Спосіб одержання n,n-диметил-2-[5-(1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1н-індол-3-іл]-етиламіну та 2-[5-(1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1н-індол-3-іл]-етиловий спирт

1 Способ получения г\1,г\1-диметил-2-[5-(1,2,4триазол-1-илметил)-1Н-индол-3-ил]-этиламина формулы V ТА 2 аминобензилтриазола формулы NH 2 Д где галоген представляет собой Вг или J с защищенным бутинольным производным формулы II OR1 (СН 2 ) 2 NMe, 2 R -N н ,v отличающийся тем, что он включает стадию обработки 2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-индол-3-ил]этилового спирта формулы IV ОН Н IV мезилхлоридом при -20°С в сухом тетраги дроф уране в течение времени, достаточного для образования in situ промежуточного мезилата и последующую стадию обработки промежуточного мезилата 40%ным водным диметиламином в течение времени, достаточного для образования соединения формулы V 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что соединение формулы IV получают обработкой З-галоген-4 ,11 где R1 представляет Н, SiR3a, R представляет SiR3a, R3a представляет линейный или разветвленный d С4 алкил или тетрагидропиранил, причем процесс осуществляют в ДМФ при 70-120°С в присутствии ацетата палладия и в присутствии неорганического соединения, выполняющего функцию акцептора протона и не взаимодействующего химически с катализатором, с последующим снятием защитных групп обработкой слабой кислотой до образования соединения формулы IV 3 Способ по п 2, отличающийся тем, что указанный галоген представляет собой J 4 Способ по п 2, отличающийся тем, что указанный SiR3a радикал выбран из триметилсилила, триэтилсилила, трибутилсилила, триизопропилсилила, диметилтретбутилсил ила 5 Способ по п 2, отличающийся тем, что указанная температура находится в интервале примерно 90110°С 6 Способ по п 2, отличающийся тем, что указанный ацетат палладия присутствует в количестве 0,5-5,0 мол % относительно соединения структуры I 7 Способ по п 2, отличающийся тем, что указанный О (О 00 ю ю 52586 акцептор протонов выбран из карбонатов щелочных металлов группы I и карбонатов щелочноземельных металлов группы II 8 Способ по п 7, отличающийся тем, что указанным акцептором протонов является карбонат натрия 9 Способ по п 2, отличающийся тем, что 3-галоген4-аминобензилтриазол формулы I NIL Л получают взаимодействием 4-аминобензилтриазола формулы 1а Настоящее изобретение относится к получению класса 5-гетероциклических замещенных триптаминов, например, 5-(1,2,4-триазол-1-ил) триптаминовых соединений, терапевтически активных как противомигреневые агенты Изобретение относится к усовершенствованному способу получения этих производных 5-гетероциклического замещенного триптамина, который включает катализируемое палладием связывание и замыкание кольца 2 Краткое описание литературных данных Сложные физиологические и патофизиологические процессы нейротрансмиттера серотонина (5НТ) становятся все более понятными 1 (Ссылки, обозначаемыми верхними индексами, перечислены в конце) В соответствии с одной из своих ролей, серотонин действует как вазоконстриктор в головном мозге и тем самым проявляет благоприятные свойства при лечении мигрени Его потенциал в качестве фармацевтического агента, однако, ограничен из-за его быстрого метаболизма in vivo В течение последних нескольких лет множество попыток было посвящено разработке М,г\І-диалкилтриптаминов в качестве агонистов рецептора 5-НТю для достижения желаемой активности и селективности при лечении мигрени Суматригтган является первым из данного класса лекарств, одобренных для данной цели 2 МК-0462 (разработанный фирмой Merck & Co) описан в патенте США 5298520 и является также сильнодействующим агонистом рецептора 5-НТю, который проходит клинические испытания онмм {5 НТ) Суматриптан МК-4 62Ш NIL la с галогенирующим агентом в смеси с 95%-ным МеОН/НгО в присутствии карбоната кальция 10 Способ по п 9, отличающийся тем, что указанным галогенирующим агентом является монохлорид йода 11 Соединение, представляющее 2-[5-(1,2,4триазол-1-илметил)-1Н-индол-3-ил]-этиловый спирт Обычно, данный класс соединений получают с помощью индольной реакции Фишера для получения структуры М,г\І-диметилтриптамина Применение данной методики для синтеза МК-0462, однако, является неэффективным и дает низкий выход из-за нестабильности бензилтриазольного остатка к условиям реакции, которая, обычно ведет к полимеризации триазольного остатка, давая олигомеры Желаем ым в дан ной области я вляется высоко эффективный способ получения N,Nдиметилтриптамина, МК-0462(1), который устраняет нежелательной тенденции к полимеризации триазолила Larock et al, показали, что циклизация йоданилинового фрагмента с имеющимся в структуре ацетиленом с использованием катализа палладием дает 2,3-дизамещенные индолы с выходами от хороших к абсолютным 3 Smith et al,также продемонстрировали это для 4-пиримидинильных и пиридинильных производных индол-3-илалкилпиперазинов, как это показано в публикации ЕР 0548831А1 Два других применения данной методики продемонстрирированы при синтезе гетероконденсированных пирролов4а и триптофанов4а Однако, все эти методы требуют трифенилфосфина в качестве части системы катализатора, что является опасным для окружающей среды Применение методики катализируемого палладием связывания к конкретному синтезу 5-триазолил М,г\І-диметилтриптаминовой кольцевой системы не было описано ранее Мы обнаружили, что МК-462 может быть синтезирован с высоким выходом с помощью катализируемого палладием связывания/замыкания кольца З-йод-4-аминобензилтриазола с защищенным подходящим образом производным бутинола и соответствующего триптофола, с последующим превращением гидроксиэтильного остатка в диметиламиноэтил Преимущество данного нового способа заключается в том, что он не требует использования трифенилфосфина, а также хлорида тетрабутиламмония и хлорида лития, и устраняет тенденцию триазолильной полимеризации, имеющей место в индольном синтезе по Фишеру В целом, способ может быть использован для получения 5-замещенных триптаминов, в которых 5 52586 заместитель представляет собой триазолил, триазолилметил, имидазолил, имидазолилметил, тетразолил илитетразолилметил Согласно настоящему изобретению предоставляется способ, включающий стадию приведения в контакт соединения Структуры I с соединением Структуры II для образования соединения Структуры 1 Oft I (CH2)p NHS N-X, III указанный процесс проводят в сухом инертном органическом растворителе для Структур I и II, при температуре в пределах от около 70° до 120°С, в присутствии палладиевого катализатора, растворимого в упомянутом растворителе, присутствующего в количестве от 0,5 до 5 молярных процентов относительно I, и в присутствии неорганического или органического соединения амина, которое выполняет функцию акцептора протона, то есть, улавливателя кислоты, который не реагирует химически с упомянутым катализатором, где Xi и Х2 являются, независимо, кольцевыми атомами азота или углерода, галоид представляет Вг или I, п является целым числом 0-1, р является целым числом 1-4, R3 является Н, или линейным или разветвленным С1-С4 алкилом, R1 является Н или радикалом, который функционирует как гидрокси защитная группа, которая может быть удалена при гидролизе слабой кислотой, например, с помощью контакта со смесью НСІ/МеОН, например, 1 1 2н НСІ/МеОН, при 0-30°С, R2 является радикалом, который функционирует как конечная защитная группа концевого углерода ацетилена, которая может быть удалена при гидролизе слабой кислотой, например, при контактировании со смесью НСІ/МеОН, например, 1 1 2н НСІ/МеОН, при 0-30°С Синтез МК-462 (1) иллюстрируется на следующей Схеме 1, ниже Ключевым элементом синтеза является получение предшественника триптофола 7, который может быть получен путем связывания З-йод-4аминобензилтриазола 3 с соответстветственно защищенным производным бутинола 5 СХЕМА 1 МК-462(1) Условия реакции a) IC1, СаСО3, МеОН-Н2О, Ь) 2 молярных процента Pd(OAc)2, Na2CO3, ДМФ, 100°С, с) MeOH-HCI, d) I MsCI, Et3N, ТГФ, 2 40% HNMe2, є) Бензойная кислота, изопропанол, комн темп Синтез МК-462 (1) начинают с получения йоданилина 3 4-Аминобензилтриазол 2 доступен с помощью 3-стадийного способа, с общим выходом >90% из 4-нитробензилбромида и 4-амино-1,2,4триазола с использованием модифицированной процедуры, известной из литературы Реакция 2 с монохлоридом йода в присутствии СаСОз в водном метаноле дает 4-триазолилйоданилин 3 с выходом 91%, происходит некоторое дополнительное присоединение йода, давая 1-3% дийоданилина 4 Дополнительное присоединение йода нетрудно контролировать, поскольку это происходит гораздо более медленно 3 Было найдено, что катализируемое палладием связывание/замыкание кольца между йоданилином 3 и бутинолом 5 протекает гладко с неожиданно высоким выходом в отсутствие стандартных требуемых реагентов трифенилфосфина, тетрабутиламмоний хлорида и литийхлорида, а также в отсутствии какойлибо, индуцируемой триазолилом полимеризации Реакция связывания между йоданилином 3 и различными производными З-бутин-1-ола подробно изучена в деталях (таблица 1, ниже) Было найдено, что для предотвращения связывания концевого углерода ацетилена, является необходима силильная защита3 Силильные группы вводят с помощью образования дианиона с BuLi, с последующим гашением 2 эквивалентами силилхлорида В случае TBDMS-защищенного (третичный бутилдиметилсилил) алкина, бис-силилирование неожиданно не проходит до конца, а получается смесь 1 1 5d и 5е Обнаружено, что альтернативная О-Защита может быть произведена с помощью селективного гидролиза О-силильной группы, например, 5а превращают 7 52586 в 5b с количественным выходом, используя разбавленную HCI в водном метаноле Гидрокси группа 5с может затем защищаться TBDMS или ТНР группой, 8 давая алкины 5f и 5д, соответственно, с количественными выходами Таблицяі Влияние Зашиты бутинола на выход связыванияНоме, 1 2 3 4 5 6 7 є Ацетилены 5а R', R'=SiEt3 (TES) 5bR'H, R'=SiEt3 5cR'H, R'=SiMe3 5dR', R'=TBDMS 5eR'=H, R'=TBDMS 5fR'=TBDMS, R'=TMS 5gR'=THP, R'=TMS a Условия 2 молярных % Pd(OAc)2, Na2CO3, ДМФ, 100°С, Отношение 3/5=1 1,05-1,2 Ме=метил, Е1=этил, TBDMS^TpeT-бутилдиметилсилил, ТМЗ=триметилсилил, ТЕЗ=тетрагидропиран, ТЕР=тетрагидропиранил Самое простое производное 5с связывают с йоданилином 3, получая 2-ТМЗ-индол 6с с выходом 56% 6 Также образуется нежелательный региоизомер 9 (5%) (смотри ниже на Диаграмме 1) Образуются также другие нежелательные примеси Считается, что ответственной за эти побочные продукты и низкий выход является TMS-группа Мы нашли неожиданно, что более стабильные TES и TBDMS группы на алкине дают индолы 6а и 6d8, соответственно, с более высокими выходами (номера 1 и 4) Хотя более стабильная С-защита дает лучшие результаты, громоздкий TBDMS бутин связывается значительно медленнее, поэтому, мы нашли, что особенно полезной защитной группой в этом конкретном синтезе является TES, поскольку она дает приемлемую скорость связывания и стабильность N Диаграмма 1 Десилилирование объединенных индолов 6а и 6Ь в MeOH-HCI дает триптофол 78 с общим выходом 70-80% после обработки и кристаллизации (Схема 1) Десилилирование 2-силилированных индолов может также осуществляться с другими кислотами, такими как алкановые кислоты, AICI3, метансульфоновая кислота и другие сульфоновые кислоты Однако, мы обнаружили, что система MeOH-HCI является решительно более полезной и удобной для использования, особенно с точки зрения защиты окружающей среды Превращение 3 и 5а в 7 производится непосредственно без выделения 6 Региоизомер 9 (6%) при кристаллизации 7 удаляется из маточной жидкости Превращение триптофола 7 в МК-0462(1) включает образование мезилата из триптофола 7 с последующим замещением диметиламина, давая свободное основание МК-0462 8 8 с выходом 79% Мы неожиданно обнаружили, что мезилат является Выходы индолов 6a+6b (80%) 6b (74%) 6c (56%) 6d (78%) 6e (60%) 6f (77%) 6g (79%) склонным к полимеризации из-за внутримолекулярного алкилирования триазолом, поэтому мезилат обрабатывают непосредственно 40% диметиламином Выделенный триптамин затем очищают путем добавления раствора бензойной кислоты к свободному основанию, получая МК-0462 в виде бензоатной соли с выходом 95% Этот новый синтез МК-0462(1), характеризуемый катализируемым палладием связыванием йоданилина 3 и бис-ТЕЗ-бутинола 5а с образованием индольного кольца, является эффективным процессом, поддающимся увеличению масштаба, так что несмотря на образование нескольких примесей, неожиданно не требуется хро мато графических очисток, в противоположность стандартному индольному синтезу Фишера Ссылки и примечания 1 Glennon, Т А , Darmani, N A, Martin, BR Life Sciences 1991, 48,2493 2 (a) Feniuk, W , Humpherey, PP A Drug Dev Res 1992, 26, 235, (b) Hopkins, SJ Drug of Today 1992,28, 155 3 Lorack, R С , Yum, E К J Am Chem Soc 1991, 113,6689 4 (a) Wensbo, D , Eriksson, Jeschke, T , Annby, U , Gronowitz, Cohen, LA Tetrahedron Lett 1993, 34, 2823 (b) Wensbo, D , Eriksson, Jeschke, T , Annby, U , Gronowitz, Cohen, LA Tetrahedron Lett 1993, 34, 6471 5 Astleford, В A , Goe, G L , Keay, J G , Scnven, EFV J Org Chem 1989,54,731-732 6 (a) 5c был куплен у Farchan Laboratories, (b) Pd(OAc)2 покупали у Johnson-Matthey 7 Все новые соединения характеризуются с помощью 1Н-ЯМР, 13С-ЯМР и элементного анализа Избирательные данные (1Н-ЯМР при 250МГц, 13СЯМРпри62,5МГц), Индол 6Ь 1Н-ЯМР(СОСІ3)5 0,90(м, 15Н), 1,60 (т, J=5,2I~4, 1H), 3,09 (т, J=7,9I~4, 2H), 3,85 (дт, J=7,9, 5,2Гц, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 7,10 (дд, J=8,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=8,3I~4, 1H), 7,60 (д, J=1,4I~4, 1H), 7,92 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 13С-ЯМР (MeOH-d4) 5 152,1, 144,5, 140,5, 134,0, 130,3, 126,2, 123,0, 122,3, 119,9, 112,7, 64,5, 55,3, 30,9, 7,9, 4,6, Вычислено C19H27N5OS1 С, 64,18, Н, 7,66, N, 15,76, Найдено С, 63,81, Н, 7,87, N, 16,15 Триптофол 7 т пл 131-132°С, 1Н-ЯМР (DMSOde) 5 2,81 (т, J=7,4I~4, 2Н), 3,63 (дт, J=7,4, 5,3Гц, 2Н), 4,65 (т, J=5,3I~4, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 7,00 (дд, J=8,4, 52586 1,4Гц, 1Н), 7,15 (д, и=2,0Гц, 1Н) 7,51 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Й 1Н), 8,62 (с, 1Н), 10,85 (с,1Н), С-ЯМР (DMSO-d6) 5 151,3, 143,6, 135,7, 127,3, 125,8, 123,6, 121,1, 118,3, 111,7, 111,4, 61,5, 53,0, 28,7, Вычислено C13H14N4O С, 64,44, Н, 5,82, N, 23,12, Найдено С, 64,38, Н, 5,85, N, 23,28 1 Триптамин 8 т пл 120-121 °С, Н-ЯМР(0МЗОde) 5 2,34 (с, 6Н), 2,63 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 7,05 (м, 2Н), 7,31 (д, и=8,ЗГц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 13 7,97 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), С-ЯМР (CDCI3) 5151,7, 142,8, 136,4, 127,7, 124,5, 123,1, 121,9, 119,1, 113,9, 112,0, 60,2, 54,6, 45,3, 23,5, Вычислено C15H19N5 С, 66,89, Н, 7,11, N, 26,00, Найдено С, 66,89, Н, 7,20, N, 26,04 Описанный выше специфический синтез МК-462 может также быть распространен на другие активные аналоги, содержащие имидазол, триазол или тетразол в 5 позиции, индольного кольца, присоединенный через концевой атом азота, через метиленовую группу или присоединенный непосредственно к 5 положению индольного кольца, как проиллюстрировано на следующей схеме 10 N-X, y (H G) 2 n N-X, V (CH2)n ,OH (СН 2 ) Л СХЕМА N-X N-X OR 1 галоид и* V На начальной стадии процесса, Структура la подвергается реакции с галоидирующим агентом, образуя Структуру I, при температуре примерно от 10 до 10°С в подходящем растворителе и в присутствии подходящего акцептора протона Галоидурующим агентом может быть, например, монохлорид йода, N-йодсукцинимид, Nбромсукцинимид и тому подобное Термином "галоид", как он здесь используется, обозначается Вг или I Значениями для "п" являются 0, 1, а значениями для "р" являются 1, 2, 3 и 4 Растворителем на данной стадии может быть МеОН, МеОН-Н 2 О, В О Н , THF-H 2 O, CH 2 CI 2 и аналогичные, и полезным растворителем является 95% МеОН-Н 2 О Полезные акцепторы протона, которые могут использоваться, включают СаСОз, К2СОз, Na2CO3, І_і2СОз, LiOH, КОН, NaOH, NaHCO 3 и аналогичные Когда используют N-бромсукцинимид или Nйодсукцинимид, отдельный акцептор протона не требуется Полезным набором условий реакции для стадии галоидирования является МеОН-Н 2 О (95%) в качестве растворителя, температура около 0°С, посредством чего реакция осуществляется при атмосферном давлении в инертной атмосфере, например, в атмосфере сухого N 2 , в присутствии карбоната кальция Структуру II, являющуюся защищенным 1алкинолом, получают с помощью реакции исходного 1-алкинола Па, который может быть выбран из 2пропий-1-ола (пропаргиловый спирт), З-бутин-1-ола, 4-пентин-1-ола и 5-гексин-1-ола _^_(СН2^ОН *- R 2 -~==~{CH 2 } p -OR 1 Н Па !) где р=1 -4 в подходящем инертном органическом эфирном растворителе, например, тетрагидрофуране, диок 12 11 52586 сане, диэтиловом эфире, 1,2-диметоксиэтане и тому Органическим растворителем, пригодным на подобных, в сухой атмосфере, например, в атмоданных стадиях связывания/замыкания кольца, сфере сухого N2, при температуре от -50°С до -10°С должен быть растворитель, в котором Структура I, при небольшом избытке н-бутиллития, составляюСтруктура II и палладий-катализатор являются расщем около 2,1 молей на моль алкинола, в течение творимыми и совместимыми, и который химически достаточного времени, например, 2-8 часов, для инертен в условиях реакции полного генерирования дилитийаниона алкинола Классами растворителей, пригодными в этих Затем защитная группа присоединяется с помощью реакциях, являются N.N-flnfCi-CO Cr добавления предшественника, например, хлортриСгалканоамиды, СгСэпинейные эфиры, С^Сє цикметилсилана, также с небольшим избытком, около лические моно- или диэфиры, ДИС1-С4 алкоксиэтаны, 2,1 моля на моль литийдианиона алкинола, и обесСб-Сю ароматические углеводороды, моно- или дипечивается возможность перемешивания в течение хлор С1-С4 алканы, алкилнитрилы и аналогичные, 1-4 часов для завершения реакции Реакционная или их смеси смесь обрабатывается с помощью обычных процеХарактерные представители растворителей дур, давая дизащищенный алкинол II включают диметилформамид, диметилацетамид, 1 диэтилэфир, дипропилэфир, тетрагидрофуран, диR защитная группа может быть селективно удаоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, о-ксилол, лена с помощью гидролиза слабой кислотой, наприм- ксилол, п- ксилол, ацетонитрил, пропионитрил и мер, при перемешивании в смеси около 1 1 по объаналогичные, или их смеси ему 2 н НСІ/МеОН при температуре ниже 30°С, например, 0-30°С, и выделения продукта ПолученТемпературу поддерживают в пределах от 70 до ный в результате спирт может селективно защи120°С Подходящей является температура в предещаться еще одной защитной группой, R1, следуя лах примерно 90-100°С Обычно, реакцию проводят описанной выше процедуре защиты, давая II, где R1 в сухом N2 при атмосферном давлении 2 и R являются различными защитными группами Палладиевый катализатор, полезный в реакции, может быть выбран, например, из следующих класСилилирующими агентами, которые могут иссов Pd алканоаты, Pd ацетонаты, Pd галогениды, Pd пользоваться, являются обычно галоидированные галогенидные комплексы, Pdтригидрокарбилсиланы, например, хлортриэтилсилан бензилиденацетоновые комплексы и аналогичные Представительные примеры включают Pd(ll^eTaT, Тетрагидропиранильная, ТГФ, защитная группа Pd(ll) ацетил а цетонат, Pd(O)6nc-flH6eH3HnHfleH ацеможет применяться с использованием исходного тон, Pd(ll)6poMHfl, Pd(ll)xnopnfl, Pd(ll^oflHfl, соединения дигидропирана в качестве предшестPd(ll)cynbqbaT, Pd(ll) трифторацетат, Pd(ll) венника, в присутствии кислотного катализатора, СІ2(СНзСМ)2 и аналогичные Подходящим катализанапример, п-СНзРпЗОгОН, для преобразования алтором является палладий ацетат кинола в ТНР эфир Структуру I затем связывают со структурой II, Палладиевый катализатор используют в колидля получения Структуры III с помощью реакции, честве от около 0,5 до 5 молярных процента по откатализируемой палладием, в сухом инертном органошению к йоданилину I и полезный интервал соническом растворителе, содержащем растворимый ставляет примерно от 2 до 3 молярных процентов палладиевый катализатор, и в присутствии акцепторастворимого палладиевого катализатора, по отнора протонов, представляющего ароматический амин, шению к йоданилину, I алкиламин или неорганическое основание, который Акцептором протона, пригодным на данной стане является ядом катализатора, при температуре дии, является основное соединение, которое может примерно от 70 до 120°С быть органическим или неорганическим, действует как акцептор протона, и не является "ядом катализаВ Структуре III, R3 является Н или С1-С4 линейтора" С помощью термина "яд катализатора" обоным или разветвленным алкилом, включающим мезначают взаимодействие с катализатором, которое тил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, подавляет его каталитическую активность и предотизобутил и трет-бутил вращает из-за данного связывание/замыкание кольR1 является Н или гидрокси защитной группой, ца между Структурой I и II выбранной из силильного лиганда SiRa3, где каждый Ra независимо выбран из линейного или разветвПодходящие классы акцепторов протона вклюленного СгС4алкила (как описано выше) или феничают алкиламины, ароматические амины, гетерола, итетрагидропиранила циклические амины, карбонаты, бикарбонаты, фосфаты, бифосфаты щелочных металлов I Группы и Представительные примеры радикалов SiRa3 щелочноземельных металлов II Группы, и аналогичвключают триметилсилил, триэтилсилил, трибутилные силил, трифенилсилил, диметил-трет-бутилсилил, диметилфенилсилил, дифенилметилсилил, триизоПредставительные соединения включают литий пропилсилил и тому подобные карбонат, натрий карбонат, калий карбонат, натрий бикарбонат, калий бикарбонат, кальций карбонат, R2 ведет себя как защитная группа конечного триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, N,Nатома углерода ацетилена и имеет такую же струкдиметиланилин, 4-диметиламинопиридин и тому туру, как описанный выше SiRa3 подобное Как R1, так и R2 являются удаляемыми путем гидролиза с помощью слабой кислоты, например, Удаление защитных групп R1 и R2 из III обычно путем контактирования со смесью растворителей 2 н выполняется с помощью гидролиза слабой кислотой НСІ/МеОН, около 1 1 по объему, при температуре без отдельного выделения III Когда связываоколо 0-30°С в течение 1-24 часов, для полного удание/замыкание кольца заканчивается, растворители ления R1, R2 радикалов обычно удаляются при пониженном давлении 52586 14 13 Смесь 2н НСІ/МеОН около 1 1 по объему добавляют Ц^Диэтил-3-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Нк концентрату III при комнатной температуре, и смеиндол-3-ил]-пропиламин си позволяют перемешиваться при температуре N, N-Ди метил -3-[5-(1,3-имидазол-1-ил)-1Н-индолниже 30°С, например, при 0-30°С, в течение 2-4 ча3-ил]-пропиламин 1 2 сов, для полного удаления обеих R и R защитных ІЧІЧ-Дизтил-3-[5-(5-метил-1,2,3,4-тетраЗол-1 групп, с получением IV илметил)-1Н-индол-3-ил]пропиламин Замещение гидроксила в IV диалкиламином с N.N-Диметил-З- [5- (1,3,4-триазол-1-илметил) получением V обычно проводится в две стадии в 1 Н-индол-3-ил]-пропиламин одном реакционном сосуде Ц^Диэтил-3-[5-(1,3,4-триазол-1-ил)-1Н-индол-3ил]пропиламин Спирт IV может подвергаться реакции с мезилхлоридом, (CFsSLL^hO и аналогичными, в сухом N, N-Ди метил-4-[5-(3-метил-1,2,4,5-тетразол-1инертном органическом растворителе, например, илметил)-1 Н-индол-3-ил]бутиламин тетраги дрофу ране, диоксане, диэтилэфире, 1,2N,N-Ди метил-4-[5-(2-этил-1,3-этил-имидазол-1диметоксиэтане, дихлорметане и аналогичных, при илметил)-1 Н-индол-3-ил]бутиламин температуре примерно от -30 до -10°С, в атмосфере N,N- Диметил -4-[5-(5-зтил-1,2,3,4-триазол-1сухого N2, в присутствии акцептора протона, предилметил)-1Н-индол-3-ил] бутил амин ставляющего растворимый алифатический или ароN,N- Диметил -4-[5-(2-метил-1,3,4-триазол-1 матический амин, например, триэтиламин, пиридин, илметил)-1 Н-индол-3-ил]бутиламин диэтилметиламин, диизопропилэтиламин, трибутиЦ^Диметил-4-[5-(2-этил-1,3, 4-триазол-1-ил)ламин, 4-диметиламинопиридин и аналогичные с 1Н-индол-3-ил ]бутиламин образованием промежуточного мезилата или сульВключены также спиртовые аналоги описанных фоната, in situ выше аминов, включающие, например, Диалкиламиновый аналог V может затем полу2-[5-(1,2,4-триазол-1 -илметил)-1 Н-индол-3чаться с помощью простого добавления диалкилаил]этиловый спирт мина к мезилатному содержимому в реакционном 2-[5-(1,3-имидазол-1 -илметил)-1 Н-индол-3сосуде и последующего перемешивания при комил]этиловый спирт натной температуре в течение 1 часа 2-[5-(5-метил-1,2,3,4-тетразол-1 -илметил)-1 НПолученная Структура V может отделяться как индол-3-ил]-этиловый спирт она есть или подвергаться реакции с соответствую2-[5-(1,3,4-триазол-1 -илметил)-1 Н-индол-3щими фармацевтически приемлемыми кислотами, ил]этиловый спирт например, HCI, H2SO4, бензойной кислотой, янтар2-[5-(1,3,4-триазол-1 -ил)-1 Н-индол-3ной кислотой, молочной кислотой, малеиновой киил]этиловый спирт слотой и аналогичными с получением соответст[5(1,2,4-триазол-1 -илметил) -1 Н-индол-3вующей аддитивной соли кислоты ил]метиловый спирт Характерными примерами Структуры V, которые 3- [5- (1,3-имидазол-1 -илметил) -1 Н-индол-3могут быть получены с помощью данного процесса, ют]пропиловый спирт являются 4- [5- (5-метил-1,2,3,4-тетразол-1-илметил) -1Ниндол-3-ил]бутиловый спирт г\І,І\І-Диметил-2- [5- (1,2,4-триазол-1-илметил) 1Н-индол-3-ил] -этиламин 2-[5-(2-метил-1,3,4-триазол-1-илметил)-1Нг\|,г\1-Диметил-2-[5-(1,3-имидазол-1-илметил)-1Ниндол-3-ил]-этиловый спирт индол-3-ил]-этиламин 2-[5-(5-метил-1,3,4-триазол-1-ил)-1Н-индол-3ил]этиловый спирт г\І,І\І-Диметил-2- [5- (5-метил-1,2,3,4-триазол-1илметил) -1 Н-индол-3-ил]этиламин Следующие примеры иллюстрируют изобретег\І,г\І-Диметил-2-[5- (1,3,4-триаЗол-1-илметил) ние, как оно представлено изобретателями, и не 1 Н-индол-3-ил]-этиламин предназначены для ограничения объема или сути настоящего изобретения г\І,І\І-Диметил-2- [5- (1,3,4-триазол-1-ил) -1Ниндол-3-ил] этиламин ПРИМЕР 1 г\|,г\1-Диэтил-2- [5- (1,2,4-триазол-1-илметил) -1НСтадия 1 Получение йоданилина 3 индол-3-ил] -этиламин г\|,г\1-Диэтил-2-[5-(1,3-имидазол-1-илметил)-1Ниндол-3-ил]-этиламин г\|,г\1-Диэтил-2-[5-(5-метил-1,2,3,4-тетразол-1илметил)-1Н-индол-3-ил]этиламин г\|,г\1-Диэтил-2-[5-(1,3,4-триазол-1-илметил)-1Ниндол-3-ил]-этиламин Н,Ы-Диэтил-2- [5- (1,3,4триазол-1-ил) -1Н-индол-3-ил] этиламин FW300 10 г\|,г\1-Диметил-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Ниндол-3-ил]-метиламин Материалы Количество Моль Мол вес г\|,1\1-Диметил-[5-(1,3-имидазол-1 -илметил)-1 НАнилин 2 30,0г 0,17 174,21 индол-3-ил]-метиламин Монохлорид йоN,N-Ди метил-[5-(5-метил-1,2,3,4-тетразол-130,3г 0,19 162,3 да илметил)-1Н-индол-3-ил]метиламин Карбонат кальг\|,г\1-Диметил-[5-(1,3,4-триазол-1-илметил)-1Н34,0г 0,34 100,09 ция индол-3-ил]-метиламин Метанол 240 мл г\|,г\1-Диметил-[5-(1,3,4-триаЗол-1-ил)-1Н-индолЭтилацетат 350 мл 3-ил1метиламин 15 52586 К смеси истолченного в порошок карбоната кальция (34г, 0,34моль) и анилина 2 (30,0г, 0,17моль) в метаноле (240мл) и воде (12мл) добавляют при 0°С в атмосфере азота раствор монохлорида йода (30,3г, 0,19моль) в метаноле (120мл) на протяжении 0,5 часа Смесь подогревают до комнатной температуры и гасят полунасыщенным раствором тиосульфата натрия (5мл) Смесь перемешивают в течение 30 минут Твердый продукт отфильтровывают и промывают этилацетатом (100мл) Фильтрат концентрируют в вакууме до 100мл, разбавляют этилацетатом (250мл), промывают полунасыщенным тиосульфатом натрия (200мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют до 100мл Добавляют гексаны для осаждения йоданилина 3 в виде бледно-рыжевато-коричневого твердого продукта (48,5г, 91%) Перекристаллизация йоданилина 3 (24г) из этанола дает йоданилин 3 (14,5г, 60% извлечение) в виде белого порошка, т пл 114-115°С Стадия 2 Защита бутинола в виде бис-триэтилсилилбутинола 5а 1. n-BuLi 2.TESCI PW І 'SO 7 "~~ ' t o ~ —- • -''> ~ -• _ ' ' ' THF B =TESt F 298 W R2=H, FW184 F 70.09 W Материалы 3-Бутин-1 - ол н-BuLi (1,6M в гексане) Хпортри этил сил ан ТГФ Гептан Карбонат натрия в виде 1% (вес/вес) водного раствора Вода — OR 2 2 Мол вес 13,68 70,09 27,36 64,06 28,04 150,73 Количество Моль 958,5г 17,1л 4,218кг 15,9л 20л 90г 16 чистота 93,8вес %) Стадия 3 Катализируемое палладием связывание с получением триптофола 7 OTES N X X і + ынг Pd(OAc)s Na2GO3, DMF . 4 маса ТЕЗ Материалы Йоданилин 3 бис-ТЕЗ-бутинол 5 a Ацетат палладия Карбонат натрия (порошок) Диметилформамид Solka-Floc Изопропил ацетат Вода Метанол 2нНС1 9г 24,5 134,4мг 30 31,5 0,6 Мол вес 300,10 298 224,5 15,9т 150,0 105,9 Количество ммоль 120мл 2г 365 мл 100 мл 35мл 30мл Продовження таблиц 0,85 105,99 30,4л Сухой тетрагидрофуран (15,9л) загружают в колбу, снабженную механической мешалкой и термопарой в атмосфере азота, и загружают в колбу 3бутин-1-ол (958,5г, 13,68моль) Смесь охлаждают до -30°С и добавляют по каплям на протяжении 4 часов H-BuLi (17,1л, 27,36моль), поддерживая температуру ниже -20°С Смесь выдерживается при -20°С в течение 1,2 часа Добавляют по каплям на протяжении 55-60 минут хлортриэтилсилан (4,218кг, 28,04моль), сохраняя реакционную смесь при температуре ниже 10°С Затем смеси позволяют подогреться до комнатной температуры Реакция завершается через 1,5 часа при приблизительно 22°С Раствор охлаждают до -10°С и добавляют 1% (вес/вес) ЫагСОз (8,4л) на протяжении 25 минут при температуре