Лікарські форми рифаксиміну і їх застосування

Реферат: Даний винахід стосується нових форм рифаксиміну, які включають тверду дисперсію рифаксиміну, способів їх одержання, а також їх застосування в лікарських препаратах і терапевтичних способах. UA 111824 C2 (12) UA 111824 C2 UA 111824 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Споріднені заявки Дана заявка вимагає пріоритет попередньої заявки на патент США 61/363609, поданої 12 липня 2010 року, і попередньої заявки на патент США 61/419056, поданої 2 грудня 2010 року, весь зміст яких цим включений за допомогою посилання. Рівень техніки Рифаксимін (МНН; див. The Merck Index, XIII Ed., 8304) - антибіотик, що належить до антибіотиків групи рифаміцину, наприклад є піридоімідазорифаміцином. Рифаксимін виявляє широку антибактеріальну активність, наприклад в шлунково-кишковому тракті проти локалізованих шлунково-кишкових бактерій, які викликають інфекційну діарею, синдром подразненого кишечнику, надмірний ріст бактерій в тонкому кишечнику, хворобу Крона і недостатність підшлункової залози серед інших захворювань. Повідомляли, що рифаксимін характеризується надто низькою системною абсорбцією через свої хімічні і фізичні властивості (Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14(2), 51-56, (1994)). Рифаксимін описаний в патенті Італії IT 1154655 і EP 0161534, які повністю включені в дану заявку за допомогою посилання у всіх відношеннях. У EP 0161534 розкритий спосіб одержання рифаксиміну із застосуванням рифаміцину О як вихідного матеріалу (The Merck Index, XIII Ed., 8301). У патенті США 7045620 B1 і публікації PCT WO 2006/094662 A1 розкриті поліморфні форми рифаксиміну. У рівні техніки існує потреба в лікарських формах рифаксиміну для більш ефективного лікування шлунково-кишкових і інших захворювань. Суть винаходу У даній заявці запропоновані тверді дисперсні форми рифаксиміну з різними полімерами і концентраціями полімерів. У одному аспекті в даній заявці запропоновані тверді дисперсні форми рифаксиміну. У одному варіанті здійснення тверда дисперсна форма рифаксиміну характеризується XRPD, по суті аналогічною одній або більше XRPD на фіг. 2, 7, 12, 17, 22, 31 і 36. У одному варіанті здійснення тверда дисперсна форма рифаксиміну характеризується термограмою, по суті аналогічною фіг. 3-6, 8-11, 13-16, 18-21, 23-26, 27-30 і 32. У одному варіанті здійснення форма характеризується наявністю однієї температури склування (Тс). У одному варіанті здійснення Т с форми збільшується із збільшенням концентрації рифаксиміну. У одному варіанті здійснення форму піддають стресу при 70 °C/75 % RH протягом 1 тижня, при цьому тверда речовина залишається рентгеноаморфною згідно з XRPD. У одному варіанті здійснення форму піддають стресу при 70 °C/75 % RH протягом 3 тижнів, при цьому тверда речовина залишається рентгеноаморфною згідно з XRPD. У одному варіанті здійснення форму піддають стресу при 70 °C/75 % RH протягом 6 тижнів, при цьому тверда речовина залишається рентгеноаморфною згідно з XRPD. У одному варіанті здійснення форму піддають стресу при 70 °C/75 % RH протягом 12 тижнів, при цьому тверда речовина залишається рентгеноаморфною згідно з XRPD. У одному аспекті в даній заявці запропоновані мікрогранули, що включають одну або більше твердих дисперсних форм рифаксиміну, описаних в даній заявці. У одному варіанті здійснення мікрогранули додатково включають полімер. У одному варіанті здійснення полімер включає одне або більше з полівінілпіролідону (ПВП) сорту K-90, фталату гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ-Ф) сорту 55, ацетату сукцинату гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ-АС) сортів HG і MG або поліметакрилату (Eudragit® L10055). У певних варіантах здійснення мікрогранули включають 25-75 % полімеру, 40-60 % полімеру або 40-50 % полімеру. У прикладі здійснення мікрогранули включають 42-44 % полімеру. У одному варіанті здійснення мікрогранули включають рівні кількості рифаксиміну і полімеру. У іншому варіанті здійснення мікрогранули додатково включають внутрішньогранулярну речовину, регулюючу вивільнення. У прикладах здійснення внутрішньогранулярна речовина, регулююча вивільнення, включає фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, розпушувач, кросповідон, натрію крохмальгліколят, кукурудзяний крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, похідні целюлози, бікарбонат натрію і альгінат натрію. У одному варіанті здійснення внутрішньогранулярна речовина, регулююча вивільнення, складає від приблизно 2 % ваг. до приблизно 40 % ваг. мікрогранули, від приблизно 5 % ваг. до приблизно 20 % ваг. мікрогранули або приблизно 10 % ваг. мікрогранули. У іншому варіанті здійснення внутрішньогранулярна речовина, регулююча вивільнення, включає фармацевтично прийнятнийрозпушувач, наприклад розпушувач, вибраний з групи, що 1 UA 111824 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 складається з кросповідону, натрію крохмальгліколяту, кукурудзяного крохмалю, мікрокристалічної целюлози, похідних целюлози, бікарбонату натрію і альгінату натрію. У іншому варіанті здійснення мікрогранули додатково включають змочувальну речовину або поверхнево-активну речовину, наприклад неіонну поверхнево-активну речовину. У одному варіанті здійснення неіонна поверхнево-активна речовина складає від приблизно 2 % ваг. до приблизно 10 % ваг. мікрогранули, від приблизно 4 % ваг. до приблизно 8 % ваг. мікрогранули або приблизно 5,0 % ваг. мікрогранули. У одному варіанті здійснення неіонна поверхнево-активна речовина включає полоксамер, наприклад полоксамер 407, також відомий як плюронік F-127. У іншому варіанті здійснення мікрогранули додатково включають антиоксидант. У прикладах здійснення антиоксидантом є бутильований гідроксіанізол (BHA), бутильований гідрокситолуол (BHT) або пропілгалат (PG). У іншому варіанті здійснення антиоксидант складає від приблизно 0,1 % ваг. до приблизно 3 % ваг. мікрогранули або від приблизно 0,5 % ваг. до приблизно 1 % ваг. мікрогранули. У іншому аспекті в даній заявці запропоновані фармацевтичні композиції, що включають мікрогранули, описані в даній заявці. У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції додатково включають одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції є таблетками або капсулами. У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції включають розпушувач. У одному варіанті здійснення полімер включає одне або більше з полівінілпіролідону (ПВП) сорту K-90, фталату гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ-Ф) сорту 55, ацетату сукцинату гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ-АС) сортів HG і MG або поліметакрилату (Eudragit® L10055). У одному аспекті в даній заявці запропоновані тверді дисперсні лікарські форми, що включають рифаксимін, ГПМЦ-АС, зі співвідношенням рифаксиміну і полімеру 50:50, неіонну поверхнево-активну речовину поліол і внутрішньогранулярну речовину, регулюючу вивільнення. У одному варіанті здійснення внутрішньогранулярна речовина, регулююча вивільнення, становить приблизно 10 % ваг. лікарської форми. У одному аспекті в даній заявці запропоновані способи виробництва твердої дисперсії (дисперсної форми) рифаксиміну, які включають одержання суспензії метанолу, рифаксиміну, полімеру і поверхнево-активної речовини; сушіння суспензії розпиленням і змішування висушеної розпиленням суспензії з внутрішньогранулярною речовиною, регулюючою вивільнення. У одному аспекті в даній заявці запропоновані способи виробництва твердої дисперсії рифаксиміну, які включають одержання суспензії метанолу, рифаксиміну, ГПМЦ-АС MG і Pluronic F-127; сушіння суспензії розпиленням і змішування висушеної розпиленням суспензії з внутрішньогранулярною речовиною, регулюючою вивільнення. У одному варіанті здійснення внутрішньогранулярна речовина, регулююча вивільнення, включає натрію кроскармелозу. Спосіб виробництва твердої дисперсної форми рифаксиміну включає один або більше способів, перераховані в таблицях 1-5. У одному варіанті здійснення запропоновані фармацевтичні композиції, які включають рифаксимін SD, полімер, поверхнево-активну речовину і речовину, регулюючу вивільнення. У одному варіанті здійснення запропоновані фармацевтичні композиції, які включають рифаксимін SD, ГПМЦ-АС, плюронік F-127 і кроскармелозу Na (CS). У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції є таблетками або пілюлями. У додаткових варіантах здійснення фармацевтичні композиції додатково включають наповнювачі, ковзні або мастильні речовини. У певних варіантах здійснення фармацевтичні композиції включають співвідношення компонентів, наведені в таблиці 37. Інші варіанти здійснення і аспекти розкриті нижче. Короткий опис креслень Фіг. 1. Хімічна структура Рифаксиміну. Фіг. 2. Накладення дифрактограм XRPD для дисперсій Рифаксиміну/ПВП K-90, одержаних з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 3. мДСК-термограма для дисперсії 25:75 (ваг./ваг., в/в) Рифаксиміну/ПВП K-90, одержаної з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 4. мДСК-термограма для дисперсії 50:50 (в/в) Рифаксиміну/ПВП K-90, одержаної з метанолу при сушінні розпиленням. 2 UA 111824 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фіг. 5. мДСК-термограма для дисперсії 75:25 (в/в) Рифаксиміну/ПВП K-90, одержаної з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 6. Накладення мДСК-термограми для дисперсій Рифаксиміну/ПВП K-90, одержаних з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 7. Накладення дифрактограм XRPD для дисперсій Рифаксиміну/ГПМЦ-Ф, одержаних з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 8. мДСК-термограма для дисперсії 25:75 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-Ф, одержаної з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 9. мДСК-термограма для дисперсії 50:50 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-Ф, одержаної з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 10. мДСК-термограма для дисперсії 75:25 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-Ф, одержаної з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 11. Накладення мДСК-термограми для дисперсії Рифаксиміну/ГПМЦ-Ф, одержаної з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 12. Накладення дифрактограм XRPD для дисперсії Рифаксиміну/ГПМЦ-АС HG, одержаної з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 13. мДСК-термограма для дисперсії 25:75 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-АС HG, одержаної з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 14. мДСК-термограма для дисперсії 50:50 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-АС HG, одержаної з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 15. мДСК-термограма для дисперсії 75:25 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-АС HG, одержаної з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 16. Накладення мДСК-термограми для дисперсій HG Рифаксимін/ГПМЦ-АС, одержаних з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 17. Накладення дифрактограм XRPD для дисперсій Рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG, одержаних з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 18. мДСК-термограма для дисперсії 25:75 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG, одержаної з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 19. мДСК-термограма для дисперсії 50:50 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG, одержаної з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 20. мДСК-термограма для дисперсії 75:25 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG, одержаної з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 21. Накладення мДСК-термограми для дисперсії Рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG, одержаної з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 22. Накладення дифрактограми XRPD для дисперсії Рифаксиміну/Eudragit L100-55, одержаної з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 23. мДСК-термограма для дисперсії 25:75 (в/в) Рифаксиміну/Eudragit L100-55, одержаної з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 24. мДСК-термограма для дисперсії 50:50 (в/в) Рифаксиміну/Eudragit L100-55, одержаної з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 25. мДСК-термограма для дисперсії 75:25 (в/в) Рифаксиміну/Eudragit L100-55, одержаної з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 26. Накладення мДСК-термограми для дисперсій Рифаксиміну/Eudragit L100-55, одержаних з метанолу при сушінні розпиленням. Фіг. 27. мДСК-термограма для дисперсії 25:75 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-Ф після стресу при 40 °C/75 % RH протягом 7 днів. Фіг. 28. мДСК-термограма для дисперсії 75:25 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-АС HG після стресу при 40 °C/75 % RH протягом 7 днів. Фіг. 29. мДСК-термограма для дисперсії 75:25 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG після стресу при 40 °C/75 % RH протягом 7 днів. Фіг. 30. мДСК-термограма для дисперсії 25:75 (в/в) Рифаксиміну/Eudragit L100-55 після стресу при 40 °C/75 % RH протягом 7 днів. Фіг. 31. Дифрактограма XRPD для дисперсії 50:50 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG. Фіг. 32. Модульовані ДСК-термограми для дисперсії 50:50 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG. Фіг. 33. ТГ-ІЧ-аналіз для дисперсії 50:50 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG - ТГА-дані. Фіг. 34. ТГ-ІЧ-аналіз для дисперсії 50:50 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG - графік ГрамаШмідта і каскадна діаграма. Фіг. 35. ТГ-ІЧ-аналіз для дисперсії 50:50 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG. Фіг. 36. Дифрактограма XRPD для дисперсії 25:75 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-Ф. Фіг. 37. Модульовані ДСК-термограми для дисперсії 25:75 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-Ф. 3 UA 111824 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Фіг. 38. Аналіз ТГ-ІЧ для дисперсії 25:75 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-Ф - дані ТГА. Фіг. 39. Аналіз ТГ-ІЧ для дисперсії 25:75 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-Ф - графік Грама-Шмідта і каскадна діаграма. Фіг. 40. Аналіз ТГ-ІЧ для дисперсії 25:75 (в/в) Рифаксиміну/ГПМЦ-Ф. Фіг. 41. Накладення попередньо оброблених дифрактограм XRPD в багатовимірному аналізі суміші. Фіг. 42. Теоретичні концентрації Рифаксиміну (синій) і ГПМЦ-АС MG (червоний) із застосуванням MCR-аналізу Unscrambler. Фіг. 43. Теоретичні дифрактограми XRPD Рифаксиміну (синій) і ГПМЦ-АС MG (червоний) із застосуванням MCR-аналізу Unscrambler. Фіг. 44. Накладення теоретичної дифрактограми XRPD чистого рифаксиміну з використанням MCR і виміряної дифрактограми XRPD 100 % рифаксиміну. Фіг. 45. Накладення теоретичної дифрактограми XRPD чистого ГПМЦ-АС MG з використанням MCR і виміряної дифрактограми XRPD 100 % ГПМЦ-АС MG. Фіг. 46. Зразкова дифрактограма XRPD для об'єднаної твердої фази потрійної дисперсії Рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG/Pluronic. Фіг. 47. Модульована ДСК-термограма для об'єднаної твердої фази потрійної дисперсії Рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG/Pluronic. Фіг. 48. Аналіз ТГ-ІЧ для об'єднаної твердої фази потрійної дисперсії Рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG/Pluronic - ТГА-термограма. Фіг. 49. Зразковий аналіз ТГ-ІЧ для об'єднаноїтвердої фази потрійної дисперсії Рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG/Pluronic. Фіг. 50. Зразкове накладення ІЧ-спектрів для рентгеноаморфного Рифаксиміну і об'єднаної твердої фази потрійної дисперсії Рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG/Pluronic. Фіг. 51. Зразкове накладення раманівських спектрів для рентгеноаморфного Рифаксиміну і об'єднаної твердої фази потрійної дисперсії Рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG/Pluronic. Фіг. 52. Звіт аналізу розміру частинок для об'єднаної твердої фази потрійної дисперсії Рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG/Pluronic. Фіг. 53. Зразковий аналіз динамічної сорбції парів (ДСП) для об'єднаної твердої фази потрійної дисперсії Рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG/Pluronic. Фіг. 54. Зразкове накладення дифрактограм XRPD для твердої фази потрійної дисперсії Рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG/Pluronic після ДСП і твердої фази без обробки. Фіг. 55. Зразкове накладення дифрактограм XRPD для зразків потрійної дисперсії Рифаксиміну після стресу і зразків без обробки. Фіг. 56. Зразкова мДСК-термограма для потрійної дисперсії Рифаксиміну через 1 тиждень при 70 °C/75 % RH. Фіг. 57. Зразкова мДСК-термограма для потрійної дисперсії Рифаксиміну через 3 тижні при 70 °C/75 % RH. Фіг. 58. Зразкова мДСК-термограма для потрійної дисперсії Рифаксиміну через 6 тижнів при 40 °C/75 % RH. Фіг. 59. Зразкова мДСК-термограма для потрійної дисперсії Рифаксиміну через 12 тижнів при 40 °C/75 % RH. Фіг. 60. Фармакокінетичні дані твердої дисперсії на собаках. Фіг. 61. Розчинення капсул Рифаксиміну SD; кислотна фаза: 0,1н HCl із змінною тривалістю обробки. Буферна фаза: pH 6,8 з 0,45 % SDS. Фіг. 62. Розчинення капсул Рифаксиміну SD; кислотна фаза: 2 години; буферна фаза: pH 6,8. Фіг. 63. Розчинення капсул Рифаксиміну; фосфатний буфер, pH 6,8, з 0,45 % SDS. Фіг. 64. Розчинення капсули висушеної розпиленням дисперсії (SDD) Рифаксиміну. А: кислотна фаза 2 години, буферна фаза: ф. буфер, pH 7,4; В: кислотна фаза: 0,1н HCl з різною тривалістю обробки, буферна фаза: ф. буфер, pH 7,4 з 0,45 % SDS. Фіг. 65. Лікарська форма Рифаксиміну SDD з 10 % CS. А: кінетична розчинність гранул Рифаксиміну SD. 10 % ваг. CS натрій FaSSIF, 10 % ваг. CS натрій FeSSIF; В: профілі розчинення SDD таблетки 10 % CS. 0,2 % SLS, pH 4,5; 0,2 % SLS, pH 5,5; 0,2 % SLS, pH 7,4; FaSSIF. Фіг. 66. Лікарська форма Рифаксиміну SDD з 10 % CS. Розчинення капсул Рифаксиміну SDD. А: кислотна фаза 2 години, буферна фаза: ф. буфер, pH 7,4, з 0,45 % SDS; без SDS; В: кислотна фаза: 0,1н HCl із змінною тривалістю обробки, буферна фаза: ф. буфер, pH 7,4, з 0,45 % SDS. 4 UA 111824 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фіг. 67. Вплив pH середовища на розчинення. А: розчинення таблетки Рифаксиміну SDD, кислотна фаза: 2 години, pH 2,0. В: профілі розчинення 0,2 % SDS при pH 4,5, розчинення таблетки SDD при різних рівнях CS: 0, 2,5, 5 і 10 % CS. Фіг. 68. Вплив pH середовища на розчинення. А: розчинення таблетки Рифаксиміну SDD при різних рівнях CS: 0, 2,5, 5 і 10 % CS, 0,2 % SDS при pH 5,5. В: профілі розчинення таблетки SDD при різних рівнях CS: 0, 2,5, 5 і 10 % CS, 0,2 % SDS при pH 7,4. Фіг. 69. Вплив pH середовища на розчинення. А: розчинення таблетки Рифаксиміну SDD 2,5 % CS, 0,2 % SLS, pH 4,5, 0,2 % SLS, pH 5,5, 0,2 % SLS, pH 7,4. В: розчинення таблетки Рифаксиміну SDD 0 % CS, 0,2 % SLS, pH 4,5, 0,2 % SLS, pH 5,5, 0,2 % SLS, pH 7,4. Фіг. 70. Вплив pH середовища на розчинення. А: розчинення таблетки Рифаксиміну SDD 10 % CS, 0,2 % SLS, pH 4,5, 0,2 % SLS, pH 5,5, 0,2 % SLS, pH 7,4. В: розчинення таблетки Рифаксиміну SDD 5 % CS, 0,2 % SLS, pH 4,5, 0,2 % SLS, pH 5,5, 0,2 % SLS, pH 7,4. Фіг. 71. Механізм вивільнення CS. А: кінетична розчинність в середовищі FaSSIF, pH 6,5. В: нахил залежно від часу. На фіг. 72 показане накладення дифрактограм XRPD четверних зразків рифаксиміну, висушених розпиленням з метанолу. Зверху - четверний зразок рифаксиміну, що містить 0,063 % ваг. BHA. Другий - четверний зразок рифаксиміну, що містить 0,063 % ваг. BHT. Третій: четверний зразок рифаксиміну, що містить 0,094 % ваг. PG, і внизу - висушена розпиленням потрійна дисперсія рифаксиміну. На фіг. 73 показана мДСК-термограма четверного зразка рифаксиміну, що містить 0,063 % ваг. BHA. На фіг. 74 показана мДСК-термограма четверного зразка рифаксиміну, що містить 0,063 % ваг. BHT. На фіг. 75 показана мДСК-термограма четверного зразка рифаксиміну, що містить 0,094 % ваг. PG. На фіг. 76 показане порівняння дифрактограми XRPD порошку твердої дисперсії рифаксиміну 42,48 % в/в з ущільненим роликом матеріалом суміші рифаксиміну. Зверху: порошок твердої дисперсії Рифаксиміну 42,48 % в/в; внизу: ущільнена роликом суміш рифаксиміну. На фіг. 77 показана фармакокінетика рифаксиміну після разового перорального введення різних форм і композицій в дозі 2200 мг собакам. На фіг. 78 показаний Рифаксимін SDD на собаках. На фіг. 79 показана схема багатофакторного дослідження. На фіг. 80 представлені підсумки дослідження підвищення дози/місцевої абсорбції, частина А підвищення дози/вибір дози. На фіг. 81 показані дані репрезентативних суб'єктів з дослідження з підвищенням дози. На фіг. 82 показані дані репрезентативних суб'єктів з дослідження з підвищенням дози. На фіг. 83 показані середні дані підвищення дози, в лінійній шкалі. На фіг. 84 показані середні дані підвищення дози, в логарифмічній шкалі. На фіг. 85 показані результати дослідження з підвищенням дози Рифаксиміну SDD. Фіг. 86 - Таблиця порівняння дози/лікарської форми. Фіг. 87 - Таблиця порівняння дози/лікарської форми. У даній таблиці порівнюють SDD при збільшуваних дозах з існуючою кристалічною формою відносно системної PK. Докладний опис Варіанти здійснення, описані в даній заявці, стосуються відкриття нових твердих дисперсних форм рифаксиміну з різними полімерами і концентраціями полімерів. У одному варіанті здійснення розглядається застосування однієї або більше нових твердих дисперсних форм антибіотика, відомого як Рифаксимін (МНН), у виробництві лікарських препаратів для перорального або місцевого застосування. Наприклад, тверді дисперсні форми рифаксиміну застосовуються для створення фармацевтичних композицій, наприклад таблеток або капсул, або мікрогранул, що включають тверді дисперсні форми рифаксиміну. Зразкові способи виробництва мікрогранул рифаксиміну викладені в прикладах. Мікрогранули рифаксиміну можуть бути включені в фармацевтичні композиції, як описано в даній заявці. Варіанти здійснення, описані в даній заявці, також стосуються введення таких лікарських препаратів суб'єкту, що має потребу в терапії антибіотиками. У даній заявці запропоновані тверді дисперсні форми рифаксиміну з різними полімерами і концентраціями полімерів. Використовуваний в даній заявці термін "внутрішньогранулярна речовина, регулююча вивільнення", включає речовини, які викликають розчинення фармацевтичної композиції, наприклад мікрогранули, з вивільненням, таким чином, активної речовини, наприклад рифаксиміну. Зразкова внутрішньогранулярна речовина, регулююча вивільнення, включає 5 UA 111824 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розпушувачі, такі як кросповідон, натрію крохмальгліколят, кукурудзяний крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, похідні целюлози, бікарбонат натрію і альгінат натрію. У одному варіанті здійснення внутрішньогранулярна речовина, регулююча вивільнення, складає від приблизно 2 % ваг. до приблизно 40 % ваг. мікрогранули, від приблизно 5 % ваг. до приблизно 20 % ваг. мікрогранули, приблизно 8-15 % ваг. або приблизно 10 % ваг. мікрогранули. У іншому варіанті здійснення мікрогранула включає поверхнево-активну речовину, наприклад неіонну поверхнево-активну речовину. У одному варіанті здійснення неіонна поверхнево-активна речовина складає від приблизно 2 % ваг. до приблизно 10 % ваг. мікрогранули, від приблизно 4 % ваг. до приблизно 8 % ваг. мікрогранули, від приблизно 6 до приблизно 7 % ваг. мікрогранули або приблизно 5,0 % ваг. мікрогранули. У іншому варіанті здійснення мікрогранула включає антиоксидант. У одному варіанті здійснення антиоксидант складає від приблизно 0,1 % ваг. до приблизно 3 % ваг. мікрогранули, від 0,3 % ваг. до приблизно 2 % ваг. або від приблизно 0,5 % ваг. до приблизно 1 % ваг. мікрогранули. Використовуваний в даній заявці термін "внутрішньогранулярний" стосується компонентів, які містяться в мікрогранулі. Використовуваний в даній заявці термін "позагранулярний" стосується компонентів фармацевтичної композиції, які не містяться в мікрогранулі. Використовуваний в даній заявці термін "поліморф" іноді використовується як загальний термін відносно форми рифаксиміну і включає, залежно від контексту, сіль, гідрат, поліморфний співкристал і аморфні форми рифаксиміну. Таке використання залежить від контексту і буде зрозуміле фахівцю в даній галузі. Використовуваний в даній заявці термін "приблизно" у випадку використання відносно положення піків порошкової рентгенівської дифрактограми стосується характерної варіації піків, наприклад, залежно від калібрування використовуваного обладнання, способу, застосовуваного для одержання поліморфу, віку кристалічного матеріалу і т. п., залежно від використовуваних технічних засобів. У цьому випадку похибка вимірювання приладу становила приблизно±0,2 градуса 2θ. Фахівець, кваліфікований в даній галузі техніки, що користується перевагами даного опису, зуміє оцінити застосування терміна "приблизно" в даному контексті. Термін "приблизно" відносно інших певних параметрів, наприклад вмісту води, Cmax, tmax, AUC, характерних швидкостей розчинення, температури і часу, вказує природну варіацію, наприклад, при вимірюванні параметра або досягненні параметра. Фахівець, кваліфікований в даній галузі, що користується перевагами даного опису, зуміє оцінити варіацію параметра, яка мається на увазі при використанні слова "приблизно". Використовуваний в даній заявці термін "аналогічний", застосовно до форми, що демонструє характеристики, аналогічні, наприклад, XRPD, ІЧ-, КР-спектру, ДСК, ТГА, ЯМР, ЯМР-ТТ і т. д., вказує, що поліморф або співкристал можуть бути ідентифіковані за допомогою такого методу, і може варіювати від аналогічного до по суті аналогічного, за умови, що матеріал ідентифікують за допомогою методу з варіаціями, очікуваними фахівцями в даній галузі згідно з експериментальними варіаціями, включаючи, наприклад, використовуване обладнання, час доби, вологість, сезон, тиск, температуру в приміщенні і т. д. Використовувані в даній заявці "тверда дисперсія, рифаксиміну", "потрійна дисперсія рифаксиміну", "тверда дисперсія рифаксиміну", "тверда дисперсія", "тверді дисперсні форми рифаксиміну", "SD", "SDD" і "тверда дисперсна форма рифаксиміну", як передбачається, мають еквівалентні значення і включають дисперсну полімерну композицію рифаксиміну. Такі композиції є XRPD-аморфними, але їх можна відрізнити від XRPD аморфного рифаксиміну. Як показано в прикладах і фігурах, дисперсні полімерні композиції рифаксиміну фізично і хімічно відмітні від аморфного рифаксиміну, включаючи іншу Т с, інші дифрактограми XRPD і інші профілі розчинення. Поліморфізм, використовуваний в даній заявці, стосується існування різних кристалічних форм однієї сполуки з різним гідратним статусом, наприклад властивості деяких сполук і комплексів. Таким чином, поліморфи являють собою різні тверді речовини, які мають однакову молекулярну формулу, але при цьому кожний поліморф може мати різні фізичні властивості. Таким чином, одна сполука може давати початок цілому ряду поліморфних форм, де кожна форма має різні і індивідуальні фізичні властивості, такі як профілі розчинності, температури плавлення, гігроскопічність, форма частинок, густина, текучість, пресованість і/або піки рентгенівської дифракції. Розчинність кожного поліморфу може змінюватися, тому виявлення існування фармацевтичних поліморфів надто важливе для одержання фармацевтичних препаратів з передбачуваними профілями розчинності. Бажано дослідити всі тверді форми лікарської речовини, включаючи всі поліморфні форми, і визначити показники стабільності, 6 UA 111824 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 розчинення і текучості кожної поліморфної форми. Поліморфні форми сполуки можна розрізнювати в лабораторії за допомогою рентгенівської дифракційної спектроскопії і інших методів, таких як інфрачервона спектрометрія. Відносно загального огляду поліморфів і фармацевтичних застосувань поліморфів див. Wall G.M., Pharm Manuf. 3, 33 (1986); Haleblian J.K. and W. McCrone, J Pharm. Sci., 58, 911 (1969); і Haleblian J.K., J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975), які включені в дану заявку за допомогою посилання. Використовуваний в даній заявці термін "суб'єкт" включає організми, які можуть страждати захворюваннями кишечнику або іншими захворюваннями, що піддаються лікуванню рифаксиміном, або які можуть одержувати іншу користь від введення рифаксиміну, як описано в даній заявці, такі як тварини, що належать і не належать до людини. Термін "тварини, що не належать до людини", згідно з винаходом включає всіх хребетних тварин, наприклад ссавців, наприклад гризунів, наприклад мишей, і не ссавців, таких як нелюдиноподібні примати, наприклад вівця, собака, корова, кури, амфібії, рептилії і т. д. Схильний до захворювання кишечнику, як мається на увазі, включає суб'єктів з ризиком розвитку інфекційного захворювання кишечнику, наприклад суб'єктів, страждаючих імуносупресією, суб'єктів, які контактували з іншими суб'єктами з бактеріальною інфекцією, лікарів, медсестер, суб'єктів, що відправляються у віддалені райони, в яких, як відомо, зустрічаються бактерії, які викликають діарею мандрівників, суб'єктів, що вживають такі кількості алкоголю, які ушкоджують печінку, суб'єктів з дисфункцією печінки в анамнезі і т. д. Вираз "профілактично ефективна кількість" сполуки стосується такої кількості твердої дисперсної форми рифаксиміну або описаної іншим чином в даній заявці, яка є ефективною, при разовому або багаторазовому введенні дози суб'єкту, в профілактиці або лікуванні бактеріальної інфекції. Вираз "терапевтично ефективна кількість" сполуки винаходу стосується кількості твердої дисперсної форми рифаксиміну, ефективної при разовому або багаторазовому введенні дози суб'єкту, при забезпеченні терапевтичної користі для суб'єкта. У одному варіанті здійснення терапевтична користь полягає в ураженні або загибелі бактерії або в продовженні виживаності суб'єкта з таким кишковим або шкірним захворюванням. У іншому варіанті здійснення терапевтична користь є інгібуванням бактеріальної інфекції або продовженням виживаності суб'єкта з такою бактеріальною інфекцією в порівнянні з очікуваною за відсутності такої терапії. Рифаксимін виявляє широку антибактеріальну активність в шлунково-кишковому тракті проти локалізованих шлунково-кишкових бактерій, які викликають інфекційну діарею, включаючи анаеробні штами. Повідомлялося, що рифаксимін характеризується незначною системною абсорбцією внаслідок своїх хімічних і фізичних властивостей (Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14(2), 51-56, (1994)). Відносно можливих небажаних явищ, пов'язаних з терапевтичним застосуванням рифаксиміну, індукція бактеріальної стійкості до антибіотиків має особливе значення. З цієї точки зору будь-які відмінності, виявлені в системній абсорбції форм рифаксиміну, розкритих в даній заявці, можуть бути суттєвими, оскільки при субінгібуючій концентрації рифаксиміну, наприклад в діапазоні від 0,1 до 1 мкг/мл, було продемонстровано, що відбір стійких мутантів можливий (Marchese A. et al. In vitro activity of rifaximin, metronidazole and vancomycin against Clostridium difficile and the rate of selection of spontaneously resistant mutants against representative anaerobic and aerobic bacteria, including ammonia-producing species. Chemotherapy, 46(4), 253-266, (2000)). Форми, лікарські форми і композиції рифаксиміну, як було виявлено, мали відмінність в параметрах біодоступності in vivo. Таким чином, поліморфи, розкриті в даній заявці, можуть застосовуватися в одержанні фармацевтичних препаратів з різними характеристиками для лікування інфекцій. Це може забезпечувати можливість створення препаратів рифаксиміну, які мають абсолютно різні рівні адсорбції зі значеннями C max приблизно від 0,0 нг/мл до 5,0 мкг/мл. Це приводить до одержання композицій рифаксиміну, які від незначної до суттєвої міри адсорбуються суб'єктами, що проходять лікування. Один варіант здійснення винаходу полягає в модулюванні терапевтичної дії рифаксиміну шляхом вибору потрібної форми, лікарської форми і/або композиції або їх суміші для лікування суб'єкта. Наприклад, у випадку інвазивних бактерій більшість біодоступних форм, лікарських форм і/або композицій може бути вибрана з форм, розкритих в даній заявці, тоді як у випадку неінвазивних патогенів можуть бути вибрані менш адсорбовані форми, лікарські форми і/або композиції рифаксиміну, оскільки вони можуть бути більш безпечними для суб'єкта, що проходить лікування. Форма, лікарська форма і/або композиція рифаксиміну може визначати розчинність, яка також може визначати біодоступність. 7 UA 111824 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Що стосується аналізу XRPD, точність, пов'язана зі сторонніми вимірюваннями, виконуваними на незалежно приготованих зразках і на різних приладах, може приводити до варіації, що перевищує ±0,1º 2θ. Відносно списків міжплощинних відстаней d, довжина хвилі, використовувана для обчислення міжплощинних відстаней d, становила 1,541874 Å, середньозважене значення довжин хвиль Cu-Kα1 і Cu-Kα2. Варіацію, пов'язану з оцінками міжплощинної відстані d, обчислювали згідно з рекомендацією USP, в кожній міжплощинній відстані d, і навели у відповідних таблицях даних і списках піків. Способи лікування У даній заявці запропоновані способи лікування, попередження або зменшення інтенсивності кишкових захворювань, які включають введення суб'єкту, що має в цьому потребу, ефективної кількості однієї або більше твердих дисперсних композицій рифаксиміну. Кишкові захворювання включають одне або більше з синдрому подразненого кишечнику, діареї, інфекційної діареї, діареї, асоційованої з Clostridium difficile, діареї мандрівників, надмірного росту бактерій в тонкому кишечнику, хвороби Крона, дивертикульозу, хронічного панкреатиту, недостатності підшлункової залози, ентериту, коліту, печінкової енцефалопатії, мінімальної печінкової енцефалопатії або паучиту. Тривалість лікування конкретного кишкового захворювання частково залежить від самого захворювання. Наприклад, для лікування діареї мандрівників може потребуватися від 12 до приблизно 72 годин, тоді як тривалість лікування хвороби Крона може складати від приблизно 2 днів до 3 місяців. Дозування рифаксиміну також змінюється залежно від стану хвороби. Належні діапазони дозування наведені нижче. Поліморфи і співкристали, описані в даній заявці, також можуть застосовуватися для лікування або попередження патології у суб'єкта, що підозрюється в контакті з бойовим біологічним засобом. Ідентифікація суб'єктів, що мають потребу в профілактичній терапії захворювання кишечнику, знаходиться в межах навичок і знань фахівця, кваліфікованого в даній галузі. Деякі з методів ідентифікації суб'єктів, що мають ризик розвитку захворювання кишечнику, який можна лікувати способом, що розглядається, оцінюють в медичних навичках, наприклад сімейний анамнез, минулі і плановані поїздки, присутність факторів ризику, пов'язаних з розвитком стану хвороби у суб'єкта. Клінічний лікар, кваліфікований в даній галузі, може з легкістю виявити таких суб'єктів-кандидатів за допомогою, наприклад, клінічних тестів, обстеження і вивчення медичного/сімейного анамнезу і минулих поїздок. Поверхневі інфекції шкіри і вагінальні інфекції також можна лікувати із застосуванням композицій рифаксиміну, описаних в даній заявці. Таким чином, в даній заявці описані способи застосування твердої дисперсної композиції рифаксиміну (композицій рифаксиміну SD) для лікування вагінальних інфекцій, вушних інфекцій, легеневих інфекцій, захворювань періодонта, розацеа, а також інших інфекцій шкіри і/або інших пов'язаних умов. У даній заявці запропоновані вагінальні фармацевтичні композиції для лікування вагінальної інфекції, особливо бактеріального вагінозу, які вводяться місцево, включаючи вагінальні піни і креми, що містять терапевтично ефективну кількість композицій рифаксиміну SD, переважно від приблизно 50 мг до 2500 мг. Фармацевтичні композиції, відомі фахівцям в даній галузі, для місцевого лікування вагінальних патологічних станів можуть переважно застосовуватися з композиціями рифаксиміну SD. Наприклад, вагінальні піни, мазі, креми, гелі, супозиторії, капсули, таблетки і шипучі таблетки можуть ефективно застосовуватися як фармацевтичні композиції, що містять композиції рифаксиміну SD, які можна вводити місцево для лікування вагінальних інфекцій, включаючи бактеріальний вагіноз. Також в даній заявці запропонований спосіб застосування композицій рифаксиміну SD для лікування шлункової диспепсії, включаючи гастрит, гастродуоденіт, антральний гастрит, антральні ерозії, ерозійний дуоденіт і пептичні виразки. Вказані захворювання можуть бути викликані Helicobacter pylori. Можуть використовуватися лікарські форми, відомі фахівцям, кваліфікованим в даній галузі, з перевагами даного опису, застосовувані для місцевого введення лікарського засобу. У даній заявці запропоновані способи лікування вушних інфекцій із застосуванням композицій рифаксиміну SD. Вушні інфекції включають інфекцію зовнішнього вуха або інфекцію середнього і внутрішнього вуха. Також в даній заявці запропоновані способи застосування композицій рифаксиміну SD для лікування або попередження аспіраційної пневмонії і/або сепсису, включаючи попередження аспіраційної пневмонії і/або сепсису у пацієнтів, що приймають антацидні препарати або піддаються штучному зондовому живленню за допомогою гастростомії/еюностомії або назо/орошлункових зондів; попередження аспіраційної пневмонії у пацієнтів з порушенням психічного стану, наприклад, через будь-яку причину, у пацієнтів, що піддаються анастезії або механічній вентиляції, які мають високий ризик аспіраційної пневмонії. У даній заявці запропоновані способи лікування або попередження захворювань періодонта, включаючи наліт, карієс і 8 UA 111824 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гінгівіти. У даній заявці запропоновані способи лікування розацеа, яка є хронічним шкірним захворюванням, що включає запалення щік, носа, підборіддя, лоба або повік. Фармацевтичні препарати Варіанти здійснення також забезпечують фармацевтичні композиції, які включають ефективну кількість однієї або більше композицій рифаксиміну SD або мікрогранул, що включають SD форми рифаксиміну, описані в даній заявці (наприклад, описані в даній заявці і фармацевтично прийнятний носій). У іншому варіанті здійснення ефективна кількість є ефективною при лікуванні бактеріальної інфекції, наприклад надмірного росту бактерій в тонкому кишечнику, хвороби Крона, печінкової енцефалопатії, коліту, пов'язаного з антибіотиком, і/або дивертикульозу. Варіанти здійснення також забезпечують фармацевтичні композиції, які включають ефективну кількість композицій рифаксиміну SD. З приводу прикладів застосування рифаксиміну для лікування діареї мандрівників, див. Infante R.M., Ericsson C.D., Zhi-Dong J., Ke S., Steffen R., Riopel L., Sack D.A., DuPont H.L. Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers: Response to Rifaximin Therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004; 2:135-138; а також Steffen R., M.D., Sack D.A., M.D., Riopel L., Ph.D., Zhi-Dong J., Ph.D., Starchier M., M.D., Ericsson C.D., M.D., Lowe В., M.Phil., Waiyaki Р., Ph.D., White M., Ph.D., DuPont H.L., M.D. Therapy of Travelers' Diarrhea With Rifaximin on Various Continents. The American Journal of Gastroenterology. May 2003, Volume 98, Number 5, які повністю включені в дану заявку за допомогою посилання. Приклади лікування рифаксиміном печінкової енцефалопатії див., наприклад, в N. Engl. J. Med. 2010_362_10711081. Варіанти здійснення також забезпечують фармацевтичні композиції, які включають композиції рифаксиміну SD і фармацевтично прийнятний носій. Варіанти здійснення фармацевтичної композиції додатково включають допоміжні речовини, наприклад один або більше розріджувачів, зв'язуючих речовин, ковзних речовин, внутрішньогранулярних речовин, регулюючих вивільнення, наприклад розпушувачів, барвників, ароматизаторів або підсолоджувачів. Одна композиція може бути приготована в формі вибраних таблеток з оболонкою і без оболонки, твердих і м'яких желатинових капсул, пілюль з цукровим покриттям, льодяників, облаток, гранул і порошків в герметичній упаковці. Наприклад, композиції можуть бути приготовані в формі для місцевого застосування, наприклад мазей, помад, кремів, гелів і лосьйонів. У варіанті здійснення композицію рифаксиміну SD вводять суб'єкту із застосуванням фармацевтично прийнятної лікарської форми, наприклад фармацевтично прийнятної лікарської форми, яка забезпечує тривалу або уповільнену доставку композиції рифаксиміну SD суб'єкту протягом щонайменше 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48 годин, одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів або чотирьох тижнів після введення фармацевтично прийнятної лікарської форми суб'єкту. Фармацевтично прийнятні лікарські форми можуть містити мікрогранули, що включають рифаксимін, як описано в даній заявці. У деяких варіантах здійснення вказані фармацевтичні композиції придатні для місцевого або перорального введення суб'єкту. У інших варіантах здійснення, як детально описано нижче, фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути спеціально приготовані для введення в твердій або рідкій формі, включаючи форми, придатні для наступного: (1) пероральне введення, наприклад рідкі форми (водні або неводні розчини або суспензії), таблетки, болюси, порошки, гранули, пасти; (2) парентеральне введення, наприклад підшкірна, внутрішньом'язова або внутрішньовенна ін'єкція, така як, наприклад, стерильний розчин або суспензія; (3) місцеве застосування, наприклад у вигляді крему, мазі або спрею, що наноситься на шкіру; (4) внутрішньовагінально або внутрішньоректально, наприклад у вигляді вагінального супозиторія, крему або піни; або (5) за допомогою аерозолю, наприклад у вигляді водного аерозолю, ліпосомного препарату або твердих частинок, що містять сполуку. Фраза "фармацевтично прийнятний" стосується таких композицій рифаксиміну SD і співкристалів, представлених в даній заявці, композицій, що містять такі сполуки, і/або лікарських форм, які, в рамках ретельної медичної оцінки, придатні для застосування в контакті з тканинами людини і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення, пропорційно з розумним відношенням користь/ризик. Фраза "фармацевтично прийнятний носій" включає фармацевтично прийнятний матеріал, композицію або середовище, такі як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, допоміжна речовина, розчинник або інкапсулюючий матеріал, який бере участь в перенесенні або транспорті хімічної речовини, що розглядається, з одного органа або частини тіла до іншого органа або частини тіла. Кожний носій переважно є "прийнятним" в тому розумінні, що він сумісний з іншими компонентами лікарської форми і не небезпечний для суб'єкта. Деякі 9 UA 111824 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приклади матеріалів, які можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, включають (1) цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; (2) крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; (3) целюлозу і її похідні, такі як натрію карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза і ацетат целюлози; (4) трагакантову камедь у вигляді порошку; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) допоміжні речовини, такі як масло какао і віск для супозиторіїв; (9) олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія, сафлорова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і соєва олія; (10) гліколі, такі як пропіленгліколь; (11) поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт і поліетиленгліколь; (12) складні ефіри, такі як етилолеат і етиллаурат; (13) агар; (14) буферні речовини, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; (15) альгінову кислоту; (16) апірогенну воду; (17) ізотонічний сольовий розчин; (18) розчин Рінгера; (19) етиловий спирт; (20) фосфатні буферні розчини і (21) інші нетоксичні сумісні речовини, застосовувані в фармацевтичних композиціях. Змочувальні речовини, емульгатори і ковзні речовини, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також барвники, речовини, сприяючі вивільненню активних компонентів, речовини для нанесення покриття, підсолоджувачі, смакові добавки і ароматизатори, консерванти і антиоксиданти також можуть бути присутніми в композиціях. Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають (1) водорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, гідрохлорид цистеїну, бісульфат натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію і т. п.; (2) маслорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутильований гідроксіанізол (BHA), бутильований гідрокситолуол (BHT), лецитин, пропілгалат, альфа-токоферол і т.п.; і (3) металохелатні агенти, такі як лимонна кислота, етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТО), сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота і т. п. Способи приготування вказаних композицій включають етап об'єднання композиції(й) рифаксиміну SD або мікрогранул, що містять композиції рифаксиміну SD, з носієм і, необов'язково, одним або більше додатковими компонентами. Як правило, лікарські форми приготовляють шляхом однорідного і ретельного об'єднання композиції рифаксиміну SD з рідкими носіями або тонкоподрібненими твердими носіями, або з тими і іншими, з подальшим, у випадку необхідності, формуванням продукту. Композиції, придатні для перорального введення, можуть бути у формі капсул, облаток, пілюль, таблеток, льодяників (з використанням основи, що має смак, звичайно сахарози і гуміарабіку або трагакантової камеді), порошків, гранул або у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині, або у вигляді рідкої емульсії масло-в-воді або вода-в-маслі, або у вигляді еліксиру або сиропу, або у вигляді пастилок (з використанням інертної основи, такої як желатин і гліцерин, або сахарози і гуміарабіку), і/або у вигляді ополіскувачів для рота і т. п., які містять задану кількість композиції рифаксиміну SD як активний компонент. Сполуку також можна вводити у вигляді болюсу, електуарію або пасти. Композиції рифаксиміну SD, розкриті в даній заявці, можуть з перевагою застосовуватися у виробництві лікарських препаратів, що мають антибіотичну активністю, які містять рифаксимін, як для перорального, так і для місцевого застосування. Лікарські препарати для перорального застосування будуть містити одну або більше композицій рифаксиміну SD разом із звичайними допоміжними речовинами, наприклад розріджувачами, такими як маніт, лактоза і сорбіт; зв'язуючими речовинами, такими як крохмалі, желатини, цукри, похідні целюлози, природні камеді і полівінілпіролідон; ковзними речовинами, такими як тальк, стеарати, гідрогенізовані рослинні олії, поліетиленгліколь і колоїдний діоксид кремнію; розпушувачами, такими як крохмалі, целюлози, альгінати, камеді і сітчасті полімери; барвниками, смаковими добавками, дезінтегрантами і підсолоджувачами. Варіанти здійснення, описані в даній заявці, включають композиції рифаксиміну SD, що вводяться пероральним шляхом, наприклад таблетки з оболонкою і без оболонки, м'які і тверді желатинові капсули, пілюлі з цукровим покриттям, льодяники, облатки, гранули і порошки в герметичній упаковці або інших контейнерах. Фармацевтичні композиції для ректального або вагінального введення можуть бути представлені в формі супозиторія, який може бути приготований шляхом змішування однієї або більше композицій рифаксиміну SD з однією або більше придатними неподразнюючими допоміжними речовинами або носіями, що включають, наприклад, масло какао, поліетиленгліколь, віск для супозиторіїв або саліцилат, які є твердими при кімнатній температурі і рідкими при температурі тіла і, таким чином, будуть плавитися в прямій кишці або піхві і вивільняти активну речовину. Композиції, які придатні для вагінального введення, також включають вагінальні супозиторії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або аерозольні форми, що містять такі носії, які, як відомо в даній галузі, є придатними. 10 UA 111824 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення композиції(й) рифаксиміну SD включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, трансдермальні пластири і інгаляційні препарати. Активна композиція(ї) рифаксиміну SD може бути змішана в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і з будь-якими консервантами, буферами або пропелентами, які можуть потребуватися. Мазі, пасти, креми і гелі можуть містити, на доповнення до композиції(й) рифаксиміну SD, такі допоміжні речовини, як тваринні і рослинні жири, олії, воски, парафіни, крохмаль, трагакантову камедь, похідні целюлози, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, кремнієву кислоту, тальк і оксид цинку або їх суміші. Порошки і спреї можуть містити, на доповнення до композиції(й) рифаксиміну SD, такі допоміжні речовини, як лактоза, тальк, кремнієва кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію і порошок поліаміду або суміші перерахованих речовин. Спреї додатково можуть містити стандартні пропеленти, такі як хлорфторвуглеводні і леткі незаміщені вуглеводні, такі як бутан і пропан. Композицію(ї) рифаксиміну SD альтернативно можна вводити в формі аерозолю. Це досягається шляхом приготування водного аерозолю, ліпосомного препарату або твердих частинок, що містять сполуку. Можна застосовувати неводну суспензію (наприклад, на основі фторвуглецевого пропеленту). Ультразвукові небулайзери переважні, оскільки вони мінімізують вплив на активну речовину зусилля зсуву, яке може приводити до деградації сполуки. Водний аерозоль приготовляють, наприклад, шляхом змішування водного розчину або суспензії активної речовини із звичайними фармацевтично прийнятними носіями і стабілізаторами. Носії і стабілізатори можуть бути різними залежно від вимог конкретної сполуки, але як правило включають неіонні поверхнево-активні речовини (Tween, Pluronic або поліетиленгліколь), нетоксичні білки, такі як сироватковий альбумін, складні ефіри сорбітану, олеїнову кислоту, лецитин, амінокислоти, такі як гліцин, буфери, солі, цукри або цукроспирти. Аерозолі звичайно приготовляють з ізотонічних розчинів. Трансдермальні пластири мають додаткову перевагу, забезпечуючи контрольовану доставку композиції(й) рифаксиміну SD в організм. Такі лікарські форми можуть бути приготовані при розчиненні або диспергуванні активної речовини в необхідному середовищі. Підсилювачі абсорбції також можуть використовуватися для збільшення потоку активного компонента через шкіру. Швидкість такого потоку можна регулювати або за допомогою регулюючої потік мембрани, або за допомогою диспергування активного компонента в полімерній матриці або гелі. Очні лікарські форми, очні мазі, порошки, розчини і т. п. також вважаються включеними в обсяг винаходу. Фармацевтичні композиції, придатні для парентерального введення, можуть включати одну або більше композицій рифаксиміну SD в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними стерильними ізотонічними водними або неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями, або стерильними порошками, які можуть бути відновлені (розчинені) в стерильні розчини або дисперсії для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатики, розчинені речовини, які роблять лікарську форму ізотонічною з кров'ю передбачуваного реципієнта, або суспендуючі речовини або загусники. Приклади придатних водних і неводних носіїв, які можуть застосовуватися в фармацевтичних композиціях, включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь і т. п.) і їх придатні суміші, рослинні олії, такі як оливкова олія, і придатні для ін'єкцій органічні складні ефіри, такі як етилолеат. Необхідну текучість можна підтримувати, наприклад, при використанні матеріалів для нанесення покриттів, таких як лецитин, шляхом підтримання необхідного розміру частинок у випадку дисперсій і при використанні поверхнево-активних речовин. Коли композицію(ї) рифаксиміну SD вводять як фармацевтичні препарати людям і тваринам, їх можна вводити в незмінному вигляді або у вигляді фармацевтичної композиції, що містить, наприклад, 0,1-99,5 % (більш переважно 0,5-90 %) активного компонента в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. Незалежно від вибраного шляху введення композицію(ї) рифаксиміну SD приготовляють у вигляді фармацевтично прийнятних лікарських форм із застосуванням способів, відомих фахівцям в даній галузі техніки. Фактичні рівні дозування і тривалість введення активних компонентів в фармацевтичних композиціях можуть бути різні з метою одержання такої кількості активного компонента, яка є ефективною для досягнення необхідної терапевтичної відповіді для конкретного суб'єкта, 11 UA 111824 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 композиції і способу введення, без токсичного впливу на суб'єкта. Зразковий діапазон дози складає від 25 до 3000 мг на день. Інші дози включають, наприклад, 600 мг/день, 1100 мг/день і 1650 мг/день. Інші зразкові дози включають, наприклад, 1000 мг/день, 1500 мг/день, від 500 мг до приблизно 1800 мг/день або будь-яке проміжне значення. Переважна доза композиції рифаксиміну SD, розкритої в даній заявці, відповідає максимальній дозі, яку суб'єкт може перенести без розвитку важких побічних ефектів. Переважно композицію рифаксиміну SD даного винаходу вводять в концентрації від приблизно 1 мг до приблизно 200 мг на кілограм маси тіла, від приблизно 10 до приблизно 100 мг/кг або від приблизно 40 до приблизно 80 мг/кг маси тіла. Діапазони, проміжні відносно вищезгаданих значень, також вважаються включеними. Наприклад, дози можуть змінюватися в межах від 50 до приблизно 2000 мг/день. У лікуванні із застосуванням комбінованої терапії інший лікарський засіб(оби) вводять ссавцям (наприклад, людям чоловічої або жіночої статі) стандартними методами. Лікарські засоби можна вводити в одній лікарській формі або в окремих лікарських формах. Ефективні кількості інших терапевтичних засобів добре відомі фахівцям, кваліфікованим в даній галузі. Проте, визначення оптимального діапазону ефективної кількості іншого терапевтичного засобу знаходиться в рамках компетенції фахівця, кваліфікованого в даній галузі. У одному варіанті здійснення, в якому інший терапевтичний засіб вводять тварині, ефективна кількість композиції рифаксиміну SD менше, ніж її ефективна кількість в тому випадку, якщо інший терапевтичний засіб не вводять. У іншому варіанті здійснення ефективна кількість стандартного засобу менше, ніж його ефективна кількість в тому випадку, якщо композицію рифаксиміну SD не вводять. Таким чином, небажані побічні ефекти, пов'язані з високими дозами якого-небудь засобу, можуть бути зведені до мінімуму. Інші потенційні переваги (включаючи, без обмеження, поліпшені схеми введення доз і/або знижену вартість лікарського засобу) будуть очевидні кваліфікованим фахівцям. У різних варіантах здійснення терапії (наприклад, профілактичні або терапевтичні засоби) вводять з інтервалом менше 5 хвилин, з інтервалом менше 30 хвилин, з інтервалом в 1 годину, з інтервалом приблизно в 1 годину, з інтервалом від приблизно 1 до приблизно 2 годин, з інтервалом від приблизно 2 годин до приблизно 3 годин, з інтервалом від приблизно 3 годин до приблизно 4 годин, з інтервалом від приблизно 4 годин до приблизно 5 годин, з інтервалом від приблизно 5 годин до приблизно 6 годин, з інтервалом від приблизно 6 годин до приблизно 7 годин, з інтервалом від приблизно 7 годин до приблизно 8 годин, з інтервалом від приблизно 8 годин до приблизно 9 годин, з інтервалом від приблизно 9 годин до приблизно 10 годин, з інтервалом від приблизно 10 годин до приблизно 11 годин, з інтервалом від приблизно 11 годин до приблизно 12 годин, з інтервалом від приблизно 12 годин до 18 годин, з інтервалом від 18 годин до 24 годин, з інтервалом від 24 годин до 36 годин, з інтервалом від 36 годин до 48 годин, з інтервалом від 48 годин до 52 годин, з інтервалом від 52 годин до 60 годин, з інтервалом від 60 годин до 72 годин, з інтервалом від 72 годин до 84 годин, з інтервалом від 84 годин до 96 годин або з інтервалом від 96 годин до 120 годин. У переважних варіантах здійснення дві або більше терапій вводять в рамках одного відвідування суб'єкта. У деяких варіантах здійснення одну або більше сполук і одну або більше інших терапій (наприклад, профілактичних або терапевтичних засобів) вводять циклічно. Циклічна терапія включає введення першої терапії (наприклад, першого профілактичного або терапевтичного засобу) протягом деякого періоду часу, з подальшим введенням другої терапії (наприклад, другого профілактичного або терапевтичного засобу) протягом деякого періоду часу, необов'язково з подальшим введенням третьої терапії (наприклад, профілактичного або терапевтичного засобу) протягом деякого періоду часу і т. д., і повтор даного послідовного введення, тобто циклу, з метою зменшення розвитку резистентності до однієї з терапій, для запобігання або зменшення побічних дій однієї з терапій і/або для підвищення ефективності терапій. У деяких варіантах здійснення введення одних і тих же сполук може бути повторене, при цьому введення можуть бути відділені одне від одного щонайменше на 1 день, 2 дні, 3 дні, 5 днів, 10 днів, 15 днів, 30 днів, 45 днів, 2 місяці, 75 днів, 3 місяці або щонайменше 6 місяців. У інших варіантах здійснення може бути повторене введення тієї ж терапії (наприклад, профілактичного або терапевтичного засобу), відмінної від композиції рифаксиміну SD, при цьому кожне введення може бути розділене від іншого щонайменше на 1 день, 2 дні, 3 дні, 5 днів, 10 днів, 15 днів, 30 днів, 45 днів, 2 місяці, 75 днів, 3 місяці або щонайменше 6 місяців. Певні показання можуть потребувати більш тривалих періодів лікування. Наприклад, лікування діареї мандрівників може продовжуватися усього від приблизно 12 годин до приблизно 72 годин, тоді як лікування хвороби Крона може тривати протягом від приблизно 1 12 UA 111824 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 дня до приблизно 3 місяців. Лікування печінкової енцефалопатії може продовжуватися, наприклад, протягом всього життя суб'єкта, що залишилося. Лікування СРК може продовжуватися курсами тривалістю декілька тижнів або місяців або протягом життя суб'єкта, що залишилося. Композиції і лікарські форми Тверді дисперсії рифаксиміну, фармацевтичні композиції, що включають SD рифаксимін, або мікрогранули, що включають тверду дисперсію рифаксиміну, можуть бути приготовані, наприклад, з полімерів, включаючи полівінілпіролідон (ПВП) сорту K-90, фталат гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ-Ф) сорту 55, ацетат сукцинат гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ-АС) сортів HG і MG і поліметакрилат (Eudragit® L100-55). Тверді дисперсні композиції рифаксиміну складаються, наприклад, з 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70, 40:60, 50:50 60:40, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15 і 90:10 (рифаксиміну/полімеру, по вазі). Переважна тверда дисперсія складається з 25:75, 50:50 і 75:25 (рифаксиміну/полімеру, по вазі). У доповнення до рифаксиміну і полімеру тверда дисперсія також може включати поверхневоактивні речовини, наприклад неіонні поверхнево-активні поліоли. Приклад лікарської форми включає приблизно 50:50 (в/в) рифаксиміну:ГПМЦ-АС MG з приблизно від 2 до приблизно 10 % ваг. неіонного поверхнево-активного поліолу, наприклад Pluronic F-127. Один приклад лікарської форми включає 50:50 (в/в) Рифаксиміну:ГПМЦ-АС MG з приблизно 5,9 % ваг. неіонного поверхнево-активного поліолу, наприклад Pluronic F-127. Висушену розпиленням потрійну дисперсію рифаксиміну (50:50 (в/в) рифаксиміну:ГПМЦ-АС МГ MG з 5,9 % ваг. Pluronic F-127) змішували з 10 % ваг. натрію кроскармелози і потім наповнювали сумішшю желатинові капсули. Кожна капсула містить 275 мг рифаксиміну, а склад суміші є наступним: 85:5:10 50:50 (в/в) рифаксиміну:ГПМЦ-АС МГ:Pluronic:натрію кроскармелоза (обчислено в розрахунку від загального вмісту твердих речовин). Інші приклади мікрогранул і фармацевтичних композицій, що включають SD рифаксимін, описані в прикладах. Для одержання твердої дисперсії рифаксиміну, компоненти, наприклад рифаксимін, полімер і метанол, змішують і потім сушать розпиленням. Зразкові умови наведені в таблиці 9, а методика описана нижче і в Прикладах 3 і 4. Зразкові параметри процесу сушіння розпиленням включають, наприклад: - розпилювальну сушарку, наприклад PSD 1; - форсунку для одного або декількох потоків текучих середовищ, наприклад форсунка Niro для двох потоків; - сопло - 0,1-10 мм; - температуру газу на вході - 75-150±5 °C; - потік технічного газу (мм H2О) - 20-70, переважно 44; - тиск розпилювального газу - 0,7-1 бар; - швидкість подачі - 2-7 кг/год.; - температуру на виході - 30-70±3 °C; - температуру розчину - 20-50 °C; і - вакуумне сушіння після сушіння розпиленням при 20-60 °C, протягом приблизно 2-72 годин. Виріб Інший варіант здійснення включає вироби, які включають, наприклад, контейнер, що містить фармацевтичну композицію рифаксиміну SD, придатну для перорального або місцевого застосування рифаксиміну, в комбінації з друкованими інструкціями, в яких наведений опис того, коли конкретну лікарську форму треба приймати з їжею і коли її потрібно приймати натщесерце. Зразкові лікарські форми і протоколи введення описані нижче. Композиція буде міститися в будь-якому придатному контейнері, який може вміщати і дозволяє дозувати лікарську форму і який не буде суттєво взаємодіяти з композицією, а також буде фізично пов'язаний з відповідною інструкцією. Інструкції по застосуванню будуть відповідати способам лікування, описаним вище. Інструкція може бути пов'язана з контейнером яким-небудь способом, який підтримує їх фізичну близькість, як необмежувальний приклад, вона може міститися в пакувальному матеріалі, такому як коробка або термоусадочна полімерна плівка, або може бути пов'язана з інструкціями, прикріпленими на контейнері, наприклад, за допомогою клею, який не закриває інструкції, або за допомогою інших зв'язуючих або фіксуючих засобів. Іншим аспектом є виріб, який включає контейнер, що містить фармацевтичну композицію, яка включає композицію або лікарську форму рифаксиміну SD, де контейнер переважно містить композицію рифаксиміну у вигляді одиничної лікарської форми і пов'язаний з друкованими 13 UA 111824 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інструкціями по застосуванню, в яких повідомляється про зміну всмоктування, коли фармацевтичну композицію приймають з їжею і без неї. Також запропоновані упаковані композиції, які можуть включати терапевтично ефективну кількість рифаксиміну. Композиція рифаксиміну SD і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, де композиція приготована в формі для лікування суб'єкта, страждаючого або сприйнятливого до захворювання кишечнику, і упакована з інструкціями для лікування суб'єкта, страждаючого або сприйнятливого до захворювання кишечнику. Також в даній заявці запропоновані набори, наприклад набори для лікування захворювання кишечнику у суб'єкта. Набори можуть містити, наприклад, одну або більше твердих дисперсних форм рифаксиміну і інструкції по застосуванню. Інструкції по застосуванню можуть містити інформацію по прийому, інформацію по дозуванню, інформацію по зберіганню і т. п. Також запропоновані упаковані композиції, які можуть включати терапевтично ефективну кількість композиції рифаксиміну SD і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, де композиція приготована в формі для лікування суб'єкта, страждаючого або сприйнятливого до захворювання кишечнику, і упакована з інструкціями для лікування суб'єкта, страждаючого або сприйнятливого до захворювання кишечнику. Даний винахід далі проілюстрований наступними прикладами, які не повинні розглядатися як додаткове обмеження. Зміст всіх креслень і всіх посилань, патентів і опублікованих заявок на патенти, процитованих по всьому тексту даного опису, а також креслення включені в дану заявку за допомогою посилання в повному обсязі. Приклади Хімічна структура Рифаксиміну показана нижче на фіг. 1. Приклад 1. Тверді дисперсії рифаксиміну Різні полімери включали з рифаксиміном в тверді речовини, одержувані при використанні метанолу і сушіння розпиленням в малому об'ємі (~1 г). Використовували полімери, що включають полівінілпіролідон (ПВП) сорту K-90, фталат гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦФ) сорту 55, ацетат сукцинат гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ-АС) сортів HG і MG і поліметакрилат (Eudragit® L100-55). Тверді частинки мають склад 25:75, 50:50 і 75:25 (рифаксимін/полімер, по вазі). Одержані зразки спостерігали під поляризаційним мікроскопом після приготування і досліджували за допомогою XRPD. Результати наведені в таблицях 1-5. Подвійне заломлення з екстинкцією (В/Е) не спостерігали ні для одного із зразків, що вказує на те, що були одержані тверді частинки без кристалічного порядку. При візуальному вивченні дифрактограм XRPD цих зразків чітких піків не виявляли, що відповідає некристалічним матеріалам, як показано на фіг. 2 (з ПВП K-90), фіг. 7 (з ГПМЦ-Ф), фіг. 12 (з ГПМЦ-АС HG), фіг. 12 (з ГПМЦ-АС MG) і фіг. 17 (з Eudragit L100-55). Матеріали аналізували за допомогою мДСК, де наявність однієї температури склування (Тс) підтверджує існування некристалічної дисперсії, що повністю змішується. Всі дисперсії, приготовані з ПВП K-90, демонстрували одну уявну Т с приблизно при 185 °C (фіг. 3, 25:75 в/в), 193 °C (фіг. 4, 50:50 в/в) і 197 °C (фіг. 5, 75:25), відповідно. Зміна теплоємності (ΔCp) при Тс становила приблизно 0,3 Дж/г·ºC (J/g·ºC) для кожної дисперсії. Необоротний ендотерм, який ймовірно зумовлений присутністю залишків розчинника в матеріалах, спостерігали для кожної дисперсії Рифаксиміну/ПВП K-90 приблизно при 78ºC, 59ºC і 61ºC. На фіг. 6 Тс дисперсії рифаксиміну/ПВП K-90 збільшується при збільшенні концентрації рифаксиміну, що викликано більш високою Т с рифаксиміну (199ºC), ніж ПВП K-90 (174ºC). Існування однієї Тс може вказувати на те, що компоненти дисперсії ретельно змішані або є такими, що змішуються. Дисперсії, приготовані з іншими полімерами, також показують одну уявну Т с, як різку зворотну зміну сигналу теплового потоку при мДСК. Дисперсії, приготовані з ГПМЦ-Ф, показують Тс при 153ºC (фіг. 8, 25:75 в/в), 161ºC (фіг. 9, 50:50 в/в) і 174ºC (фіг. 10, 75:25 в/в), відповідно, з ΔCp при Тс приблизно 0,4 Дж/г·ºC. З ГПМЦ-АС HG, дисперсії показують Т с при 137ºC (фіг. 13, 25:75 в/в), 154ºC (фіг. 14, 50:50 в/в) і 177ºC (фіг. 15, 75:25 в/в), відповідно; ΔCp при Тс становить приблизно 0,4 або 0,3 Дж/г·ºC. З ГПМЦ-АС MG, дисперсії показують Т с при 140ºC (фіг. 18, 25:75 в/в), 159ºC (фіг. 19, 50:50 в/в) і 177ºC (фіг. 10, 75:25 в/в), відповідно; ΔCp при Тс становить приблизно 0,4 або 0,3 Дж/г·ºC. Дисперсії, приготовані з Eudragit L100-55, показують Тс при 141ºC з ΔCp приблизно 0,5 Дж/г·ºC (фіг. 23, 25:75 в/в), 159ºC з ΔC p приблизно 0,3 Дж/г·ºC (фіг. 24, 50:50 в/в) і 176ºC з ΔC p при Тс приблизно 0,2 Дж/г·ºC (фіг. 25, 75:25 в/в), відповідно. Аналогічним чином, як показано на фіг. 11 (з ГПМЦ-Ф), фіг. 16 (з ГПМЦ-АС HG), фіг. 21 (з ГПМЦ-АС MG) і фіг. 26 (з Eudragit L100-55), Тс матеріалу в кожному наборі дисперсій 14 UA 111824 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 рифаксиміну/полімеру збільшується при збільшенні концентрації рифаксиміну внаслідок більш високої Тс рифаксиміну. Оцінка фізичної стабільності Оцінку фізичної стабільності дисперсій рифаксиміну/полімеру проводили в умовах стресу у водних розчинах при різних біологічно релевантних умовах, включаючи 0,1н розчин HCl при 37ºC і pH 6,5 в буфері FaSSIF при 37ºC, підвищену температуру/відносну вологість (40ºC /75 % RH) і підвищену температуру/сухість (60ºC). Рентгеноаморфний зразок чистого рифаксиміну, приготований з метанолу при сушінні розпиленням, також піддавали стресу при таких же умовах з метою порівняння. Стрес в 0,1н розчині HCl при 37 °C Для оцінки фізичної стабільності зразків в 0,1н розчині HCl, витримуваному при 37 °C, проводили спостереження і одержували мікрознімки при використанні поляризованого світла в різні моменти часу, включаючи 0, 6 і 24 години, як наведено в таблиці 6. На основі відсутності двозаломлюючих частинок при спостереженні зразків за допомогою ПМ, дисперсія, приготована з ГПМЦ-АС HG і ГПМЦ-АС MG, показує найбільшу фізичну стабільність при таких конкретних умовах стресу. Результати даного дослідження для кожного зразка описані нижче. Рентгеноаморфний рифаксимін, підданий стресу в 0,1н розчині HCl при 37 °C протягом 0, 6, і 24 годин, продемонстрував подвійне заломлення/екстинкції, спостережувані через 6 годин, що вказує на присутність розсклування матеріалу. Зразки зі складом 25:75 і 50:50 (в/в) кристалізувалися за 6 годин; зразок зі складом 75:25 (в/в) кристалізувався в межах 24 годин, при цьому протягом 6 годин або раніше наявності кристалізації не спостерігали. Знижена стабільність дисперсії рифаксиміну/ПВП K-90 в 0,1н розчині HCl із збільшеною концентрацією ПВП K-90 може бути зумовлена високою розчинністю ПВП K-90 в розчині. Нерегулярні агрегати без подвійного заломлення/екстинкцій спостерігали для дисперсії, приготованої з ГПМЦ-Ф при t=0 год., початковій точці часу, коли 0,1н розчин HCl тільки додавали до твердих частинок. Через 24 години зразки зі складами 25:75 і 50:50 (в/в) залишалися у вигляді недвозаломлюючих агрегатів, не вказуючи на появу розсклування при умовах дослідження. Наявність кристалізації спостерігали для зразка складу 75:25 (в/в) через 6 годин. Подвійного заломлення/екстинкцій не спостерігали ні для однієї з дисперсій, приготованих з ГПМЦ-АС HG і ГПМЦ-АС MG, через 24 години, що дозволяє передбачити, що вказані зразки стійкі до розсклування при обробці 0,1н розчином HCl протягом 24 годин. Відносно дисперсій, приготованих з Eudragit L100-55, після обробки 0,1н розчином HCl протягом 24 годин двозаломлюючі частинки з екстинкцією спостерігали тільки в зразку зі складом 50:50 (в/в). Беручи до уваги, що кристалізацію не спостерігали для дисперсій складу 25:75 і 75:25 (в/в), невідомо, чи було таке подвійне заломлення викликане якими-небудь сторонніми матеріалами або твердими кристалічними частинками, що вказують на присутність розсклування. Стрес в буфері FaSSIF, pH 6,5, при 37 °C Оцінку фізичної стабільності приготованих дисперсій також проводили при pH 6,5 в буфері FaSSIF, що витримується при 37 °C. Рентгеноаморфний матеріал рифаксимін також піддавали стресу при таких же умовах для порівняння. Спостереження ПМ указали, що дисперсії, приготовані з ГПМЦ-АС HG і ГПМЦ-АС MG, показують найбільшу фізичну стабільність при таких умовах стресу. Рентгеноаморфний матеріал чистого рифаксиміну, кристалізувався в межах 6 годин, як і всі дисперсії рифаксиміну/ПВП K-90. Що стосується дисперсій, приготованих з ГПМЦФ, двозаломлюючі частинки з екстинкціями спостерігали в зразках зі складом 50:50 і 75:25 (в/в) в межах 6 годин, що вказує на присутність розсклування в матеріалах. Через 24 години в матеріалі дисперсії 25:75 (в/в) рифаксиміну/ГПМЦ-Ф наявність якого-небудь подвійного заломлення/екстинкцій не спостерігали. Подвійного заломлення/екстинкцій не спостерігали для всіх дисперсій, приготованих з ГПМЦ-АС HG і ГПМЦ-АС MG через 24 години, що дозволяє передбачити, що вказані зразки стійкі до розсклування при обробці буфером FaSSIF, pH 6,5, протягом 24 годин. Дисперсії рифаксиміну/Eudragit L100-55 зі складами 50:50 і 75:25 (в/в) кристалізувалися за 6 годин, при цьому в зразку складу 25:75 (в/в) через 24 години ніяких ознак кристалізації не спостерігали. Стрес в умовах 40 °C/75 % RH Зразки, включаючи всі дисперсії і рентгеноаморфний матеріал чистого рифаксиміну, оцінювали на наявність кристалізації на основі спостережень з використанням поляризаційної мікроскопії. Кожний із зразків залишався у вигляді нерегулярних агрегатів без подвійного заломлення/екстинкцій після стресу в умовах 40 °C/75 % RH протягом 7 днів.15 UA 111824 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Аналізи модульованої ДСК проводили на вибраних зразках, включаючи 25:75 (в/в) рифаксимін/ГПМЦ-Ф, 75:25 (в/в) рифаксимін/ГПМЦ-АС HG, 75:25 (в/в) рифаксимін/ГПМЦ-АС MG і 25:75 (в/в) Рифаксимін/Eudragit L100-55, для перевірки наявності розділення фаз після обробки при 40 °C/75 % RH протягом 7 днів. Всі зразки демонстрували одну уявну Т с приблизно при 148 °C (фіг. 27, 25:75 (в/в) ГПМЦ-Ф), 177 °C (фіг. 28, 75:25 (в/в) ГПМЦ-АС HG) 152 °C (фіг. 29, 75:25 (в/в) ГПМЦ-АС MG) і 140 °C (фіг. 30, 25:75 (в/в) Eudragit L100-55), відповідно, що вказує на те, що компоненти кожної дисперсії залишалися повністю такими, що змішуються, після стресу. Хоч використовували обтиснені ДСК тиглі з проколом, зробленим вручну, вихід вологи із зразка при нагріванні все ще можна спостерігати по сигналах необоротного теплового потоку. Стрес в умовах 60 °C/сухість Всі дисперсії і рентгеноаморфний матеріал чистого рифаксиміну також піддавали стресу в умовах 60 °C/сухості протягом 7 днів і оцінювали на наявність кристалізації на основі спостережень при використанні поляризаційної мікроскопії. Кожний із зразків залишався у вигляді нерегулярних агрегатів без подвійного заломлення/екстинкцій після стресу при таких умовах протягом 7 днів. Тверді дисперсії рифаксиміну, одержані при сушінні розпиленням На основі експериментальних результатів скринінгу, ГПМЦ-АС MG і ГПМЦ-Ф використовували для приготування додаткових кількостей твердих дисперсій в грамовому масштабі за допомогою сушіння розпиленням. Робочі параметри, використовувані для обробки, представлені в таблиці 9. На основі візуального спостереження обидві дисперсії були рентгеноаморфними згідно з XRPD (фіг. 31 і фіг. 36). Дослідження дисперсії 50:50 (в/в) рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG Дослідження і результати для дозування 50 % API з ГПМЦ-АС MG наведені в таблиці 10. Зразок був рентгеноаморфним за результатами XRPD високого розрізнення. Одну Т с приблизно при 154 °C спостерігали при помітній різкій зворотній зміні сигналу теплового потоку в мДСК із зміною теплоємності 0,4 Дж/г·°С. Необоротний ендотерм спостерігали приблизно при 39 °C, що ймовірно було зумовлено присутністю залишків розчинника в матеріалах (фіг. 32). Аналіз ТГ-ІЧ виконували з метою визначення вмісту летких речовин при нагріванні. Дані ТГА для цього матеріалу показані на фіг. 34. До ~100 °C втрата ваги становила 0,5 %. Графік Грама-Шмідта, відповідний повній ІЧ-інтенсивності, пов'язаній з леткими речовинами, що виходять з твердого матеріалу при нагріванні з кроком 20 °C/хв., показаний на фіг. 33. Суттєве збільшення інтенсивності випускання летких речовин спостерігали через ~8 хвилин, з максимумом при ~11,5 хвилини. Каскадна діаграма (фіг. 34) і відповідний ІЧ-спектр (фіг. 35) вказують на втрату води, що виділяється до ~8 хвилин, потім вихід метанолу, а після цього - деяких невідомих летких речовин. Це узгоджується з різкою зміною кута нахилу в ТГА і може вказувати на розкладання матеріалу. Дослідження дисперсії 25:75 (в/в) рифаксиміну/ГПМЦ-Ф Дослідження і результати для дисперсії ГПМЦ-Ф з дозуванням 25 % API наведені в таблиці 11. Тверда речовина була рентгеноаморфною за результатами XRPD високого розрізнення (фіг. 36). За даними мДСК була присутня одна Т с приблизно при 152 °C по помітній різкій зворотній зміні сигналу теплового потоку. Зміна теплоємності становила 0,4 Дж/г·°С (фіг. 37). Необоротний ендотерм, який ймовірно зумовлений присутністю залишків розчинника в матеріалах, спостерігали приблизно при 46 °C. Леткі речовини, утворювані при нагріванні, аналізували за допомогою ТГ-ІЧ. Повна втрата ваги зразка становила приблизно 1,5 % ваг. до 100 °C, при цьому різку зміну кута нахилу спостерігали приблизно при 178 °C (фіг. 38). Графік Грама-Шмідта (фіг. 39) показав невелике збільшення інтенсивності при нагріванні через ~2 хвилини, з подальшою незначною зміною інтенсивності до ~9 хвилин. Потім різку зміну інтенсивності можна було спостерігати з максимумом при ~11 хвилинах, з подальшим кінцевим збільшенням інтенсивності за межами ~12 хвилин. Як помітно на каскадній діаграмі (фіг. 39), деякі леткі речовини виділялися протягом всього періоду нагрівання (дані показані на фіг. 40 з використанням відповідного ІЧ-спектра в різних точках часу як приклад). Зразок виділяв воду протягом всього періоду нагрівання, а також метанол через ~9 хвилин. Дослідження змішуваності дисперсії за допомогою багатовимірного аналізу суміші Відносно дисперсій рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG, приготованих при сушінні розпиленням, проводили багатовимірний аналіз суміші, використовуючи дані XRPD для дослідження фізичного стану компонентів і перевірки на наявність змішуваності. Аналіз проводили за допомогою MATLAB (v7.6.0) і Unscrambler (v9.8), при цьому його не виконували згідно з керівництвом cGMP. Дифрактограми XRPD всіх зразків обрізали по базовій лінії, коректували і нормалізували по одиничній площі перед аналізом. Оброблені дифрактограми XRPD показані на фіг. 41. 16 UA 111824 C2 5 10 У аналізі Рифаксимін і ГПМЦ-АС MG, як передбачали, були відділеними фазами (відсутність змішуваності), і композиції Рифаксиміну і ГПМЦ-АС MG в кожному зразку оцінювали на основі даного припущення. Як показано на фіг. 42, передбачувані відношення Рифаксиміну до ГПМЦАС MG, основані на чистих розділених фазах, не узгоджувалися із зразками реальних композицій, особливо у випадку зразків з високим вмістом ГПМЦ-АС MG (низьке дозування Рифаксиміну). Крім того, одержували теоретичні дифрактограми XRPD для Рифаксиміну і ГПМЦ-АС MG, основані на допущенні розділених фаз (фіг. 43), в порівнянні з реальними експериментальними дифрактограмами XRPD для Рифаксиміну (фіг. 44) і ГПМЦ-АС MG (фіг. 45). Хоч обчислена теоретична дифрактограма Рифаксиміну подібна його експериментальній дифрактограмі, теоретична дифрактограма ГПМЦ-АС MG сильно відрізняється від її експериментальної дифрактограми. Обидва результати вказують на те, що Рифаксимін і ГПМЦАС MG є не розділеними фазами, а змішуваними в дисперсії. Відмінності між передбачуваними і фактичними композиціями ймовірно зумовлені взаємодією між Рифаксиміном і ГПМЦ-АС MG. Таблиця 1 Спроби одержання твердої дисперсії рифаксиміну/ПВП K-90 за допомогою сушіння розпиленням Опис (a, b) Форма/опис Аналіз (25:75) ПВП K-90 Оранжева тверда речовина, нерегулярні агрегати, немає B/E XRPD (50:50) ПВП K-90 Оранжева тверда речовина, нерегулярні агрегати, немає B/E XRPD (75:25) ПВП K-90 Оранжева тверда речовина, нерегулярні агрегати, немає B/E XRPD мДСК мДСК мДСК Результат (c) рентгеноаморф. 185ºС (Тс, середня точка); 0,3 Дж/г·ºС (ΔCp) рентгеноаморф. 193ºС (Тс, середня точка); 0,3 Дж/г·ºС (ΔCp) рентгеноаморф. 197ºС (Тс, середня точка); 0,3 Дж/г·°С (ΔCp) (a): приблизне відношення рифаксиміну до полімеру, по вазі; (b): зразки після одержання зберігали в морозильній камері над вологопоглиначем. 15 Таблиця 2 Спроби одержання твердої дисперсії рифаксиміну/ГПМЦ-Ф за допомогою сушіння розпиленням Опис (a, b) Форма/опис Аналіз XRPD (25:75) ГПМЦ-Ф Оранжева тверда речовина, нерегулярні агрегати, немає B/E (50:50) ГПМЦ-Ф Оранжева тверда речовина, нерегулярні агрегати, немає B/E XRPD (75:25) ГПМЦ-Ф Оранжева тверда речовина, нерегулярні агрегати, немає B/E XRPD мДСК мДСК мДСК Результат (c) рентгеноаморф. 153ºС (Тс, середня точка); 0,4 Дж/г·ºС (ΔCp) рентгеноаморф. 161ºС (Тс, середня точка); 0,4 Дж/г·ºС (ΔCp) рентгеноаморф. 174ºС (Тс, середня точка); 0,4 Дж/г·ºС (ΔCp) (a): приблизне відношення рифаксиміну до полімеру, по вазі; (b): зразки після одержання зберігали в морозильній камері над вологопоглиначем. 17 UA 111824 C2 Таблиця 3 Спроби одержання твердої дисперсії рифаксиміну/ГПМЦ-АС HG за допомогою сушіння розпиленням Опис (a, b) Форма/опис Аналіз XRPD (25:75) ГПМЦ-АС HG Оранжева тверда речовина, нерегулярні агрегати, немає B/E (50:50) ГПМЦ-АС HG Оранжева тверда речовина, нерегулярні агрегати, немає B/E XRPD (75:25) ГПМЦ-АС HG Оранжева тверда речовина, нерегулярні агрегати, немає B/E XRPD мДСК мДСК мДСК Результат (c) рентгеноаморф. 137ºС (Тс, середня точка); 0,4 Дж/г·ºС (ΔCp) рентгеноаморф. 154ºС (Тс, середня точка); 0,4 Дж/г·ºС (ΔCp) рентгеноаморф. 177ºС (Тс, середня точка); 0,3 Дж/г·ºС (ΔCp) (a): приблизне відношення рифаксиміну до полімеру, по вазі; (b): зразки після одержання зберігали в морозильній камері над вологопоглиначем. Таблиця 4 Спроби одержання твердої дисперсії рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG за допомогою сушіння розпиленням Опис (a, b) Форма/опис Аналіз XRPD (25:75) ГПМЦ-АС MG Оранжева тверда речовина, нерегулярні агрегати, немає B/E (50:50) ГПМЦ-АС MG Оранжева тверда речовина, нерегулярні агрегати, немає B/E XRPD (75:25) ГПМЦ-АС MG Оранжева тверда речовина, нерегулярні агрегати, немає B/E XRPD мДСК мДСК мДСК Результат (c) рентгеноаморф. 140ºС (Тс, середня точка); 0,4 Дж/г·ºС (ΔCp) рентгеноаморф. 159ºС (Тс, середня точка); 0,4 Дж/г·ºС (ΔCp) рентгеноаморф. 177ºС (Тс, середня точка); 0,3 Дж/г·ºС (ΔCp) (a): приблизне відношення рифаксиміну до полімеру, по вазі; (b): зразки після одержання зберігали в морозильній камері над вологопоглиначем. Таблиця 5 Спроби одержання твердої дисперсії рифаксиміну/Eudragit L100-55 за допомогою сушіння розпиленням Опис (a, b) Форма/опис (25:75) Світло-оранжева тверда речовина, Eudragit L100-55 нерегулярні агрегати, немає B/E Аналіз XRPD мДСК (50:50) Оранжева тверда речовина, Eudragit L100-55 нерегулярні агрегати, немає B/E XRPD (75:25) Оранжева тверда речовина, Eudragit L100-55 нерегулярні агрегати, немає B/E XRPD мДСК мДСК Результат (c) рентгеноаморф. 141ºС (Тс, середня точка); 0,5 Дж/г·ºС (ΔCp) рентгеноаморф. 159ºС (Тс, середня точка); 0,3 Дж/г·ºС (ΔCp) рентгеноаморф. 176ºС (Тс, середня точка); 0,2 Дж/г·ºС (ΔCp) (a): приблизне відношення рифаксиміну до полімеру, по вазі; (b): зразки після одержання зберігали в морозильній камері над вологопоглиначем. 18 UA 111824 C2 Таблиця 6 Оцінка фізичної стабільності в 0,1н HCl при 37ºC рифаксиміну і дисперсій рифаксиміну, приготовлених в метанолі за допомогою сушіння розпиленням (100:0) Чистий рифаксимін Час (b) Форма/опис 0 Опис (a) Аналіз ПМ 6 год. Оранжева тверда речовина, ПМ без залишку рідини 24 год. Оранжева тверда речовина, ПМ каламутний розчин 0 (25:75) ПВП K-90 Оранжева тверда речовина, ПМ розчин злегка жовтий Оранжева тверда речовина, 24 год. ПМ розчин злегка жовтий 6 год. 0 (50:50) ПВП K-90 ПМ 6 год. ПМ Оранжева тверда речовина, ПМ розчин злегка жовтий Оранжева тверда речовина, 24 год. залишилася невелика ПМ кількість рідини 0 (75:25) ПВП K-90 Оранжева тверда речовина, ПМ розчин злегка жовтий Оранжева тверда речовина, 24 год. залишилася невелика ПМ кількість рідини 6 год. 0 (25:75) ГПМЦ-Ф Світло-оранжева тверда ПМ речовина, каламутна рідина Оранжева тверда речовина, 24 год. ПМ каламутна рідина ПМ Оранжева тверда речовина, ПМ каламутна рідина Оранжева тверда речовина, 24 год. ПМ розчин каламутний 6 год. 0 (75:25) ГПМЦ-Ф ПМ 6 год. 0 (50:50) ГПМЦ-Ф ПМ 6 год. ПМ Оранжева тверда речовина, ПМ каламутна рідина Оранжева тверда речовина, 24 год. залишилася невелика ПМ кількість рідини 19 Результати агр., нерег., немає B/E агр., нерег., немає B/E агр., немає B/E + небагато B/E частинок чітко видні B/E частинки агр., немає B/E + небагато B/E частинок агр., нерег., немає B/E агр., нерег., немає B/E агр., немає B/E+B/E частинки чітко видні B/E частинки агр., немає B/E+B/E частинки агр., нерег., немає B/E агр., нерег., немає B/E агр., немає B/E + небагато B/E частинок чітко видні B/E частинки більшість агр., немає B/E + небагато B/E частинок чітко видні B/E частинки агр., нерег., немає B/E агр., нерег., немає B/E агр., немає B/E агр., немає B/E агр., немає B/E декілька B/E частинок в полі зору агр., нерег., немає B/E агр., нерег., немає B/E агр., немає B/E агр., немає B/E агр., немає B/E агр., немає B/E агр., нерег., немає B/E агр., нерег., немає B/E агр., немає B/E агр., немає B/E агр., немає B/E агр., немає B/E агр., нерег., немає B/E агр., нерег., немає B/E агр., немає B/E + небагато B/E частинок чітко видні B/E частинки спостерігаються B/E частинки чітко видні B/E частинки UA 111824 C2 Продовження таблиці 6 0 (25:75) ГПМЦ-АС HG Оранжева тверда речовина в каламутній рідині Оранжева тверда речовина 24 год. в каламутному розчині 6 год. 0 (50:50) ГПМЦ-АС HG ПМ ПМ ПМ Оранжева тверда речовина, ПМ каламутна рідина Оранжева тверда речовина 24 год. ПМ в каламутному розчині 6 год. 0 (75:25) ГПМЦ-АС HG ПМ ПМ Оранжева тверда речовина, ПМ каламутна рідина Оранжева тверда речовина 24 год. ПМ + каламутний розчин 6 год. 0 6 год. (25:75) ГПМЦ-АС MG 24 год. 0 ПМ Світло-оранжева тверда ПМ речовина в каламутній рідині Оранжева тверда речовина, ПМ розчин злегка жовтий ПМ Оранжева тверда речовина, ПМ рідина каламутна Оранжева тверда речовина в каламутному розчині ПМ 0 (75:25) ГПМЦ-АС MG 6 год. 24 год. (50:50) ГПМЦ-АС MG ПМ Оранжева тверда речовина, ПМ рідина каламутна Оранжева тверда речовина 24 год. ПМ в каламутній рідині 6 год. 0 (25:75) Eudragit L100-55 ПМ Світло-оранжева тверда ПМ речовина в каламутній рідині Оранжева тверда речовина 24 год. ПМ в каламутному розчині 6 год. 0 (50:50) Eudragit L100-55 ПМ 6 год. Оранжева тверда речовина в каламутній рідині ПМ 24 год. Оранжева тверда речовина в каламутному розчині ПМ 20 агр., нерег., немає B/E агр., нерег., немає B/E B/E частинки не спостерігаються B/E частинки не спостерігаються B/E частинки не спостерігаються B/E частинки не спостерігаються агр., нерег., немає B/E агр., нерег., немає B/E B/E частинки не спостерігаються B/E частинки не спостерігаються B/E частинки не спостерігаються агр., нерег., немає B/E агр., нерег., немає B/E B/E частинки не спостерігаються B/E частинки не спостерігаються агр., немає B/E агр., немає B/E агр., нерег., немає B/E агр., нерег., немає B/E B/E частинки не спостерігаються більшість агр., немає B/E + небагато B/E частинок B/E частинки здаються волокноподібними, імовірно через домішки сторонніх матеріалів агр., нерег., немає B/E агр., нерег., немає B/E агр., немає B/E + небагато B/E частинок, імовірно через домішки сторонніх матеріалів чітко видні B/E частинки B/E частинки не спостерігаються B/E частинки не спостерігаються агр., нерег., немає B/E агр., нерег., нет B/E B/E частинки не спостерігаються B/E частинки не спостерігаються B/E частинки не спостерігаються агр., немає B/E агр., нерег., немає B/E агр., нерег., немає B/E B/E частинки не спостерігаються B/E частинки не спостерігаються агр., нерег., немає B/E агр., нерег., немає B/E B/E частинки не спостерігаються за виключенням 2 частинок загалом немає B/E, небагато B/E частинок в центрі чітко видні B/E частинки UA 111824 C2 Продовження таблиці 6 0 (75:25) Eudragit L100-55 ПМ Оранжева тверда речовина, ПМ рідина каламутна Оранжева тверда речовина 24 год. ПМ в каламутній рідині 6 год. агр., нерег., немає B/E агр., нерег., немає B/E агр., немає B/E агр., немає B/E агр., немає B/E (a): приблизне відношення рифаксиміну до полімеру, по вазі; (b): час є сукупним і приблизним; 100 мкл 0,1н розчину HCl додавали в зразки при t=0; (c): 100 мкл 0,1н розчину HCl додавали в зразок після ПМ-аналізу в 6 годин. Таблиця 7 Оцінка фізичної стабільності в умовах 40ºC/75 % RH/7 днів для рифаксиміну і дисперсій рифаксиміну, приготовлених в метанолі за допомогою сушіння розпиленням Опис (a) (100:0) Чистий рифаксимін (25:75) ПВП K-90 (50:50) ПВП K-90 (75:25) ПВП K-90 Форма/опис Оранжева тверда речовина, суха Темно-жовта тверда речовина, суха Оранжева тверда речовина, суха Оранжева тверда речовина, суха (25:75) ГПМЦ-Ф Світло-оранжева тверда речовина, суха (50:50) ГПМЦ-Ф (75:25) ГПМЦ-Ф (25:75) ГПМЦ-АС HG (50:50) ГПМЦ-АС HG Оранжева тверда речовина, суха Оранжева тверда речовина, суха Світло-оранжева тверда речовина, суха Оранжева тверда речовина, суха (75:25) ГПМЦ-АС HG Оранжева тверда речовина, суха (25:75) ГПМЦ-АС MG (50:50) ГПМЦ-АС MG (75:25) ГПМЦ-АС MG Світло-оранжева тверда речовина, суха Оранжева тверда речовина, суха Оранжева тверда речовина, суха (25:75) Eudragit L100-55 Світло-оранжева тверда речовина, суха Аналіз Результати ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., нет B/E 148ºС (Тс, середня точка); 0,3 Дж/г·ºС (ΔCp) мДСК ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E 177ºС (Тс, середня точка); 0,5 Дж/г·ºС (ΔCp) мДСК ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ мДСК ПМ агр., нерег., немає B/E 152ºС (Тс, середня точка); агр., нерег., немає B/E 140ºС (Тс, середня точка); 0,5 Дж/г·ºС (ΔCp) мДСК (50:50) Оранжева тверда ПМ Eudragit L100-55 речовина, суха (75:25) Оранжева тверда ПМ Eudragit L100-55 речовина, суха (a): приблизне відношення Рифаксиміну до полімеру, по вазі; (b): аналіз не обробляли згідно з cGMP. 21 агр., нерег., немає B/E агр., нерег., немає B/E UA 111824 C2 Таблиця 8 Оцінка фізичної стабільності в умовах 60ºC/сухості/7 днів для рифаксиміну і дисперсій рифаксиміну, приготовлених в метанолі за допомогою сушіння розпиленням Опис (a) (100:0) Чистий рифаксимін (25:75) ПВП K-90 (50:50) ПВП K-90 (75:25) ПВП K-90 (25:75) ГПМЦ-Ф (50:50) ГПМЦ-Ф (75:25) ГПМЦ-Ф (25:75) ГПМЦ-АС HG (50:50) ГПМЦ-АС HG (75:25) ГПМЦ-АС HG (25:75) ГПМЦ-АС MG (50:50) ГПМЦ-АС MG (75:25) ГПМЦ-АС MG (25:75) Eudragit L100-55 (50:50) Eudragit L100-55 (75:25) Eudragit L100-55 Форма/опис Оранжева тверда речовина Оранжева тверда речовина Оранжева тверда речовина Оранжева тверда речовина Світло-оранжева тверда речовина Оранжева тверда речовина Оранжева тверда речовина Світло-оранжева тверда речовина Оранжева тверда речовина Оранжева тверда речовина Світло-оранжева тверда речовина Оранжева тверда речовина Оранжева тверда речовина Світло-оранжева тверда речовина Оранжева тверда речовина Оранжева тверда речовина Аналіз Результати ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E ПМ агр., нерег., немає B/E (a): приблизне відношення Рифаксиміну до полімеру, по вазі. Таблиця 9 Параметри для твердих дисперсій рифаксиміну при сушінні розпиленням Опис (a) (50:50) ГПМЦ-АС MG, ~10 г об'єм (25:75) ГПМЦФ, ~10 г об'єм Темп. на входе, (устан., ºC) Витяжка % Темп. на Насос % входе, (вимір., ºC) 120 95 40-30 120 95 45-30 Темп. на виході, (вимір., ºC) Швидкість розпилення (b) мл/хв. 120-119 60-45 9,6 120-119 55-43 9,7 (a): приблизне відношення Рифаксиміну до полімеру, по вазі; (b): витрати оцінені в 30 %-му насосі. 22 UA 111824 C2 Таблиця 10 Дослідження 50:50 (в/в) дисперсії рифаксиміну/ГПМЦ-АС МГ, одержаної при сушінні розпиленням Аналіз XRPD Результати рентгеноаморфна 154ºC (середня точка, Тс) 0,4 Дж/г·ºC (ΔСр) 0,5 % ваг. (втрата до 100ºC) 199ºC (початок, помітне розклад.) вода, метанол і невідомі леткі речовини мДСК ТГ-ІЧ Таблиця 11 Дослідження 25:75 (в/в) дисперсії рифаксиміну/ГПМЦ-Ф, одержаної при сушінні розпиленням Аналіз Результати рентгеноаморфна 152 °C (середня точка, Тс) 0,4 Дж/г·ºC (ΔСр) 1,5 % ваг. (втрата до 100ºC) 178ºC (початок, помітне розклад.) вода, метанол XRPD мДСК ТГ-ІЧ Таблиця 12 Дані зразків дисперсій рифаксиміну для аналізу розчинення в буфері FaSSIF, pH 6,52, при 37ºC Опис (a) Місткість для розчинення № 1 2 3 4 5 6 ID зразка (50:50) ГПМЦ-АС MG 4042-97-01 (25:75) ГПМЦ-Ф 4103-01-01 Маса твердих речовин (мг) 122,1 120,5 121,4 242,5 239,2 242,4 Об'єм буфера (мл) 300 300 (a): приблизне відношення рифаксиміну до полімеру, по вазі. Таблиця 13 Концентрації рифаксиміну дисперсії 50:50 (в/в) рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG в буфері FaSSIF, pH 6,52, при 37ºC Місткість для розчинення № Час (хв.) 1 5 10 15 30 60 90 120 1440 Розрідження (c) 4 5 23 Оптичне поглинання Концентрація (мкг/мл) (d) 0,0159 0,34 0,0346 2,53 0,0569 5,13 0,09655 9,75 0,1626 17,46 0,2216 24,35 0,25625 28,39 0,4093 184,99 UA 111824 C2 Продовження таблиці 13 2 3 5 10 15 30 60 90 120 1440 5 10 15 30 60 90 120 1440 2 4 4 0,02895 0,0304 0,04655 0,104 0,17755 0,248 0,3065 0,3944 0,0107 0,02555 0,03975 0,08735 0,1766 0,25815 0,32055 0,4202 3,73 2,04 3,92 10,62 19,21 27,43 34,25 178,04 -0,26 1,47 3,13 8,68 19,10 28,61 35,89 190,08 (c): деякі зразки розбавляли перед аналізом, щоб уникнути імовірності випадіння з лінійного діапазону приладу; (d): дані оптичного поглинання менше 0,05 знаходилися нижче межі чутливості приладу і тому концентрація, обчислена по таких значеннях оптичного поглинання, є приблизним значенням. Таблиця 14 Концентрації рифаксиміну дисперсії 25:75 (в/в) рифаксиміну/ГПМЦ-Ф в буфері FaSSIF, pH 6,52, при 37ºC Місткість для розчинення № 4 5 6 Час (хв.) Розрідження (d) 5 10 15 30 60 90 120 1440 5 10 15 30 60 90 120 1440 5 10 15 30 60 90 120 1440 4 4 4 24 Оптичне поглинання (e) 0,01555 0,03395 0,0528 0,12235 0,2643 0,37355 0,455 0,39465 0,0329 0,06805 0,07905 0,13745 0,242 0,32595 0,40555 0,38525 0,0155 0,057 0,09415 0,17145 0,2724 0,36815 0,43155 0,3838 Концентрація (мкг/мл) 0,30 2,45 4,65 12,77 29,33 42,08 51,58 178,16 2,33 6,43 7,71 14,53 26,73 36,52 45,81 173,77 0,30 5,14 9,47 18,49 30,27 41,45 48,84 173,09 UA 111824 C2 (d): деякі зразки розбавляли перед аналізом, щоб уникнути імовірності випадіння з лінійного діапазону приладу; (e): дані оптичного поглинання менше 0,05 знаходилися нижче межі чутливості приладу і тому концентрація, обчислена по таких значеннях оптичного поглинання, є приблизним значенням. Таблиця 15 Усереднені концентрації дисперсій 50:50 (в/в) рифаксиміну/ГПМЦ-АС MG в буфері FaSSIF, pH 6,52, при 37ºC Опис (a) Місткість для розчинення № (50:50) ГПМЦАС MG 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Час (хв.) 5 10 15 30 60 90 120 1440 Концентрація (мкг/мл) 0,34 3,73 -0,26 2,53 2,04 1,47 5,13 3,92 3,13 9,75 10,62 8,68 17,46 19,21 19,10 24,35 27,43 28,61 28,39 34,25 35,89 184,99 178,04 190,08 Середня концентрація (мкг/мл) Стандартне відхилення 1,27 b 2,154 2,01 b 0,5284 4,06 b 1,008 9,69 0,970 18,59 0,977 26,80 2,202 32,85 3,945 184,37 6,0455 (a): приблизне відношення рифаксиміну до полімеру, по вазі; (b): дані оптичного поглинання менше 0,05 знаходилися нижче межі чутливості приладу і тому концентрація, обчислена по таких значеннях оптичного поглинання, є приблизним значенням. Таблиця 16 Усереднені концентрації дисперсії 25:75 (в/в) рифаксиміну/ГПМЦ-Ф в буфері FaSSIF, pH 6,52, при 37ºC Опис (a) (25:75) ГПМЦ-Ф Місткість для розчинення № 4 5 6 4 5 6 4 5 6 Час (хв.) Концентрація (мкг/мл) 0,30 2,33 0,30 2,45 6,43 5,14 4,65 7,71 9,47 5 10 15 25 Середня концентрація (мкг/мл) Стандартне відхилення 0,98 b 1,171 4,67 b 2,030 7,28 2,442 UA 111824 C2 Продовження таблиці 16 (25:75) ГПМЦ-Ф 4 5 6 4 5 6 4 5 6 4 5 6 4 5 6 12,77 14,53 18,49 29,33 26,73 30,27 42,08 36,52 41,45 51,58 45,81 48,84 178,16 173,77 173,09 30 60 90 120 1440 15,26 2,935 28,78 1,840 40,02 3,041 48,75 2,886 175,01 2,749 (a): приблизне відношення рифаксиміну до полімеру, по вазі; (b): дані оптичного поглинання менше 0,05 знаходилися нижче межі чутливості приладу і тому концентрація, обчислена по таких значеннях оптичного поглинання, є приблизним значенням. Таблиця 17 Аналіз дисперсій рифаксиміну після аналізу розчинення в буфері FaSSIF, pH 6,52, при 37ºC Опис (a) Місткість для розчинення № Аналіз 1 2 ПМ 4 5 ПМ ПМ 6 (25:75) ГПМЦ-Ф ПМ 3 (50:50) ГПМЦ-АС MG ПМ ПМ Результати B/E не спостерігали зміна поля зору, немає B/E B/E не спостерігали зміна поля зору, немає B/E B/E не спостерігали загалом B/E немає, тільки 1 B/E частинка в полі зору B/E пластівці і пластинки не B/E матеріалу + B/E пластівці не B/E матеріалу + B/E пластівці і пластинки (a): приблизне відношення рифаксиміну до полімеру, по вазі. Тип ПРИЛАДИ ПОЛІМЕР Скорочення XRPD мДСК ТГ-ІЧ ПМ УФ ГПМЦ-АС ГПМЦ-Ф Eudragit L100 ПВП K-90 Скорочення Повна назва/опис рентгенівська порошкова дифрактометрія модульована диференційна скануюча калориметрія термогравіметрія-ІЧ-спектроскопія поляризаційна мікроскопія УФ-спектроскопія ацетат сукцинат гідроксипропілметилцелюлози фталат гідроксипропілметилцелюлози аніонні полімери з метакриловою кислотою як функціональною групою, розчинення при pH>6,0 полівінілпіролідон, сорт K-90 5 26 UA 111824 C2 Продовження Скорочення РЕЗУЛЬТАТИ 5 10 Tс ΔCP рентгеноаморф. агр. нерег. розклад. В E температура склування зміна теплоємності аморфний агрегати нерегулярний розкладання подвійне променезаломлення екстинкція Приклад 2. Потрійна дисперсія 50:50 (в/в) рифаксиміну:ГПМЦ-АС MG Потрійну дисперсію 50:50 (в/в) рифаксиміну:ГПМЦ-АС MG з 5,9 % ваг. Pluronic F-127 приготовляли у великому об'ємі (що містить приблизно 110 г рифаксиміну) за допомогою сушіння розпиленням. В даному описі розкриті аналітичні характеристики потрійної дисперсії рифаксиміну в тому вигляді, в якому вона була одержана, і після стресу зразків при 70ºC/75 % RH протягом 1 тижня і 3 тижнів, а також після стресу зразка при 40ºC/75 % RH протягом 6 тижнів і 12 тижнів. Дослідження потрійної дисперсії рифаксиміну Характеристики висушеної розпиленням потрійної дисперсії рифаксиміну (50:50 (в/в) рифаксимін:ГПМЦ-АС MG з 5,9 % ваг. Pluronic F-127) описані в таблиці 18. Таблиця 18 Характеристики об'єднаної твердої фази потрійних дисперсій рифаксиміну - сушіння розпиленням ID зразка 4103-74-01a Аналіз XRPD мДСК ТГ-ІЧ ІЧ-НПВО Раман СЕМ ПМ PSA ДСП 4074-89-01 (c) XRPD Результати (b) рентгеноаморфний 136ºC (середня точка, Тс) 0,4 Дж/г·ºC (ΔСр) 0,7 % ваг. (втрата до 100ºC) 202 °C (початок, випаровування і помітне розклад.) метанол і, можливо, оцтова кислота відповідає структурі відповідає структурі скупчення зруйнованих сфер ізометричні частинки нерегулярної форми d10 (мкм): 3,627, d50 (мкм): 8,233, d90 (мкм): 17,530 0,13 % ваг. (втрата на 5 %RH) 11,14 % ваг. (приріст 5-95 % RH) 10,80 % ваг. (втрата 95-5 % RH) рентгеноаморфний (b): температури округляли до найближчого порядку; ΔC p округляли до одного знака після коми і % ваг. округляли до одного знака після коми. 15 20 25 Одержували дифрактограму XRPD високого розрізнення, і матеріал був рентгеноаморфним (фіг. 46). За результатами мДСК (фіг. 47) спостерігали одну уявну Т с при різкій зворотній зміні сигналу теплового потоку приблизно при 136 °C із зміною теплоємності при Т с приблизно 0,4 Дж/г·°С. Проводили термогравіметричний аналіз в поєднанні з ІЧ-спектроскопією (ТГ-ІЧ) для аналізу летких речовин, утворюваних при нагріванні. Повна втрата ваги зразка становила приблизно 0,7 % ваг. до 100 °C, при цьому різку зміну кута нахилу спостерігали приблизно при 202 °C (фіг. 48). Графік Грама-Шмідта відповідає повній ІЧ-інтенсивності, пов'язаній з леткими речовинами, що виходять із зразка при нагріванні з кроком 20 °C/хв. Згідно з Грамом-Шмідтом, незначне збільшення інтенсивності при нагріванні спостерігали до ~7 хвилин, з подальшим різким збільшенням інтенсивності з максимумом при ~11,8 хв. Каскадна діаграма (дані не показані) 27 UA 111824 C2 5 10 15 20 25 30 даного зразка вказує на утворення летких речовин при нагріванні після ~7 хвилин (дані показані на фіг. 49, з використанням відповідного ІЧ-спектра в різні моменти часу, як приклад), при цьому леткі речовини ідентифікували як залишковий метанол з робочого розчинника при сушінні розпиленням і, можливо, оцтову кислоту з ГПМЦ-АС MG. Методи коливальної спектроскопії, включаючи ІЧ і Раман, використовували для додаткового аналізу даної потрійної дисперсії. Накладення ІЧ-спектрів дисперсії і рентгеноаморфного рифаксиміну показане на фіг. 50. Виходячи з візуального дослідження, два спектри є дуже схожими. Подібні спостереження можуть бути одержані при порівнянні Раман-аналізу (фіг. 51). Зразок складається зі скупчень зруйнованих сфер. Розміри сфер не однорідні і змінюються в межах від трохи більше до набагато менше ніж 10 мкм. Одержували зображення PLM (ПМ) (дані не показані) твердих частинок, диспергованих в мінеральному маслі, які вказують, що зразок передусім складався з ізометричних частинок нерегулярної форми довжиною приблизно 5-15 мкм, причому деякі скупчення мали довжину 2050 мкм. Аналіз розміру частинок (PSA) (фіг. 52) вказує, що 50 % частинок мають розмір менше 8,233 мкм і 90 % частинок мають розмір менше 17,530 мкм. Дані одержували в 2 % розчині (в./об.) лецитину в Isopar G. Ізотерма ДСП твердої речовини показана на фіг. 53. Матеріал демонстрував втрату 0,13 % ваг. при зрівноваженні в умовах 5 % RH. Потім вага твердих речовин збільшувалася на 11,14 % ваг. від 5 % до 95 % RH, і спостерігалося деяке зменшення ваги на 10,80 % ваг. при десорбції з 95 % до 5 % RH. Аналіз XRPD твердих речовин, одержаних після завершення етапу десорбції, не виявив присутності чітких піків, характерних для кристалічної речовини (фіг. 54). Оцінка фізичної стабільності потрійної дисперсії рифаксиміну Оцінка фізичної стабільності даної потрійної дисперсії рифаксиміну відбувається в цей час шляхом витримування твердих речовин в різних умовах з підвищеною температурою/відносною вологістю, включаючи 25 °C/60 % RH, 40 °C/75 % RH і 70 °C/75 % RH, протягом тривалого періоду часу. У встановленому часовому інтервалі, наприклад через 1 тиждень, 3 тижні, 6 тижнів і 12 тижнів, вибрані зразки видаляли зі стресових умов для дослідження. У таблиці 19 наведені результати дослідження зразків, які піддавали стресу в умовах 70 °C/75 % RH протягом 1 тижня і 3 тижнів, і зразка, який піддавали стресу в умовах 40 °C/75 % RH протягом 6 тижнів. Таблиця 19 Оцінка фізичної стабільності потрійної дисперсії рифаксиміну Умови Час 70ºC/75 % RH 1 тиждень 70ºC/75 % RH 40ºC/75 % RH 40ºC/75 % RH 3 тижні 6 тижнів 12 тижнів Форма/опис Оранжева тверда речовина, агрегати, немає B/E Темно-оранжева тверда речовина, агрегати, немає B/E Оранжева тверда речовина, агрегати, немає B/E Оранжева тверда речовина, агрегати, немає B/E Аналіз XRPD мДСК СЕМ KF XRPD мДСК СЕМ KF XRPD мДСК СЕМ KF XRPD мДСК СЕМ KF Результати (a) рентгеноаморфна 134ºC (середня точка, Тс) 0,4 Дж/г·ºC (ΔCp) скупчення зруйнованих сфер 3,80 % рентгеноаморфна 134 °C (середня точка, Тс) 0,4 Дж/г·ºC (ΔCp) скупчення зруйнованих сфер 3,19 % рентгеноаморфна 133ºC (середня точка, Тс) 0,4 Дж/г·ºC (ΔCp) скупчення зруйнованих сфер 4,05 % рентгеноаморфна 132ºC (середня точка, Тс) 0,5 Дж/г·ºC (ΔCp) скупчення зруйнованих сфер 3,37 % (a): температури округляли до найближчого порядку; ΔC p округляли до одного знака після коми. 28