Похідні піперидину та піперазину, що мають антидепресантну і анксіолітичну активність, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб її одержання

1. Производные пиперидина и пиперзэина формулы (I): Ind-Q-N z-R1, (О где Ind - однократно замещенный с помощью ОН, 2 1 ОА, CN или COR индол-3-ильный остаток; R незамещенный или однократно замещенный с 2 помощью СНгОН или COR бензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил,хроман-6-ил; Q — 3 СтНгт; 2 • N или CR ; А - алкил с 1-6 С-атомами; 2 3 R - ОН, ОА или NH2 ; R • Н, ОН или ОА; m = 2, 3 или 4, а также их физиологически приемлемые соли, обладающие внтидепрессантмой и анкснолитической активностью. 2. Производные формулы (I) по п.1, представляющие собой 1-(4-(5-метокси-индол-3-ил)~бутил)-4-(2-гидро1(симетилбенэофуран-5-ил)-пиперазин; 1-[4-(5-кзрбамоип-индол-3-ил)-бутил]-4-п1Дрокси-4-(2,3-дигидро6енэофуран-5-ил)-пиперидин; 1 -[4-(5-карбамоил-индол-3-ил)-бутил1-4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиперидин; 1 -(4-(5 -метоксииндол-3 •ил)-бутил] -4-(2,3 -дигидробензофуран-5 ил)-пипераэин; »-(4-(5-циан-индол-3-ил)-бутил]-4(2-этоксикарбонилбензофуран-5-ил)-пиперазин; 1[4-(5-циан-индол-3-ил)-бутил]-4-(2-карбамоилбенэофуран-5-ил)-пипераэин; 1 - [4-(5 -метоксииндол-3-ил)-бутил)-4-(хроман-6-ил)-пиперазин; 1 -[4-(5-гидрокси-индол-3-ил)-бутил]-4-(хроман-6-ил)пилеразин 3. Способ получения производных пиперазинэ и пиперидина формулы (I), а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы (II) 1 Ind-Q-X , (II) і где X - X или NH2 и X - хлор, бром, йод, ОН или реакционноспособная, функционально измененная ОН-группа, Ind и Q имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с соединением формулы (III) 2 1 3 X - (СН2 )г - ZR - (СНг )г - X , (III) 3 где X и X могут быть одинаковыми или і разными и обозначают X, если X ж NHj, или вместе обозначают NH; 1 Z и R имеют указанные значения, или соответствующее формуле (I) соединение, которое вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволизируемых групп, обрабатывают сольволиэирующим средством, и/или, в случае необходимости, ОА-группу расщепляют с образованием ОН-группы, и/или 1 группу Ind, и/или группу R превращают в другую группу Ind и/или R , и/или полученное основание или кислоту формулы (I) путем обработки кислотой или основанием переводят в одну из их солей. 4. Фармацевтическая композиция, обладающая 5-НТіА-агонистическим и 5-HT-Reuptake-noflaaляющим действием, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение об щей формулы (Ї) или одну из его физиологически приемлемых солей в эффективном количестве и, при необходимости, обычные добавки и носите ли. 5. Способ получения 4>армацевтической компо зиции, отличающийся тем, что соединение фор мулы (I) или одну из его фармацевтически приемлем ых солей вместе по м еньшей мере с одним твердым, жидким или полужидким носите лем или вспомогательным веществом превра щают в пригодную дозировочную форму. см о О) 34449 Изобретение относится к новым производным пиперидина и пиперазина формулы I lnd-0-N где Ind - незамещенный или одно- или двукратно замещенный гидроксилом, ОА, CN, Hal, COR2 или CH?R индол-3-ильный остаток, -R1 - незамещенный или однократно замещенный с помощью CN, СН2ОН, СНгОА или COR2 бензофуран-5-ил, соответственно 2, Э-дигидробензофуран-5-ил-, хроман-6-ил, хроман-4он-б-ил, З-хромен-6-ил или хромен-4-он-6-ил; О — СтНгті Z - N или CR3; А - алкил с 1 - 6 С-атомами; Hal - F, СІ. ВилиІ; R2 - ОН, ОА, NH2, NHA или NAa; R3 - Н, ОН или ОА; т- 2,3 или 4, а также к их физиологическим приемлемым солям, оказывающим 5-HTIA - агонистические и 5HT-Reupt ake - подавляющие действия. В основу изобретения положена задача получения новых соединений, которые можно применять для приготовления лекарственных средств. Найдено, что соединений формулы I и их физиологически приемлемые соли присоединения кислот обладают ценными фармакологическими свойствами. Так. в особенности они оказывают воздействия на центральную нервную систему, прежде всего 5-НТіА-згонистические и 5HT-Reupt ake-подавляющие действия. Соединения, далее, проявляют серотонин-агонистические и сероіонун-антагонистические свойства. Они подавляют связывание содержащих тритий лигандов серотокина с гиппокамфальными рецепторами (Cossery и др., European f. Pharmacol., 140 (1987), 143-155). Кроме того, наступают изменения в ДОРА-аккумуляции в Striaium и 5-НТРаккумуляции в N.raphe (Seyfned и др., European f. Pharmacol., 160 (198Э), 31-41), Далее, они проявляют анапыетические и снижающие кровяное давление воздействия; так. в случае спонтанно гипертонических, со вставленным катетером, бодрствующих крыс (штамм SHR (Okamoto) NIHMO-CHB-Ktsslegg метод см. Weeks и tones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med 104 (1960), 646-648), непосредственно измеряемое кровяное давление снижается после перорального введения соединений Точно также эти соединения пригодны для профилактики и для борьбы с последствиями церебрального инфаркта (apoplexia cerebri), как инсульт и церебральная ишемия. Соединения формулы \ и их физиологически приемлемые соли присоединения кислот поэтому можно применять в качестве лекарственных биологически активных веществ для анксиолитических, антидепрессивиых, иейролейптичесхих, аити психотических и/или противогипертонических средств и также в качестве промежуточных продуктов для получения других лекарственных биологически активных веществ. Предметом изобретения являются производные пиперидина и пиперазина формулы I. a также их физиологически приемлемые соли присоединения кислот. Остаток А обозначает алкил с 1, 2, 3 4, 5 или 6, в особенности с 1 или 2 С-атомами, предпочтительно метил, далее также этил, н-пропил. изопропил, н-бутил, втор-бутип или трет-бутил. ОА предпочтительно представляет собой метоксигруппу, далее также зтокси-, н-пропокси, изопропокси-. н-бутокси-, изобутокси-, втор-бутоксиили трет-бутоксигруппу, NHA обозначает предпочтительно метиламиногруппу, далее этиламино-, изопропиламино-, н-бутиламино-, изобутиламино-, втор-бутиламино- или трет-бутилэминогруппу. NAz предпочтительно обозначает диметилвминогруппу, далее Ы-этил-Ы-метиламино-, диэтиламино-. ди-н-пропиламино-, ди изопропиламино- или ди-н-бутиламиногруппу. Аналогичным образом, CO-NHA предпочтительно обозначает N-метилкарбамоил или Nэтил-карбамоил, CO-NH2 предпочтительно обозначает N, N-диметилкарбамоил или N, N-ди-этилкарбамоил Остаток Ind обозначает незамещенный или одно- или двукратно замещенный одним из указанных остатков индол-3-ильный остаток. Предпочтительно он замещен в положении 5, далее также в попожении 4, 6 или 7. Далее, возможно замещение в положение 1 или 2. Предпочтительными заместителями индол-3-ильного остатка являются ОН, ОА, CN, CONH2, CH2OH, однако также СО2Н, F. Cl. Br, I, CH2NH2, CONHA или CONA2, причем А предпочтительно обозначает метил или этил. Остаток R1 предпочтительно обозначает • незамещенный или однократно замещенный с помощью -СН?ОН, -CONH2, -СОгА или -CO2NHA бензофура н-5-ил, 2,3-д игидробензофуран-5-ил, хроман-6-ил или хромен-4-он-6-ил. Q предпочтительно обозначает -(СНэ)4. однако также -(СН2)2- или (СН2)э-, в то время как Z предпочтительно обозначает -N-, -С(ОН)- или СН-. Соответственно этому предметом изобретения являются, в частности, те соединения формулы І, в которых по меньшей мере один из указанных остатков имеет одно из вышеуказанных, в особенности предпочтительно указанных выше значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть выражены путем частичных формул 1а - Ig, которые соответствуют формуле I, где подробнее неуказанные остатки и параметры имеют указанное в случае формулы I значение, где в la : Ind - замещенный в положении 5 с помощью ОН или ОА индол-3 -ильный остаток; в 1Ь : Ind - замещенный в положении 5 с помощью CONHS или CN индол-3-ильный остаток; в 1с : Z -азот и R1 -замещенный или незамещенный бенэофуран-5-ил, в Id: Z -С (ОН)- и R1 - незамещенный или замещенный 6ензофуран-5-ил. в 1е . Z • азот и R'- 2,3-д игидробензофуран5-ил; в If: Z - азот и R1 - хроман-6-ил; a Ig : Z - азот и R1 - хромен-4-он-6-ил. 34449 В особенности предпочтительны соединения частичных формул fh, а также lah-(gh, которые соответствуют частичным формулам I, a также la-lg, где дополнительно Q обозначает -(СН2)4. Предметом изобретения далее является способ получения производных индола формулы L а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы И tnd-Q-x\ где Xі- X или NH2 и X обозначает С(. Вг, I. ОН или реакционнюспособную функционально превращенную ОН-группу; Ind и Q имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с соединением формулы III X^CHjfe-ZR1- (СНг)г-Х3, где X2 и Хэ могут быть одинаковыми или разными и, если X1=NH2 каждый обозначает X или вместе обозначают NH. Z и R1 имеют указанные значения, или для получения соединения формулы I, где Z - N. соединение формулы IV lnd-Q-N(CHrCHj-X)2l где X, О и Ind имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с соединением формулы V R1 • NH2, ' где R1 имеют указанное значение; или соответствующее формуле I соединение, которое вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных С-С- и/или C-N-связей. обрабатывают с помощью восстанавливающего средства; или соответствующее формуле 1 соединение, которое вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволиэируемых групп, обрабатывают сопьволизирующим средством; и/или, в случае необходимости, расщеппяют ОА-группу с образованием ОН-группы. и/или группу INd, и/или группу Аг лревращают в другую группу Ind, и/или Аг, и/или полученное основание, или кислоту формулы f путем обработки кислотой или основанием превращают в одну из их солей. Получение соединений формулы I осуществляют известными способами, которые описаны в литературе {например, в справочниках, как Губен-Вейл, Методы органической химии, изд. Georg-Tnieme, Штутгарт; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York; выложенное описание изобретения к неакцепто> ванной заявке на патент ФРГ 4101686), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий. При этом можно также использовать само по се* бе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты. Исходные вещества для заявляемого способа при желании можно также получать in situ таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаимодействие далее до получения соединений формулы I В соединениях формулы И Xі предпочтительно обозначает X; соответственно этому в соединениях формулы III Xа и X3 вместе предпочтительно обозначают NH. Остаток X предпочтительно обозначает хлор или бром; однако он может также обозначать иод, ОН, или реакционноспособную, функционально измененную ОК-группу, в особенности алкилсульфонилоксигруппу с 1-6 С-атомами, (например, метансульфонилокси) или арилсульфонилоксигруппу с 6-10 С-атомами (например, бензолсульфокилокси, п-толуолсульфонилокси, 1- или 2-нафталинсульфонилокси). Соответственно этому производные индола формулы I получают в особенности путем взаимодействия соединений формулы Ind-Q-CI или Ind-G-Br с производными пиперидина или пиперазина формулы III, где X2 и Хэ вместе обозначают NH-группу (ниже обозначают как соединения формулы III а). Соединения формулы И и, в особенности, формулы Ш отчасти известны; неизвестные соединения формулы И и III можно легко получать аналогично известным соединениям. Первичные спирты формулы Ind-Q-OH лопучают, например, путем восстановления соответствующих карбонових кислот ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ эфиров. Обработка с помощью тионилхлорида, бромводорода, трибромида фосфора или подобных галоидных соединений дает соответствующие галогениды формулы Ind-Q-Hal. Соответствующие сульфонилоксм-соединения получают из спиртов Ind-Q-OH путем введения во взаимодействие с соответствующими хлорангідридами сульфокислот. Соединения, содержащие иод, формулы Ind-Q-I, получают, например, путем воздействия иодида калия на соответствующие сложные эфиры п-толуопсульфокислоты. Амины формулы Ind-Q-NHz получают, например, из галогенидов с фталимидом калия или путем восстановления соответствующих нитрилов. Производные пипераэина формулы Ilia большей частью известны и получают, например, путем взаимодействия бис~(2-хлорэтил)-амина или бис-(2-хлорэтил)-аммоннй.хлорида с 5-аминобензофураном, 2,6-дигцдро-5-амино-бензофураном, 6-аминохроманом или б-амино-хромен-4-о* ном или с соответственно замещенным производным указанных соединений. Соединения формулы III (Xs и X3 каждый означает X), например, получают путем восстановления сложных диэфиров формупы влкил-ООС-СНг-ги'-СНа-СООалкил до соединений формупы HO-CHrCHj-ZR1СНг-СНгОН (III, Хг = Xі ОН) и в случае необходимости путем последующего взаимодействия с SOCfe. соответственно РВгз. Взаимодействие соединений формул И и Ш осуществляют по способам, которые известны из литературы для алкилирования аминов. 8 отсутствие растворителя можно сплавлять компоненты друг с другом, в случае необходимости в 34449 закрытой трубке или в автоклаве Однако также можно превращать соединения в присутствии индифферентного par творителя В качестве растворителя пригодны, например, углеводороды, как бензол, топуол, ксилол, кетоны, как ацетон, бутанон, спирты, как метанол, этанол, иэопропзнол. н-бутанол, простые эфиры, как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан, амиды, какдиметилформамид (ДМФ) или N-метил-пирролидон, нитрилы, как аиетомитрил, в случае необходимости также смеси этих растворителей друг с другом или смеси с водой. Может быть благоприятная добавка киспотосвяэующего средства, например гидроксидэ щелочного или щелочноземельного металла, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла, или другой соли слабой кислоты щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно калия, натрия или кальция; ипи добавка органического основания, как тризтилзмин, димети л анилин, пиридин или хинолин, или избытка аминокомпоненты Ind-Q-NH2, соответственно производного пиперидина или пиперазина формулы Иіз В зависимости от применяемых условий время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней; температура реакции составляет 0-150°С, обычно 20-13ІГС. Далее соединение формулы I можно получать тем, что соединение формулы Ind-Q-(CH2СНг-Х)? (IV) вводят во взаимодействие с сое-, динением формулы fV-NH? (V). Соединения формулы V большей частью известны; неизвестные соединения можно легко получать по аналогии с известными Их можно получать, например, исходя из соответственно замещенных нитросоединений, путем восстановления переводить в амины формулы (V}. Соединения формулы ((V) можно получать путем взаимодействия Ind-Q-Ci, lnd-Q-Вг ипи lnd-СЫ со вторичными аминами формулы Н!Ч(СНг-СНг-Х)г. Взаимодействие соединений формулы IV и V осуществляют по способам, которые известны из литературы для апкилирования аминов и уже указаны выше. Далее, соединение формулы t можно получать тем, что форпродукт, который вместо атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных С-С-и/или C-N-свяэей, обрабатывают восстановителем, предпочтительно при температурах от -80 до +250"С в присутствии по меньшей мере одного инертного растворителя Восстанавливаемые (заменяемые водородом) группы представляют собой, в частности, кислород в карбонильной группе, гидроксил, арилсульфонилоксигруппу (например, п-толуолсульфонилокси), N-бенэолсульфонил, N-бензил ипи 0-бенэил. В принципе, соединения, которые содержат только одну, ипи соединения, которые содержат наряду друг с другом две или более вышеуказанных групп, соответственно дополнительных связей, можно восстановительно переводить в соединение формулы I: при этом одновременно могут восстанавливаться заместители а группе Ind, которые содержались в исходном соедине нии Предпочтительно для этого используют атомарный водород или комплексные гидриды метзппов, далее восслановпение по ВопъфуКижиеру, а также восстановления с помощью газообразного водорода при катализе с помощью переходных металлов Предпочтительные исходные вещества для восстановления соответствуют, например, формуле Vt Ind'-Q-N 2-R\ где Ind - остаток Ind, который может быть дополнительно замещен арилсульфонильной группой или алкилоксикарбонильной группой в положении t; I - Q или соответствующую остатку О цепь, где одна или несколько -СНг-грулп заменены на СО-, и/или один или несколько атомов водорода заменены на одну или несколько ОН-групп или двойную соязь; R1 имеет указанное значение, где одновременно не могут быть Ind" = Ind и Ls=Q. В соединениях формулы VI L предпочтительно обозначает -СО-(СНг)о2-СО-), в частности -СОСО-, -СОСНгСО-, -СО-(СНг)г-СО-, -СО-(СН2)эСО-); -(СНг)п і-СО-), в частности -СНг-СО-, СНрСНр-СО-, -(СН2)Э-СО- или -(СНг)4-СО-), далее, например, -СО-СИгСНг-, -СО-(СНг)з-, -СНг-СОСНгСНг или -СНгСНг-СО-СНг-. Соединения формулы VI получают, например, путем взаимодействия ФЯ'-пилеразина ипи 4-Н'-пиперидина с соединением формулы VII Ind'-L-X\ . где R\ Ind1, L и X имеют указанные значения, при условиях, которые были указаны выше для взаимодействия соединений формулы II и III Если в качестве восстановителя применяют атомарный водород, то его можно получать, например, путем обработки металлов слабыми кислотами или основаниями Так, например, можно применять смесь цинка с раствором щепочи ипи железа с уксусной кислотой. Также пригодно применение натрия ипи другого щелочного металла, растворенного в спирте, как зтаиоп, изопропанол, бутанол, амиловый или изоамиловый спирт или фенол Далее, можно применять алюминий-никелевый сплав в воднощепочном растворе, в случае необходимости при до&авке этанола. Также для получения атомарного водорода пригодны амальгамы натрия или алюминия в водно-щелочном или водном растворе. Взаимодействие можно осуществлять также в гетерогенной фазе, причем целесообразно применять водную, или бензольную, или толуопьную фазу. В качестве восстановителя далее особенно предпочтительно можно использовать комплексные тдриды металлов, как U, AIH4, NaBH< диизобутилалалюминийгидрат или NaAKOCHjCHaOCHahHi. a также диборан, если желательно, при добавке катализаторов, как В(з, А1С(3 или LiBr. В качестве растворителя для этого пригодны в особенности 34449 простые эфиры, как диэтиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, ТГФ, диоксан, диглимы или 1.2диметоксиэтан, а также углеводороды, как бензол Для восстановления с помощью NaBH!4>(6-хлориндол-3-ил) -бутил]-4-(хромен-4-он-в-ил)-пипераэин; 3-(2-хлорэтил)-5-циан-индола с 1-(хромен4-он-6-ил)-пиперазином получают 1 -[2-(5-цианиндол-3-ил)-этил]-4-(хромен-4-он-6-ил)-пипераэин; 3-(2-хлорэтил)-5,6-дихлор-индола с 1-(2,3дигидробензофуран 5-ил)-пипераэином получают 1-[2-(5,6-дихлор-индол-3-ил)-этил|-4-(2,3-дигидробензофуран- 5-ил )-пипвридин; 3-{4-хлорбутмл)-5-метоксикарбонил-индола с 1-(2-карбокси-бензофуран-5-ил)-пипераэином получают 1 -[4-(5-метоксикарбонил-индол-3-ил)бутил]-4-(2-карбокси-бензофуран-5-ил)-пиперазин; 3-(г'ХЛорэтил)-5-метоксикарбонил-индопа с 4-(2-карбокси-бвнзофуран-5-ил)-4-пиперидином получают 1 -[2-(5-метоксикар5оиил-индол-3-ил)этил]-4-(2-карбокси-бензофуран-5-ил)-пиперидин; 3-(4-хлорбутил)-6-метоксикарбонил-индола с 4-(3-карбокси-бензофуран-5-ил)-4-гидрокси-пиперидином получают 1 -[4-(6-метоксикарбонил-индол-3'ИЛ)-бутил1-4-(3-карбокси-бвнзофуран-5-ил)4-гидрокси-пипвридин; Э-(4-хлорбутил)-7-мвтоксикарбонил-индола с 4-(3-кэрб