Похідні тіазолу, що мають антагоністичну, агоністичну або частково агоністичну активність щодо св1

Є ще 1 сторінка.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука формули (І)

, (I)

де

R - замісник Х з групи, що містить розгалужений або нерозгалужений

С1-3-алкіл або алкокси, гідроксі, галоген, трифторметил, трифторметилтіо, нітро, аміно, моно- або діалкіл(С1-2)-амін, моно- або діалкіл(С1-2)-амід, розгалужений або нерозгалужений С1-3-алкоксикарбоніл, трифторметилсульфоніл, сульфамоїл, розгалужений або нерозгалужений алкіл(С1-3)-сульфоніл, карбоксил, ціан, карбамоїл, розгалужений або нерозгалужений діалкіл(С1-3)-аміносульфоніл, розгалужений або нерозгалужений моноалкіл(С1-3)-аміносульфоніл та ацетил;

 R1 - атом водню або 1-4 замісники X, де Х має вищенаведені значення,

 R2 - фенільна, тієнільна, піридильна або піримідинільна група, причому ці групи можуть бути заміщені 1-4 замісниками X, де Х має вищенаведені значення, або R2 - нафтил,

R3 - атом водню, або розгалужена чи нерозгалужена С1-10-алкільна або алкілциклоалкільна група, або фенільна, бензильна чи фенетильна група, де ароматичні кільця можуть бути заміщені 1-5 замісниками Z, які можуть бути однакові або різні й вибираються з групи, що містить розгалужений або нерозгалужений С1-3-алкіл або алкокси, гідрокси, галоген, трифторметил, трифторметилтіо, трифторметокси, нітро, аміно, моно- або діалкіл(С1-2)-амін, моно- або діалкіл(С1-2)-амід, розгалужений або нерозгалужений С1-3 - алкілсульфоніл, диметилсульфамід, карбоксил, розгалужений або нерозгалужений (С1-3)-алкоксикарбоніл, карбоксил, трифторметилсульфоніл, ціан, карбамоїл, сульфамоїл та ацетил, або R3 - піридильна або тієнільна група,

R4 - розгалужена чи нерозгалужена С1-10-алкільна або алкілциклоалкільна група, розгалужена чи нерозгалужена С1-10-алкокси, С3-8-циклоалкільна, С5-10-біциклоалкільна, С6-10-трициклоалкільна, розгалужена чи нерозгалужена С3-10-алкенільна, C5-8-циклоалкенільна група, причому ці групи можуть містити один або кілька гетероатомів з групи (О, N, S) і можуть бути заміщені гідроксигрупою, 1-3 метильними групами, етильною групою або 1-3 атомами фтору, або R4 - фенільна, бензильна або фенетильна група, де ароматичні кільця можуть бути заміщені 1-5 замісниками Z, де Z має вищенаведені значення, або R4 - піридильна або тієнільна група, або R4 - група NR5R6, де

R5 та R6 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 атомами укільці, причому гетероциклічна група містить один або кілька гетероатомів з групи (О, N, S) і може бути заміщена розгалуженою чи нерозгалуженою С1-3-алкільною, гідрокси або трифторметильною групою або атомом фтору, R3 та R4 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, причому гетероциклічна група містить один або кілька гетероатомів з групи (О, N, S) і може бути заміщена розгалуженою чи нерозгалуженою С1-3-алкільною, гідрокси або трифторметильною групою або атомом фтору,

 

та її  пролікарські форми, стереоізомери та солі.

2. Сполука формули (І)

, (І)

де

R - замісник Y з групи, що містить розгалужений або нерозгалужений С1-3-алкіл або алкокси, гідрокси, галоген, трифторметил, трифторметилтіо, трифторметокси, нітро, аміно, моно- або діалкіл(С1-2)-амін, моно- або діалкіл(С1-2)-амід, розгалужений або нерозгалужений С1-3-алкоксикарбоніл, карбоксил, ціан, карбамоїл та ацетил;

R1 - водень або один чи кілька замісників Y, де Y має вищенаведені значення,

R2 - фенільна, тієнільна, піридільна або піримідинільна група, причому ці групи можуть бути заміщені одним чи кількома замісниками Y, де Y має вищенаведені значення, або R2 - нафтил,

R3 - водень,

R4 - розгалужена чи нерозгалужена С1-10-алкільна або алкілциклоалкільна група, розгалужена чи нерозгалужена С1-10-алкокси, С3-8-циклоалкільна, C5-10-біциклоалкільна, С6-10-трициклоалкільна, розгалужена чи нерозгалужена С3-10-алкенільна, С5-8-циклоалкенільна група, причому ці групи можуть містити один або кілька гетероатомів з групи (О, N, S) і можуть бути заміщені гідроксигрупою, 1-3 метильними групами, етильною групою або 1-3 атомами фтору, або R4 - бензильна або фенетильна група, де ароматичні кільця можуть бути заміщені одним або кількома замісниками Z, які можуть бути однакові або різні, з групи, що містить розгалужений або нерозгалужений С1-3-алкіл або алкокси, гідрокси, галоген, трифторметил, трифторметилтіо, трифторметокси, нітро, аміно, моно- або діалкіл(С1-2)-амін, моно- або діалкіл(С1-2)-амід, розгалужений або нерозгалужений (С1-3)-алкілсульфоніл, диметилсульфамід, розгалужений або нерозгалужений (С1-3) -алкоксикарбоніл, карбоксил, трифторметилсульфоніл, ціан, карбамоїл, сульфамоїл та ацетил, або R4 - піридільна або тієнільна група, або R4 - група NR5R6, де

R5 та R6 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, причому гетероциклічна група містить один або кілька гетероатомів з групи (О, N, S) і може бути заміщена розгалуженою чи нерозгалуженою С1-3 -алкільною, гідрокси або трифторметильною групою або атомом фтору,

та її пролікарські форми, стереоізомери та солі.

3. Сполука формули (І)

, (І)

де

R - замісник Y з групи, що містить розгалужений або нерозгалужений С1-3-алкіл або алкокси, гідрокси, галоген, трифторметил, трифторметилтіо, трифторметокси, нітро, аміно, моно- або діалкіл(С1-2)-амін, моно- або діалкіл(С1-2)-амід, розгалужений або нерозгалужений С1-3- алкоксикарбоніл, карбоксил, ціан, карбамоїл та ацетил;

R1 - один чи кілька замісників Y, де Y має вищенаведені значення,

R2 - фенільна, тієнільна, піридильна або піримідинільна група, причому ці групи можуть бути заміщені одним чи кількома замісниками Y, де Y має вищенаведені значення, або R2 - нафтил,

R3 - водень,

R4 - розгалужена чи нерозгалужена С1-10-алкільна або циклоалкільна група, розгалужена чи нерозгалужена С1-10-алкокси, С3-8-циклоалкільна, C5-10-біциклоалкільна,

С6-10-трициклоалкільна, розгалужена чи нерозгалужена С3-10-алкенільна, C5-8-циклоалкенільна група, причому ці групи можуть містити один або кілька гетероатомів з групи (О, N, S) і можуть бути заміщені гідроксигрупою, 1-3 метильними групами, етильною групою або 1 -3 атомами фтору, або R4 - бензильна або фенетильна група, де ароматичні кільця можуть бути заміщені одним або кількома замісниками Z, які можуть бути однакові або різні, з групи, що містить розгалужений або нерозгалужений С1-3-алкіл або алкокси, гідрокси, галоген, трифторметил, трифторметилтіо, трифторметокси, нітро, аміно, моно- або діалкіл(С1-2)-амін, моно- або діалкіл(С1-2)-амід, розгалужений або нерозгалужений (С1-3)-алкілсульфоніл, диметилсульфамід, розгалужений або нерозгалужений (С1-3)-алкоксикарбоніл, карбоксил, трифторметилсульфоніл, ціан, карбамоїл, сульфамоїл та ацетил, або R4 - піридильна або тієнільна група, або R4 - група NR5R6, де

R5 та R6 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, причому гетероциклічна група містить один або кілька гетероатомів з групи (О, N, S) і може бути заміщена розгалуженою чи нерозгалуженою С1-3-алкільною, гідрокси або трифторметильною групою або атомом фтору,

та її пролікарські форми, стереоізомери та солі.

4. Сполука формули (І)

, (І)

де

R - атом галогену,

R1 - один чи кілька замісників Y, де Y має значення за п. 2,

R2 - фенільна, тієнільна, піридильна або піримідинільна група, причому ці групи можуть бути заміщені одним чи кількома замісниками Y, де Y має вищенаведені значення, або R2 - нафтил,

R3 - водень,

R4 - розгалужена чи нерозгалужена С1-10-алкільна або алкілциклоалкільна група, розгалужена чи нерозгалужена С1-10-алкокси, С3-8-циклоалкільна, C5-10-біциклоалкільна, С6-10-трициклоалкільна, розгалужена чи нерозгалужена С3-10-алкенільна, C5-8-циклоалкенільна група, причому ці групи можуть містити один або кілька гетероатомів з групи (О, N, S) і можуть бути заміщені гідроксигрупою, 1-3 метильними групами, етильною групою або 1-3 атомами фтору, або R4 - бензильна або фенетильна група, де ароматичні кільця можуть бути заміщені одним або кількома замісниками Z, які можуть бути однакові або різні, з групи, що містить розгалужений або нерозгалужений С1-3-алкіл або алкокси, гідрокси, галоген, трифторметил, трифторметилтіо, трифторметокси, нітро, аміно, моно- або діалкіл(С1-2)-амін, моно- або діалкіл(С1-2)-амід, розгалужений або нерозгалужений (С1-3)-алкілсульфоніл, диметилсульфамід, розгалужений або нерозгалужений (С1-3) -алкоксикарбоніл, карбоксил, трифторметилсульфоніл, ціан, карбамоїл, сульфамоїл та ацетил, або R4 - піридильна або тієнільна група, або R4 - група NR5R6, де

R5 та R6 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, причому гетероциклічна група містить один або кілька гетероатомів з групи (О, N, S) і може бути заміщена розгалуженою чи нерозгалуженою С1-3-алкільною, гідрокси або трифторметильною групою або атомом фтору,

та її пролікарські форми, стереоізомери та солі.

5. Сполука формули (І)

, (І)

де

R - атом галогену,

R1 - один чи кілька замісників Y, де Y має значення за п. 2,

R2 - фенільна, тієнільна, піридильна або піримідинільна група, причому ці групи можуть бути заміщені одним чи кількома замісниками Y, де Y має вищенаведені значення, або R2 - нафтил,

R3 - водень,

R4 - група NR5R6, де

R5 та R6 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, причому гетероциклічна група містить один або кілька гетероатомів з групи (О, N, S) і може бути заміщена розгалуженою чи нерозгалуженою С1-3-алкільною, гідрокси або трифторметильною групою або атомом фтору,

та її пролікарські форми, стереоізомери та солі.

6. Сполука формули (І)

, (І)

де

R - атом галогену,

R1 - один або кілька атомів галогену,

R2 - фенільна, тієнільна, піридильна або піримідинільна група, причому ці групи можуть бути заміщені одним чи кількома замісниками Y, де Y має вищенаведені значення, або R2 - нафтил,

R3 - водень,

R4 - група NR5R6, де

R5 та R6 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, причому гетероциклічна група містить один або кілька гетероатомів з групи (О, N, S) і може бути заміщена розгалуженою чи нерозгалуженою С1-3-алкільною, гідрокси або трифторметильною групою або атомом фтору,

 та її пролікарські форми, стереоізомери та солі.

7. Застосування сполуки формули (І)

, (І)

де

R - атом водню або замісник Х з групи, що містить розгалужений або нерозгалужений

С1-3-алкіл або алкокси, гідрокси, галоген, трифторметил, трифторметилтіо, нітро, аміно, моно- або діалкіл(С1-2)-амін, моно- або діалкіл(С1-2)-амід, розгалужений або нерозгалужений С1-3- алкоксикарбоніл, трифторметилсульфоніл, сульфамоїл, розгалужений або нерозгалужений алкіл(С1-3)сульфоніл, карбоксил, ціан, карбамоїл, розгалужений або нерозгалужений діалкіл(С1-3)аміносульфоніл, розгалужений або нерозгалужений моноалкіл(С1-3)-аміносульфоніл та ацетил;

R1 - атом водню або 1-4 замісники X, де Х має вищенаведені значення,

R2 - фенільна, тієнільна, піридильна або піримідинільна група, причому ці групи можуть бути заміщені 1-4 замісниками X, де Х має вищенаведені значення, або R2 - нафтил,

R3 - атом водню, або розгалужена чи нерозгалужена С1-10-алкільна або алкілциклоалкільна група, або фенільна, бензильна чи фенетильна група, де ароматичні кільця можуть бути заміщені 1-5 замісниками Z, які можуть бути однакові або різні й вибираються з групи, що містить розгалужений або нерозгалужений С1-3-алкіл або алкокси, гідрокси, галоген, трифторметил, трифторметилтіо, трифторметокси, нітро, аміно, моно- або діалкіл(С1-2)-амін, моно- або діалкіл(С1-2)-амід, розгалужений або нерозгалужений С1-3- алкоксисульфоніл, диметилсульфамід, карбоксил, трифторметилсульфоніл, розгалужений або нерозгалужений (С1-3)-алкоксикарбоніл, карбоксил, трифторметилсульфоніл, ціан, карбамоїл, сульфамоїл та ацетил, або R3 - піридильна або тієнільна група,

R4 - розгалужена чи нерозгалужена С1-10-алкільна або алкілциклоалкільна група, розгалужена чи нерозгалужена С1-10-алкокси, С3-8-циклоалкільна, C5-10-біциклоалкільна, С6-10-трициклоалкільна, розгалужена чи нерозгалужена С3-10-алкенільна, C5-8-циклоалкенільна група, причому ці групи можуть містити один або кілька гетероатомів з групи (О, N, S) і можуть бути заміщені гідроксигрупою, 1-3 метильними групами, етильною групою або 1-3 атомами фтору, або R4 - фенільна, бензильна або фенетильна група, де ароматичні кільця можуть бути заміщені 1-5 замісниками Z, де Z має вищенаведені значення, або R4 - піридильна або тієнільна група, або R4 - група NR5R6, де

R5 та R6 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, причому гетероциклічна група містить один або кілька гетероатомів з групи (О, N, S) і може бути заміщена розгалуженою чи нерозгалуженою С1-3-алкільною, гідрокси або трифторметильною групою або атомом фтору,

R3 та R4 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, причому гетероциклічна група містить один або кілька гетероатомів з групи (О, N, S) і може бути заміщена розгалуженою чи нерозгалуженою С1-3-алкільною, гідрокси або трифторметильною групою або атомом фтору,

та її пролікарських форм, стереоізомерів та солей, для приготування фармацевтичної композиції для лікування розладів, пов'язаних з нейтротрансмісією канабіноїдів СВ1, а саме психозів, бентежності, депресії, дефіциту уваги, розладів пам'яті, розладів мислення, розладів апетиту, опасистості, наркоманії, гіперсексуальності, алкоголізму та нервових розладів, як то нейродегенеративні розлади, маразм, дистонія, м'язові спазми, епілепсія, розсіяний склероз, травматичні ушкодження мозку, інсульт, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, хвороба Гантінгтона, синдром Туретта, мозкова ішемія, мозкова апоплексія, черепно-мозкова травма, пошкодження хребту, нервові запалення, бляшковий склероз, вірусний енцефаліт, розлади, пов'язані з демієлінізацією, а також для лікування болю, включаючи невропатологічні больові розлади, та інших захворювань, пов'язаних з нейтротрансмісією канабіноїдів, у тому числі септичного шоку, глаукоми, раку, діабету, блювання, астми, респіраторних захворювань, шлунково-кишкових захворювань, виразки шлунку, діареї та серцево-судинних розладів.

8. Фармацевтична композиція, що містить принаймні одну сполуку за будь-яким з пп. 1-7 як діючу речовину.

9. Сполука формули (V)

, (V)

де R2 має значення, зазначені в п. 1, a R8 - гідроксигрупа, розгалужена або нерозгалужена алкокси(С1-4)-група, бензилоксигрупа або атом хлору.

10. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-7 для одержання фармацевтичної композиції для лікування розладів, пов'язаних з нейтротрансмісією канабіноїдів СВ1, а саме психозів, бентежності, депресії, дефіциту уваги, розладів пам'яті, розладів мислення, розладів апетиту, опасистості, наркоманії, гіперсексуальності, алкоголізму та нервових розладів, як то нейродегенеративні розлади, маразм, дистонія, м'язові спазми, епілепсія, розсіяний склероз, травматичні ушкодження мозку, інсульт, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, хвороба Гантінгтона, синдром Туретта, мозкова ішемія, мозкова апоплексія, черепно-мозкова травма, пошкодження хребту, нервові запалення, бляшковий склероз, вірусний енцефаліт, розлади, пов'язані з демієлінізацією, а також для лікування болю, включаючи невропатологічні больові розлади, та інших захворювань, пов'язаних з нейтротрансмісією канабіноїдів, у тому числі септичного шоку, глаукоми, раку, діабету, блювання, астми, респіраторних захворювань, шлунково-кишкових захворювань, виразки шлунку, діареї та серцево-судинних розладів.

Текст

1. Сполука формули (І) C2 2 (19) 1 3 77280 4 мами фтору, або R4 - фенільна, бензильна або або нерозгалужений (С1-3) -алкоксикарбоніл, карфенетильна група, де ароматичні кільця можуть боксил, трифторметилсульфоніл, ціан, карбамоїл, бути заміщені 1-5 замісниками Z, де Z має вищесульфамоїл та ацетил, або R4 - піридільна або наведені значення, або R4 - піридильна або тієнітієнільна група, або R4 - група NR5R6, де льна група, або R4 - група NR5R6, де R5 та R6 разом з атомом азоту, до якого вони приR5 та R6 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з ноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, причому гетероциклічна 4-10 атомами у кільці, причому гетероциклічна група містить один або кілька гетероатомів з групи група містить один або кілька гетероатомів з групи (О, N, S) і може бути заміщена розгалуженою чи (О, N, S) і може бути заміщена розгалуженою чи нерозгалуженою С1-3 -алкільною, гідрокси або нерозгалуженою С1-3-алкільною, гідрокси або тритрифторметильною групою або атомом фтору, фторметильною групою або атомом фтору, R3 та та її пролікарські форми, стереоізомери та солі. R4 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3. Сполука формули (І) утворюють насичену або ненасичену, моноциклічO R3 ну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 атоR N мами у кільці, причому гетероциклічна група місR4 N тить один або кілька гетероатомів з групи (О, N, S) (І) S і може бути заміщена розгалуженою чи нерозгалуженою С1-3-алкільною, гідрокси або трифтормеR1 тильною групою або атомом фтору, R2 , та її пролікарські форми, стереоізомери та солі. де 2. Сполука формули (І) R - замісник Y з групи, що містить розгалужений O R3 або нерозгалужений С1-3-алкіл або алкокси, гідрокR N си, галоген, трифторметил, трифторметилтіо, R4 N трифторметокси, нітро, аміно, моно- або діал(І) S кіл(С1-2)-амін, моно- або діалкіл(С1-2)-амід, розгалужений або нерозгалужений С1-3- алкоксикарбоR1 ніл, карбоксил, ціан, карбамоїл та ацетил; R2 R1 - один чи кілька замісників Y, де Y має вищена, де ведені значення, R - замісник Y з групи, що містить розгалужений R2 - фенільна, тієнільна, піридильна або піримідиабо нерозгалужений С1-3-алкіл або алкокси, гідрокнільна група, причому ці групи можуть бути заміси, галоген, трифторметил, трифторметилтіо, щені одним чи кількома замісниками Y, де Y має трифторметокси, нітро, аміно, моно- або діалвищенаведені значення, або R2 - нафтил, кіл(С1-2)-амін, моно- або діалкіл(С1-2)-амід, розгаR3 - водень, лужений або нерозгалужений С1-3R4 - розгалужена чи нерозгалужена С1-10-алкільна алкоксикарбоніл, карбоксил, ціан, карбамоїл та або циклоалкільна група, розгалужена чи нерозгаацетил; лужена С1-10-алкокси, С3-8-циклоалкільна, C5-10R1 - водень або один чи кілька замісників Y, де Y біциклоалкільна, має вищенаведені значення, С6-10-трициклоалкільна, розгалужена чи нерозгаR2 - фенільна, тієнільна, піридільна або піримідилужена С3-10-алкенільна, C5-8-циклоалкенільна грунільна група, причому ці групи можуть бути заміпа, причому ці групи можуть містити один або кільщені одним чи кількома замісниками Y, де Y має ка гетероатомів з групи (О, N, S) і можуть бути вищенаведені значення, або R2 - нафтил, заміщені гідроксигрупою, 1-3 метильними групами, R3 - водень, етильною групою або 1 -3 атомами фтору, або R4 R4 - розгалужена чи нерозгалужена С1-10-алкільна бензильна або фенетильна група, де ароматичні або алкілциклоалкільна група, розгалужена чи кільця можуть бути заміщені одним або кількома нерозгалужена С1-10-алкокси, С3-8-циклоалкільна, замісниками Z, які можуть бути однакові або різні, C5-10-біциклоалкільна, С6-10-трициклоалкільна, розз групи, що містить розгалужений або нерозгалугалужена чи нерозгалужена С3-10-алкенільна, С5-8жений С1-3-алкіл або алкокси, гідрокси, галоген, циклоалкенільна група, причому ці групи можуть трифторметил, трифторметилтіо, трифторметокмістити один або кілька гетероатомів з групи (О, N, си, нітро, аміно, моно- або діалкіл(С1-2)-амін, моноS) і можуть бути заміщені гідроксигрупою, 1-3 меабо діалкіл(С1-2)-амід, розгалужений або нерозгатильними групами, етильною групою або 1-3 атолужений (С1-3)-алкілсульфоніл, диметилсульфамами фтору, або R4 - бензильна або фенетильна мід, розгалужений або нерозгалужений (С1-3)група, де ароматичні кільця можуть бути заміщені алкоксикарбоніл, карбоксил, трифторметилсульодним або кількома замісниками Z, які можуть бути фоніл, ціан, карбамоїл, сульфамоїл та ацетил, або однакові або різні, з групи, що містить розгалужеR4 - піридильна або тієнільна група, або R4 - група ний або нерозгалужений С1-3-алкіл або алкокси, NR5R6, де гідрокси, галоген, трифторметил, трифторметилR5 та R6 разом з атомом азоту, до якого вони притіо, трифторметокси, нітро, аміно, моно- або діалєднані, утворюють насичену або ненасичену, мокіл(С1-2)-амін, моно- або діалкіл(С1-2)-амід, розганоциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з лужений або нерозгалужений (С1-3)4-10 атомами у кільці, причому гетероциклічна алкілсульфоніл, диметилсульфамід, розгалужений група містить один або кілька гетероатомів з групи 5 77280 6 (О, N, S) і може бути заміщена розгалуженою чи R1 - один чи кілька замісників Y, де Y має значення нерозгалуженою С1-3-алкільною, гідрокси або триза п. 2, фторметильною групою або атомом фтору, R2 - фенільна, тієнільна, піридильна або піримідита її пролікарські форми, стереоізомери та солі. нільна група, причому ці групи можуть бути замі4. Сполука формули (І) щені одним чи кількома замісниками Y, де Y має вищенаведені значення, або R2 - нафтил, O R3 R3 - водень, R N R4 - група NR5R6, де R4 N R5 та R6 разом з атомом азоту, до якого вони при(І) S єднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з R1 4-10 атомами у кільці, причому гетероциклічна R2 , група містить один або кілька гетероатомів з групи де (О, N, S) і може бути заміщена розгалуженою чи R - атом галогену, нерозгалуженою С1-3-алкільною, гідрокси або триR1 - один чи кілька замісників Y, де Y має значення фторметильною групою або атомом фтору, за п. 2, та її пролікарські форми, стереоізомери та солі. R2 - фенільна, тієнільна, піридильна або піриміди6. Сполука формули (І) нільна група, причому ці групи можуть бути заміO R3 щені одним чи кількома замісниками Y, де Y має R N вищенаведені значення, або R2 - нафтил, R4 N R3 - водень, (І) S R - розгалужена чи нерозгалужена С -алкільна 4 1-10 або алкілциклоалкільна група, розгалужена чи нерозгалужена С1-10-алкокси, С3-8-циклоалкільна, C5-10-біциклоалкільна, С6-10-трициклоалкільна, розгалужена чи нерозгалужена С3-10-алкенільна, C5-8циклоалкенільна група, причому ці групи можуть містити один або кілька гетероатомів з групи (О, N, S) і можуть бути заміщені гідроксигрупою, 1-3 метильними групами, етильною групою або 1-3 атомами фтору, або R4 - бензильна або фенетильна група, де ароматичні кільця можуть бути заміщені одним або кількома замісниками Z, які можуть бути однакові або різні, з групи, що містить розгалужений або нерозгалужений С1-3-алкіл або алкокси, гідрокси, галоген, трифторметил, трифторметилтіо, трифторметокси, нітро, аміно, моно- або діалкіл(С1-2)-амін, моно- або діалкіл(С1-2)-амід, розгалужений або нерозгалужений (С1-3)алкілсульфоніл, диметилсульфамід, розгалужений або нерозгалужений (С1-3) -алкоксикарбоніл, карбоксил, трифторметилсульфоніл, ціан, карбамоїл, сульфамоїл та ацетил, або R4 - піридильна або тієнільна група, або R4 - група NR5R6, де R5 та R6 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, причому гетероциклічна група містить один або кілька гетероатомів з групи (О, N, S) і може бути заміщена розгалуженою чи нерозгалуженою С1-3-алкільною, гідрокси або трифторметильною групою або атомом фтору, та її пролікарські форми, стереоізомери та солі. 5. Сполука формули (І) O R3 R N R4 N (І) S R1 R2 де R - атом галогену, , R1 R2 , де R - атом галогену, R1 - один або кілька атомів галогену, R2 - фенільна, тієнільна, піридильна або піримідинільна група, причому ці групи можуть бути заміщені одним чи кількома замісниками Y, де Y має вищенаведені значення, або R2 - нафтил, R3 - водень, R4 - група NR5R6, де R5 та R6 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, причому гетероциклічна група містить один або кілька гетероатомів з групи (О, N, S) і може бути заміщена розгалуженою чи нерозгалуженою С1-3-алкільною, гідрокси або трифторметильною групою або атомом фтору, та її пролікарські форми, стереоізомери та солі. 7. Застосування сполуки формули (І) O R3 R N R4 N (І) S R1 R2 , де R - атом водню або замісник Х з групи, що містить розгалужений або нерозгалужений С1-3-алкіл або алкокси, гідрокси, галоген, трифторметил, трифторметилтіо, нітро, аміно, моно- або діалкіл(С1-2)-амін, моно- або діалкіл(С1-2)-амід, розгалужений або нерозгалужений С1-3- алкоксикарбоніл, трифторметилсульфоніл, сульфамоїл, розгалужений або нерозгалужений алкіл(С13)сульфоніл, карбоксил, ціан, карбамоїл, розгалужений або нерозгалужений діалкіл(С13)аміносульфоніл, розгалужений або нерозгалужений моноалкіл(С1-3)-аміносульфоніл та ацетил; 7 77280 8 R1 - атом водню або 1-4 замісники X, де Х має видів мислення, розладів апетиту, опасистості, нарщенаведені значення, команії, гіперсексуальності, алкоголізму та нервоR2 - фенільна, тієнільна, піридильна або піримідивих розладів, як то нейродегенеративні розлади, нільна група, причому ці групи можуть бути замімаразм, дистонія, м'язові спазми, епілепсія, розсіщені 1-4 замісниками X, де Х має вищенаведені яний склероз, травматичні ушкодження мозку, інзначення, або R2 - нафтил, сульт, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, R3 - атом водню, або розгалужена чи нерозгалухвороба Гантінгтона, синдром Туретта, мозкова жена С1-10-алкільна або алкілциклоалкільна група, ішемія, мозкова апоплексія, черепно-мозкова траабо фенільна, бензильна чи фенетильна група, де вма, пошкодження хребту, нервові запалення, ароматичні кільця можуть бути заміщені 1-5 замісбляшковий склероз, вірусний енцефаліт, розлади, никами Z, які можуть бути однакові або різні й випов'язані з демієлінізацією, а також для лікування бираються з групи, що містить розгалужений або болю, включаючи невропатологічні больові розланерозгалужений С1-3-алкіл або алкокси, гідрокси, ди, та інших захворювань, пов'язаних з нейтротрагалоген, трифторметил, трифторметилтіо, тринсмісією канабіноїдів, у тому числі септичного шофторметокси, нітро, аміно, моно- або діалкіл(С1-2)ку, глаукоми, раку, діабету, блювання, астми, амін, моно- або діалкіл(С1-2)-амід, розгалужений респіраторних захворювань, шлунково-кишкових або нерозгалужений С1-3- алкоксисульфоніл, дизахворювань, виразки шлунку, діареї та серцевометилсульфамід, карбоксил, трифторметилсульсудинних розладів. фоніл, розгалужений або нерозгалужений (С1-3)8. Фармацевтична композиція, що містить принайалкоксикарбоніл, карбоксил, трифторметилсульмні одну сполуку за будь-яким з пп. 1-7 як діючу фоніл, ціан, карбамоїл, сульфамоїл та ацетил, або речовину. R3 - піридильна або тієнільна група, 9. Сполука формули (V) R4 - розгалужена чи нерозгалужена С1-10-алкільна O або алкілциклоалкільна група, розгалужена чи нерозгалужена С1-10-алкокси, С3-8-циклоалкільна, Cl R6 N C5-10-біциклоалкільна, С6-10-трициклоалкільна, роз(V) галужена чи нерозгалужена С3-10-алкенільна, C5-8S циклоалкенільна група, причому ці групи можуть Cl містити один або кілька гетероатомів з групи (О, N, R2 S) і можуть бути заміщені гідроксигрупою, 1-3 ме, тильними групами, етильною групою або 1-3 атоде R2 має значення, зазначені в п. 1, a R8 - гідрокмами фтору, або R4 - фенільна, бензильна або сигрупа, розгалужена або нерозгалужена алкокфенетильна група, де ароматичні кільця можуть си(С1-4)-група, бензилоксигрупа або атом хлору. бути заміщені 1-5 замісниками Z, де Z має вище10. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-7 наведені значення, або R4 - піридильна або тієнідля одержання фармацевтичної композиції для льна група, або R4 - група NR5R6, де лікування розладів, пов'язаних з нейтротрансмісіR5 та R6 разом з атомом азоту, до якого вони приєю канабіноїдів СВ1, а саме психозів, бентежності, єднані, утворюють насичену або ненасичену, модепресії, дефіциту уваги, розладів пам'яті, розланоциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з дів мислення, розладів апетиту, опасистості, нар4-10 атомами у кільці, причому гетероциклічна команії, гіперсексуальності, алкоголізму та нервогрупа містить один або кілька гетероатомів з групи вих розладів, як то нейродегенеративні розлади, (О, N, S) і може бути заміщена розгалуженою чи маразм, дистонія, м'язові спазми, епілепсія, розсінерозгалуженою С1-3-алкільною, гідрокси або трияний склероз, травматичні ушкодження мозку, інфторметильною групою або атомом фтору, сульт, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, R3 та R4 разом з атомом азоту, до якого вони прихвороба Гантінгтона, синдром Туретта, мозкова єднані, утворюють насичену або ненасичену, моішемія, мозкова апоплексія, черепно-мозкова траноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з вма, пошкодження хребту, нервові запалення, 4-10 атомами у кільці, причому гетероциклічна бляшковий склероз, вірусний енцефаліт, розлади, група містить один або кілька гетероатомів з групи пов'язані з демієлінізацією, а також для лікування (О, N, S) і може бути заміщена розгалуженою чи болю, включаючи невропатологічні больові розланерозгалуженою С1-3-алкільною, гідрокси або триди, та інших захворювань, пов'язаних з нейтротрафторметильною групою або атомом фтору, нсмісією канабіноїдів, у тому числі септичного шота її пролікарських форм, стереоізомерів та солей, ку, глаукоми, раку, діабету, блювання, астми, для приготування фармацевтичної композиції для респіраторних захворювань, шлунково-кишкових лікування розладів, пов'язаних з нейтротрансмісізахворювань, виразки шлунку, діареї та серцевоєю канабіноїдів СВ1, а саме психозів, бентежності, судинних розладів. депресії, дефіциту уваги, розладів пам'яті, розла Цей винахід стосується групи похідних тіазолу, способів одержання цих сполук та фармаційних композицій, що містять одну або кілька таких сполук у якості діючої речовини. Зазначені похідні тіазолу є потужними антагоністами рецепторів канабіноїдів (СВ1), агоністами рецепторів СВ1 або частковими агоністами рецепторів СВ1, що робить їх корисними при лікуванні 9 77280 10 психічних та нервових розладів та інших хвороб, S) і можуть бути заміщені гідроксігрупою, 1-3 мепов'язаних з нейтротрансмісією канабіноїдів СВ1. тальними групами, етильною групою або 1-3 атоПохідні 4,5-діарилтіазолу відомі з ЕР 388909 мами фтору, або R4 - фенільна, бензильна або та ЕР 377457 як інгібітори 5-ліпоксігенази при лікуфенетільна група, де ароматичні кільця можуть ванні тромбозів, гіпертензії, алергії та запалювань. бути заміщені 1-5 замісниками Z, де Ζ має вищеСтруктури, що наведені там у прикладах, усі міснаведені значення, або R4 - піридільна або тієнітять два фенільних кільця, які р-заміщуються мельна група, або R4 - група NR5R6, де токсі, фторо, метилтіо та метилсульфінільною груR5 та R6 разом з атомом азоту, до якого вони пою. У заявці WO 9603392 описані сульфоніларилприєднані, утворюють насичену або ненасичену, арилтіазоли для лікування запалювань та болю, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу артриту або лихоманки, пов'язаних із запаленняз 4-10 атомами у кільці, причому гетероциклічна ми. У JP 05345772 йдеться про 4,5-діарилтіазоли група містить один або кілька гетероатомів з групи як інгібітори ацетилхолінестерази, а у JP 04154773 (О, N, S) і може бути заміщена розгалуженою чи - про 4,5-діарилтіазоли з анальгетичною, протизанерозгалуженою С1-3 алкільною, гідроксі або трипалювальною та антипіретичною дією. фторметильною групою або атомом фтору, Нами несподівано встановлено, що похідні - R3 та R4 разом з атомом азоту, до якого вони 4,5-діарилтіазолу формули (1), їх проліки та їх солі приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, причому гетероциклічна група містить один або кілька гетероатомів з групи (О, N, S) і може бути заміщена розгалуженою чи нерозгалуженою С1-3 алкільною, гідроксі або трифторметильною групою або атомом фтору, є потужними антагоністами, агоністами або частковими агоністами рецепторів канабіноїдів CB1. де Пролікарські форми - це неактивні сполуки, які - R - атом водню або замісник X з групи, що при засвоєнні перетворюються на активну форму містить розгалужений або нерозгалужений С1-3[Medicinal Chemistry: Princuples and Practice, 1994, алкіл або алкоксі, гідроксі, галоген, трифторметил, ISBN 0-85186-494-5, ed.: F.D.King, p.216]. трифторметилтіо, нітро, аміно, моно- або діалЗавдяки потужній активності щодо рецепторів кіл(С1-2)-амін, моно- або діалкіл(С1-2)-амід, розгаСВ1 сполуки згідно з винаходом є корисні при лікулужений або нерозгалужений С1-3 - алкоксікарбованні психічних розладів, а саме психозів, бентежніл, трифторметилсульфоніл, сульфамоїл, ності, депресії, дефіциту уваги, розладів пам'яті, розгалужений або нерозгалужений алкіл(С1розладів мислення, розладів апетиту, опасистості, 3)сульфоніл, карбоксил, ціан, карбамоїл, розгалунаркоманії, гіперсексуальності, алкоголізму, та жений або нерозгалужений діалкіл(С1нервових розладів, як от нейродегенеративні роз3)аміносульфоніл, розгалужений або нерозгалужелади, маразм, дистонія, м'язові спазми, епілепсія, ний моноалкіл(С1-3)аміносульфоніл та ацетил; розсіяний склероз, травматичні ушкодження мозку, - R1 - атом водню або 1-4 замінники X, де X інсульт, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймемає вищенаведені значення, ра, хвороба Гантінгтона. синдром Туретта, мозко- R2 - фенільна, тієнільна, піридильна або піва ішемія, мозкова апоплексія, черепно-мозкова римідільна група, причому ці групи можуть бути травма, пошкодження хребту, нервові запалення, заміщені 1-4 замісниками X, де X має вищенавебляшковий склероз, вірусний енцефаліт, розлади, дені значення, або R2 - нафтил, пов'язані з демієлінізацією, а також для лікування - R3 - атом водню, або розгалужена чи нерозболю, включаючи невропатологічні больові розлагалужена С1-10-алкільна або циклоалкіл-алкільна ди, та інших захворювань, пов'язаних з нейтротрагрупа, або фенільна, бензильна чи фенетільна нсмісією канабіноїдів, у тому числі септичного шогрупа, де ароматичні кільця можуть бути заміщені ку, глаукоми, раку, діабету, блювання, астми, 1-5 замісниками Z, які можуть бути однакові або респіраторних захворювань, шлунково-кишкових різні й обираються з групи, що включає розгалузахворювань, виразки шлунку, діареї та серцевожений або нерозгалужений С1-3-алкіл або алкоксі, судинних розладів. гідроксі, галоген, трифторметил, трифторметилтіо, Спорідненість сполук за винаходом до рецептрифторметоксі, нітро, аміно, моно- або діалкіл(С1торів канабіноїдів СВ1 визначалася за допомогою 2)-амін, моно- або діалкіл(С1-2)-амід, розгалужений препаратів з клітинних мембран яєчників китайсьабо нерозгалужений С1-3- алкоксісульфоніл, дімекого хом'яка (ЯКХ), до яких стабільно трансфектутилсульфамід, карбоксил, трифторметилсульфовалися людські рецептори канабіноїдів СВ1 разом ніл, розгалужений або нерозгалужений (С1-3)з радіолігандом [3Н]СР-55,940. Після інкубування алкоксікарбоніл, карбоксил, трифторметилсульсвіжоприготованих препаратів клітинних мембран фоніл, ціан, карбамоїл, сульфамоїл та ацетил, або з [3Н]-лігандом, з доданням сполук за винаходом R3 - піридільна або тієнільна група, або без, вільний та зв'язаний ліганди розділяли - R4 - розгалужена чи нерозгалужена С1-10 алфільтрацією на фільтрі зі скловолокна. Радіоактикільна або циклоалкіл-алкільна група, розгалужена вність на фільтрі вимірювали рідинним сцинтилячи нерозгалужена С1-10 алкоксі, С3-8 циклоалкільна, ційним лічильником. С5-10 біциклоалкільна, С6-10 трициклоалкільна, розАнтагоністична, агонстична або частково агогалужена чи нерозгалужена С3-10 алкенільна, С5-8 ністична активність сполук за винаходом до рецециклоалкенільна група, причому ці групи можуть пторів канабіноїдів СВ1 визначалася функціональмістити один або кілька гетероатомів з групи (О, N, 11 77280 12 ними дослідженнями з застосуванням клітин ЯКХ, f) V. Cecchetti et al., Bioorg. Med. Chem. (1994), у яких чітко виражені людські рецептори СВ1. Аде2, 799-806. нілілциклазу стимулювали форсколіном і заміряли Етап 2 шляху А кількість накопиченого циклічного АМФ. Супутня Реакція сполуки формули (III) зі сполукою фоактивація рецепторів СВ1 їх агоністами (наприрмули R3R4RH, де R3 та R4 мають значення, що клад. СР-55,940 або (R)-WIN-55,212-2) може зменаведені вище, шляхом активації та сполучення, ншувати спричинене форсколіном накопичення наприклад, утворення активного ефіру, або у прицАМФ у залежності від концентрації. Супротивнисутності так званого сполучувального реагенту, ками цієї медійованої рецепторами СВ1 реакції такого, як DCC, HBTU, BOP, CIP (2-хлор-1,3можуть виступати антагоністи або часткові агонісдіметилімідазолінійгексафторфосфат), РуАОР (7ти рецепторів СВ1, такі, як сполуки згідно з винаазабензотриазол-іходом. ілоксітрис(піролідин)фосфонійгексафторфосфат) і Агоністичну або частково агоністичну активподібних. [Більш детально про прийоми активації ність сполук за винаходом щодо рецепторів каната сполучування див.: a) A. Bodanszky: The біноїдів можна визначити згідно з опублікованими Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New методиками, наприклад, оцінкою канабіміметичної York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7; b) K. Akaji et al., дії in vivo хWiley J.L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Tetrahedron Lett, (1994), 35, 3315-3318; c) F. 2001, 296, 1013]. Albericio et al., Tetrahedron Lett (1997) 38, 4853Антагоністи рецепторів канабіноїдів можуть 4856]. поводитися як зворотні агоністи [Landsman R.S. et Ця реакція дає цільове похідне тіазолу форal., Eur. J. Pharmacol., 1997, 334, R1-R2]. мули (І). Винахід охоплює як рацемати, суміші діастеАбо ж сполука формули (III) реагує з так звареомерів, так і окремі стереізомери сполук формуним галогенуючим агентом, наприклад, тіонілхлоли (1). ридом (SOCI2). Ця реакція дає відповідний карбоСполукам за винаходом можна надавати нілхлорид (IV). форм, придатних для введення до організму, з застосуванням допоміжних речовин та/або рідких або твердих носіїв. Синтезувати сполуки згідно з винаходом можна таким чином: Шлях синтезу А Етап 1 шляху А Гідроліз ефіром сполуки формули (II) де R7 Реакція сполуки формули (IV) зі сполукою форозгалужена або нерозгалужена алкільна група рмули R3R4RH, де R3 та R4 мають значення, що (С1-4) або бензильна група. наведені вище. Переважно реакцію провадять у присутності органічної основи, наприклад, діізопропилетиламіну (DIPEA) або триетиламіну. Або провадять так звану реакцію амідування між сполукою формули (II) і сполукою формули R3R4RH, де R3 та R4 мають значення, як описано вище, з одержанням похідного тіазолу формули (І). Реакції амідування сприяє застосування триметилалюмінію АI(СН3)3. [Докладніше про медійовану Ця реакція дає сполуку формули (III) алюмінієм конверсію ефірів у аміди див. J.I. Levin, E. Turos, S.M. Weinreb, Synth. Commun., (1982), 12, 989-993]. Далі, сполука формули R3R4RH може реагувати з міцною основою, наприклад, діізопропиламідом літію (LDA), гексаметилдісілазидом літію (LiHMDS), гексаметилдісілазидом калію (KHMDS) або гексаметилдісілазидом натрію (NaHMDS) з де R, R1 та R2 мають значення, наведені вище. утворенням на місці сполуки формули R3R4NLi, Сполуки за винаходом (II) де R7 - розгалужена R3R4NK або R3R4NNa відповідно, яка надалі реагує або нерозгалужена алкільна група (С1-4) або бензі сполукою формули (II) з утворенням похідного зильна група, можна одержати відомими способатіазолу формули (І). ми, наприклад: Нарешті, сполука формули (І), де R3 та R4 a) Organic Reactions, vol.VI, 1951, p.367-409, атом водню, може реагувати з міцною основою, як ed. R. Adams, John Wiley and Sons Inc., New York LDA, LiHMDS, NaH та подібні, І далі зі сполукою Lb) J.S. Carter et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. R4, де L - так звана відщеплювана група, напри(1999), 9, 1167-1170 клад, Вr, СІ, І та подібні, а R4 - розгалужена чи неc) T.T. Sakai et al., Bioorg. Med. Chem. (1999), розгалужена С1-10 алкільна група, циклоалкіл7, 1559-1566 алкільна група, або розгалужена чи нерозгалужена d) A. Tanaka et al., J. Med. Chem., (1994), 37, С3-10 алкенільна група, причому ці групи можуть 1189-1199 містити один або кілька гетероатомів з групи (О, N, e) J.J. Talley et al., WO 9603392: Chem. Abstr. S) і можуть бути заміщені 1-3 метильними група125, 33628 13 77280 14 ми, етильною групою або 1-3 атомами фтору. й нагрівають суміш при 50°С 4 години при переміПриклад 1 шуванні. Додають діхлорметан, одержаний розчин Частина А: 3,04г (0,125моля) магнію суспендвічі промивають водою, сушать над MgSO4, фільдують у 500мл безводного діетилетеру в атмострують та випарюють більшу частину діхлорметафері азоту і додають кристал йоду. Повільно дону у вакуумі. дають розчин 20,12г (0,125моля) 4Додають діізопропилетер і відфільтровують хлорбензилхлориду в 100мл безводного діетилеосад. Фільтрат концентрують у вакуумі та очищутеру, обережно підтримуючи режим зворотного ють тонкошаровою хроматографією (етилацетат : холодильника. Після охолодження одержаної супетролейний етер (40-60) = 1:3 обсяги), одержуюміші до кімнатної температури повільно додають чи 330мг (вихід 29%) 5-(4-хлорфеніл)-4-(2,4розчин 17,2г (0,10моля) 2,4-діхлорбензонитрилу в діхлорфеніл-N-(1-піперидиніл)тіазол-2100мл толуолу. Підвищують температуру до 135°С карбоксаміду у вигляді білої піни. 1H-ЯМР і видаляють дiетилетер дистиляцією, додають то(400МГц, CDCI3): 7,92 (s, 1H), 7,47 (t, 3=2Гц, 1H), луол і нагрівають одержану суміш зі зворотнім 7,24-7,32 (m, 4H), 7,13 (dt, J=8Гц, J=2Гц, 2Н), 2,85холодильником ще 2 години. Після охолодження 2,93 (m,4H), 1,40-1,82 (m,6H). до кімнатної температури повільно додають 400мл Аналогічним чином одержують: розчину 1N HCl при охолодженні та перемішуван4-(4-хлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)-N-(1ні. Одержану суміш двічі екстрагують діетилетепіперидініл)тіазол-2-карбоксамід. Точка топлення ром, сушать над MgSO4, фільтрують і концентру190-191°С. 1H-ЯМР (400МГц, CDCI3): 8,03 (s, 1Η), ють у вакуумі. Тонкошарова хроматографія 7,51 (d, J=2Гц, 1Н), 7,47 (t, J=2Гц, 1H), 7,22-7,38 (діхлорметан) дає 19,96г (вихід 67%) 2-(4(m, 6H), 2,90-2,97 (m, 4H), 1,75-1,84 (m, 4H), 1,44хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)етанону у вигляді 1,52 (m, 2H). жовтої олії. Кристалізацією з циклогексану одер5-(4-хлорфеніл)-N-циклопентил-4-(2,4жують чистий 2-(4-хлорфеніл)-1-(2,4діхлорфеніл)тіазол-2-карбоксамід. Точка топлення 1 діхлорфеніл)етанон. Точка топлення 65-66°С. H111-113°C. ЯМР (200МГц, CDCI3): 7,02-7,45 (m, 7H), 4,22 5-(4-хлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)-N-(транс(s, 2H). 4-гідроксіциклогексил)тіазол-2-карбоксамід. Точка Частина В: До розчину 2,82г (9,4 ммоля) 2-(4топлення 109°С. хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)етанону в 25мл 5-(4-хлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)-Nбензолу додають 0,48мл (1,49г, 9,31ммоля) брому (метилциклогексил)тіазол-2-карбоксамід. Точка й перемішують одержану суміш при кімнатній темтоплення І34-147°С. пературі 2 години. Додають діхлорметан і проми5-(4-хлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)-N-(4вають одержаний розчин водним розчином фторбензил)тіазол-2-карбоксамід. Точка топлення NaHCO3. Органічну фазу сушать над MgSO4, філь142-144°С. трують та випарюють у вакуумі з одержанням 5-(4-хлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)-N-(транс3,55г (повний кількісний вихід) 2-бром-2-(44-метилциклогексил)тіазол-2-карбоксамід. Точка хлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)етанону у вигляді топлення 165-166°С. жовтої олії (чистота ~95% за даними високоефек5-(4-хлорфеніл)-N-(цис-4-метилциклогексил)тивної рідинної хроматографії). 1Н-ЯМР (200МГц, 4-(2,4-діхлорфеніл)тіазол-2-карбоксамід. Точка CDCI3): 7,00-7,50 (m, 7H), 6616 (s, 1H). топлення 72°С. Аналогічним чином одержують: Приклад 2 2-бром-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4Частина А: 4,10г (9,93молів) етил-5-(4хлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)тіазол-2діхлорфеніл)етанон. 1H-ЯМР (200МГц, CDCI3): карбоксилату суспендують у 75мл метанолу. До7,95 (d, J=8Гц, 2Н), 7,23-7,62 (m, 5H), 6,77 (s, 1H). дають розчин 1,98г (30ммолів) КОН у 75мл води й Частина С: 9,83г (26,0ммолів) 2-бром-2-(4нагрівають одержану суміш при температурі флехлорфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)етанону та 5,28г гми 2 години. Одержаному жовтому розчинові да(39,6ммолів) етилтіооксамату розчиняють у 50мл ють охолонути до кімнатної температури, виливаабсолютного етанолу. Одержаний червоний розють у воду й підкислюють водним розчином 1N чин нагрівають при температурі флегми 4 години. HCI. Білий осад відфільтровують, двічі промиваПісля випарювання у вакуумі 14г сирого червоного ють водою, сушать у вакуумі й одержують 2,9г матеріалу суспендують у суміші діхлометану та (вихід 68%) білої твердої 5-(4-хлорфеніл)-4-(2,4метил-трет-бутилетеру. Одержану тверду фазу діхлорфеніл)тіазол-2-карбонової кислоти. 1H-ЯМР відфільтровують колонковою хроматографією (елюент діхлорметан ) і одержують 5,21г (вихід (200МГц, ДМСО-d6): 9,25 (s, 1Н), 1,6S-1J2 (m, 48%) етил-5-(4-хлорфеніл)-4-(2,41H), 7,28-7,72 (m, 6H). діхлорфеніл)тіазол-2-карбоксилату у вигляді жовАналогічним чином одержують: тої олії, яка повільно застигає. Точка топлення 4-(4-хлорфеніл)-5-(2,4-діхлорфеніл)тіазол-2карбонову кислоту. 117-118°С. 1H-ЯМР (200МГц, CDCI3): 7,53 (d, Частина В: 1,00г (2,6ммоля) 5-(4-хлорфеніл)-43=2Гц, 1H), 7,40 (dt, J=8Гц, J=2Гц, 2H), 7,22-7,35 (2,4-діхлорфеніл)тіазол-2-карбонової кислоти, су(m, 4H), 4?52 (q, J=2Гц, 2Н), 1,45 (t, 3=7Гц, 3H). спендують у 20мл безводного ацетонітрилу в атАналогічним чином одержують: мосфері азоту при кімнатній температурі. Додають Етил-4-(4-хлорфеніл)-5-(2,4по черзі 1,36мл (7,8ммоля) діізопропилетиламіну діхлорфеніл)тіазол-2-карбоксилат. (DIPEA), 1,08г (2,85ммоля) О-бензотриазол-1-ілЧастина D: 1,00г (2,42ммоля) етил-5-(4N,N,N',N'-тетраметилуроній-гексафторфосфату хлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)тіазол-2(HBTU) та 0,35г (25,1ммолів) О-треткарбоксилату додають до 10мл 1-амінопіперидіну 15 77280 16 бутилгідроксиламін.НСІ і перемішують одержану Частина С: До розчину 5,00г (15ммолів) 2-(4суміш усю ніч при кімнатній температурі. Концентбромфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)етанону в 50мл рують суміш у вакуумі й додають діхлорметан. бензолу додають по краплинах 0,75мл (15ммолів) Одержаний розчин промивають послідовно водою брому, перемішують одержаний розчин 4 години та розсолом, сушать над MgSO4, фільтрують та при кімнатній температурі та концентрують у вакувипарюють у вакуумі. Тонкошарова хроматографія умі. Додають діхлорметан, промивають розчин (етилацетат: петролейний етер (40-60) = 1:3 обсярозсолом, сушать над MgSO4, фільтрують та конги) дає 0,60г (вихід 51%) N-(t-бутоксі)-5-(4центрують у вакуумі, одержуючи 5,96г (вихід 94%) хлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)тіазол-2олії 2-бром-2-(4-бромфеніл)-1-(2,4карбоксаміду у вигляді білої піни. 1H-ЯМР діхлорфеніл)етанону. Частина D: Розчин 5,96г (14ммолів) олії 2(400МГц, CDCI3): 9,20 (s, 1Н), 7,47 (t, J=2Гц, 1H), бром-2-(4-бромфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл)етанону 7,25-7,31 (m, 4H), 7,14 (dt, J=8Гц, J=2Гц, 2H), 1,36 та 2,80г (21ммоль) етилтіооксамату в 30мл етано(s, 9H). лу нагрівають 4 години при температурі флегми. Аналогічним чином одержують: Після охолодження до кімнатної температури відN-(t-бутоксі)-4-(4-хлорфеніл)-5-(2,41 фільтровують кристалічний осад. Фільтрат концендіхлорфеніл)тіазол-2-карбоксамід. Н-ЯМР трують у вакуумі, 7,56г одержаної оранжевої олії (400МГц, CDCI3): 9,23 (s, 1Н), 7,52 (d, J=2Гц, 1Н), очищують колонковою хроматографією (етилаце7,35 (dt, J=8Гц, J=2Гц, 2Н), 7,23-7,31 (m,4H), 1,40 тат : петролейний етер 1:3 обсяги), після чого кри(s,9H). сталізують з діізопропилетеру, одержуючи 2,11г 5-(4-хлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)-N-(n(вихід 33%) 5-(4-бромфеніл)-4-(2,4пентил)тіазол-2-карбоксамід. 1H-ЯМР (400МГц, діхлорфеніл)тіазол-2-карбоксилату. Точка топленCDCI3): 7,46 (s, 1H), 7,21-7,32 (m, 5H), 7,14 (dt, ня 129-130°С. J=8Гц, J=2Гц, 2Н), 3,42-3,48 (m, 2H), 1,59-1,67 (m, Частина Е: Суміш 1,00г (2,2моля) етил-5-(42H), 1,30-1,40 (m, 2H), 0,90 (t, J=7Гц, 3Н). бромфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)тіазол-25-(4-хлорфеніл)-N-циклогексил-4-(2,41 карбоксилату та 10мл 1-амінопіперидину нагрівадіхлорфеніл)тіазол-2-карбоксамід. H-ЯМР ють усю ніч при 50°С. Суміші дають охолонути до (400МГц, CDCI3): 7,46 (s, 1Н), 7,24-7,35 (m, 4H), кімнатної температури, додають діхлорметан, двічі 7,05-7,17 (m, 3Н), 3,90-4,00 (m, 1Н), 1,98-2,07 (m, промивають розчин водою, сушать над MgSO4, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H), 1,14-1,70 (m, 6H). фільтрують та концентрують у вакуумі, одержуючи Приклад 3 олію. Її піддають колонковій хроматографії (етилаЧастина А: До 25г (0,135моля) 4цетат:петролейний етер 1:3 обсяги), одержуючи бромбензальдегіду послідовно додають 27,7г 870мг (вихід 78%) 5-(4-бромфеніл)-4-(2,4(0,135моля) 2,4-діхлорфенілоцтової кислоти, діхлорфеніл)-N-(1-піперидінил)тіазол-2100мл оцтового ангідриду та 19мл (0,136моля) карбоксаміду. Точка топлення 171-173°С. триетиламіну й нагрівають одержану суміш при Аналогічним чином одержують: температурі флегми 90 хвилин. Реакційну суміш 4-(2,4-діхлорфеніл)-N-(1-піперидінил)-5-(4охолоджують до 110°С і повільно додають 100мл трифторметил)феніл)тіазол-2-карбоксамід. Точка води. Суміші дають охолонути до кімнатної темпетоплення 181-183°С. ратури й додають етилацетат. Етилацетатну фазу N-циклогексил-4-(2,4-діхлорфеніл)-5-(4двічі промивають водою,сушать над MgSO4, фільтрифторметил)феніл)тіазол-2-карбоксамід. Точка трують та концентрують у вакуумі. З діізопропилетоплення 140-142°С. теру кристалізують олію, одержуючи 26,55г (вихід 4-(2,4-діхлорфеніл)-N-(екзо-біцикло[2.2.1]гепт53%) 3-(4-бромфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл) акрило2-іл)-5-(4-трифторметил)феніл)тіазол-2вої кислоти. карбоксамід. Точка топлення 184-185°С. Частина В: 26,55г (71ммоль) 3-(4-бромфеніл)4-(2,4-діхлорфеніл)-N-(4-морфолініл)-5-(42-(2,4-діхлорфеніл)акрилової кислоти розчиняють трифторметил)феніл)тіазол-2-карбоксамід. Точка у 130мл безводного толуолу й охолоджують одертоплення 95°С. жаний розчин до 0°С. Додають по черзі 7,40г Приклад 4 (73ммоля) триетиламіну та 19,8г (72ммоля) діфеЧастина А: 1,80г (3,94ммоля) 5-(4-бромфеніл)нілфосфорил-азіду й перемішують суміш при 0°С 4-(2,4-діхлорфеніл)тіазол-2-карбоксилату розчи20 хвилин, а потім 150 хвилин при кімнатній темняють у 20мл метанолу і додають 85% розчин пературі. Реакційну суміш виливають у воду і тричі 0,65г (9,85ммолів) КОН у 20мл води. Одержану екстрагують діетилетером. Зібрані органічні фраксуміш нагрівають 1 годину при температурі флегції сушать над MgSO4 та видаляють діетилетер у ми, виливають у воді та підкислюють розчином 1N вакуумі. Одержану толуольну фазу потроху додасоляної кислоти. Осад відфільтровують і сушать у ють до 150мл толуолу при температурі флегми. 90 вакуумі, одержуючи повний кількісний вихід 5-(4хвилин потому додають трет-бутанол і продовжубромфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)тіазол-2ють нагрівання при температурі флегми 1 годину, карбонової кислоти. Точка топлення 94-95°С. після чого повільно додають 5мл концентрованої Частина В: 0,50г (1,17моля) 5-(4-бромфеніл)-4соляної кислоти. Одержаний розчин перемішують (2,4-діхлорфеніл)тіазол-2-карбонової кислоти та усю ніч при 90°С, дають охолонути до кімнатної 1,02мл (5,85ммолів) діізопропилетиламіну (DIPEA) температури, двічі промивають водою, сушать над розчинюють у 5мл діхлорметану та охолоджують MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. З до 0°С. Додають 0,11г (0,81ммоля) 7-аза-1жовтої олії у n-гексані кристалізують 14,72г (вихід гідроксібензотриазолу (HOAt) та 0,50г (1,76ммоля) 60%) 2-(4-бромфеніл)-1-(2,4-діхлорфеніл) етанону. 2-хлор-1,3-діметилімідазолінійгексафторфосфату Точка топлення 69-70°С. 17 77280 18 1 (СІР), потім 0,15г (1,76ммоля) пентиламіну і одерречовина. H-ЯМР (400МГц, CDCI3): 7,52-7,58 (m, жану суміш перемішують усю ніч при кімнатній 1Η), 7,47 (br s, 1H), 7,24-7,32 (m, 4H), 7,14 (dt, температурі. Очистка тонкошаровою хроматограJ=8Гц, J=2Гц, 2H), 4,61 (dt, J=47Гц, J=5Гц, 2H), фією (діхлорметан) дає 0,28г (вихід 48%) аморф3,72-3,84 (m, 2H). ного твердого 5-(4-бромфеніл)-4-(2,45-(4-хлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)-N-(5,5,51 діхлорфеніл)-N-(n-пентил)тіазол-2-карбоксаміду. фторпентил)тіазол-2-карбоксамід. H-ЯМР Аналогічним чином одержують: (400МГц, CDCI3): 7,47 (br s, 1H), 7,24-7,30 (m, 5-(4-бромфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)-N5H), 7,14 (dt, J=8Гц, J=2Гц, 2Н), 4,45 (dt, J=47Гц, (гексагідро(1Н)азепін-1-іл)тіазол-2-карбоксамід. J=5Гц, 2H), 3,45-3,51 (m, 2H), 1,64-1,82 (m, 4H), Точка топлення 206-207°С. 1,48-1,56 (m, 2H). 5-(4-хлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)-N4-(2,5-діхлорфеніл)-N-(4-морфолініл)-5(морфолін-4-іл)тіазол-2-карбоксамід. Аморфна (феніл)тіазол-2-карбоксамід. Точка топлення 155тверда речовина. 157°С. 5-(4-хлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)-NПриклад 6 (піролідин-1-іл)тіазол-2-карбоксамід. Точка топ1,65г (4,0ммоля) етил-5-(4-хлорфеніл)-4-(2,4лення 179-181°С. діхлорфеніл)тіазол-2-карбоксилату розчинюють у Приклад 5 25мл безводного ТГФ і додають 0,37мл Частина А: До розчину 0,50г (1,30ммоля) 5-(4(4,00ммоля) аніліну. Одержаний розчин охолохлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)тіазол-2-карбонової джують до 0°С і додають 4,4мл 1М розчину гексакислоти у 10мл діхлорметану послідовно додають метилдісілазиду натрію в ТГФ. Реакційну суміш 0,15г (1,30ммоля) 1-аміно-гексагідро(1Н)азепіну, перемішують 2 години. Додають воду й двічі екст0,18г (1,30ммоля) 7-аза-1-гідроксібензотриазолу, рагують суміш етилацетатом. Органічні фази зли0,68г (1,30ммоля) 7-азабензотриазол-1вають, промивають розсолом, сушать над MgSO4, ілоксітрис(піролідин)фосфоонійгексафторфосфату фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад крис(РуАОР) та 0,34мл (1,95ммоля) діізопропилетилаталізують з діізопропилетеру, одержуючи 1,42г міну й перемішують одержану суміш 1 годину при (вихід 77%) 5-(4-хлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)-Nкімнатній температурі. Концентрування у вакуумі феніл-тіазол-2-карбоксаміду. Точка топлення 167дає 2,01г сирої олії, а з неї тонкошаровою хрома168°С. тографією (етилацетат:петролейний етер 1:3 обсяПриклад 7 ги) одержують 0,350г (вихід 56%) 5-(4-хлорфеніл)Частина А: До розчину 1,65г (4,0ммоля) етил4-(2,4-діхлорфеніл)-N-(гексагідро(1Н)азепін-15-(4-хлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)тіазол-2іл)тіазол-2-карбоксаміду. Точка топлення 185карбоксилату в 25мл метанолу подають при пере186°С (після перекристалізації з діізопропилового мішуванні газоподібний NH3 при кімнатний темпеетеру). ратурі. Додають невеличкий шматочок металевого Аналогічним чином одержують: натрію. Після 3 годин перемішування суміші осад 5-(4-хлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)-Nвідфільтровують, промивають невеличкою кількіс(гексагідроциклопента-пірол-2(1Н)-іл)тіазол-2тю метанолу й сушать, одержуючи 1,16г (вихід карбоксамід. Точка топлення 173-174°С. 76%) 5-(4-хлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)тіазол-2N-бензил-5-(4-хлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)карбоксаміду. Точка топлення 195-198°С. 1H-ЯМР N-метил-тіазол-2-карбоксамід. Точка топлення (400МГц, CDCI3): 7,48 (br s, 1H), 7,22-7,35 (m, 141-144°С. 4H), 7,05-7,20 (m, 3H), 5,55-5,65 (m, 1H). 5-(4-хлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)-N-(4Частина В: До розчину 1,16г (3,02моля) 5-(4(трифторметил)бензил)тiазол-2-карбоксамід. Точхлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)тіазол-2ка топлення 174-176°С. карбоксаміду в 20мл безводного ТГФ, охолодже5-(4-хлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)-N-(ендоного до 0°С, додають при перемішуванні в атмосбіцикло[2.2.1]гепт-2-іл)тіазол-2-карбоксамід. Точка фері азоту 0,13г 60% дисперсії NaH. Одержану топлення 181-183°С. суміш перемішують 1 годину і додають надлишок 4-(2,5-діхлорфеніл)-N-(екзо-біцикло[2.2.1]гепт(0,7мл) 4,4,4-трифтор-1-бромбутану. Одержаний 2-іл)-5-(феніл)тіазол-2-карбоксамід. Точка топленрозчин перемішують при кімнатній температурі 1 ня 170°С. годину, виливають у крижану воду й двічі екстраN-циклогексил-4-(2,5-діхлорфеніл)-5гують діетилетером. Зібрані фракції діетилетеру (феніл)тіазол-2-карбоксамід. Точка топлення 75°С. двічі промивають водою, сушать над MgSO4, філь5-(4-хлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)-N-(5,5,5трують та концентрують у вакуумі. Осад очищують 1 трифторпентил)тіазол-2-карбоксамід. H-ЯМР колонковою хроматографією (силікагель; елюент (400МГц, CDCI3): 7,47 (br s, 1H), 7,24-7,31 (m, діхлорметан), одержуючи 5-(4-хлорфеніл)-4-(2,45H), 7,14 (dt, J=8Гц, J=2Гц, 2Н), 3,49 (q, J=7Гц, 2H), дiхлорфеніл)-N-(4,4,4-трифторбутил)тiазол-22,07-2,20 (m, 2H), 1,62-1,77 (m, 4H). карбоксамiд. Точка топлення 99-101°С. 5-(4-хлорфеніл)-4-(2,4-діхлорфеніл)-N-(2фторетил)тіазол-2-карбоксамід. Аморфна тверда Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Thiazole derivatives having antagonist, agonist or partially agonist activity relative to св1

Автори англійською

Lange Josephus H. M., Kruse Cornelis G., Kruse, Cornelis G., van Stuivenberg Herman H., Mccreary Andrew C.

Назва патенту російською

Производные тиазола, имеющие антагонистическую, агонистическую или частично агонистическую активность относительно св1

Автори російською

Ланге Йозефус Г.М., Крузе Корнелис Г., ван Стёйвенберг Герман Г., Маккрири Эндрю К.

МПК / Мітки

МПК: A61P 27/06, A61P 31/12, A61K 31/5377, A61P 3/04, A61P 1/14, A61P 1/04, A61P 3/10, A61P 1/12, A61P 31/04, A61P 25/18, A61P 25/22, A61P 41/00, A61P 25/02, A61P 35/00, A61P 7/00, A61P 25/14, A61P 25/36, C07D 417/12, A61P 11/00, A61P 11/06, A61P 1/08, A61P 25/30, A61K 31/427, A61P 25/16, C07D 277/56, A61K 31/55, A61P 25/04, A61P 25/00, A61K 31/426, A61P 25/08, A61P 25/24, A61P 9/00, A61P 43/00, C07D 277/20, A61P 9/10, A61K 31/454, A61P 1/00, A61P 25/28

Мітки: тіазолу, активність, св1, агоністичну, антагоністичну, мають, частково, похідні

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/9-77280-pokhidni-tiazolu-shho-mayut-antagonistichnu-agonistichnu-abo-chastkovo-agonistichnu-aktivnist-shhodo-sv1.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні тіазолу, що мають антагоністичну, агоністичну або частково агоністичну активність щодо св1</a>

Подібні патенти