Є ще 1 сторінка.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука формули 1

, 1

в якій R1 являє собою

водень,

гідрокси,

групу формули OR7, в якій R7 означає С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл;

R2 являє собою

водень,

гідрокси,

діетиламін, піперидин, тетрагідропіридин або морфолін; і або R3, взятий окремо, означає водень або гідрокси, і R4 і R5, взяті окремо, незалежно означають водень, гідрокси або, взяті разом з вуглецевим атомом, означають карбонільну групу;

або R3 і R4, взяті разом, означають групу формули

,

в якій R8 і R9 являють собою С1-С6-алкіл і R5 означає водень;

R6 являє собою

водень або

фенільну групу, необов'язково заміщену метилом, метокси або галогеном,

і її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R1 являє собою

водень,

гідрокси або

метокси;

R2 являє собою

водень, гідрокси або

морфолін;

R3 являє собою гідрокси;

R4, взятий окремо, означає гідрокси;

R5, взятий окремо, означає водень або

R4 і R5, взяті разом з вуглецевим атомом, означають карбонільну групу;

R6 означає водень,

і її фармацевтично прийнятна сіль.

3. Сполука за п. 1, яка є 14-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-іл)дауноміциноном або його фармацевтично прийнятною сіллю.

4. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку формули 1, як визначено в будь-якому з пп. 1-3, або її фармацевтично прийнятну сіль,  в ефективній кількості в суміші з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем.

Текст

1 Сполука формули 1 О , 1 в якій Ri являє собою водень, гідрокси, групу формули OR7, в якій R7 означає С-і-Сєалкіл, Сг-Сє-алкеніл, R2 являє собою водень, гідрокси, діетиламін, піперидин, тетрапдропіридин або морфолін, і або R3, взятий окремо, означає водень або гідрокси, і R4 і Rs, взяті окремо, незалежно означають водень, гідрокси або, взяті разом з вуглецевим атомом, означають карбонільну групу, R R в якій Rs і R9 являють собою Сі-Сб-алкіл і Rs означає водень, R6 являє собою водень або фенільну групу, необов'язково заміщену метилом, метокси або галогеном, і її фармацевтично прийнятна сіль 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що Ri являє собою водень, гідрокси або метокси, R2 являє собою водень, гідрокси або морфолін, R3 являє собою гідрокси, F?4, взятий окремо, означає гідрокси, Rs, взятий окремо, означає водень або R4 і Rs, взяті разом з вуглецевим атомом, означають карбонільну групу, R6 означає водень, і її фармацевтично прийнятна сіль 3 Сполука за п 1, яка є 14-(1,2,3,6тетрапдропіридин-1-іл)дауноміциноном або його фармацевтично прийнятною сіллю 4 Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку формули 1, як визначено в будь-якому з пп 1-3, або и фармацевтично прийнятну сіль, в ефективній КІЛЬКОСТІ в суміші з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем або R3 і R4, взяті разом, означають групу формули Даний винахід відноситься до похідним антрациклінону, до їх застосування в лікуванні амілоїдо зу, до способів їх отримання і до фармацевтичних КОМПОЗИЦІЙ, ЩО МІСТЯТЬ ЦІ ПОХІДНІ О 00 C O 00 ю 51838 Попередня патентна міжнародна заявка WO 96/04895 цих же заявників відноситься до застосування в цей час похідних антрациклінону в лікуванні амілоїдозу, до декількох нових сполук, до способів їх отримання і до фармацевтичних композицій, ЩО МІСТЯТЬ ЦІ ПОХІДНІ Несподівано заявниками було виявлено, що присутність специфічного гетероциклічного залишку в скелеті молекули антрациклінону приводить до поліпшеної активності цього класу сполук як інгібіторів процесу агрегації амілоідних пептидів Даний винахід відноситься до похідних антрациклінону формули 1, 0 HO де R являє собою водень, гідрокси, групу формули OR-, де R7 означає Сі-Сб-алкіл, Сг-Сє-алкеніл, R2 являє собою водень, гідрокси, діетиламін, піперидин, тетрапдропіридин або морфолін, або R3, взятий окремо, означає водень або гідрокси, і R4 і Rs, взяті окремо, незалежно означають водень, гідрокси або взяті разом з вуглецевим атомом, означають карбонільну групу, або R3 і R4 разом взяті, означають групу формули, о о R R6 означає водень, або їх фармацевтично прийнятна сіль Термін, що використовується в даному тексті Сі-Сб-«алкіл» включає в себе як ЛІНІЙНІ, так і розгалужені ланцюги з алкільних груп або фрагментів, таких, наприклад як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, гексил і, у випадку пентилу або гексилу, розгалужені ланцюги з їх ізомерів Термін, що використовується в даному тексті Сі-Сб-"алкеніл" включає в себе як ЛІНІЙНІ, так і розгалужені ланцюги з радикалів, що складаються з аж до 6 вуглеців, таких, наприклад, як ВІНІЛ, аліл, бутеніл, пентеніл і гексеніл Термін, що використовується в даному тексті "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод Цей винахід також включає в себе всі можливі ізомери сполук формули 1 і їх суміші, наприклад діастереоізомерні суміші і рацемічні суміші Таким чином, стереоцентр у положення 9 і можливі стереоцентри у положень 7 і 13 можуть мати (R)конфігурацію або (З)-конфігурацію, або обидві конфігурації, тобто має місце суміш стереоізомерів Данний винахід також відноситься до солей сполук формули 1 Солі Є фізіологічно задовільними або фармацевтично прийнятними солями, утвореними з участю ВІДПОВІДНИХ неорганічних або органічних кислот Прикладами неорганічних кислот є, наприклад, соляна і сірчана кислота, в той час як, органічними кислотами можуть бути моно-, ди- і трикарбонові кислоти, наприклад, оцтова, трифтороцтова, винна або лимонна кислота, і сульфокислоти, наприклад, метансульфокислота або п-толуолсульфокислота Сполуки формули 1, в якій R-i, R3, R4, Rs, і R6 є такими, як визначено вище, і R2 є воднем або гідрокси, можуть бути отримані за допомогою наступних процедур (а) взаємодії сполуки формули 2, 0 НО R, 1 де Rs і R9 являють собою Сі-Сб-алкіл, і Rs означає водень, R6 являє собою водень або фенільну групу, необов'язково заміщену метилом, метокси або галогеном, і до їх фармацевтичне прийнятної солі Переважними сполуками формули 1 є такі, де R являє собою, водень, гідрокси або метокси, R2 являє собою водень, гідрокси або морфолін R3 являє собою гідрокси, F?4, взятий окремо, означає гідрокси, Rs, взятий окремо, означає водень або R4 і Rs, взяті разом з атомом вуглецю, означають карбонільну групу, О НО R2 2 в якій Ri i R3 є такими, як визначено вище, і R2 є воднем або гідрокси, із сполукою формули З, (b) перетворення сполуки формули 1, як визначено вище, в іншу сполуку формули 1 за допомогою ВІДПОВІДНИХ ХІМІЧНИХ реакцій, таких, наприклад, як реакції відновлення, заміщення або конденсацій Сполуки формули 1, отримані згідно з процедурами а) і Ь), можуть бути перетворені в їх фармацевтично прийнятні солі Сполуки формули 1, в якій R-і, R31 R6 є такими, як визначено вище, R2 являє собою водень або гідрокси і R4 і Rs, взяті разом, означають карбонільну групу, отримують згідно з процедурою а) шляхом взаємодії сполуки формули 2 із сполукою формули 3 у відповідному органічному розчиннику, 51838 наприклад, дихлорметані, хлороформі, ацетоні, діоксані або диметилформаміді при температурі, що коливається від -10°С до кімнатної температури, і протягом періоду від 6 до 48 годин Органічна основа, така як діетиламін або етилдиїзопропіламін, може бути присутньою в реакційному середовищі Переважні умови реакції передбачають використання еквімолярних кількостей сполуки 2 і 3 і етилдиїзопропіламшу в дихлорметані при кімнатній температурі протягом періоду від 6 до 24 годин В наступному прикладі сполука формули 1, в якої Ri і R6 є такими, як визначено вище, і R2 і Rs являють собою водень і R3 і R4 означають гідрокси, може бути перетворена в сполуку формули 1, в якій Ri і R6 є такими, як визначено вище, і R2 і Rs являють собою водень і R3 і R4, представлені разом, означають групу формули Сполуки формули 2, в якій Ri і R3 є такими, як визначено вище, і R2 являє собою водень або гідрокси, можуть бути отримані шляхом бромування сполуки формули 4, в якій Rs і R9 є такими, як визначено вище, шляхом конденсації із сполукою формули RsCORg або RsC (OCbbJORg, де Rs і R9 є такими, як визначено вище, наприклад, ацетоном або 2,2диметоксипропаном, в присутності кислого каталізатора В наступному прикладі сполука формули 1, в якій R-і, R3 і R6 є такими, як визначено вище, R4 і Rs, взяті разом, означають карбонільну групу і R2 означає діетиламін, ПІПЕРИДИН, тетрапдропіридин або морфолін, може бути отримана шляхом взаємодії сполуки формули 1, в якій Ri, R3 і R6 є такими, як визначено вище, RI означає гідрокси, R4 і Rs взяті разом, означають карбонільну групу, з етиловим ефіром хлорвупльної кислоти з отриманням проміжної сполуки формули 5, О НО О В якій Ri і R3 є такими, як визначено вище, і R2 являє собою водень або гідрокси, аналогічно відомим процедурам, описаним в літературі (див , наприклад, Т Н Smith et al, J Org Chem 1977, vol 42, p 3653) Сполуки формули 4, в якій Ri і R3 є такими, як визначено вище, і R2 являє собою водень або гідрокси, можуть бути отримані, в залежності від природи заступників, починаючи від відомих антрациКЛІНІВ, шляхом ВІДПОВІДНИХ ХІМІЧНИХ R R, О 0C0 2 Et 0 ' " R ' модифікацій (див F Arcamone in Doxorabicm Anticancer Antibiotics, Medical Chemistry, серія монографій, vol 17, Academic Press, 1981) Згідно З процедурою b), сполуки формули 1, як визначено вище, можна перетворити в іншу сполуку формули 1 за допомогою ВІДПОВІДНИХ методів синтезу, описаних для антрациклінів або антрациКЛІНОНІВ (див F Arcamone in Doxorabicm Anticancer Antibiotics, Medical Chemistry, серія монографій, vol 17, Academic Press, 1981)або за допомогою стандартних методів синтезу (див J March, Advanced Organic Chemistry, IV Ed , J Wiley and Sons, 1992) Як приклад, сполука формули 1, в якій Ri R2, R3 і R6 є такими, як визначено вище, і R4 і Rs, разом взяті, означають карбонільну групу, може бути перетворена в сполуку формули 1, в якій Ri R2, R3 і R6 є такими, як визначено вище, R4 являє собою гідрокси і Rs означає водень, шляхом відновлення боргідридом натрію або ціаноборпдридом натрію В іншому прикладі сполука формули 1, в якій Ri R31 R6 є такими, як визначено вище, і або R2 являє собою гідрокси і R4 і Rs, взяті разом, означають карбонільну групу, або R2 і R4 являють собою гідрокси і Rs означає водень, може бути перетворена в сполуку формули 1, в якій Ri R31 R6 є такими, як визначено вище, і або R2 являє собою водень і R4 і Rs, взяті разом, означають карбонільну групу, або R4 являє собою гідрокси і R2 і Rs означають водень, шляхом обробки дитюнітом натрію в якій R-і, R3 і R6 є такими, як визначено вище, аналогічно процедурі, описаній в літературі (див L Bernarde et al II Farmaco Ed Sc 1979, vol 34, p 884), з подальшим заміщенням за допомогою надлишку діетиламіну, піперидину, тетрапдропіридину або морфоліну Сполуки формули 1, отримані згідно з процедурами а) і Ь), можуть бути перетворені в їх фармацевтичне прийнятні солі шляхом розчинення вільної основи у відповідному органічному розчиннику, як, наприклад, дихлорметані, метанолі, етанолі або діоксані і додання розчину фармацевтичне прийнятної неорганічної або органічної кислоти в метанолі, етанолі або діоксані Отриману сіль сполуки 1 витягують шляхом упарювання або концентрування сольового розчину, або цю сіль осаджують шляхом додання діетилового ефіру до сольового розчину Сполуки даного винаходу можна застосовувати в лікуванні амілоїдозів, оскільки вони відрізняються високою шпбіторною активністю по відношенню до процесу утворення амілоідних відкладень за рахунок амілоідних білків і здатні викликати деградацію амілоідних відкладення, які вже є Термін амілоїдози вказує на групу захворювань, загальною характеристикою яких є присутність амілоідних відкладень у позаклітинному просторі АМІЛОІДНІ білки є білками, які вичвлчють, схильність до агрегації і осадженню v вигляді амі 51838 лоїду Білки, ЯКІ осаджуються як амілоїд, являють собою як нормальні білки або форми їх процесингу, так і мутовані білки, в яких один або більш амінокислотних залишків, що знаходяться в певних положеннях ПОСЛІДОВНОСТІ нормального білка, заміняються на іншу амінокислоту АМІЛОІДНІ відкладення складаються з нерозчинних фібрил, які також називаються амілоїд ними фібрилами АМІЛОІДНІ фібрили викликають клітинну деградацію і пошкодження органу, що, в свою чергу, приводить до різних патолопй, що залежать від порушених тканин і органів Основою для активності сполук даного винаходу у випадках різних типів амілоїдозу є СПІЛЬНІСТЬ ультраструктурної організації амілоідних фібрил, незважаючи на той факт, що вони можуть бути утворені з ряду дуже ВІДМІННИХ білків (див Glenner G G , New England J Med 1980, vol 302, p 1283 and p 1333) Сполуки даного винаходу відрізняються прийнятною токсичністю і можуть бути використані для приготування лікарських засобів, здатних попередити, подавити або уповільнити утворення амілоідних відкладень, утворених різними амілоідними білками, або викликати їх деградацію Тому сполуки даного винаходу можуть бути використані в профілактиці і в лікуванні різних типів амілоідних захворювань, таких, наприклад, як системні амілоїдози і амілоїдози периферичної і центральної нервової системи Амілоїдози центральної нервової системи включають в себе, наприклад, хворобу Альцгеймера, синдром Дауна, губчасті енцефалопатм, наприклад, такі як хвороба КрейтцфельдЯкоба і тому подібне У випадку хвороби Альцгеймера виявлений в амілоідних відкладення білок називається амілоідним р-білком, або р-амілоідним білком, і його звичайно позначають як Ар-білок Термін Ар-білок охоплює білки різної довжини В амілоідних відкладеннях мозку звичайно виявляють Ар-білки, які складаються з 39-43 амінокислот Нейродегенеративні розлади, такі як губчасті енцефалопатм, характеризуються позаклітинним відкладенням амілоїду, утвореного з білка, названого білком прюну (РгР) Сполуки, описані в даному винаході, перешкоджають агрегації мономерного пептиду Ар-1-40, яка стимулюється обсіменінням амілоідних фібрил Ар-1-40 Активність сполук була визначена згідно з процедурою, описаною нижче Основний розчин пептидного мономера Ар-140 отримували шляхом розчинення пептиду в диметилсульфоксиді в концентрації 33,33мг/мл Далі основний розчин розбавляли в 11,5 рази диметил сульфоксидом Потім цей розчин розбавляли ЮмМ фосфатним буфером, рН 7,4, що містить 150мМ хлориду натрію, для отримання випробуваного розчину В епендорфову пробірку, що містить 47мкл розчину пептидного мономера Ар-1-40, додавали Змкл 830мкМ-го водного розчину випробуваної сполуки, в яких знаходиться 66,4мкМ заздалегідь оброблених ультразвуком фібрил Ар-1-40 (що визначено за змістом мономера Ар-1-40) отриманий розчин містив 20мкМ мономера Ар-1-40, 50мкМ 8 випробуваної сполуки і 4мкМ (що визначено за змістом мономера Ар-1-40) заздалегідь утворених, оброблених ультразвуком, фібрил Ар-1-40 Агрегація протікала протягом 2 годин при 37°С Потім суспензію центрифугували при 15000 об/хв протягом 15 хвилин при +4°С, супернатант збирали, і зміст мономера Ар-1-40 оцінювали з допомогою ВЕРХ Активність деяких представницьких сполук представлена в таблиці 1 Активність виражена в процентах інгібування агрегації 20мкМ розчину мономера Ар-1-40, яка стимулюється заздалегідь обробленими ультразвуком фібрилами в КІЛЬКОСТІ 4мкМ, що визначається по змісту мономера Ар-140 Таблиця 1 Сполука 1а Id Ik А17 % інгібування 74,1 47,3 52,1 11,4 Як показано у вказаній вище таблиці, сполуки формули 1 даного винаходу відрізняються кращою активністю в порівнянні із сполуками, описаними цими ж заявниками в попередній міжнародній патентній заявці РСТ WO 96/0489 Як порівняння, заявники випробовували сполуки А17 з їх патентної міжнародної заявки РСТ WO 96/04895 (7деокси-14-(4-морфолшіл)-дауноміцинон), який здійснював інгібування тільки на 11,4% Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули 1 або її фармацевтичне прийнятну сіль в якості активного інгредієнта, в поєднанні з фармацевтичне прийнятним носієм, наповнювачем або, за потребою, з іншими добавками Також винахід відноситься до сполуки формули 1, як сказано вище, або до її фармацевтично прийнятної солі для застосування в лікуванні людини або тварини Крім того, даний винахід відноситься до застосування сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві лікарського засобу для лікування амілоідних захворювань Фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули 1 або и солі, можуть бути отримані стандартним шляхом з використанням стандартних нетоксичних фармацевтичних носив або розріджувачів в різних дозованих формах і за допомогою різних способів введення Зокрема, сполуки формули 1 можуть бути введені А) перорально, наприклад, у вигляді таблеток, пастилок, коржиків, водної або масляної суспензії, дисперсних порошків або гранул, емульсій, твердих і м'яких капсул або сиропів або еліксирів Призначені для перорального використання композиції можуть бути отримані будь-яким методом, відомим в даній області для виробництва фармацевтичних композицій, і подібні композиції можуть містити один або більше агентів, вибраних з групи, що складається з підсолоджувачів, ароматизато 51838 рів, барвників і консервантів, щоб препарати мали фармацевтично елегантний вигляд і були смачними Таблетки містять активний інгредієнт в суміші з нетоксичними фармацевтичне прийнятними наповнювачами, які є придатними для виробництва таблеток Цими наповнювачами можуть бути наприклад, інертні розріджувачі, такі наприклад, як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію, гранулюючі і дезштегруючі агенти, наприклад, маїсовий крохмаль або альпнова кислота, зв'язуючі агенти, наприклад, маїсовий крохмаль, желатин або гуміарабік, і змазки, наприклад, стеарат магнію або стеаринова кислота або тальк Таблетки можуть бути непокритими оболонкою, або їх можна покривати оболонкою по ВІДОМІЙ технологи, щоб затримати руйнування і абсорбцію в шлунково-кишковому тракті і тим самим забезпечити пролонговану дію протягом тривалого періоду Наприклад, моностеарат гліцерину і дистеарат гліцерину можуть бути використані як матеріал, затримуючий час руйнування Композиція ДЛЯ перорального застосування також може бути представлена у вигляді твердих желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з водою або масляною середою, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або оливковим маслом Водні суспензії містять активні матеріали в суміші з наповнювачами, придатними для виробництва водних суспензій Такими наповнювачами є суспендуючі агенти, наприклад, натрій-карбоксиметил целюлоза, метилцелюлоза, гід роксиметил целюлоза, пропіл метилцелюлоза, альгінат натрію, полівшілпіролідон, трагант і аравійська камедь, диспергуючими або змочувальними агентами можуть бути природні фосфатиди, наприклад, лецитин або продукти конденсації спиртоокису з жирними кислотами, наприклад, стеарат полюксиетилену, або продукти конденсації окислу етилену з аліфатичними спиртами з довгим ланцюгом, наприклад, гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації окислу етилену з неповним ефіром багатоатомного спирту, отриманими з жирних кислот і гекситу, як наприклад, моноолеат полюксиетиленсорбіту, або продукти конденсації окислу етилену з неповним ефіром багатоатомного спирту, отриманими з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, моноолеат полюксиетиленсорбітану Вищезгадані водні суспензії також можуть містити один консервант або більше, наприклад, етил або н-пропіл - п-пдроксибензоат, один барвник або більше, один ароматизатор або більше, один підсолоджувач або більше, такий, наприклад, як сахароза або сахарин Масляні суспензії можуть бути приготовані шляхом суспендування активного інгредієнта в рослинному маслі, наприклад, арахісовому маслі, оливковій олії, кунжутній олії або кокосовому маслі, або в мінеральному маслі, такому, наприклад, як рідкий парафін Масляні суспензії можуть містити згущувач, наприклад, 10 бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт Підсолоджувачі, такі як перераховані вище, і ароматизатори можуть бути додані для приготування смачного препарату Ці КОМПОЗИЦІЇ можуть бути захищені шляхом додання антиоксиданту, такого, наприклад, як аскорбінова кислота Дисперсні порошки і гранули, придатні для приготування водної суспензії шляхом додання води, дозволяють змішувати активний інгредієнт з диспергуючим або змочувальним агентом, суспендуючим агентом і з одним консервантом або більше Придатними диспергуючими або змочувальними агентами і суспендуючими агентами є такі, які вже були згадані вище Додаткові наповнювачі, наприклад, підсолоджувачі і ароматизатори, також можуть бути присутніми Фармацевтичні композиції згідно з винаходом також можуть бути у вигляді емульсій масла у воді Масляною фазою може бути рослинне масло, наприклад, оливкова олія або арахісове масло, або мінеральне масло, наприклад, рідкий парафін, або їх суміші Придатними емульгаторами можуть бути природні камеді, наприклад, аравійська камедь або трагант, природні фосфатиди, наприклад, лецитин з соєвих бобів, і ефір або неповний ефір багатоатомного спирту, отриманий з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, моноолеат сорбітану, і продукти конденсації вищезгаданого неповного ефіру багатоатомного спирту з окислом етилену, наприклад, моноолеат полюксиетиленсорбітану Також емульсія може містити підсолоджувачі і ароматизатори Сиропи і еліксири можуть бути приготовані з підсолоджувачами, наприклад, гліцерином, сорбітом або сахарозою Крім того, подібні композиції можуть містити пом'якшувальні агенти, консерванти і ароматизатори і барвники В) Парентерально або підшкірне, або внутрішньовенне або внутрішньом'язово або внутрішньогрудинно, або за допомогою інфузм у вигляді стерильної, ін'єкованої, водної або масляної суспензії Фармацевтичні композиції можуть бути у вигляді стерильних водних або масляних суспензій Ці суспензії можуть бути приготовані відомим в даній області способом з використанням таких придатних диспергуючих або змочувальних агентів і суспендуючих агентів, які були описані вище Також стерильним ін'єкованим препаратом може бути стерильний ін'єкований розчин або суспензія в нетоксичному, прийнятному для парентерального введення, розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандюлі До прийнятних розріджувачів і розчинників, які можуть бути використані, відносяться вода, розчин Рінгера і ІЗОТОНІЧНИЙ розчин хлориду натрію Крім того, стерильні нелеткі масла звичайно використовують в якості середи для розчинення або суспендування З цією метою звичайно використовують будьякі м'які нелеткі масла, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди Крім того, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, знаходять використання в приготуванні ін'єкованих препаратів Крім того, даний винахід відноситься до способу лікування людини або тварини, наприклад, ссавця, що страждає від амілоідної дистрофії або 11 схильного до неї, який містить в собі введення людині або тварині нетоксичної і терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули 1 або її фармацевтичне прийнятної солі Стандартна щоденна доза складає приблизно від 0,1 до 50мг на кг ваги тіла, ВІДПОВІДНО ДО активності специфічної сполуки, віку, ваги і стану суб'єкта, який приймає лікування, типу і важкості захворювання, і частоти і способу введення, переважно, коли щоденні дози знаходяться в інтервалі від 5мг до 2г КІЛЬКІСТЬ активного інгредієнта, який можна комбінувати з носіями з отриманням стандартної лікарської форми, буде змінюватися в залежності від господаря, який приймає лікування, і способу введення Наприклад, композиція, призначена для перорального введення, може містити від 5мг до 2г активного агента, змішаного з ВІДПОВІДНОЮ І придатною КІЛЬКІСТЮ носія, яка може варіювати приблизно від 5 до 95% від загальної композиції Стандартні лікарські форми звичайно містять приблизно від 5мг до 500мг активного інгредієнта Наступні приклади ілюструють винахід без його обмежень Прийняті абревіатура, що використовуються в прикладах даного винаходу NMR - ядерний магнітний резонанс (ЯМР), MHz - мегагерц, Hz - герц, s - син глет, d - дублет, t -триплет, m - мультиплет Приклад 1 14-(1,2,3,6-тетрапдропіридин-1ил)дауноміцинон (1а) о но о До суспензії 8,11г (0,01699)моль 14бромдауноміцинону (отриманого як описано в Т Н Smith et al, J Org Chem 1977, vol 42, p 3653) в 510мл дихлорметану додавали N,Nдиїзопропілетиламш (3,49мл, 0,02039моль) і 1,2,3,6-тетрапдропіридин (1,8мл, 0,02039моль) Реакційну суміш перемішували 6 годин при кімнатній температурі Потім реакційну суміш розбавляли дихлорметаном, промивали водою і органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію Розчинник упарювали при зниженому тиску, і продукт витягували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш хлороформу і метанолу 98 2 (по об'єму) в якості елюенту Сирий продукт розтирали в порошок з діетиловим ефіром, фільтрували і промивали діетиловим ефіром з отриманням 5,30г (65% виходу) сполуки 1а, вказаної в заголовку, т пл 177 - 180°С (з розкладанням) ESI-MS, m/z 480 [М+Н]+ 1 Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3), 5 51838 12 2,15 (dd, J=4,7, 14,5 Hz, 1H, H-8ax), 2,26 (m, 2Н, СН2-3 тетрапдропшдин), 2,37 (ddd, J=2,1, 2,1,14,5 Hz, 1H, H-8eq), 2,73 (m, 2H, CH2-2 тетрапдропіридин), 2,97 (d, J=18,4 Hz, 1H, H-10ax), 3,15 (m, 2H, СН2-6 тетрапдропіридин), 3,19 (dd, J=2,l, 18,4 Hz, IH, H-10eq), 3,61, 3,78 (два дублети, J=15,8 Hz, 2Н, СН2-14), 4,07 (s, ЗН, ОСНз), 5,25 (dd, J=2,1, 4,7 Hz, 1Н, Н-7), 5,65, 5,80 (два мультиплети, 2Н, СН=СН тетрапдропіридин), 7,38 (dd, J=0,8, 8,5 Hz, 1Н, Н-3), 7,76 (dd, J=7,7, 8,5 Hz, 1H, H-2), 8,02 (dd, J=0,8, 7,7 Hz, 1H, H-1), 13,30,13,97 (широкі сигнали, 2H, OH-6 + ОН-11) Сполуку 1а перетворювали в и хлористоводневу сіль згідно з наступною процедурою Розчин 1,08г 1а в 20мл дихлорметану обробляли при перемішуванні за допомогою 1,25мл 2N НСІ в ізопропанолі Потім додавали по краплях діетиловий ефір і перемішування продовжували протягом 15 хвилин Осаджену сіль фільтрували, промивали діетиловим ефіром і висушували під вакуумом при 30°С з отриманням 1,13г твердого продукту червоного кольору, т пл 188 - 190°С (з розкладанням) Приклад 2 13 -дипдро-14-( 1,2,3,6-тетрапдропіридин-1 ил)дауноміцинон (1Ь) о но он До розчину сполуки 1а (1,8г, 0,00375моль) в Збмл метанолу додавали Збмл розчину оцтової кислоти в метанолі (приготованого розбавленням Змл крижаної оцтової кислоти з 50мл метанолу) і розчин ціаноборпдриду натрію (1,17г, 0,01876моль) в 18мл метанолу Реакційну суміш перемішували 3 години при кімнатній температурі Другу порцію ціаноборпдриду натрію (0,6г, 0,00938моль) додавали і реакційну суміш перемішували 2 години, після закінчення цього часу додавали третю порцію ціаноборпдриду натрію (0,3г, 0,00469моль) і реакційну суміш перемішували протягом ще 1 години Реакційну суміш додавали до 8,82г бікарбонату натрію і розчинник упарювали при зниженому тиску Залишок разом з 1л води екстрагували дихлорметаном Органічні екстракти об'єднували, висушували над безводним сульфатом натрію і упарювали при зниженому тиску Залишок розтирали в порошок з діетиловим ефіром і фільтрували з отриманням 1,52г сирого 1 b Частину сирого продукту (0,3г) очищали з допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш хлороформу і метанолу (47 3 по об'єму) в якості елюенту, і отримували 0,13г чистого 1Ь у вигляді суміші діастереоізомерів, т пл 105 - 107°С (з розкладанням) ESI-MS, m/z 482 [М+Н]+ Ь И - ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), 5 1,80 (dd, J=4,4, 14,4 Hz, 1H, H-8ax), 1,96 (т, 2Н, CH2-8, другий діастереоізомер), 2,09 (m, 2H, CH2-3 тетрапдропіридин, обидва діастереоізомери), 2,10 (m, 1H, H-8eq), 2,5-3,0 (m, 8H, CH2-10 + CH2-14 + 13 CH2-2 і СН2-6 тетрапдропіридин обох діастереоізомерів), 3,56 (dd, J=4,7, 7,6 Hz, 1Н, СН-13), 3,6 (dd, J-5,6 Hz, 1H, СН-13 другий діастереоізомер), 3,96 (s, 3H, ОСНз обидва діастереоізомери), 4,99 (m, 1H, Н-7 обидва діастереоізомери), 5,65 (m, 2H, СН=СН тетрапдропіридин), 7,61 (т, 1Н, Н-3), 7,86 (т, 2Н, Н-1 -і - Н-2), ОН-6 і ОН-11 не видні Діючи так, як описано в прикладі 1, сполуку, назва якої вказана в заголовку, перетворювали в и хлористоводневу сіль, т пл 175 - 177°С (з розкладанням) Приклад З (1 ЗБ)-7-деокси-13-дипдро-14-(1,2,3,6тетрапдропіридин-1-ил)дауноміцинон (1с) і (13R)7-деокси-13-дипдро-14-( 1,2,3,6-тетрапдропіридин1 -л)дауноміцинон (Id) О НО 51838 14 меру Id в КІЛЬКОСТІ 0,1г, т пл 194 - 196°С (з розкладанням) ESI-MSm/z 466 [М+Н]+ 1 Н-ЯМР(400МНг, CDCI3), 5 1,70 (m, 2Н, 2Н, Н-8ах), 1,92 (т, 1Н, H-8eq), 2,18 (m, 2Н, СН2-3 тетрапдропіридин), 2,6-2,8 (т, 4Н, СН2-2 тетрапдропіридин + СН.-14), 2,9-, 3,2 ( т , 6Н, СН2-10 + СН2-7 + СН2-6 тетрапдропіридин), 3,74 (dd, J=5,1, 9,0 Hz, 1Н, СН-13), 4,08 (s, ЗН, ОСНз), 5,65, 5,75 (два мультиплетЬ, 2Н, СН=СН тетрапдропіридин), 7,36 (d, J=7,7 Hz, 1Н, Н-3), 7,75 (dd, J-7,7, 7,7 Hz, 1H, Н-2), 8,04 (d, J=7,7 Hz, 1H, H1), 13,52,13,90 (два синглетЬ, 2H, ОН-6 + ОН-11) Діючи так, як описано в прикладі 1, сполуку, назва якої вказана в заголовку, перетворювали в и хлористоводневу сіль, т пл > 270°С Приклад 4 9,13 -ізопропілиденкеталь(133)-7-деокси-13дипдро-14-(1,2,3,6-тетрапдропіридин-1 -ил) дауноміцинону (1е) О НО о но о но 1d До розчину 1b (5,9г, 0,01225моль) в 100мл диметилформаміду в атмосфері азоту додавали при перемішуванні по краплях дитюніт натрію (6,26г, О.ОЗОбмоль) в 50мл води Реакційну суміш перемішували 2 години при кімнатній температурі, вливали в 1,5л води і екстрагували хлороформом Органічний шар промивали розсолом, висушували над безводним сульфатом натрію і упарювали при зниженому тиску Залишок розділяли з допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш хлороформу і метанолу (47 3 по об'єму) в якості елюенту Після першої хроматографії була отримана чиста фракція менш полярного ізомеру 1с в КІЛЬКОСТІ 0,69г, т пл 215 - 218°С (з розкладанням) ESI-MS, m/z 466 [М+Н]+ 1 Н-ЯМР(400МНг, CDCI3), 5 1,60 ( т , 1Н, Н-8ах), 2,20 ( т , 2Н, СН2-3 тетрапдропіридин), 2,28 (т, 1Н, H-8eq), 2,58, 2,85 (т, 2Н, СН2-10), 2,60, 2,85 ( т , 2Н, СН2-2 тетрапдропіридин), 2,67, 2,85 ( т , 2Н, СН2-14), 2,85, 3,00 ( т , 2Н, СН2-7), 3,00, 3,22 ( т , 2Н, СН2-6 тетрапдропіридин), 3,66 (dd, J-3,8, 9,8 Hz, 1Н, СН-13), 4,07 (s, ЗН, ОСНз), 5,65, 5,75 (два мультиплети, 2Н, СН=СН тетрапдропіридин), 7,35 (d, J=8,6 Hz, 1Н, Н-3), 7,74 (dd, J=7,7, 8,6 Hz, 1H, Н-2), 8,02 (d, J=7,7 Hz, 1H, H1), 13,55, 13,87 (два синглети, 2H, ОН-6 + ОН-11) Діючи так, як описано в прикладі 1, сполуку, назва якої вказана в заголовку, перетворювали в и хлористоводневу сіль, т пл 248 - 251 °С (з розкладанням) Фракції, збагачені іншим ізомером, об'єднували і розділяли колонковою хроматографією з отриманням чистої фракції більш полярного ізо До розчину 1с (0,24г, 0,00051 моль) в 9мл диметилформаміду додавали 25мл 2,2диметоксипропану і 0,8мл тр и фтор метан сул ьфонової кислоти Реакційну суміш нагрівали при температурі 90°С протягом 3 годин, потім додавали другу порцію 2,2-диметоксипропану (Юмл) і трифторметансульфонової кислоти (0,4мл) і реакційну суміш нагрівали протягом ще двох годин Реакційну суміш виливали в 500мл насиченого розчину бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом Органічний шар промивали водою, висушували над безводним сульфатом натрію і упарювали при зниженому тиску Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи суміш хлороформу і метанолу (50 1 по об'єму) в якості елюенту, і отримували 0,14г (53% вихід) вказаної в заголовку сполуки 1е, т пл 183 - 185°С (з розкладанням) ESI-MS m/z 506 [М+Н]+ 1 Н-ЯМР (400MHz, CDCI3), 5 1,38, 1,42 (два синглети, 6Н, С(СН3), 1 90 (т, 2Н, СН2-8), 2,14 ( т , 2Н, СН2-3 тетрапдропіридин), 2,51, 2,75 (m, 2H, СН2-2 тетрапдропіридин), 2,62, 2,75 (т, 2Н, СН2-14), 2,70, 3,00 (т, 2Н, СН3-Ю), 2,9-3,2 (т, 4Н, СН2-7 + СН2-6 тетрапдропіридин), 4,07 (s, ЗН, ОСНз), 4,15 (dd, J-4,7, 6,8 Hz, 1Н, СН13), 5,60, 5,70 (два мультиплети, 2Н, СН=СН тетрапдропіридин), 7,35 (d, J=8,6 Hz, 1Н, Н-3), 7,74 (dd, 3-7,7, 8,6 Hz, 1Н, Н-2), 8,03 (d, J=7, 7 Hz, 1H, Н-1), 13,54, 13,85 (два синглети, 2Н, ОН-6 + ОН11) Приклад 5 9,13-ізопропілиденкеталь(1 ЗР)-7-деокси-13дипдро-14-(1,2,3,6-тетрапдропіридин-1-ил) дауноміцинону (If) 15 51838 Починаючи від початкової сполуки Id і діючи так, як описано в прикладі 4, отримували сполуку If, назва якої вказана в заголовку, з виходом 45%, т пл 133-135°С (з розкладанням) + ESI-MS m/z 506 [М+Н] 1 Н-ЯМР (400MHz, CDCI3), 5 1,39, 1,46 (два синглети, 6Н, С(СН2)2), 1,50 ( т , 1Н, СН(Н)-8), 2,05 ( т , 1Н, СН(Н)-8), 2,18 ( т , 2Н, СН2-3 тетрапдротридин), 2,5-3,2 (т, 8Н, СН2-14 + СН2-2 тетрапдротридин + СН2-6 тетрапдротридин + СН2-7), 2,90 (т, 2Н, СН2-10), 4,07 (s, ЗН, ОСНз), 4,24 (dd, J=4,7, 7,3 Hz, 1Н, СН-13), 5,65, 5,72 (два мультиплети, 2Н, СН=СН тетрапдротридин), 7,35 (d, J=8,1 Hz, 1Н, Н-3), 7,74 (dd, J=7,7, 8,1 Hz, 1H, H-2), 8,03 (d, J=7,7 Hz, 1H, H-1), 13,50,13,88 (два синглети, 2H, ОН-6 + ОН-11) Приклад 6 7-деокси-14-( 1,2,3,6-тетрапдропіридин-1 ил)дауноміцинон (1д) О НО 0 N. О НО До розчину Іа (0,5г, 0,001 моль) в 8мл диметилформаміду в атмосфері азоту при перемішуванні додавали по краплях дитюніт натрію (0,53г, 0,026моль) в 4мл води Реакційну суміш перемішували 3 години при кімнатній температурі, виливали в ЮОмл води і екстрагували хлороформом Органічний шар промивали розсолом, висушували над безводним сульфатом натрію і упарювали при зниженому тиску Залишок розділяли колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш хлороформу і метанолу (48 2 по об'єму) в якості елюенту, і отримували 0,21г (43% вихід) сполуки Ід, вказаної в заголовку, т пл 196 - 198°С (з розкладанням) ESI-MS m/z 464 [М+Н]+ 1 Н-ЯМР (400MHz, CDCI3), 5 2,00 (m, 2Н, СН2-8), 2,25 ( т , 2Н, СН2-3 тетрапдропіридин), 2,75 (т, 2Н, СН2-2 тетрапдротридин), 2,9-3,1 (т, 2Н, СН2-7), 3,05 (т, 2Н, СН2-10), 3,18 (m, 2H, СН2-6 тетрапдротридин), 3,53, 3,68 (два дублети, J=14,5 Hz, 2H, СН2-14), 4,08 (s, ЗН, ОСНз), 5,65, 5,80 (два мультиплети, 2Н, СН=СН тетрапдротридин), 7,36 (d, 1=8,5 Hz, 1Н, Н-3), 7,75 (dd, J=7,7, 8,5 Hz, 1Н, H-2), 8,03 (d, J=7,7 Hz, 1H, H1), 13,48, 13,86 (два синглети, 2H, OH-6 + ОН-11) Діючи так, як описано в прикладі 1, сполуку, назва якої вказана в заголовку, перетворювали в и хлористоводневу сіль Приклад 7 16 ОН О НО ОН 4-деметил-14-( 1,2,3,6-тетрапдропіридин1 -ил)дауноміцинон (1п) Вказану в заголовку сполуку отримували так, як описано в прикладі 1, починаючи від початкової сполуки 4-деметил-14-бромдауноміцинону, яка була отримана шляхом бромування 4деметилдауноміцинону, згідно з описаною в літературі процедурою (див Т Н Smith et al , JOrgChem 1977, vol 42, р 3653) 4деметилдауноміцинон отримували так, як описано в G Cassmelh et al, J Antibiotics 1978, vol 31, p 178 ESI-MS m/z 466 [M+H]+ 1 H - ЯМР (400 MHz, DMSO-d6), 5 2,0-2,2 (m, 2H, CH2-8), 2,08 (m, 2H, CH2-3 тетрапдротридин), 2,57(m, 2H, CH2-2 тетрапдротридин), 2,9-3,1 (m, 4H, CH2-10 + CH2бтетрапдротридин), 3,75, 3,81 (два дублети, J=18,8 Hz, 2H, CH2-14), 5,04 (m, 1H, H-7), 5,61, 5,68 (два мультиплети, 2Н, СН=СН тетрапдротридин), 6,10 (широкий сигнал, 2Н, ОН-7 + ОН-9), 7,39 ( т , 1Н, Н-3), 7,80 ( т , 2Н, Н-1 + Н-2), 11,9, 12,8 (широкі сигнали, 2Н, ОН-11 + ОН-4), 14,40 (широкий сигнал, 1Н, ОН-6) Діючи так, як описано в прикладі 1, сполуку, назва якої вказана в заголовку, перетворювали в її хлористоводневу сіль Приклад 8 (9Э)-4-деметокси-7-деокси-14-(1,2,3,6тетрапдропіридин-1 -ил)дауноміцинон (1і) О НО О о но Вказану в заголовку сполуку отримували так, як описано в прикладі 1, починаючи від початкової сполуки (9Э)-4-деметокси-7-деокси-14бромдауноміцинону, яка була отримана бромуванням (93)-4-деметокси-7-деокси-дауноміцинону згідно з описаною в літературі процедурою (див Т Н Smith et al , J Org Chem 1977, vol 42, p 3653) Вказана в заголовку сполука має т пл 150 - 153°С (з розкладанням) ESI-MS m/z 434 [М+Н]+ 1 -ЯМР (400 MHz, CDCI3), 5 2,00 (m, 2Н, СН2-8), 2,25 ( т , 2Н, СН2-3 тетрапдропіридин), 2,74 (m, 2H, СН2-2 тетрапдротридин), 2,9-3,1 (т, 2Н, СН2-7), 3,03 (т, 2Н, СН2-10), 3,15 (т, 2Н, СН2-6 тетрапдротридин), 3,49, 3,65 (два дублети, 2Н, J-14,6 Hz, 2H, СН2-14), 5,65, 5,80 (два мультиплети, 2Н, СН=СН тетрапдротридин), 7,80 ( т , 2Н, Н-2 +Н-3), 8,33 (т, 2Н, Н-1 + Н-4), 13,48 (s, 2Н, ОН-6 + ОН-11) Діючи так, як описано в прикладі 1, вказану в заголовку сполуку перетворювали в и хлористоводневу сіль Приклад 9 (9Р)-4-деметокси-7-деокси-14-(1,2,3,6тетрапдропіридин-1-ил)дауноміцинон(1]) 17 51838 О НО о но Вказану в заголовку сполуку отримували так, як описано в прикладі 1, починаючи від початкової сполуки (9Р)-4-деметокси-7-деокси-14бромдауноміцинону, яка була отримана бромуванням (9Р)-4-деметокси-7-деокси-дауноміцинону згідно з описаною в літературі процедурою (див Т Н Smith et al , J Org Chem 1977, vol 42, p 3653) Початкова сполука (9Р)-4-деметокси-7-деоксидауноміцинон була отримана по методу, описаному в С М Wong et al Can J Chem 1971, vol 49, p 2712 ESI-MS m/z 434 [M+H]+ 1 Н-ЯМР(400МНг, CDCI3), 5 2,00 (m, 2H, CH2-8), 2,25 (m, 2H, CH2Зтетрапдропіридин), 2,74 (m, 2H, CH2-2 тетрапдропіридин), 2,9-3,1 (m, 2H, CH2-7), 3,03 (m, 2H, CH2-10), 3,15 (m, 2H, CH2-6 тетрапдропіридин), 3,49, 3,65 (два дублети, 2H, J=14,6 Hz, 2H, CH214), 5,65, 5,80 (два мультиплети, 2Н, СН=СН тетрапдропіридин), 7,80 (m, 2H, Н-2 + Н-3), 8,33 ( т , 2Н, Н-1 + Н-4), 13,48(s, 2Н, ОН-6 + ОН-11) Діючи так, як описано в прикладі 1, вказану в заголовку сполуку перетворювали в її хлористоводневу сіль Приклад 10 7-деокси-7-(4-морфолшіл)-14-( 1,2,3,6тетрапдропіридин-1 -ил)дауноміцинон (1к) О НО О До розчину сполуки 1а (1г,- 0,00208моль) і триетиламшу (Змл, 0,0208моль) в 65мл дихлорметану при перемішуванні і охолоджуванні до 0°С в бані з льодом додавали по краплях етиловий ефір хлорвупльної кислоти (1,52мл, 0,01589моль) в Юмл дихлорметану Реакційну суміш перемішували 2 години при кімнатній температурі, потім розбавляли дихлорметаном, промивали водою і висушували над безводним сульфатом натрію Отриманий розчин упарювали при зниженому тиску з отриманням 1,65г залишку жовтого кольору 18 сирого 6,7,11-триетоксикарбоніл-14-(1,2,3,6тетрапдропіридин-1-ил)дауноміцинону, який використали як такий в наступній стадії Сирий 6,7,11триетоксикарбоніл-14-(1,2,3,6-тетрапдропіридин-1ил)дауноміцинон перемішували 15 хвилин в Юмл морфоліну Реакційну суміш розбавляли хлороформом і промивали водою і потім буфером рН 7 Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію, упарювали при зниженому тиску і продукт витягували з допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш хлороформу і метанолу (48 2 по об'єму) в якості елюенту Вказану в заголовку сполуку 1к (0,28г) отримували із загальним виходом 24%, т пл 137 138°С + ESI-MS m/z 549 [М+Н] 1 -ЯМР (400 MHz, CDCI3), 5 1,83 (dd, J=3,4, 14,5 Hz, IH, CH(H)-8), 2,25 (m, 2Н, СН2-3 тетрапдропіридин), 2,36 (dd, J=2,6, 14,5 Hz, 1Н, СН(Н)-8), 2,50, 3,00 (два мультиплети, 4Н, N (СН2)2 (СН2)20), 2,70 (m, 2H, СН2-2 тетрапдропіридин), 3,15 (m, 2H, СН2-6 тетрапдропіридин), 3,19 (s, 2H, СН2-10), 3,65 (m, 4H, N (СН2)2 (СН2)20), 3,82, 3,99 (два дублети, J=19,4 Hz, 2Н, СН2-14), 4,09 (s, ЗН, ОСНз), 4,35 (dd, J=2,6, 3,4 Hz, 1Н, Н-7), 5,65, 5,78 (два мультиплети, 2Н, СН=СН тетрапдропіридин), 7,40 (d, J=7,7 Hz, 1Н, Н-3), 7,79 (dd, J==7,7 Hz, IH, H-2), 8,04 (d, J=7,7 Hz, IH, H-l), 13,30, 14,12 (широкі сигнали, 2H, OH-6 + ОН-11) Діючи так, як описано в прикладі 1, вказану в заголовку сполуку перетворювали в її хлористоводневу сіль Приклад 11 Таблетки, що містять наступні інгредієнти, можуть бути отримані стандартним способом Інгредієнт На таблетку Сполука 1 25,0мг Лактоза 125,0мг Маїсовий крохмаль 75,0мг Тальк 4,0мг Стеарат магнію 1,0мг Загальна вага 230,0мг Приклад 12 Капсули, що містять наступні інгредієнти, можуть бути отримані стандартним способом Інгредієнт На таблетку Сполука 1 50,0мг Лактоза 165,0мг Маїсовий крохмаль 20,0мг Тальк 5,0мг Вага капсули 240,0мг ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Derivatives of aminoanthracyclinone using in the treatment of amyloidosis

Автори англійською

MARIO VARASI, Caruso, Michele

Назва патенту російською

Производные аминоантрациклинона и их применение в лечении амилоидоза

Автори російською

Варази Марио

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/65, C07C 15/38, C07D 295/00, C07D 405/06, C07D 211/70, A61K 31/5375

Мітки: композиція, похідні, аміноантрациклінону, фармацевтична

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/9-51838-pokhidni-aminoantraciklinonu-ta-farmacevtichna-kompoziciya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні аміноантрациклінону та фармацевтична композиція</a>

Подібні патенти