Спосіб отримання похідних морфоліну або їх кислотно-аддітивних солей у вигляді оптичних ізомерів або сумішів оптичних ізомерів

Є ще 2 сторінки.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

Формула изобретения

Способ получения производных морфолина общей формулы I

где n1 и n2 - независимо друг от друга равны 1 или 2;

R1 и R2 - независимо друг от друга водород, хлор, оксигруппа, низший алкил, низшая алкоксигруппа, нитрогруппа или группа  где R4 и R5 независимо друг от друга водород или метил, или два соседних R1 вместе образуют O - CH2 – O группу;

R3 – водород, низший алкил или бензил, или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы II.

Где n1, n2, R1-R3 имеют указанные значения;

Подвергают восстановлению с последующим в случае необходимости N-алкилированием или N-бензилированием соединения формулы I,

Где R3 – водород, или с последующим N-алкилированием соединения формулы I,

Где R1 или R2 – аминогруппа, непосредственно или путем ацилирования с последующим восстановлением, или деалкилированием или дебензилированием соединения формулы I, где R3 – низший алкил или последующим деалкилированием соединения формулы I, где R1 или R2 – группа , где R4 или R5 -  метил, или последующим восстановлением нитрогруппы R1 или R2 в аминогруппу, или с последующим диазотированием аминогруппы R1 или R2 и гидролизом для получения оксигруппы, или последующей этерифика-цией оксигруппы R1 или R2 и выделением конечного продукта в свободном виде или в виде его кислотно-аддитивной соли, в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров.

Приоритет по признакам 20.01.78 при n1 и n2, независимо друг от друга равны 1 или 2;

R1 и R2 - независимо друг от друга - водород, хлор, оксигруппа, низший алкил или низшая алкоксигруппа, или два соседних R1 вместе образуют О-СН2-О группу;

R3 - водород, низший алкил или бензил. 05.12.78 при n1 и n2 независимо друг от друга равны 1 или 2; R1 и R2 независимо друг от друга - нитрогруппа или группа где R4 и R5 - независимо друг от друга – водород или метил, R3 - водород низший алкил или бензил.

Текст

Союз (ИУ (61) Дополнительный к патенту 2713^89/ (22) Заявлено 20.03.80(21) /2897011/23-0*» (51)М. Кл. С 07 0 265/30 //А 61 К 31/535 (23) Приоритет 19,0179 (32) Qr"?2 # 78' Государственный кемитэт СССР по делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения (71) Заявитель Опубликовано 0 7 . 1 2 . 8 2 , Бюллетень^ (53) УДК 5^7.867. Дата опубликования описания 0 9 . 1 2 , 8 Иностранцы Пьеро Меллони, Лртуро Делпа Торрє, Джованни Клаудио Карнель и Алессандро Росси (Италия) Иностранная фирма "Фармиталиа Карло Эрба, C.n.AV. (Италия) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ В ВИДЕ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ СМЕСИ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ 1 Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно производных морсЬолина общей формулы пы R 1 вместе образуют О-СН^-О группу; атом водорода, низший R3 алкил или бензил, 5 или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смесей оптических изомеров, которые облада) ют антидепрессивной активностью. Известен способ получения морфо10 линил-2-содержзи(их метано- или этаиоантраценов формулы где п и nn - независимо друг от друга равны 1 или 2; R1 и Rj - независимо друг от друга водород, хлор, оксигруппа, низший алкил, низшая алкоксигруппа t ) нитрогруппа, группа где R 4 и ft 5 " независимо друг от га водород или метил, или две соседние груп г СуС .-алкил, арил (С 1 -С 4 ) алкил или С э -С ь -циклоалкил (С 1 -С 4 )-алкил; равно 1 или 2, Д е ^ 1 " атом водорода 980617 или их солеи, который заключается в мулы I , где R - низший алкил или бентом, что лактам формулы зил, или последующим деалкилированием соединения формули І , где \\л или Rn 5 группа 10 где А и X имеют указанные з н а ч е н и я ; Уі - атом кислорода или два а т о ма водорода; 15 У 2 - атом кислорода, когда У^ два атома водорода, или два атома водорода, когда У1 атом кислорода, восстанавливают алюмогидридом л и т и я , 2 0 боргидридом натрия или диоксиэтиламинатом н а т р и я . Морфолинил-2-производные антрацена применяют для лечения психической депрессии [ 1 ] . 25 Цель изобретения - получение н о вых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой о р г а низм. Цель д о с т и г а е т с я основанным на и з - З о вестной реакции способом получения производных морфолина общей формулы ( I ) или их кислотно-аддитивных с о лей в виде оптических изомеров или смеси о п т и ч е с к и х изомеров, который 35 заключается в т о м , что соединение о б щей формулы V Г V = / 40 Л* — В 5 где г ц , n 2 , R,,, и 1СН 2 или >С=0, подвергают восстановлению с последую50 щим в случае необходимости N-алкилированием или N-бензилированием соединения формулы I , где R3 ' водород, или последующим N-алкилированием соединения формулы I , где R^ или R2 55 аминогруппа, непосредственно или путем ацилирования с последующим восстановлением, или деалкилированием или дебензилированием соединения фор где R 4 или - ме т и л , или последующим восстановлением нитрогруппы R^ или R 2 в а м и н о г р у п п у , или с последующим диазотированием аминогруппы Кл или R a и гидролизом для получения о к с и г р у п п ы , или п о с л е дующей этерийикацией оксигруппы R^ или R^ , и выделением конечного п р о д у к т а в свободном виде или о виде е г о кислотно-аддитивной с о л и , в виде о п т и ч е с к и х изомеров или смеси о п т и ч е с ких изомеров. Восстановление соединения формулы П может осуществляться способами, обычно применяемыми для восстановления амидов, например путем обработки алюмогидридом лития или боргидридом в инертном безводном р а с т в о р и т е л е , предпочтительно алийатическом простом эфире (например, серном эфире, или тетрагидрофуране, или в смеси э т и х р а с т в о р и т е л е й ) , при температуре, изменяющейся примерно от 0°С до температуры кипения р а с т в о р и т е л я , с о б р а т ным холодильником, или путем обработки щелочным боргидридом, например боргидридом н а т р и я , в присутствии ще~ лочних металлов. Когда в соединении формулы И один или н е с к о л ь к о заместителей R ^ - R j представляют собой восстанавливаемую группу и необходимо сохранить э т у группу неизменной в конечном соединении формулы I , восстановление предпочтительно осуществляют в с е л е к т и в них условиях. Т а к , например, восстановление с о единения формулы 1 , содержащего атом хлора или н и т р о г р у п п у , может осуществляться селективно относительно э т и х групп действием, например, боргидрида в тетрагидроЛуране или алифатическом простом эфире, например серном эфире, в атмосфере азота или цинком в э т и л о вом с п и р т е . Благодаря присутствию по меньшей мере двух ассиметрических атомов у г л е р о д а , каждое соединение формулы 1 может существовать, по крайней мере, в виде двух различных диастереоизомер о в , и з которых может п о л у ч и т ь с я , по крайней мере, четыре разных э н а н т и о мера. 980617 Примерами фармацевтически приемлемых солей соединения Формулы 1 являются соли с неорганическими кислотами, например соляной« бромисговодородной , серной и солиоргзнических к и с л о т , на- 5 пример лимонной, винной, метансульфокислоты, бунаровой, яблочгіой или миндальной кислоты. Выделение изомеров, например д и астереоизомероа, из их смеси монет to осуществляться (^акционированной кристаллизацией из приемлемого растворителя или хромзтогоайичес ВОЙ КИСЛОТЫ. 30 разбавленной 10 мл хлористого метилена. Органические экстракты объедиИК-спектр (пленка^-Ццр,^ 1815 (ОСН^Ї 1 няют и промывают насыщенным раствои 17'»0 см" C f k 0 ром хлористого натрия, сушат над сульйатом натрия и раствор выпариваВ автоклаве при 150dC.B течение ют досуха. В результате получают 35 20 ч выдерживают k г этилового эфира *4,0 г (выход 93%) М-бензил-Г^хлор2~этоксикарбонилметилокси-3~Фенилацетил-2-окси-З-(2-метоксифенокси)- 3 ' ( 2-метоксифеночси)-пропионовой -З-йенилпропиламина в виде хроматокислоты в 30 мл этилового спирта графически чистого масла без 2,5 г вместе с 20 мл 10%-ного раствора 40 этого продукта растворяют в 10 мл метиламина в этиловом спиоте. Смеси диметилсульфоксида, затем добавляют дают возможность охладиться, и при 0,275 г 55%-ного гидрида натрия. Чепониженном давлении отгоняют растворез 1,5 ч при комнатной температуре ритель. Остаток кристаллизуют из этимассу выливают в воду и экстрагируют лового спирта, в результате чего по4S этиловым эфиром уксусной кислоты. лучают 2,26 г (выход 6h%) 2~[dОрганические экстракты несколько -(2-метоксифенокси}'5ензилJ-4-метилраз промывают водой, сушат над сульморЛолин-3,5~диона. фатом натрия и упаривают досуха, в ИК-спектр (хлороформ) , і ї М о І К С : 1680 1 результате чего получают 2,2 г (вы(C0NC0) и 1625 см- (CONCO ). ход Э^%) 4-бензил-2-[о£- (2-метокси50 Аналогично получают морфолин-3,5" фенокси) -бензил]-морйолин-5"она. -дионовые производные, необходимые для получения других упоминаемых соАа К раствору 6,0 г 2-окси~3~(2единений. "метоксмфенокси )-3~Фенилпропиламина П р и м е р З . К раствору 1,23 г в 70 мл хлористого метилена добавляалюмогидрида лития в 50 мл серного 55 ют по каплям раствор 1,3 г гидроокиси эфира по каплям добавляют 6 В 8 г *1-бен~ натрия и f»0 мл воды. Затем по каплям зил-fct- (2-метоксифенокси )-бензил 2™мордобавляют 3,6 мл бензоилхлорида, фолин-5-она, растворенного в 100 кл растворенного в 20 мл хлористого меИК-спектр К В г , - 0 М Й К С : 2700 (Nh *) и 2815 см" 1 (ОСН3?. Все соединения, которые перечислены в примерах 1, k и 6, за исключением тех, которые содержат хлор, полу- 5 чают подобным образом. Получение 2- fot- (2-метоксифенокси )бензил ]-**-метилморфолин-3» 5-дион. При 6О°С в течение 60 ч при перемешивании выдерживают раствор 3.85 г ^° этилового эфира 2-окси-3~фенил-3~ -(2-метоксифенокси )-пропионовой кислоты в 35 мл диметилсЬормамида вместе с 5,3't кл этилового эфира бромуксусной кислоты и 3,32 г безводного кар- 1 S боната калия. Затем смесь выливают в воду, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты и органические экстракты промывают до нейтрального рН водом, обезвоживают, концентрируют 20 при пониженном давлении и остаток пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюирующего растворителя смесь этилового эфира уксусной кисло- 25 ты и циклогексана ( 1 : 1 ) . В результате получают 3 9 35 г (выход 67%) этилового эфира 2-этоксикарбонилметилокси-З" -фенил'3"(2-метоксиЛенокси )-пропионо И ^ 900617 12 тилена, при 0°С. Массу перемешивают нерастворимый осадок (СНС13 в течение 30 мин, органический слой 28^0 C M 1- V N - C H J 2805 см J р отделяют и водную Лазу экстрагируют см" и ^ і 2 . ? а м . ф е н и л 750 см"1, хлористым метиленом. Объединенные 2-Cot- (2-метоксифенокси )органические экстракты промывают насы-д ИК-спектр, щенным водным раствором поваренной соли» сушат над сульфатом натрия и нерастворимый осадок (СНС13) : ^ ^ _ с ц э затем раствор выпаривают досуха', В 2810 с м " 1 ; ^ р о м э ф и р ы 1 2 5 5 см" 1 ил)^. результате получают 8,1 г (выход 98%) '1,2 зсямещенный Фенил "Мїсиі маслянистого 5 мл эти(1 000 мл) добавляют раствор полученно- 15 лового эфира хлормуравьиной кислоты. го масла (8,1 г) в 1500 мл безводного Перемешивание и охлаждение при 0°С серного эфира. Массу выдерживают при осуществляют в течение 1 ч. Органическипении с обратным холодильником в кую йазу отделяют, промывают водой течение 12 ч. После нормальной обраи сушат над безводным хлоридом кальботки и кислотно-щелочной очистки с 20 использованием серного эфира в качест- ция. Упариванием досуха растворителя ве растворителя и после упаривания до- получают бесцветное масло, которое растворяют в 100 мл серного эфира и суха получают 3»5 г (выход *»5%)^-бенпои комнатной температуре добавляют зиламино-2-окси~3-(2~метоксиЛенокси)к суспензии алюногидрида лития ( 2 , 5 г) ~3~фениллропиламина в виде смеси ди- 25 в 200 мл безводного серного эфира. астереоизомеров (бесцветное масло). Смесь перемешивают при комнатной темАналогично получают 2-этокси- и дру- пературе в течение 20 ч, добавляют гие аналоги,. 2,5 мл воды, 2,5 мл 15%~ного едкого Пример k. К раствору 11,6 г натра и 7,5 мл воды„ После Фильтро2-[с£- (2-метоксифенокси)-^-хлорбензил-і Зо вания эфирный слой отделяют и водную морфолина и 3,5 г триэтиламиыа в бенфазу экстрагируют серным эфиромо Объзоле (100 мл) по каплям при комнатной единенные органические фазы промыватемпература в течение 1 ч добавляют ют водой и сушат над безводным сульраствор 5*5 г йодистого метила в фатом натрия. После выпаривания досу20 мл бензола. Смесь перемешивают при 35 ха растворителя получают 6,25 г (выкомнатной температуре в течение 20 ч, ход 82% ) маслянистого ^-метил-2фильтруют и растворитель упаривают до~[d~(2-метоксифенокси)-^-хлорбензил]суха. В результате получают маслянистое морфолина. вещество,которое разделяют на силикагельной колонке, получая 7 г (выход . Аналогично получены все производ,'57% ) ^-метил-2-Cot- (,2-метоксифенокси) - ные й-метилморфолина примера k. -4-хлорбензил ]-морфолина. Пример 6. К хорошо перемешиваемой смеси 2 г 2-[о£- (2-метоксифенАналогично синтезированы следуюокси ,)-2--хлорбензил ]-морфолина в щие производные 4-метилморфолина: 5,2 мл ледяной уксусной кислоты '+-метил-2-[с£- (2-метоксиАенокси)- 4 5 12 мл ацетона и 8 мл воды в течение 1 ч добавляют 6,024 г боргидрида нат-бензил]-морфолин, т.пл. 67~9О°С; рия, поддерживая температуру около ^-метил-2- [d.- (,2-этоксифенокси) 0°С. Затем добавляют еще 12 мл ацето-бензилJ-морфолин; ИК-спектр, нерастна и 3 г боргидрида натрия. Смесь воримый осадок (СНСЕ3 I^N-CHJ 2805 см"1; принимает комнатную температуру и д ц фн л еи спустя 30 ч реакционную смесь вылива750 см-1; ют в раствор'бикарбоната натрия в во'*-метил-2-[с£- (2-хлорфенокси)-бенде, а затем экстрагируют серным эфизил]-морфолин; ИК-спектр, нераствори: 1 ром. Эфирные экстракты промывают мый осадок (СНС1 з, % с Н з 2805 см" ; и водой, сушат над сульфатом натрия и ^qpoM-Зфир '250 С М ^моноэаМ. Фенил упаривают досуха. В результате полу695 см-1; чают 1,85 г (выход 82,3%J 4-изопро^-мєтил-2-fo^- (2-метоксифенокси )пил-2-Г^~(2-метоксифеноксиJ-2-хлор~3~хлорбензил]~морфолин; ИК-спектр, Й 980617 13 ной соли и обезвоживания над сульфабензил]-морАолина; т . п л . хлоргидрата том натрия зсЬирные экстракты концентрируют до малого объема. К остатку Аналогично получают 'і-изопропилдобавляют 18%-ный спиртавой раствор -2-[ot- (2-метоксиЛенокси )-бензил]-мор5 соляной кислоты, в результате чего фолин; т . п л . хлоргидрата 1Эв-203 С, получают 4 г хлоргидрата 2~[ot- (2-меПример 1, К 3 г 2-[с/-(2-амитоксифенокси)-бензил]-^-метилморфолинофенокси)-бензил]-k~метилморфолина на; т . п л . продукта с разложением в 30 мл ацетонитрила добавляют k мл б7-90°С; выход 76%, 37%-ного водного Формальдегида и за- 10 ИК-спектр KBr,VMCiKC : 2820 (ОСН3) тем 1 г NaBH^CN. Перемешивают смесь и 2700 с м ' 1 tMH+l. в течение 30 мин при комнатной температуре и добавляют ледяной уксусной Пример 1 0 , К раствору 15 г 'кислоты до нейтрального рН. Смесь хлоргидрата 2-[с^-(_2-амино6енокси }перемешивают в течение 3 ч при ком- 1 5 бензил]-4™метилморфолина в 50 мл вонатной температуре. Растворитель отды добавляют 18,5 мл 23%-ной соляной гоняют в вакууме, остаток подщелачикислоты. Смесь охлаждают до 0°С и завают и экстрагируют хлороформом. Хлотем к,ней медленно при перемешивании роформ промывают водой до нейтральнодобавляют раствор 3,^5 г нитрита натго рМ, смесь сушат и упаривают при 20 рия в 20 мл воды0 Спустя 20 мин смеси пониженном давлении. Оставшееся масдают возможность принять комнатную ло обрабатывают этиловым спиртом, к температуру. Всю смесь нагревают в вокоторому добавляют 2 мл 18%-ного дяной бане до *Ш°С до тех пор, пока ^спиртового раствора соляной кислоты. не прекратится выделение азота. Смесь Разбавлением серным эйиром осаждают , е о е-, п TJ /о мм экстрагируют хлороформом, затем регу2,67 г хлоргидрата 2-[d- (2-Н,М-диме„и _ „ JL™. I __.._ лируют рН до п9- Органические экстрактиламинофенокси)-бензип]-^-метилморты сушат и упаривают досуха и остаток фолина, выход ¥k%. растворяют в 5 мл абсолютного раства-* ИК-спектр (хлороформ ) ,VMolKC,: 1 pa соляной кислотыо Разбавлением ма2700 см" (NH+) . 30 лым количеством диэтилового эфира выделяют в осадок ^,65 г хлоргидрата Пример 3. К раствору 6,5 г 2-[с£-(2-оксисЬенокси Ьбензил ]-4-ме2-£о£-( 2-нигрофенокси)-бензил l-h-метилморфолина. Выход 3 1 ^ . тилморфолина в 200 мл абсолютного ИК-спектр (КВг), V M O I K C : 3500 (ОН) этилового спирта добавляют 0,7 г 35 и 2700 с(Л~Л ( N H + ) . 5%-ного палладия на угле и смесь г и д рируют при 2,5 атм в течение 0,5 ч Катализатор отфильтровывают, раствор Пример 11 „ К 5,1 г 2-[о£-(2упаривают досуха и остаточное масло -нитрофенокси -бензил ]-А-метилморфопревращают в хлоргидрат спиртовым лина, растворенного в 70 мл безводнораствором соляной кислоты. Кристалли- 4 0 го толуола, добавлюят 3 мл этилхлорзацией из этилового эфира уксусной карбоната и смесь кипятят с обратным кислоты /этилового спирта выделяют холодильником в течение 2k ч. Затем 5,1 г монохлоргидрата 2-[о£-(2-аминополученную смесь упаривают досуха и фенокси]-бензил]-^-метилморфолина„ получают 5,9 г масла. Масло обрабаты45 Выход %%. вают 15 мл 8%-ного водно-спиртовым : раствором соляной кислоты и кипятят • ИК-спектр (КВг)^ М О 1 кс 3^00 (МН2) в течение k ч. После упаривания досуи 2 7П0 C M " 4 W H + ) , ха остаток обрабатывают 50 мл воды и Пример 9. К раствору h,$ г экстрагируют серным эфиром. После про2- г оі-(2-оксифенокси)-бензил ]-^-метилморфолина в 70 мл безводного ди- 50 мывки насыщенным раствором хлористого натрия и обезвоживания сульфатом натметилФормамида добавляют 2,2 г карбория концентрируют до малого объема ната калия и при комнатной температуэфирные экстракты. При добавлении ре медленно прикапывают 1 мл йодистоспиртового раствора соляной кислоты го метила. После добавления смесь 55 перемешивают в течение 5 ч при 55°С, (18% в абсолютном этиловом спирте,) Смесь выливают в 700 мл холодной воды выделяют в осадок 3,5 г хлоргидрата и экстрагируют серным эфиром. После 2~[с£-(2-нмтрофенокси)-бензилj-морфопромывки насыщенным раствором поварен- лина. Выход 68%. 16 15 980617 исхкс 1 280П (NH) и си/ -бензилJ-морфолинметансульфонат, 1525 см" 1 l N 0 2 ) . т . п л . 1hk-1k6 Q С. Аналогично получены соединения УФ-спектр ( М е О Н ) : Л м а к с 275 нм. п ^°/° - сп примера К Чем 'U. П р и м е р 12» Раствор 5 г hП р и м е р 15= Производные мор5 -бенЗил-2[d-(2-метоксифенокси)-бенфолина могут быть изготовлены в виде зилj-морфолина в 150 мл 99£~ного э т и таблеток» лового спирта и 6 мл соляной кислоты восстанавливают на катализаторе палК раствору 5 г (15,3 ммоль) 2ладий-на у г л е в течение k ч при ком- 10 -[d- 2-этоксифенокси ) - б е н з и л ] - морфонатной температуре. Смесь затем лин-5~она (.в виде ч и с т о г о диастереофильтруют, сушат в вакууме и разделяизомера, характеризующегося т „ п л . ют на колонке с силикагелем (элюирую97-101°Г, ) в 200 мл безводного толуощая Лаза хлороформ : метанол : г и д р о ла добавляют по частям при перемешиокись аммония 1 7 0 : 3 0 : 2 ) . В результате 15 вании, в течение 15 мин, при комнатполучают 2,1 г (выход 5^ J% j 2 - [ o i - ( 2 - ' ной температуре и атмосфере азота -метоксифенокси/-бензил ]-морфолина в 12,7 мл ( ^ 5 , 4 ммоль/ 70%-ного р а с т в о виде прозрачного масла; т . п л . х л о р г и д ра н а т р и й - б и с - ( 2 - м е т о к с и э т о к с и ) - а л ю м и рата Й 0 - 1 7 0 ° С . нийгидрида(ЕЗЕГ)-А1) в толуоле, разбавАналогичным образом получены мор- 20 ленного kO мл б е з в о д н о г о толуола. Через h ч при комнатной температуре р е фолиновые производные, перечисленные акция з а к а н ч и в а е т с я . К сырому продукв примере 1 , за исключением т е х , к о ту при охлаждении добавляют 20 мл торые содержат нитрогруппу или атом 2 н . раствора гидроокиси натрия и разхлора. деляют образовавшиеся фазы. І ' 25 П р и м е р 13. В течение 5 ч Органическую фазу промывают водой кипятят с обратным холодильником р а с т и затем высушивают в вакууме. Оста- і вор 5 г ^ - б е н з и л - 2 - f o / - ( 2 - м е т о к с и т о к растворяют в 50 мл этилацетата и фенокси/-бензил J-морйолина в 70 мл добавляют 1 мл метансульфокислоты. бензола с 1,23 мл этилового эфира 30 Через 20 ч продукт к р и с т а л л и з у е т с я , хлормуравьиной кислоты. Растворитель е г о отфильтровывают, получая 4,5 г выпаривают и о с т а т о к нагревают с о б 2 - [ с і - (2-этоксифенокси J-бензил ]-морфоратным холодильником в течение 2 сут линметансульфоната (выход 71 ,9%/*» с 70 мл 10%-ного метанольного р а с т в о т . п л . 137-1ч2°С. Этот продукт р а с т в о ра гидроокиси калия„ Массу у п а р и в а ют досуха и о с т а т о к э к с т р а г и р у ю т э т и - 35 ряют в минимально возможном количестве абсолютированного (99*9%) э т и л о ловым эфиром и водой. Воду э к с т р а г и р у вого спирта и перекристаллизовывают ют свежим простым эфиром. Осуществляиз диэтилового эфира, получая чистый ют кислотно-щелочную о ч и с т к у , и с п о л ь зуя в качестве экстрагирующего р а с т ПРОДУКТ С Т,ПЛ. 144-146°С, ворителя простой эфир о Сушкой над Готовят таблетки весом по 200 м г , сульйатом н а т р и я , фильтрованием и у п а содержащие по 20 мг а к т и в н о г о компориванием в вакууме получают 2,4 г нента,, Состав таблеток следующий (из (выход 60%) 2-Го£-(2-метоксиФенсжси)расчета на 10000 т а б л е т о к / , г : 2бензил]-морфолина в виде смеси д и а с т е ~[оі-І2-метоксифеиокси )~бєнзил]~морфо45 лина 2 5 0 ; молочного сахара 1,230; реоизомеров; НС1, т о п л к у к у р у з н о г о крахмала 4 5 0 ; талька поВсе соединения, перечисленные в рошкообразного 50 и стеарата магния примере 1 , получены аналогичным о б 20, разом. ' Смешивают 2-[о£- (2-метоксифенокси)•* П р и м е р Й . К раствору 1,6 г 5 0 бензилJ-морфолин, л а к т о з у и половину к у к у р у з н о г о крахмала, просеивают ч е диастереоизомера 2 - [ с і - ( 2 - э т о к с и ф е н рез 0,55™миллиметровые с и т а , 30 г окси)-бензилЗ~морфолина в обезвоженк у к у р у з н о г о крахмала диспергируют в ном этаноле добавляют 0 , 3 3 мл метан300 мл горячей воды. Смесь порошков сульЛокислоты. При разбавлении р а с т в о 55 гранулируют с приготовленным крахмаль 1 ра 200 мл диэтилового эфира в осадок ным клейстером™ Гранулированный .выпадает твердый п р о д у к т , который и з продукт сушат и просеивают через 1 f kвлекают путем фильтрации, в р е з у л ь т а -миллиметровые с и т а . Добавляют остальте чего получают 17 98061 1 18 ное количество крахмала, а также тальк ми способами, например инъекциями или и стеарат магния. Тщательно перемеширектально, вают и массу прессуют в таблетки При пероральном введении человеку 8-миллиметровым прессом. (взрослым особям) соединений формуСоединения формулы Ї обладают эф- $ лы X разовая доза предпочтительно фективностью действия на центральную равна 5~30 мг и вводится 2-h раза нервную систему, в частности, могут в день. использоваться как антидепрессанты. Фармацевтические композиции форАнтидепрессивную активность соедимулы I получают стандартными способанений формулы I оценивали на мышах по to 'ми, используя обычные компоненты. предотвращению вызванного резерпином блефароспазма и гипотермии. Резерпин Так, пригодные для перорального вводили эндоперитониально в количествведения фармацевтические композиции, ве 2,5 мг/кг, г испытуемое соединение содержащие соединения формулы Г, вводили перорально за 30 мин до вве- t5 предпочтительно формуются в виде табрения резерпина. Сапись блефароспазлеток» капсул и пилюль, содержащих ма и измерение температуры тела про"активный компонент вместе с разбавиизводили через 1 и * ч после введения 1 телем , (молочный сахар, глюкоза, резерпина. тростниковый сахар, маннит, сорбит, Опыт проведен при использовании 20 целлюлоза, смазочные вещества, наприсоединения формулы I и известных анмер, кремнезем,тальк, стеариновая тидепрессантов. Среди известных анкислота, стеарат магния или кальция тидепрессантов наиболее близким в и/или полиэтиленгликоли),или в состав структурном отношении к соединениям композиций могут также входить связуюформулы 1 является "Вилок

Дивитися

Додаткова інформація

МПК / Мітки

Мітки: морфоліну, сумішів, похідних, вигляді, ізомерів, спосіб, отримання, кислотно-аддітивних, оптичних, солей

Код посилання

<a href="https://uapatents.com/10-2670-sposib-otrimannya-pokhidnikh-morfolinu-abo-kh-kislotno-additivnikh-solejj-u-viglyadi-optichnikh-izomeriv-abo-sumishiv-optichnikh-izomeriv.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб отримання похідних морфоліну або їх кислотно-аддітивних солей у вигляді оптичних ізомерів або сумішів оптичних ізомерів</a>

Подібні патенти