацію рецептора, зазвичай ідентифікуються і передбачаються мутації зародкової лінії RET, 92776 26 а іноді подвоєння мутантного алелю RET при трисомії 10 або втрата алелю дикого типу RET. Іншою групою, оскільки вона подібна до підгрупи PDGFR, яка іноді відноситься до останньої групи, є підродина рецептора кінази печінки плода ("Flk"). Ця група, як припускають, складається з кіназної вставки домена-рецептора кінази печінки плода-1 (KDR/FLK-1, VEGFR2), Flk-1R, Flk-4 і Fmsподібної тирозинкінази 1 (Flt-1), Наступним членом родини рецептора фактора росту тирозинкінази є підгрупа рецептора фактор росту фібробласту ("FGF"). Ця група вміщує чотири рецептори, FGFR1-4,і сім лігандів, FGF1-7. Поки ще добре не визначено, витікає, що рецептори містять глікозильовані зовнішньоклітинні домени, що містять змінне число імуноглобулін-подібних петель і внутрішньоклітинний домен, в якому послідовність тирозинкінази переривається регіонами неспоріднених амінокислотних послідовностей.] Ще одним іншим членом родини рецептора фактора росту тирозинкінази є підгрупа рецептора фактора росту васкулярного ендотелію ("VEGF"), VEGF є димерним глікопротеїном подібним до PDGF, але має інші біологічні функції і специфічні цільові клітини in vivo. Зокрема, відомо, що VEGFR втягнутий в контроль початку ангіогенезу. Як особливо солідні пухлини залежать від доброго постачання кров'ю, проводяться клінічні дослідження інгібування VEGFR і таким чином ангіогенезу при лікуванні таких пухлин, і були показані багатообіцяючі результати. VEGF також є основним гравцем в лейкемії і лімфомі і експресується з високим ступенем в різних солідних злоякісних пухлинах, що добре корелюється із розвитком злоякісних захворювань. Прикладами пухлин з експресією VEGFR-2 (KDR) є карцинома легенів, карцинома молочної залози, лімфома не-Ходжкіна, карцинома яічників, підшлункової залози, злоякісна плевральна мезотеліома і меланома. На додаток до його ангіогенної активності, ліганд VEGFR, VEGF, може промотувати ріст пухлини шляхом безпосереднього впливу на виживання клітин пухлин. PDGF також втягнутий в ангіогенез, процес утворення нових кровоносних судин, що є критичним для тривалого росту пухлини. Нормально, ангіогенез відіграє важливу роль в таких процесах, як розвиток ембріону, загоєння ран і деякі компоненти репродуктивної функції жінок. Однак, небажаний або патологічний ангіогенез пов'язується з рядом захворювань, включаючи діабетичну ретинопатію, псоріаз, рак, ревматоїдний артрит, атерому, саркому Капосі і гемангіому. Ангіогенез стимулюється через промотування росту ендотеліальних клітин. Були ідентифіковані деякі поліпептиди з in vitro промотуючою активністю росту ендотеліальних клітин включаючи кислотний і основний фактори росту фібробласту (aFGF і bFGF) і фактор росту васкулярного ендотелію (VEGF). В силу обмеженості цих рецепторів, активність фактора росту VEGF, на противагу до aFGF і bFGF, є відносно специфічною стосовно ендотеліальних клітин. Нещодавно одержані докази вказують на те, що VEGF є важливим стимулятором і нормального, і патологічного ангіогенезу і васкулярної проникності. Цей цитокін стимулює васку 27 лярне розростання викликаючи проліферацію ендотеліальних клітин, експрсеію і міграцію протеази, що вподальшому призводить до утворення капілярних трубочок, що промотують утворення високопроникних незрілої васкулярної мережі, яка є характеристикою патологічного ангіогенезу. Відповідно, як очікується антагонізм активності VEGF буде корисним при лікуванні ряду хворобливих станів, що пов'язані з ангіогенезом і/або підвищують васкулярну проникність, таких як рак, особливо при інгібуванні розвитку пухлин. FLT3 є членом родини рецептор тирозинкінази типу III (RTK). FLT3 (fms-подібна тирозинкіназа) також відома як FLk-2 (кіназа печінки плода 2). Аберантна експресія FLT3 гену була задокументована і у дорослих, і у дітей хворих на лейкемію, включаючи гостру мієлоїдну лейкемію (AML), AML з мієлодисплазією з трьома лініями диференціювання (AMUTMDS), гостру лімфобластичну лейкемію (ALL) і мієлодиспластичний синдром (MDS), також як і MLL (лейкемію з різними лініями диференціювання). Активуючі мутації FLT3 рецептора була знайдені у приблизно 35% пацієнтів з гострою мієлобластичною лейкемією (AML) і пов'язуються з недосконалістю прогнозування. Більшість загальних мутацій включають внутрішньорамкові повторення в межах білямембранного домена, на додаток до 5-10% пацієнтів, що мають точкову мутацію по аспарагіну 835. Обидві з цих мутацій пов'язані із властивою активацією активності тирозинкінази FLT3 і призводить до проліферації і життєздатності сигналів у відсутності ліганду. Було показано, що пацієнти, які ексресують мутантну форму рецептора, мають менший шанс на одужання. Таким чином, накопичуються докази про роль активності гіперактивованої (мутованої) FLT3 кінази в лейкемії і мієлодиспластичному синдромі у людини. Було показано, що рецептор гепатоцитного фактора росту (HGF) (с-МЕТ або HGFR) тирозинкінази (RTK) включений в онкогенез, розвиток пухлини із збільшенням рухливості клітини і інвазії, також як і метастазів, більшості видів раку людини (дивіться, наприклад, Ма, Р.С., Maulik, G., Christensen, J. & Salgia, R. (2003b). Cancer Metastasis Rev, 22, 309-25; Maulik, G., Shrikhande, Α., Kijima, Т., Ma, P.C., Morrison, P.T. & Salgia, R. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13, 41-59). cMET (HGFR) може активуватись завдяки надмірній експресії або мутаціям в різних видах раку людини, включаючи мілкоклітинний рак легені (SCLC) (Ma, P.C., Kijima, Т., Maulik, G., Fox, E.A., Sattler, M., Griffin, J.D., Johnson, B.E. & Salgia, R. (2003a). Cancer Res, 63, 6272-6281). c-MET є рецептором тирозинкінази, що кодується Met прото-онкогеном і перетворює біологічну дію гепатоцитного фактора росту (HGF), який також згадується як фактор розсіяння (SF). Jiang et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29: 209-248 (1999). cMET і HGF експресуються в ряді тканин, хоча їх експресія нормально обмежується переважно клітинами епітелію і мезенхімного походження, відповідно. с-МЕТ і HGF необхідні для нормального розвитку ссавців і була показана важлива роль в міграції клітин, проліферації клітин і виживанні, 92776 28 морфоногенній диференціації і організації 3вимірних трубчатих структур (наприклад, ренальні тубулярні клітини, утворенні залоз і т.і.). На додаток до його дії на епітеліальні клітини, повідомлялось, що HGF/SF є ангіогенним фактором, і с-МЕТ сигналювання в ендотеліальних клітинах може викликати багато клітинних відповідей необхідних для ангіогенезу (проліферація, рухливість, інвазія). Було показано, що рецептор с-МЕТ експресується в ряді видів раку людини. Було показано, що c-Met і його ліганд, HGF, також співекспресуються з підвищеними рівнями в різних видах раку людини (зокрема, саркомі). Однак, оскільки рецептор і ліганд зазвичай експресуються різними типами клітин, с-МЕТ сигналювання є найбільш загально регулюваним взаємодією пухлина-строма (пухлина-хазяїн). Крім того, спостерігалась ампліфікація, мутація і перегрупування гену с-МЕТ в підгрупі видів раку людини. Родини з зародкових мутацій, що активують с-МЕТ кіназу, схильні до множинних пухлин нирок, також як і до пухлин в інших тканинах. Ряд досліджень корелюють експресію с-МЕТ і/або HGF/SF із станом розвитку захворювання різних типів раку (включаючи рак легені, товстої кишки, молочної залози, простати, печінки, підшлункової залози, мозку, нирки, яічників, шлунку, шкіри і кісток). Крім того, надмірна експресія с-МЕТ або HGF корелюється з поганою прогностичністю і результатом захворювання в ряді основних видів раку, включаючи рак легені, печінки, шлунку і молочної залози. с-МЕТ також безпосередньо втягнутий в рак, що не має способів лікування, таких як панкреатичний рак, гліома і гепатоцелюлярна карцинома. Найбільш повний список відомих підродин RTK описаний Plowman et al., DN&P7(6): 334-339 (1994), який включений як посилання, включаючи будь-які малюнки, якщо повністю тут показані. He-рецепторні тирозинкінази представляють набір клітинних ферментів, які не мають зовнішньоклітинних і трансмембранних послідовностей. На сьогодні, було ідентифіковано двадцять чотири окремі не-рецепторні тирозинкінази, що розбиті на одинадцять підродин (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack і LIMK). Ha сьогодні, Src підродина не-рецепторних тирозинкіназ включає найбільшу кількість РТК і містить Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr і Yrk. Src підродина ферментів зв'язується з онкогенами. Більш детальне обговорення не-рецепторних тирозинкіназ приводиться Bolen, 1993, Oncogen 8: 2025-2031, який включений сюди як посилання. Серин/треонінкінази, STKs, подібні CTKs, є переважно внутрішньоклітинною хоча існує декілька рецепторних кіназ STK типу. STK найбільш звичайно є цитозольними кіназами; тобто, кіназами, що виконують їх функції в частині цитоплазми іншій ніж цитоплазматичні органели і цитоскелет. Цитозоль є областю в межах клітини, де має місце попередня метаболічна і біосинтетична активність клітини; наприклад, в цитозолі на рибосомі відбувається синтез протеїнів. Додатковою характеристикою гіперпроліферативних захворювань, таких як рак, є пошкодження клітинних шляхів, що контролюють протікання клі 29 тинного циклу, який, в нормальних еукаріотичних клітинах, включає упорядкований каскад фосфорилювання протеїну. Як і для механізмів передачі сигналу, деякі родини протеїнкіназ відіграють критичну роль в каскаді клітинного циклу. Найбільш добре дослідженими регуляторами цього клітинного циклу є родина циклінзалежної кінази (CDK). Активність специфічних CDK в певний час є суттєвою і для початку, і для координації протікання клітинного циклу. Наприклад, CDK4 протеїн контролює входження в клітинний цикл (GO-GI-S перехід) шляхом фосфорилювання продукту pRb гену ретинобластоми, який стимулює вивільнення транскрипційного фактора E2F з pRb, який, в свою чергу, підвищує транскрипцію генів необхідних для входження в S фазу. Каталітична активність CDK4 стимулюється шляхом зв'язування партнерного протеїну, циклін D. Одна з перших демонстрацій безпосереднього зв'язку між раком і клітинним циклом була зроблена при спостереженні, що ген цикліну D1 ампліфікується і підвищуються рівні протеїну Циклін D в багатьох пухлинах людини. Зовсім недавно, були ідентифіковані протеїнкінази, що структурно відмінні від родини CDK, які відіграють критичну роль в регулюванні клітинного циклу і які також є важливими в онкогенезі. Вони включають гомологи людини протеїнів Drosophila aurora і S. cerevisiae Ipl 1. Три людські гомологи цих генів Aurora-Α, Aurora-B і Aurora-C кодують серин-треонін протеїнкінази, що регулюють клітинний цикл, що мають пік експресії і активності кінази в G2 і мітозі. Декілька спостережень включають втягування aurora протеїнів в рак, особливо Aurora-A і Aurora-B. Анулювання експресії і функції Aurora-A шляхом лікування антисмисловим олігонуклеотидом лінії клітин пухлини людини призводить до затримки клітинного циклу і викликає антипроліферативну дію. Крім того, низькомолекулярні інгібітори Aurora-A і Aurora-B демонструють антипроліферативну дію в клітинах пухлин людини. Стосовно раку, просуваються дві основні гіпотези, що пояснюють надмірну клітинну проліферацію, що рухає розвиток пухлини відносно відомих функцій, що регулюються РК. Тобто, пропонується, що ріст злоякісних клітин є наслідком пошкодження механізмів контролю ділення клітини і/або диференціації. Було показано, що протеїнові продукти ряду прото-онкогенів втягнуті в шляхи передачі сигналу, що регулюють ріст клітини і диференціацію. Ці протеїнові продукти протоонкогенів включають зовнішньоклітинні фактори росту, рецептори РТК трансмембранного фактора росту (RTK), цитоплазматичні РТК (СТК) і цитоплазматичні STK, що обговорювались вище. Існує потреба в низькомолекулярних сполуках, які можна легко синтезувати і які є сильними інгібіторами однієї або більше RTK, СТК або STK, що мають антипроліферативну активність стосовно клітин пухлин і як такі корисні при лікуванні або покращенні RTK, СТК або STK опосередкованих, ангіогенезопосередкованих або гіперпроліферативних розладів. Представлений винахід стосується індолінонів формули (І) і способів лікування протеїнкіназа 92776 30 залежних розладів і захворювань. Ці сполуки формули (І) здатні модулювати, регулювати і/або інгібувати передачу сигналу протеїнкіназ. Такі сполуки є корисними для лікування захворювань залежних від трансдукції нерегупюваних протеїнкіназ, включаючи захворювання проліферації клітин, такі як рак, ангіогенез, атеросклерозний рестеноз, метаболічні захворювання, такі як діабет, запальні захворювання, такі як псоріаз, хронічне обструктивне легеневе захворювання і артрит, васкулярні проліферативні розлади, такі як діабетична ретинопатія, вікозалежна макулярна дегенерація і передчасна ретинопатія, аутоімунні захворювання і відторгнення трансплантату, розлад центральної нервової системи, такий як хвороба Альцгеймера, больова чутливість, захворювання кісток, такі як остеопороз, інфекційні захворювання, такі як вірусні і грибкові інфекції. Відповідно, в першому аспекті, цей винахід забезпечує сполуку Формули (І): (I) де: ---- є простий зв'язок або подвійний зв'язок; X і Υ кожен незалежно вибирають з С і Ν; X і Υ є Ν, де R5 і R7 відсутні; R1 і R2 кожен незалежно вибирають з Н, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкоксил, арилокси, -COOR9, -CONR9R10, C(=S)NR9R10, -COR9, -SOR9, -SO2R9, -SO2NR9R10 і P(=O)(OR9)(OR10); R3 вибирають з алкіл, трифторметил, арил і аралкіл, де згаданий алкіл, арил або аралкіл є заміщеним ще одним галогеном і воднем; R4 вибирають з алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, гетероарил, алкеніл, алкініл, -(CH2)n(OCH2CH2)rR11, [CH2CH(OH)]rCH2NR9R10 і -(CH2)nNR9R10, де згаданий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил і гетероциклоалкіл кожен є необов'язково заміщеним групами, що вибирають з групи, яка містить арил, гідроксил, аміно, амідо, амінокарбоніл, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група, карбоксильний естер і NR9R10; X і Υ є С, де R5, R6, R7, R8 кожен незалежно вибирають з водень, галоген, галоалкоксил, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, гідроксил, -OR9, O[CH2CH2O]rR11, -SR9, -NR9R10, -SOR9, -SO2R9, NSO2R9, -SO2NR9R10, -(CH2)nCO2R9, (CH2)nCONR9R10, -C(=S)NR9R10, -COR9, -NR9COR10, -NHCO2R10, -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN і -NO2, де згаданий арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл є кожен незалежно заміщеним такими групами, як алкіл, алкоксил і галоген; R9 і R10 кожен незалежно вибирають з водень, алкіл, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, 31 92776 де згаданий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил і гетероциклоалкіл кожен є заміщеним такими групами, як алкіл, арил, гідроксил, аміно, амідо, амінокарбоніл, ціано, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група і карбоксильний естер; R9 і R10 можуть бути узяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюючи 4-8 членні кільця, де 5-8 членні кільця можуть також необов'язково містити один - три гетероатоми, що вибирають з групи, яка містить N, О, S, і утворені 4-8 членні кільця є необов'язково заміщеними такими групами, як алкіл, арил, гетероарил, галоалкіл, галоалкоксил, гідроксил, аміно, амідо, ціано, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група, карбоксильний естер, галоген і -NR9R10; R11 є водень або алкіл; n є 2-6; і r є 1-6; або її фармацевтично прийнятні солі або стереоізомер. В іншому особливому аспекті цього втілення, сполука має формулу (Іа): 32 гетероциклоалкіл є кожен незалежно заміщеним такими групами, як алкіл, арил, гідроксил, аміно, амідо, амінокарбоніл, ціано, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група і карбоксильний естер; R9 i R10 можуть бути узяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюючи 4-8 членні кільця, де 5-8 членні кільця можуть також необов'язково містити один - три гетероатоми, що вибирають з групи, яка містить N, О, S, і утворені 4-8 членні кільця є необов'язково незалежно заміщеними такими групами як алкіл, арил, гетероарил, галоалкіл, галоалкоксил, гідроксил, аміно, амідо, ціано, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група, карбоксильний естер, галоген і -NR9R10; R11 є водень або алкіл; n є 2-6; і r є 1-6; або її фармацевтично прийнятні солі або стереоізомер. В ще одному іншому аспекті, цей винахід стосується сполук формули (Іb) (Ib) (Ia) де: ---- є простий зв'язок або подвійний зв'язок; X і Υ вибирають з С або Ν; X і Υ є кожен незалежно Ν, де R5 і R7 відсутні; R3 вибирають з алкіл, трифторметил, арил і аралкіл, де згаданий алкіл, арил і аралкіл є кожен незалежно заміщеним ще одним галогеном і воднем; R4 вибирають з алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, гетероарил, алкеніл, алкініл, -(CH2)n(OCH2CH2)rR11, [CH2CH(OH)]rCH2NR9R10 і -(CH2)nNR9R10, де згаданий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл є необов'язково незалежно заміщеним такими групами, що вибирають з групи, яка містить арил, гідроксил, аміно, амідо, амінокарбоніл, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група, карбоксильний естер і -NR9R10; X і Υ є кожен незалежно С, де R5, R6, R7 і R8 кожен незалежно вибирають з водень, галоген, галоалкоксил, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, гідроксил, -OR9, -O[CH2CH2O]rR11, -SR9, -NR9R10, -SOR9, -SO2R9, NSO2R9, -SO2NR9R10, -(CH2)nCO2R9, (CH2)nCONR9R10, -C(=S)NR9R10, -COR9, -NR9COR10, -NHCO2R10, -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN і -NO2, де згаданий арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл є незалежно заміщеним такими групами, як алкіл, алкоксил і галоген; R9 і R10 кожен незалежно вибирають з водень, алкіл, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, де згаданий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил і де: ---- є простий зв'язок або подвійний зв'язок; R3 вибирають з алкіл, трифторметил, арил і аралкіл, де згаданий алкіл, арил і аралкіл є заміщеним ще одним галогеном і воднем; R4 вибирають з алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, гетероарил, алкеніл, алкініл, -(CH2)n(OCH2CH2)rR11, [CH2CH(OH)]rCH2NR9R10 і -(CH2)nNR9R10, де згаданий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил і гетероциклоалкіл кожен є необов'язково заміщеним групами, що вибирають з групи, яка містить арил, гідроксил, аміно, амідо, амінокарбоніл, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група, карбоксильний естер і NR9R10; X і Υ є кожен незалежно С, де R5, R6, R7, R8 кожен незалежно вибирають з водень, галоген, галоалкоксил, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, гідроксил, -OR9, -O[СН2СН2О]rR11, -SR9, -NR9R10, -SOR9, -SO2R9, NSO2R9, -SO2NR9R10, -(CH2)nCO2R9, (CH2)nCONR9R10, -C(=S)NR9R10, -COR9, -NR9COR10, -NHCO2R10, -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN і -NO2, де згаданий арил, гетероарил, циклоалкіл і гетероциклоалкіл є кожен незалежно заміщеним такими групами, як алкіл, алкоксил або галоген; R9 і R10 кожен незалежно вибирають з водень, алкіл, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, де згаданий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл є заміщеними такими групами як алкіл, арил, гідроксил, аміно, амідо, амінокарбоніл, ціано, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гід 33 92776 роксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група і карбоксильний естер; R9 і R10 можуть бути узяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюючи 4-8 членні кільця, де 5-8 членні кільця можуть також необов'язково містити один - три гетероатоми, що вибирають з групи, яка містить N, О, S, і утворені 4-8 членні кільця є необов'язково заміщеними такими групами, як алкіл, арил, гетероарил, галоалкіл, галоалкоксил, гідроксил, аміно, амідо, ціано, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група, карбоксильний естер, галоген і -NR9R10; R11 є водень або алкіл; n є 2-6; і r є 1-6; або її фармацевтично прийнятні солі або стереоізомер. В іншому аспекті, цей винахід стосується сполук формули (Іс) (Ic) де: ---- є простий зв'язок або подвійний зв'язок; R3 вибирають з алкіл, трифторметил, арил і аралкіл, де згаданий алкіл, арил або аралкіл є заміщеним ще одним галогеном і воднем; R4 вибирають з алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, гетероарил, алкеніл, алкініл, -(СН2)n(ОСН2СН2)rR11, [CH2CH(OH)]rCH2NR9R10 і -(CH2)nNR9R10, де згаданий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил і гетероциклоалкіл кожен є необов'язково заміщеним групами, що вибирають з групи, яка містить арил, гідроксил, аміно, амідо, амінокарбоніл, алкоксил, 34 арилокси, аміноалкіл, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група, карбоксильний естер і – NR9R10; X і Υ є С, де R5, R6, R7, R8 кожен незалежно вибирають з водень, галоген, галоалкоксил, алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, гідроксил, -OR9, O[CH2CH2O]rR11, -SR9, -NR9R10, -SOR9, -SO2R9, NSO2R9, -SO2NR9R10, -(CH2)nCO2R9, (CH2)nCONR9R10, -C(=S)NR9R10, -COR9, -NR9COR10, -NHCO2R10, -OCO2R9, -OCO2NR9R10, -CN і -NO2, де згаданий арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл є кожен незалежно заміщеним такими групами, як алкіл, алкоксил або галоген; R9 і R10 кожен незалежно вибирають з водень, алкіл, циклоалкіл, гетероарил і гетероциклоалкіл, де згаданий алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил і гетероциклоалкіл є кожен незалежно заміщеним ще однією групою такою як алкіл, арил, гідроксил, аміно, амідо, амінокарбоніл, ціано, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група і карбоксильний естер; R9 і R10 можуть бути узяті разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюючи 4-8 членні кільця, де 5-8 членні кільця можуть також необов'язково містити один - три гетероатоми, що вибирають з групи, яка містить N, О, S, і утворені 4-8 членні кільця є необов'язково заміщеними такими групами, як алкіл, арил, гетероарил, галоалкіл, галоалкоксил, гідроксил, аміно, амідо, ціано, алкоксил, арилокси, аміноалкіл, гідроксиалкіл, гетероциклоалкіл, карбоксильна група, карбоксильний естер, галоген і -NR9R10; R11 є водень або алкіл; n є 2-6; і r є 1-6; або її фармацевтично прийнятні солі або стереоізомер. В іншому аспекті, цей винахід забезпечує сполуку, що вибирають з групи показаної в Таблиці І. 35 92776 36 37 92776 38 39 92776 40 41 92776 42 43 92776 44 45 92776 46 47 92776 48 49 92776 50 51 92776 52 53 92776 54 55 92776 56 57 92776 58 59 92776 60