Антитіло, що зв’язується переважно з позаклітинним доменом 4 людського csf-1r, і його застосування

Реферат: Винахід стосується антитіла, що зв'язується з людським CSF-1R, варіабельна ділянка важкого ланцюга якого має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 7, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 8. UA 111322 C2 (12) UA 111322 C2 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до антитіл в людському CSF-1R (антитіла до CSF-1R), способів їх одержання, фармацевтичним композиціям, які містять зазначені антитіла, і варіантів їх застосування. Передумови створення винаходу Рецептор людського CSF-1 (CSF-1R; рецептор колонієстимулюючого фактора 1; синоніми: рецептор M-CSF; рецептор макрофагального колонієстимулюючого фактора 1, протоонкоген Fms, c-fms, SEQ ID NO: 62) відомий з 1986 г. (Coussens L. та ін., Nature 320, 1986, сс. 277-280). CSF-1R являє собою фактор росту і кодується протоонкогеном c-fms (див., наприклад, огляд Roth P. і Stanley E.R., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 181, 1992, сс. 141-67). CSF-1R являє собою рецептор CSF-1 (колонієстимулюючий фактор 1, який позначають також як M-CSF, макрофагальний колонієстимулюючий фактор 1) і опосередковує біологічні дії зазначеного цитокіну (Sherr C.J. та ін., Cell 41, 1985, сс. 665-676). Клонування рецептора колонієстимулюючого фактора 1 (CSF-1R) (який позначають також як c-fms) вперше описано у Roussel M.F. та ін., Nature 325, 1987, сс. 549-552. В цій публікації описано, що CSF-1R має трансформуючий потенціал, що залежить від змін в C-кінцевому "хвості" білка, включаючи втрату здатності інгібувати фосфорилювання тирозину 969, який зв'язується з канабіоїдним рецептором Cbl, і тим самим регулює знижуючу регуляцію рецептора (Lee P.S. та ін., Embo J. 18, 1999, сс. 3616-3628). В останні роки ідентифікований другий ліганд для CSF-1R, позначений як інтерлейкін-34 (IL-34) (Lin H. та ін., Science, 320, 2008, сс. 807-811). Цитокін CSF-1 (колонієстимулюючий фактор 1, який позначають також як M-CSF, макрофагальний колонієстимулюючий фактор 1) присутній поза клітиною у вигляді зв'язаного дисульфідним мостиком гомодимеру (Stanley E.R. та ін., Journal of Cellular Biochemistry 21, 1983, сс. 151-159; Stanley E.R. та ін., Stem Cells 12, додаток 1, 1995, сс. 15-24). Основними біологічними діями, зв'язаними з передачею сигналів CSF-1R, є диференціація, проліферація, міграція і виживання гематопоетичних клітин-попередників лінії диференціації макрофагів (включаючи остеокласти). Активація CSF-1R опосередковується його лігандами, тобто CSF-1 (M-CSF) і IL-34. Зв'язування CSF-1 (M-CSF) з CSF-1R індукує утворення гомодимерів і активацію кінази шляхом фосфорилювання тирозину (Li W. та ін., EMBO Journal.10, 1991, сс. 277-288; Stanley E.R. та ін., Mol. Reprod. Dev. 46, 1997, сс. 4-10). Біологічно активний гомодимер CSF-1 зв'язується з CSF-1R в субдоменах D1-D3 позаклітинного домену рецептора CSF-1 (CSF-1R-ECD). CSF-1R-ECD містить п'ять імуноглобулін-подібних субдоменів (позначені як Dl-D5). Субдомени D4-D5 позаклітинного домену (CSF-1R-ECD) не беруть участь в зв'язуванні CSF-1 (Wang Z. та ін., Molecular and Cellular Biology 13, 1993, сс. 5348-5359). Субдомен D4 бере участь в димеризації (Yeung Y-G. та ін., Molecular & Cellular Proteomics 2, 2003, сс. 1143-1155; Pixley F. J. та ін., Trends Cell Biol 14, 2004, сс. 628-638). Крім того передача сигналів опосередковується p85-субодиницею PI3K і Grb2, зв'язаними з шляхами PI3K/AKT і Ras/MAPK відповідно. Зазначені два важливих шляхи передачі сигналів можуть регулювати проліферацію, виживання і апоптоз. Інші сигнальні молекули, які зв'язуються з фосфорильованим внутрішньоклітинним доменом CSF-1R, являють собою STAT1, STAT3, PLCy і Cbl (Bourette R.P. і Rohrschneider L.R., Growth Factors 17, 2000, сс. 155166). Передача сигналів CSF-1R має фізіологічне значення для імунних відповідей, для ремоделювання кістки і для репродуктивної системи. Встановлено, що тварини, у яких "виключений" або CSF-1 (Pollard J.W., Mol. Reprod. Dev. 46, 1997, сс. 54-61), або CSF-1R (Dai X.M. та ін., Blood, 99, 2002, сс. 111-120), мають такі остеопетрозні, гематопоетичні фенотипи, фенотипи тканинних макрофагів і репродуктивної системи, які свідчать про роль CSF-1R в відповідних типах клітин. Sherr C.J. з співавторами в: Blood, 73, 1989, сс. 1786-1793 описали деякі антитіла до CSF1R, які інгібують активність CSF-1 (див. Sherr C.J. та ін., Blood, 73, 1989, сс. 1786-1793). Ashmun R.A. та ін., Blood, 73, 1989, сс. 827-837 описали антитіла до CSF-1R. Lenda, D. та ін., Journal of Immunology, 170, 2003, сс. 3254-3262 описали зниження рекрутмента, проліферації і активації макрофагів у мишей з дефіцитом CSF-1, що призводило до зниженого апоптозу в трубочках при запаленні нирок. Kitaura H. та ін., Journal of Dental Research, 87, 2008, сс. 396-400 описали антитіло до CSF-1, яке інгібує ортодонтичне переміщення зубів. В WO 2001/030381 згадані інгібітори активності CSF-1, що включають антисмислові нуклеотиди і антитіла, але описані тільки антисмислові нуклеотиди CSF-1. В WO 2004/045532 описано попередження метастазів і втрати кісткової тканини і лікування метастичного раку за допомогою антагоніста CSF-1, при цьому описані тільки антагоністичні антитіла до CSF-1. В WO 2005/046657 описано лікування запального захворювання кишечнику за допомогою антитіл до CSF-1. В US 2002/0141994 1 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 описані інгібітори колонієстимулюючих факторів. В WO 2006/096489 описано лікування ревматоїдного артриту за допомогою антитіл до CSF-1. В WO 2009/026303 і WO 2009/112245 описані конкретні антитіла до CSF-1R, що зв'язуються з CSF-1R, в перших трьох субдоменах (D1-D3) позаклітинного домену (CSF-1R-ECD). Стислий виклад суті винаходу Даний винахід відноситься до антитіла, що зв'язується з людським CSF-1R, яке відрізняється тим, що антитіло зв'язується з фрагментом людського CSF-1R delD4 (SEQ ID NO: 65) і з позаклітинним доменом людського CSF-1R (SEQ ID NO: 64) в співвідношенні 1:50 або менше. Винахід відноситься також до антитіла, запропонованого в винаході, яке відрізняється тим, що a) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 7, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 8, б) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 15, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 16, в) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 75, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 76, г) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 83, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 84, або до його гуманізованої версії. Винахід відноситься також до антитіла, запропонованого в винаході, яке відрізняється тим, що a) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 7, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 8, б) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 15, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 16, або до його гуманізованої версії. В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, запропоноване в винаході, відрізняється тим, що a) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 23, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 24, або б) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 31, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 32, або в) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 39, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 40, або г) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 47, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 48, або д) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 55, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 56. Винахід відноситься також до антитіла, запропонованого в винаході, яке відрізняється тим, що a) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 1, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 2, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 3, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 4, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 5, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 6, або б) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 9, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 10, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 11, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 12, CDR2ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 13, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 14, або в) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 17, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 18, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 19, і варіабельна ділянка містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 20, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 21, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 22, або 2 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 г) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 25, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 26, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 27, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 28, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 29, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 30, або д) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 33, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 34, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 35, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 36, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 37, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 38, або е) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 41, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 42 і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 43, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 44, CDR2ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 45, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 46, або є) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 49, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 50, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 51, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 52, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 53, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 54, або ж) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 69, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 70, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 71, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 72, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 73, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 74, або з) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 77, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 78, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 79, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 80, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 81, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 82. Краще антитіло, запропоноване в винаході, являє собою людське антитіло підкласу IgG1 або людське антитіло підкласу IgG4. Наступним варіантом здійснення винаходу є фармацевтична композиція, що містить антитіло, запропоноване в винаході. Винахід відноситься також до застосування антитіла, запропонованого в винаході, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування опосередкованого CSF-1R захворювання. Винахід відноситься також до застосування антитіла, запропонованого в винаході, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування раку. Винахід відноситься також до застосування антитіла, запропонованого в винаході, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування втрати кісткової тканини. Винахід відноситься також до застосування антитіла, запропонованого в винаході, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування метастазів. Винахід відноситься також до застосування антитіла, запропонованого в винаході, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування запальних захворювань. Винахід відноситься також до антитіла, запропонованого в винаході, призначеного для лікування опосередкованого CSF-1R захворювання. Винахід відноситься також до антитіла, запропонованого в винаході, призначеного для лікування раку. Винахід відноситься також до антитіла, запропонованого в винаході, призначеного для лікування втрати кісткової тканини. Винахід відноситься також до антитіла, запропонованого в винаході, призначеного для лікування метастазів. 3 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід відноситься також до антитіла, запропонованого в винаході, призначеного для лікування запальних захворювань. Наступним варіантом здійснення винаходу є нуклеїнова кислота, що кодує антитіло, запропоноване в винаході, яке відрізняється тим, що a) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 1, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 2, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 3, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 4, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 5, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 6, або б) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 9, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 10, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 11, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 12, CDR2ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 13, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 14, або в) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 17, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 18, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 19, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 20, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 21, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 22, або г) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 25, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 26, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 27, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 28, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 29, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 30, або д) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 33, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 34, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 35, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 36, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 37, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 38, або е) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 41, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 42 і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 43, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 44, CDR2ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 45, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 46, або є) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 49, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 50, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 51, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 52, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 53, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 54, або ж) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 69, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 70, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 71, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 72, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 73, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 74, або з) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 77, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 78, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 79, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 80, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 81, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 82. Наступним варіантом здійснення винаходу є нуклеїнова кислота, що кодує антитіло, запропоноване в винаході, яке відрізняється тим, що 4 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 7, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 8, б) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 15, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 16, в) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 75, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 76, г) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 83, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 84, або його гуманізовану версію. Наступним варіантом здійснення винаходу є нуклеїнова кислота, що кодує антитіло, запропоноване в винаході, яке відрізняється тим, що a) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 23, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 24, або б) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 31, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 32, або в) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 39, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 40, або г) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 47, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 48, або д) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 55, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 56. Винахід відноситься також до експресійних векторів, які містять нуклеїнову кислоту, запропоновану в винаході, які мають здатність експресувати зазначену нуклеїнову кислоту в прокаріотичній або еукаріотичній клітині-хазяїні, і до клітин-хазяїнів, які містять зазначені вектори, призначені для одержання методом рекомбінації антитіла, запропонованого в винаході. Винахід відноситься також до прокаріотичної або еукаріотичної клітини-хазяїну, яка містить вектор, запропонований в винаході. Винахід відноситься також до способу одержання рекомбінантного людського або гуманізованого антитіла, запропонованого в винаході, яке відрізняється тим, що експресують нуклеїнову кислоту, запропоновану в винаході, в прокаріотичній або еукаріотичній клітині-хазяїні і виділяють антитіло з клітини або супернатанту клітинної культури. Винахід відноситься також до антитіла, одержаному методом рекомбінації. Антитіла, запропоновані в винаході, виявляють сприятливу дію на пацієнтів, які потребують направленої на CSF-1R терапії. Антитіла, запропоновані в винаході, мають також високу антипроліферативну активність по відношенню до незалежної від ліганду і залежної від ліганду проліферації і тому їх особливо краще застосовувати для лікування раку і метастазів. Винахід відноситься також до способу лікування пацієнта, що страждає на рак, який полягає в тому, що пацієнту, у якого діагностовано наявність зазначеного захворювання (і який тому потребує такої терапії), вводять в ефективній кількості антитіло, запропоноване в винаході. Антитіло вводять краще в складі фармацевтичної композиції. Наступним варіантом здійснення винаходу є спосіб лікування пацієнта, що страждає на рак, який відрізняється тим, що вводять пацієнту антитіло, запропоноване в винаході. При створенні винаходу несподівано було встановлено, що, використовуючи фрагмент людського CSF-1R delD4, в якому D4-субдомен людського CSF-1R-ECD видалений в результаті делеції (SEQ ID NO: 65), можна відбирати нові антитіла до CSF-1R. Ці антитіла мають цінні якості, такі як дуже високе залежне від ліганду інгібування клітинного росту і в той же час незалежне від ліганду інгібування росту клітин лінії NIH 3T3, інфікованих ретровірусним експресійним вектором, що несе або повнорозмірний CSF-1R дикого типу (SEQ ID NO: 62), або мутант CSF-1R L301S Y969F (SEQ ID NO: 63), при цьому рекомбінантні клітини, що несуть мутантний CSF-1R, мають здатність формувати сфероїди незалежно від ліганду CSF-1. Крім того, антитіла, запропоновані в винаході, інгібують диференціацію макрофагів як у людини, так і у яванского макаки-крабоїда (циномолгус) (у обох видів), оскільки вони інгібують виживаність моноцитів людини і мавпи циномолгус. Докладний опис винаходу Винахід відноситься до антитіла, що зв'язується з людським CSF-1R, яке відрізняється тим, що антитіло зв'язується з фрагментом людського CSF-1R delD4 (який містить позаклітинні субдомени D1 -D3 і D5) (SEQ ID NO: 65) і з позаклітинним доменом людського CSF-1R (CSF-1RECD) (який містить позаклітинні субдомени D1 -D5) (SEQ ID NO: 64) в співвідношенні 1:50 або менше. 5 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Винахід відноситься також до антитіла, запропонованого в винаході, яке відрізняється тим, що містить як CDR3-ділянку варіабельної ділянки важкого ланцюга CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 47 або SEQ ID NO: 55. Винахід відноситься також до антитіла, запропонованого в винаході, яке відрізняється тим, що a) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 7, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 8, б) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 15, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 16, або до його гуманізованої версії. Винахід відноситься також до антитіла, запропонованого в винаході, яке відрізняється тим, що a) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 7, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 8, б) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 15, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 16, в) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 75, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 76, г) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 83, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 84, або до його гуманізованої версії. Винахід відноситься також до антитіла, запропонованого в винаході, яке відрізняється тим, що варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 7, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 8, або до його гуманізованої версії. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, запропоноване в винаході, відрізняється тим, що a) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 23, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 24, або б) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 31, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 32, або в) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 39, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 40, або г) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 47, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 48, або д) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 55, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 56. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, запропоноване в винаході, відрізняється тим, що a) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 23, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 24, або б) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 31, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 32, або в) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 39, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 40, або г) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 47, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 48. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, запропоноване в винаході, відрізняється тим, що варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 23, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 24. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, запропоноване в винаході, відрізняється тим, що варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 31, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 32. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, запропоноване в винаході, відрізняється тим, що 6 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 39, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 40. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, запропоноване в винаході, відрізняється тим, що варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 47, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 48. Винахід відноситься також до антитіла, запропонованого в винаході, яке відрізняється тим, що варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 15, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 16, або до його гуманізованої версії. Винахід відноситься також до антитіла, запропонованого в винаході, яке відрізняється тим, що варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 75, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 76, або до його гуманізованої версії. Винахід відноситься також до антитіла, запропонованого в винаході, яке відрізняється тим, що варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 83, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 84, або до його гуманізованої версії. Винахід відноситься також до антитіла, запропонованого в винаході, яке відрізняється тим, що a) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 1, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 2, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 3, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 4, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 5, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 6, або б) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 9, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 10, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 11, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 12, CDR2ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 13, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 14, або в) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 17, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 18, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 19, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 20, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 21, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 22, або г) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 25, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 26, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 27, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 28, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 29, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 30, або д) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 33, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 34, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 35, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 36, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 37, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 38, або е) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 41, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 42 і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 43, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 44, CDR2ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 45, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 46, або 7 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 є) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 49, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 50, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 51, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 52, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 53, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 54. Винахід відноситься також до антитіла, запропонованого в винаході, яке відрізняється тим, що a) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 1, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 2, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 3, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 4, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 5, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 6, або б) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 9, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 10, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 11, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 12, CDR2ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 13, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 14, або в) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 17, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 18, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 19, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 20, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 21, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 22, або г) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 25, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 26, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 27, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 28, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 29, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 30, або д) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 33, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 34, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 35, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 36, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 37, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 38, або е) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 41, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 42 і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 43, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 44, CDR2ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 45, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 46, або є) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 49, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 50, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 51, і варіабельна ділянка містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 52, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 53, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 54, або ж) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 69, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 70, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 71, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 72, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 73, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 74, або з) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 77, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 78, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 79, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 80, 8 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 81, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 82. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, запропоноване в винаході, відрізняється тим, що а) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 69, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 70, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 71, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 72, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 73, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 74, або б) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 77, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 78, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 79, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 80, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 81, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 82. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, запропоноване в винаході, відрізняється тим, що а) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 17, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 18, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 19, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 20, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 21, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 22, або б) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 25, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 26, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 27, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 28, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 29, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 30, або в) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 33, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 34, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 35, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 36, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 37, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 38, або г) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 41, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 42 і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 43, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 44, CDR2ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 45, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 46, або д) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 49, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 50, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 51, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 52, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 53, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 54. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, запропоноване в винаході, відрізняється тим, що а) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 17, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 18, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 19, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 20, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 21, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 22, або б) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 25, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 26, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 27, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 28, 9 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 29, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 30, або в) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 33, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 34, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 35, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 36, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 37, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 38, або г) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 41, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 42 і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 43, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 44, CDR2ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 45, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 46. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, запропоноване в винаході, відрізняється тим, що варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 17, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 18, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 19, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 20, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 21, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 22. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, запропоноване в винаході, відрізняється тим, що варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 25, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 26, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 27, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 28, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 29, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 30. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, запропоноване в винаході, відрізняється тим, що варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 33, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 34, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 35, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 36, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 37, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 38. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, запропоноване в винаході, відрізняється тим, що варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 41, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 42, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 43, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 44, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 45, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 46. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, яке зв'язується з людським CSF-1R, відрізняється тим, що антитіло зв'язується з фрагментом людського CSF-1R delD4 (SEQ ID NO: 65) і з людським CSF-1R-ECD (SEQ ID NO: 64) в співвідношенні 1:50 або менше, і відрізняється також тим, що не зв'язується з фрагментом людського CSF-1R D1-D3 (SEQ ID NO: 66). Поняття "антитіло" відноситься до різних форм антитіл, включаючи (але не обмежуючись ними) повні антитіла, фрагменти антитіл, людські антитіла, гуманізовані антитіла, химерні антитіла, антитіла з виснаженими Т-клітинними епітопами і, крім того, створені за допомогою генної інженерії антитіла, якщо вони зберігають відмітні ознаки, запропоновані в винаході. Поняття "фрагменти антитіла" відноситься до частини повнорозмірного антитіла, краще до його варіабельної ділянки або принаймні до його антигензв'язувального центру. Прикладами фрагментів антитіл є димерні антитіла (діабоди), молекули одноланцюгових антитіл і мультиспецифічні антитіла, утворені з фрагментів антитіл. Антитіла формату scFv описані, наприклад, у Houston J.S., Methods in Enzymol. 203, 1991, сс. 46-88. Крім того, до фрагментів 10 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 антитіла відносяться одноланцюгові поліпептиди, які мають характеристики VH-ділянки, що зв'язуються з CSF-1R, а саме, мають здатність об'єднуватися з VL-ділянкою, або VL-ділянки, що зв'язуються з CSF-1R, а саме, мають здатність об'єднуватися з VH-ділянкою з утворенням функціонального антигензв'язувального центру а, отже, є такими, що мають потрібну властивість. Поняття "моноклональне антитіло" або "композиція моноклонального антитіла" в контексті даного опису відносяться до препарату молекул антитіла, які мають однаковий склад амінокислот. Поняття "химерне антитіло" відноситься до моноклонального антитіла, що містить мишачу варіабельну ділянку, тобто зв'язувальну ділянку, і принаймні одну частину константної ділянки з іншого джерела або інших видів, як правило, одержаного за допомогою методів рекомбінантної ДНК. Химерні антитіла, які містять мишачу варіабельну ділянку і людську константну ділянку, є найкращими. Такі щурячі/людські химерні антитіла являють собою продукт експресованих генів імуноглобуліну, які містять ДНК-сегменти, які кодують варіабельні ділянки щурячого імуноглобуліну, і ДНК-сегменти, які кодують константні ділянки людського імуноглобуліну. Інші форми "химерних антитіл", які підпадають під обсяг даного винаходу, являють собою такі форми, в яких клас або підклас модифікований або змінений відносно вихідного антитіла. Такі "химерні" антитіла позначають також як "антитіла переключеного класу". Методи одержання химерних антитіл включають загальноприйняті методи, засновані на застосуванні рекомбінантної ДНК і генної трансфекції, які в даний час добре відомі в даній галузі (див., наприклад, Morrison S.L. та ін., Proc. Natl. Acad Sci. USA 81, 1984, сс. 6851-6855; US 5202238 і US 5204244). Поняття "гуманізоване антитіло" відноситься до антитіл, в яких каркасна ділянка або "гіперваріабельні ділянки" (CDR) модифіковані таким чином, що вони містять CDR імуноглобуліну з інших видів у порівнянні з батьківським імуноглобуліном. В кращому варіанті здійснення винаходу мишачий CDR трансплантує в каркасну ділянку людського антитіла, одержуючи "гуманізоване антитіло" (див., наприклад, Riechmann L. та ін., Nature 332, 1988, сс. 323-327; і Neuberger M.S. та ін., Nature 314, 1985, сс. 268-270). Необов'язково каркасну ділянку можна модифікувати за допомогою додаткових мутацій. CDR також можна модифікувати за допомогою однієї або декількох мутацій з одержанням антитіл, запропонованих в винаході, наприклад, за допомогою мутагенезу, заснованого на молекулярному моделюванні, який описаний у Riechmann L. та ін., Nature, 332, 1988, сс. 323-327 і Queen C. та ін., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 1989, сс. 10029-10033, або у інших авторів. Найкращі CDR відповідають CDR, які мають репрезентативні послідовності, що розпізнають антигени, зазначені вище для химерних антитіл. "Гуманізована версія антитіла, запропонованого в винаході" (яке, наприклад, походить з організму мишей), відноситься до антитіла, основою якого є послідовності мишачого антитіла, в яких VH і VL гуманізовані стандартними методами (включаючи трансплантацію CDR і необов'язково наступний мутагенез певних амінокислот в каркасній ділянці і CDR). Краще зазначена гуманізована версія є химеризованою за допомогою людської константної ділянки (див., наприклад, послідовності SEQ ID NO: 57-61). Іншими формами "гуманізованих антитіл", що підпадають під обсяг даного винаходу, є антитіла, в яких константна ділянка додатково модифікована або змінена відносно вихідного антитіла з одержанням властивостей, зазначених в винаході, насамперед стосовно C1qзв'язування і/або зв'язування з Fc-рецептором (FcR). В наведених нижче прикладах поняття "МАт" і "muМАт" відносяться до мишачих моноклональних антитіл, таких як МАт 2F11 або МАт 2E10, а поняття "hМАт" відноситься до гуманізованих моноклональних версій зазначених мишачих антитіл, таких як hМАт 2F11-c11, hМАт 2F11-d8, hМАт 2F11-e7, hМАт 2F11-f12 і т.д. В контексті даного опису мається на увазі, що поняття "людське антитіло" включає антитіла, які мають варіабельну і константну ділянки, виведені з послідовностей імуноглобуліну людської зародкової лінії. Людські антитіла добре відомі в даній галузі (van Dijk M.A. і van de Winkel J.G., Curr. Opin. Chem. Biol. 5, 2001, сс. 368-374). Людські антитіла можна одержувати також в трансгенних тваринах (наприклад, мишах), які мають здатність після імунізації виробляти повний спектр або певний набір людських антитіл за відсутності виробляння ендогенних імуноглобулінів. Перенесення набору генів імуноглобулінів людської зародкової лінії у зазначених мишей мутантною зародковою лінією може призводити до утворення людських антитіл після антигенної стимуляції (див., наприклад, Jakobovits A. та ін., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 1993, сс. 2551-2555; Jakobovits A. та ін., Nature, 362, 1993, сс. 255-258; Brueggemann M. та ін., Year Immunol. 7, 1993, сс. 33-40). Людські антитіла можна одержувати також за допомогою фагових дисплейних бібліотек (Hoogenboom H.R. і Winter G.J. Mol. Biol., 227, 1992, 11 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сс. 381-388; Marks J.D. та ін., J. Mol. Biol., 222, 1991, сс. 581-597). Для одержання людських моноклональних антитіл можна застосовувати також методи, розроблені Cole з співавторами і Boerner з співавторами (Cole S.P.C. та ін., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, под ред. Alan R. Liss, 1985, с. 77; і Boerner P. та ін., J. Immunol. 147, 1991, сс. 86-95). Як уже відзначалося для химерних і гуманізованих антитіл, відповідно до даного винаходу в контексті даного опису поняття "людське антитіло" відноситься також до таких антитіл, які модифіковані в константній ділянці для надання їм властивостей, запропонованих в винаході, насамперед стосовно C1qзв'язування і/або FcR-зв'язування, наприклад, шляхом "переключення класу", тобто зміни або мутації Fc-ділянок (наприклад, шляхом заміни IgG1 на IgG4 і/або IgG1/IgG4-мутації). Мається на увазі, що поняття "рекомбінантне людське антитіло" в контексті даного опису включає всі людські антитіла, які одержують, експресують, створюють або виділяють методами рекомбінації, такі як антитіла, виділені з клітини-хазяїна, такої як NS0- або CHO-клітина, або з тварини (наприклад, з миші), яке є трансгенним по відношенню до генів людського імуноглобуліну, або антитіла, які експресуються за допомогою рекомбінантного експресійного вектора, яким трансфектують клітину-хазяїна. Такі рекомбінантні людські антитіла мають варіабельну і константну ділянки в перетвореній формі. Рекомбінантні людські антитіла, запропоновані в винаході, піддавали in vivo соматичній гіпермутації. Так, амінокислотні послідовності VH- і VL-ділянок рекомбінантних антитіл являють собою послідовності, які, хоча і виведені з послідовностей VH- і VL-ділянок людської зародкової лінії і є спорідненими до них, але можуть не зустрічатися в існуючому в природних умовах in vivo спектрі зародкових ліній людського антитіла. Антитіла, запропоновані в винаході, включають також зазначені антитіла, що несуть "консервативні модифікації послідовностей", тобто модифікації нуклеотидних і амінокислотних послідовностей, які не впливають або не змінюють зазначені вище характеристики антитіл, запропонованих в винаході. Модифікації можна інтродукувати за допомогою стандартних методів, відомих в даній галузі, таких як сайт-направлений мутагенез і ПЛР-опосередкований мутагенез. Консервативні амінокислотні заміни включають заміни, при яких один амінокислотний залишок заміняють іншим амінокислотним залишком зі схожим бічним ланцюгом. Сімейства амінокислотних залишків, що мають схожі бічні ланцюги, визначені в даній галузі. Ці сімейства включають амінокислотні залишки з оснóвними бічними ланцюгами (наприклад, лізин, аргінін, гістидин), кислотними бічними ланцюгами (наприклад, аспарагінова кислота, глутамінова кислота), незарядженими полярними бічними ланцюгами (наприклад, гліцин, аспарагін, глутамін, серин, треонін, тирозин, цистеїн, триптофан), неполярними бічними ланцюгами (наприклад, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, фенілаланін, метіонін), бетарозгалуженими бічними ланцюгами (наприклад, треонін, валін, ізолейцин) і ароматичними бічними ланцюгами (наприклад, тирозин, фенілаланін, триптофан, гістидин). Таким чином, певний залишок замінюваної амінокислоти в людському антитілі до CSF-1R можна краще заміняти на інший амінокислотний залишок з бічним ланцюгом з того ж сімейства бічних ланцюгів. Амінокислотні заміни можна здійснювати за допомогою мутагенезу, заснованого на молекулярному моделюванні, який описаний у Riechmann L. та ін., Nature 332, 1988, сс. 323-327 і Queen C. та ін., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 1989, сс. 10029-10033. Людський CSF-1R (рецептор CSF-1; синоніми: рецептор M-CSF; рецептор макрофагального колонієстимулюючого фактора 1, протоонкоген Fms, c-fms, SEQ ID NO: 22) відомий з 1986 г. (Coussens L. та ін., Nature 320, 1986, сс. 277-280). CSF-1R являє собою фактор росту і кодується протоонкогеном c-fms (див., наприклад, огляд Roth P. і Stanley E.R., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 181, 1992, сс. 141-167). CSF-1R являє собою рецептор CSF-1 (колонієстимулюючий фактор 1, який позначають також як M-CSF) і IL-34, і він опосередковує біологічні дії зазначених цитокінів (Sherr C.J. та ін., Cell 41, 1985, сс. 665-676; Lin H. та ін., Science, 320, 2008, сс. 807-811). Клонування рецептора колонієстимулюючого фактора 1 (CSF-1R) (який позначають також як c-fms) вперше описано у Roussel M.F. та ін., Nature 325, 1987, сс. 549-552. В цій публікації було продемонстровано, що CSF-1R має трансформуючий потенціал, що залежить від змін в C-кінцевому "хвості" білка, включаючи втрату здатності інгібувати фосфорилювання тирозину 969, який зв'язується з Cbl, і тим самим регулює знижуючу регуляцію рецептора (Lee P.S. та ін., Embo J. 18, 1999, сс. 36163628). CSF-1R являє собою одноланцюговий трансмембранний тирозинкіназний рецептор (RTK) і є представником сімейства RTK, що містять імуноглобуліновий (Ig) мотив, які відрізняються наявністю 5 повторюваних Ig-подібних субдоменів D1-D5 в позаклітинному домені (ECD) рецептора (Wang Z. та ін., Molecular and Cellular Biology 13, 1993, сс. 5348-5359). Позаклітинний 12 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 домен людського CSF-1R (CSF-1R-ECD) (SEQ ID NO: 64) містить всі п'ять позаклітинних Igподібних субдоменів D1-D5. Фрагмент людського CSF-1R delD4 (SEQ ID NO: 65) містить позаклітинні Ig-подібні субдомени D1-D3 і D5, але в ньому відсутній субдомен D4. Фрагмент людського CSF-1R D1-D3 (SEQ ID NO: 66) містить відповідні субдомени D1-D3. Представлені послідовності не містять сигнальний пептид MGSGPGVLLL LLVATAWHGQ G (SEQ ID NO: 67). Внутрішньоклітинний протеїнтирозинкіназний домен переривається унікальним доменомвставкою, який присутній також в інших представниках споріднених RTK класу III, до яких відносяться рецептори тромбоцитарного фактора росту (PDGFR), рецептор фактора росту стволових клітин (c-Kit) і fms-подібний цитокіновий рецептор (FLT3). Незважаючи на структурну гомологію, характерну для цього сімейства рецепторів факторів росту, вони мають різні тканиноспецифічні функції. CSF-1R експресуються головним чином на клітинах лінії диференціації моноцитів і в жіночих статевих шляхах і в плаценті. Крім того, експресія CSF-1R описана в клітинах Лангерганса, які присутні в шкірі, підгрупі клітин гладкої мускулатури (Inaba T. та ін., J. Biol. Chem., 267, 1992, сс. 5693-5699), в B-клітинах (Baker A.H. та ін., Oncogene 8, 1993, с. 371-378) і в мікроглії (Sawada M. та ін., Brain Res. 509, 1990, сс. 119-124). Для клітин з мутантним людським CSF-1R (SEQ ID NO: 23) відома здатність до проліферації, яка не залежить від стимуляції лігандами. В контексті даного опису поняття "зв'язується з людським CSF-1R" або "специфічно зв'язує з людським СSF-1R" відносяться до антитіла, що специфічно зв'язується з людським антигеном CSF-1R, при цьому афінність зв'язування при 35 °C характеризується величиною KD, що -8 становить 1,0 ×10 моль/л або нижче, в одному з варіантів здійснення винаходу величина KD -9 при 35 °C становить 1,0 ×10 моль/л або нижче. Афінність зв'язування визначають при 35 °C за допомогою стандартного аналізу зв'язування, такого як поверхневий плазмонний резонанс (SPR) (Biacore®, фірма GE-Healthcare Упсала, Швеція). Метод визначення величин KD, що характеризують афінність зв'язування, описаний в прикладі 9. Таким чином, в контексті даного опису поняття "антитіло, що зв'язується з людським CSF-1R" відноситься до антитіла, яке специфічно зв'язується з людським антигеном CSF-1R, афінність зв'язування якого -8 характеризується величиною KD, що становить при 35 °C 1,0×10 моль/л або нижче (краще -8 -12 -9 1,0×10 моль/л - 1,0×10 моль/л), краще величиною KD, що становить при 35 °C 1,0×10 -9 -12 моль/л або нижче (краще 1,0×10 моль/л - 1,0×10 моль/л). Відповідно до даного винаходу "зв'язування з фрагментом людського CSF-1R delD4 (SEQ ID NO: 65) і позаклітинним доменом людського CSF-1R (SEQ ID NO: 64)" оцінюють за допомогою методу поверхневого плазмонного резонансу (Biacore-аналіз), який описаний в прикладі 4. Фрагмент людського CSF-1R delD4 (SEQ ID NO: 65) або позаклітинний домен людського CSF1R (SEQ ID NO: 64) відповідно імобілізує на поверхні (кожний на різній поверхні) і додають тестовані антитіла (здійснюючи для кожного різні вимірювання) і визначають відповідні сигнали зв'язування (одиниці відповіді (RU)). Віднімають референс-сигнали ("пуста" поверхня). Якщо сигнали для незв'язуваних тестованих антитіл трохи нижче 0, то їх величини приймають за 0. Потім визначають співвідношення відповідних сигналів зв'язування (сигнал зв'язування (RU) з фрагментом людського CSF-1R delD4/сигнал зв'язування (RU) з позаклітинним доменом людського CSF-1R (CSF-1R-ECD)). Для антитіл, запропонованих в винаході, характерно співвідношення сигналів зв'язування (RU(delD4)/RU(CSF-1R-ECD), що становить 1:50 або нижче, краще 1:100 або нижче (найнижче значення включає кінцеве значення, що дорівнює 0 (наприклад, якщо величина RU дорівнює 0, то співвідношення становить 0:50 або 0:100)). Це означає, що зазначені антитіла до CSF-1R, запропоновані в винаході, не зв'язуються з фрагментом людського CSF-1R delD4 (типу антитіла до CCR5, позначеного як mPz03.1C5 (депоновано під реєстраційним номером DSM ACC 2683 18.08.2004 г. в DSMZ), і їх сигнали зв'язування, що характеризують зв'язування з фрагментом людського CSF1R delD4, відповідають сигналам антитіла до CCR5 mPz03.1C5, які становлять менше 20 RU (одиниці відповіді), краще менше 10 RU при аналізі методом поверхневого плазмонного резонансу (BIAcore-аналіз), викладеного в прикладі 4. Поняття "зв'язування з фрагментом людського CSF-1R D1-D3" відноситься до визначення афінності зв'язування за допомогою поверхневого плазмонного резонансу (BIAcore-аналіз). Тестоване антитіло імобілізують на поверхні і додають фрагмент людського CSF-1R D1-D3 (SEQ ID NO: 66), визначають відповідні афінності зв'язування. Поняття "відсутність зв'язування з фрагментом людського CSF-1R D1-D3" означає, що при застосуванні зазначеного аналізу виявлений сигнал знаходився в зоні, що не перевищувала більше ніж в 1,2 рази фоновий сигнал, і тому не можна визначити ані наявність значущої афінності зв'язування, ані відсутність зв'язування (див. приклад 10). 13 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Одним з варіантів здійснення винаходу є спосіб скринінгу, який призначений для селекції антитіл, запропонованих в винаході, який полягає в тому, що здійснюють наступні стадії, на яких: а) визначають сигнал зв'язування (в одиницях відповіді (RU)) антитіл до CSF-1R з фрагментом людського CSF-1R delD4 (SEQ ID NO: 65) і позаклітинним доменом людського CSF1R (CSF-1R-ECD) (SEQ ID NO: 64) методом поверхневого плазмонного резонансу (Biacoreаналіз), б) відбирають антитіла, для яких виявлено співвідношення сигналів зв'язування (фрагмент людського CSF-1R t delD4/позаклітинний домен людського CSF-1R (CSF-1R-ECD)), що становить 50:1 або нижче. В одному з варіантів здійснення винаходу визначення здійснюють при 25 °C. В одному з варіантів здійснення винаходу спосіб скринінгу полягає також в тому, що здійснюють додаткові стадії, на яких вимірюють зв'язування антитіла до CSF-1R з фрагментом людського CSF-1R D1-D3 (SEQ ID NO: 66) (D1-D3) і відбирають антитіла, які не зв'язуються з зазначеним фрагментом. Поняття "епітоп" відноситься до білкової детермінанти людського CSF-1R, яка має здатність специфічно зв'язуватися з антитілом. Епітопи, як правило, складаються з хімічно активних поверхневих груп молекул, таких як амінокислоти або бічні ланцюги цукрів, і, як правило, епітопи мають специфічні тримірні структурні характеристики, а також специфічні характеристики заряду. Конформаційні і неконформаційні епітопи відрізняються тим, що зв'язування з першими, на відміну від зв'язування з останніми, втрачається в присутності денатуруючих розчинників. Краще антитіло, запропоноване в винаході, зв'язується специфічно з нативним і з денатурованим CSF-1R. Поняття "варіабельна ділянка" (варіабельна ділянка легкого ланцюга (V L), варіабельна ділянка важкого ланцюга (VH)) в контексті даного опису в кожному випадку означає кожну з пари ділянок легких і важких ланцюгів, які безпосередньо беруть участь в зв'язуванні антитіла з антигеном. Домени варіабельних ділянок легких і важких ланцюгів мають деяку загальну структуру, і кожний домен містить 4 каркасних ділянки (FR), послідовності яких є висококонсервативними, зв'язаних трьома "гіперваріабельними ділянками" (або визначаючими комплементарність ділянками, CDR). Каркасні ділянки адоптовані до -складчастої конформації, а CDR-ділянки можуть формувати петлі, що з'єднують -складчасту структуру. CDR в кожному ланцюзі підтримують у вигляді тримірної структури за допомогою каркасних ділянок і формують з CDR-ділянками іншого ланцюга антигензв'язувальний центр. CDR3-ділянки важкого і легкого ланцюга антитіла відіграють дуже важливу роль в специфічності зв'язування /афінності антитіл, запропонованих в винаході, і внаслідок цього є додатковим об'єктом винаходу. Поняття "антигензв'язувальна ділянка (центр) антитіла" в контексті даного опису відноситься до амінокислотних залишків антитіла, які відповідальні за зв'язування з антигеном. Антигензв'язувальна ділянка антитіла містить амінокислотні залишки з "гіперваріабельних ділянок" або "CDR". "Каркасні" або "FR"-ділянки являють собою ділянки варіабельної ділянки, залишки яких відмінні від залишків гіперваріабельної ділянки, як вони визначені в даному описі. Таким чином, варіабельні ділянки легких і важких ланцюгів антитіла містять у напрямку від N- до C-кінця домени FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 і FR4. CDR3 важкого ланцюга являє собою основну ділянку, яка забезпечує головним чином зв'язування з антигеном і визначає властивості антитіла. До CDR- і FR-ділянок відносяться ділянки, які визначають відповідно до стандартного принципу Кебота та ін. (Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5-е вид., вид-ня Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991) і/або залишки з "гіперваріабельної петлі". Поняття "нуклеїнова кислота" або "молекула нуклеїнової кислоти" в контексті даного опису відносяться до молекул ДНК і молекул РНК. Молекула нуклеїнової кислоти може бути одноланцюговою або дволанцюговою, але краще являє собою дволанцюгову ДНК. Поняття "амінокислота" в контексті даного опису означає групу карбоксі-α-амінокислот, що зустрічаються в природних умовах, таких як аланін (трибуквений код: ala, однобуквений код: A), аргінін (arg, R), аспарагін (asn, N), аспарагінова кислота (asp, D), цистеїн (cys, C), глутамін (gln, Q), глутамінова кислота (glu, E), гліцин (gly, G), гістидин (his, H), ізолейцин (ile, I), лейцин (leu, L), лізин (lys, K), метіонін (met, M), фенілаланін (phe, F), пролін (pro, P), серин (ser, S), треонін (thr, T), триптофан (trp, W), тирозин (tyr, Y) і валін (val, V). Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіла, запропоновані в винаході, інгібують зв'язування CSF-1 з CSF-1R. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу значення IC50 становить 200 нг/мл або нижче, відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу значення IC50 становить 50 нг/мл або нижче. Значення IC50, що характеризує 14 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгібування зв'язування CSF-1 з CSF-1R, можна визначати відповідно до методу, описаного в прикладі 2. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіла, запропоновані в винаході, інгібують індуковане CSF-1 фосфорилювання CSF-1R (в рекомбінантних клітинах лінії NIH3T3CSF-1R). Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу значення IC50 становить 800 нг/мл або нижче, відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу значення IC 50 становить 600 нг/мл або нижче, відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу значення IC 50 становить 250 нг/мл або нижче. Значення IC50, що характеризує інгібування індукованого CSF-1 фосфорилювання CSF-1R, можна визначати відповідно до методу, описаного в прикладі 3. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіла, запропоновані в винаході, інгібують ріст рекомбінантних NIH3T3-клітин, які експресують людський CSF-1R (SEQ ID NO: 62). Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу значення IC 50 становить 10 мкг/мл або нижче, відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу значення IC 50 становить 5 мкг/мл або нижче, відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу значення IC 50 становить 2 мкг/мл або нижче. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу значення IC 30 становить 10 мкг/мл або нижче, відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу значення IC30 становить 5 мкг/мл або нижче, відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу значення IC30 становить 2 мкг/мл або нижче. Значення IC50, значення IC30 або % інгібування росту визначають відповідно до методів, описаних в прикладі 5. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіла, запропоновані в винаході, інгібують ріст рекомбінантних NIH3T3-клітин, які експресують людський мутантний CSF-1R L301S Y969F (SEQ ID NO: 63). Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу значення IC50 становить 15 мкг/мл або нижче, відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу значення IC50 становить 10 мкг/мл або нижче. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу значення IC30 становить 10 мкг/мл або нижче, відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу значення IC50 становить 5 мкг/мл або нижче, відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу значення IC50 становить 2 мкг/мл або нижче. Значення IC 50, значення IC30 або % інгібування росту визначають відповідно до методам, описаним в прикладі 5. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіла, запропоновані в винаході, інгібують ріст пухлинних клітин лінії BeWo (ATCC CCL-98) на 65 % або більше (при застосуванні антитіла в концентрації 10 мкг/мл і в порівнянні з варіантом без антитіла). Інгібування росту (в %) визначають відповідно до методу, описаного в прикладі 8. Наприклад, встановлено, що МАт 2F11 інгібує ріст пухлинних клітин лінії BeWo на 70 %. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіла, запропоновані в винаході, інгібують диференціацію макрофагів як людини, так і мавпи циномолгус (тобто обох видів) (що визначають за інгібуванням виживання моноцитів людини і мавпи циномолгус відповідно до методу, описаного в прикладах 7 і 8). Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіла, запропоновані в винаході, інгібують виживання людських моноцитів, що характеризується значенням IC50, що становить 0,15 мкг/мл або нижче, відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу значенням IC50, що становить 0,10 мкг/мл або нижче. Інгібування виживання людських моноцитів визначають відповідно до методу, описаного в прикладі 7. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіла, запропоновані в винаході, інгібують виживання моноцитів мавпи циномолгус на 80 % або більше, відповідно до одного з варіантів здійснення на 90 % або більше (при застосуванні антитіла в концентрації 5 мкг/мл і в порівнянні з варіантом без антитіла). Інгібування виживання моноцитів мавпи циномолгус визначають відповідно до методу, описаного в прикладі 8. Наступним варіантом здійснення винаходу є спосіб одержання антитіла до CSF-1R, який полягає в тому, що вбудовують послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує важкий ланцюг антитіла класу IgG1, яке зв'язується з людським CSF-1R, запропонованої в винаході (зазначеної модифікованої нуклеїнової кислоти), і нуклеїнової кислоти, яка кодує легкий ланцюг зазначеного антитіла, в один або два експресійний(і) вектор(и), зазначений(і) вектор(и) вбудовують в еукаріотичну клітину-хазяїн, експресують кодований білок і виділяють з клітини-хазяїна або супернатанту. Антитіла, запропоновані в винаході, краще одержують методами рекомбінації. При цьому антитіло краще являє собою виділене моноклональне антитіло. Такі методи рекомбінації широко відомі в даній галузі і вони полягають в тому, що здійснюють експресію білків в прокаріотичних і еукаріотичних клітинах з наступним виділенням поліпептиду антитіла і, як правило, очищення до фармацевтично прийнятної чистоти. Для експресії білка нуклеїнові 15 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислоти, які кодують легкі і важкі ланцюги або їх фрагменти, вбудовують в експресійні вектори стандартними методами. Експресію здійснюють в придатних прокаріотичних або еукаріотичних клітинах-хазяїнах типу CHO-клітин, NS0-клітин, SP2/0-клітин, HEK293-клітин, COS-клітин, клітин дріжджів або клітин E.coli, і антитіло виділяють з клітин (супернатант або клітини після лізису). Рекомбінантне одержання антитіл добре відомо в даній галузі і описано, наприклад, в оглядових статтях Makrides S.C., Protein Expr. Purif. 17, 1999, сс. 183-202; Geisse S. та ін., Protein Expr. Purif. 8, 1996, сс. 271-282; Kaufman R.J., Mol. Biotechnol. 16, 2000, сс. 151-161; Werner R.G. та ін., Drug Res., 48, 1998, сс. 870-880. Антитіла можуть бути присутніми в цілих клітинах, в клітинному лізаті або в частково очищеній або повністю очищеній формі. Очищення здійснюють для видалення інших клітинних компонентів або інших забруднювачів, наприклад, інших клітинних нуклеїнових кислот або білків, стандартними методами, які включають обробку лугом/ДСН, CsCl-бендинг, хроматографію на колонках, електрофорез в агарозному гелі і інші методи, добре відомі в даній галузі (див. Current Protocols in Molecular Biology, під ред. Ausubel F. та ін., вид-во Greene Publishing and Wiley Interscience, New York, 1987). Експресія в NS0-клітинах описана, наприклад, у Barnes L.M. та ін., Cytotechnology 32, 2000, сс. 109-123; і Barnes L.M. та ін., Biotech. Bioeng. 73, 2001, сс. 261-270. Короткочасна експресія описана, наприклад, у Durocher Y. та ін., Nucl. Acids. Res. 30, 2002, с. E9. Клонування варіабельних ділянок описано у Orlandi R. та ін., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 1989, сс. 38333837; Carter P. та ін., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 1992, сс. 4285-4289; і Norderhaug L. та ін., J. Immunol. Methods 204, 1997, сс. 77-87. Краща система короткочасної експресії (HEK 293) описана у Schlaeger E.-J. і Christensen K. в Cytotechnology 30, 1999, сс. 71-83 і у Schlaeger E.-J. в J. Immunol. Methods 194, 1996, сс. 191-199. Контролюючі послідовності, придатні для прокаріотичних організмів, являють собою, наприклад, промотор, необов'язково послідовність оператора і сайт зв'язування рибосом. Відомо, що для еукаріотичних клітин застосовують промотори, енхансери і сигнали поліаденілювання. Нуклеїнова кислота "функціонально зв'язана", коли вона знаходиться в функціональному зв'язку з іншою нуклеотидною послідовністю. Наприклад, ДНК передпослідовності або лідерної секреторної послідовності функціонально зв'язана з ДНК поліпептиду, якщо при її експресії утворюється передбілок, який бере участь в секреції поліпептиду; промотор або енхансер функціонально зв'язаний з кодуючою послідовністю, якщо він впливає на транскрипцію послідовності; або сайт зв'язування рибосом функціонально зв'язаний з додуючою послідовністю, якщо він розташований так, що полегшує трансляцію. як правило, поняття "функціонально зв'язані" означає, що послідовності ДНК, будучи зв'язаними, є суміжними, а в випадку лідерної секреторної послідовності, є суміжними і знаходяться в рамці зчитування. Проте, для енхансерів не є необхідним, щоб вони були суміжними. Зв'язування здійснюють шляхом лігування в відповідних сайтах рестрикції. Якщо такі сайти не існують, то згідно з прийнятою практикою застосовують синтетичні олігонуклеотидні адаптори або лінкери. Моноклональні антитіла можна відокремлювати від культурального середовища за допомогою загальноприйнятих методів очищення імуноглобулінів, таких, наприклад, як, хроматографія на білок A-сефарозі, хроматографія на гідроксилапатиті, гель-електрофорез, діаліз або афінна хроматографія. ДНК і РНК, які кодують моноклональні антитіла, можна легко виділяти і секвенувати за допомогою загальноприйнятих методів. Клітини гібридом можуть служити джерелом таких ДНК і РНК. Після виділення ДНК можна вбудовувати в експресійні вектори, яким потім трансфектують клітини-хазяїни, такі як клітини HEK 293, CHO-клітини або клітини мієломи, які по-іншому не можуть продукувати білок імуноглобуліну, для синтезу рекомбінантних моноклональних антитіл в клітинах-хазяїнах. В контексті даного опису поняття "клітина", "клітинна лінія" і "клітинна культура" використовуються взаємозамінюванно, і всі такі визначення включають потомство. Так, поняття "трансформанти" і "трансформовані клітини" відносяться до первинної розглядуваної клітини і одержаних з неї культур безвідносно до кількості пересівів. Слід розуміти також, що все потомство може не бути повністю ідентичним за складом ДНК через навмисні або випадкові мутації. Під обсяг винаходу підпадає варіант потомства, що має таку ж функцію або біологічну активність, яка виявлена у вихідної трансформованої клітини. "Fc-фрагмент" антитіла не бере участь безпосередньо в зв'язуванні антитіла з антигеном, але має різні ефекторні функції. Поняття "Fc-фрагмент антитіла" добре відоме спеціалісту в даній галузі і його визначають на основі розщеплення антитіл папаїном. Залежно від амінокислотної послідовності константної ділянки важких ланцюгів антитіла або імуноглобуліни розділяють на наступні класи: IgA, IgD, IgE, IgG і IgM і деякі з них можна додатково підрозділяти 16 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 на підкласи (ізотипи), наприклад, IgG1, IgG2, IgG3 і IgG4, IgA1 і IgA2. На основі будови константних ділянок важких ланцюгів різні класи імуноглобулінів позначають як α, δ, іμ відповідно. Fc-фрагмент антитіл безпосередньо бере участь в ADCC (антитіло-зумовлена клітиннозалежна цитотоксичність) і CDC (комплементзалежна цитотоксичність) в результаті активації комплемента, зв'язування C1q і зв'язування Fc-рецептора. Активація комплемента (CDC) ініціюється зв'язуванням фактора системи комплемента C1q з Fc-фрагментом більшості антитіл підкласів IgG. Хоча вплив антитіла на систему комплемента залежить від певних умов, зв'язування з C1q зумовлене певними сайтами зв'язування в Fc-фрагменті. Такі сайти зв'язування відомі в даній галузі і описані, наприклад, у Boakle R.J. та ін., Nature 282, 1979, сс. 742-743; Lukas T.J. та ін., J. Immunol. 127, 1981, сс. 2555-2560; Brunhouse R. і Cebra J.J., Mol. Immunol. 16, 1979, сс. 907-917; Burton D.R. та ін., Nature 288, 1980, сс. 338-344; Thommesen J.E. та ін., Mol. Immunol. 37, 2000, сс. 995-1004; Idusogie E.E. та ін., J. Immunol. 164, 2000, сс. 41784184; Hezareh M. та ін., J. Virology 75, 2001, сс. 12161-12168; Morgan A. та ін., Immunology 86, 1995, сс. 319-324; EP 0307434. Зазначені сайти зв'язування являють собою, наприклад, L234, L235, D270, N297, E318, K320, K322, P331 і P329 (нумерація відповідно до EU-нумерації за Кеботом, див. нижче). Антитіла підкласів IgG1, IgG2 і IgG3, як правило, зумовлюють активацію комплемента і зв'язування C1q і C3, в той час як IgG4 не активує систему комплемента, не зв'язується з C1q і С3. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, запропоноване в винаході, містить Fc-фрагмент людського походження і краще всі інші ділянки людських константних ділянок. В контексті даного опису поняття "Fc-фрагмент людського походження" відноситься до Fc-фрагмента, який являє собою або Fc-фрагмент людського антитіла підкласу IgG1, IgG2, IgG3 або IgG4, краще Fc-фрагмент людського підкласу IgG1, або мутантний Fc-фрагмент людського підкласу IgG1 (краще з мутацією L234A+L235A), або Fc-фрагмен людського підкласу IgG4, або мутантний Fc-фрагмент людського підкласу IgG4 (краще з мутацією S228P). Найкращими є константні ділянки людського важкого ланцюга, послідовності яких представлені в SEQ ID NO: 58 (людський підклас IgG1), SEQ ID NO: 59 (людський підклас IgG1 з мутаціями L234A і L235A), SEQ ID NO: 60 людський підклас IgG4) або SEQ ID NO: 61 (людський підклас IgG4 з мутацією S228P). Краще антитіло, запропоноване в винаході, являє собою людський імуноглобулін підкласу IgG1 або людський імуноглобулін підкласу IgG4. В одному з варіантів здійснення винаходу воно являє собою людський імуноглобулін підкласу IgG1. В одному з варіантів здійснення винаходу воно являє собою людський імуноглобулін підкласу IgG4. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу антитіло, запропоноване в винаході, відрізняється тим, що містить людські константні ланцюги. Зазначені константні ланцюги добре відомі в даній галузі і описані, наприклад, у Kabat E.A. (див., наприклад, Johnson G. і Wu, T.T., Nucleic Acids Res., 28, 2000, сс. 214-218). Наприклад, прийнятна людська константна ділянка важкого ланцюга містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 58. Наприклад, прийнятна людська константна ділянка легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність константної ділянки легкого капа-ланцюга SEQ ID NO: 57. Іншим об'єктом винаходу є антитіло, яке зв'язується з людським CSF-1R, яке відрізняється тим, що a) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 7, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 8, б) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 15, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 16, або його гуманізована версія. Іншим об'єктом винаходу є антитіло, яке зв'язується з людським CSF-1R, яке відрізняється тим, що a) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 7, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 8, б) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 15, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 16, в) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 75, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 76, г) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 83, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 84, або його гуманізована версія. Іншим об'єктом винаходу є антитіло, яке зв'язується з людським CSF-1R, яке відрізняється тим, що 17 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 7, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 8, або його гуманізована версія. Іншим об'єктом винаходу є антитіло, яке зв'язується з людським CSF-1R, яке відрізняється тим, що a) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 23, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 24, або б) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 31, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 32, або в) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 39, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 40, або г) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 47, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 48, або д) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 55, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 56. Іншим об'єктом винаходу є антитіло, яке зв'язується з людським CSF-1R, яке відрізняється тим, що a) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 23, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 24, або б) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 31, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 32, або в) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 39, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 40, або г) варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 47, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 48. Іншим об'єктом винаходу є антитіло, яке зв'язується з людським CSF-1R, яке відрізняється тим, що варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 23, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 24. Іншим об'єктом винаходу є антитіло, яке зв'язується з людським CSF-1R, яке відрізняється тим, що варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 31, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 32. Іншим об'єктом винаходу є антитіло, яке зв'язується з людським CSF-1R, яке відрізняється тим, що варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 39, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 40. Іншим об'єктом винаходу є антитіло, яке зв'язується з людським CSF-1R, яке відрізняється тим, що варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO:47, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 48. Іншим об'єктом винаходу є антитіло, яке зв'язується з людським CSF-1R, яке відрізняється тим, що варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO:15, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 16, або його гуманізована версія. Іншим об'єктом винаходу є антитіло, яке зв'язується з людським CSF-1R, яке відрізняється тим, що варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 75, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 76, або його гуманізована версія. Іншим об'єктом винаходу є антитіло, яке зв'язується з людським CSF-1R, яке відрізняється тим, що варіабельна ділянка важкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 83, і варіабельна ділянка легкого ланцюга має послідовність, представлену в SEQ ID NO: 84, або його гуманізована версія. Іншим об'єктом винаходу є антитіло, яке зв'язується з людським CSF-1R, яке відрізняється тим, що a) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 1, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 2, і 18 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 3, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 4, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 5, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 6, або б) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 9, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 10, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 11, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 12, CDR2ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 13, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 14, або в) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 17, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 18, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 19, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 20, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 21, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 22, або г) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 25, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 26, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 27, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 28, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 29, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 30, або д) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 33, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 34, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 35, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 36, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 37, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 38, або е) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 41, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 42 і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 43, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 44, CDR2ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 45, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 46, або є) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 49, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 50, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 51, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 52, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 53, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 54, або ж) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 69, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 70, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 71, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 72, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 73, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 74, або з) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 77, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 78, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 79, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 80, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 81, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 82. Іншим об'єктом винаходу є антитіло, яке зв'язується з людським CSF-1R, яке відрізняється тим, що a) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 17, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 18, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 19, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 20, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 21, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 22, або 19 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 б) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 25, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 26, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 27, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 28, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 29, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 30, або в) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 33, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 34, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 35, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 36, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 37, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 38, або г) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 41, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 42, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 43, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 44, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 45, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 46, або д) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 49, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 50, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 51, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 52, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 53, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 54. Іншим об'єктом винаходу є антитіло, яке зв'язується з людським CSF-1R, яке відрізняється тим, що a) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 17, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 18, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 19, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 20, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 21, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 22, або б) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 25, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 26, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 27, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 28, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 29, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 30, або в) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 33, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 34, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 35, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 36, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 37, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 38, або г) варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 41, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 42, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 43, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 44, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 45, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 46. Іншим об'єктом винаходу є антитіло, яке зв'язується з людським CSF-1R, яке відрізняється тим, що варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 17, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 18, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 19, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 20, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 21, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 22. Іншим об'єктом винаходу є антитіло, яке зв'язується з людським CSF-1R, яке відрізняється тим, що 20 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 25, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 26, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 27, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 28, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 29, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 30. Іншим об'єктом винаходу є антитіло, яке зв'язується з людським CSF-1R, яке відрізняється тим, що варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 33, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 34, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 35, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 36, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 37, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 38. Іншим об'єктом винаходу є антитіло, яке зв'язується з людським CSF-1R, яке відрізняється тим, що варіабельна ділянка важкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 41, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 42, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 43, і варіабельна ділянка легкого ланцюга містить CDR3-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 44, CDR2-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 45, і CDR1-ділянку, послідовність якої представлена в SEQ ID NO: 46. Винахід відноситься також до способу лікування пацієнта, який потребує такої терапії, яке відрізняється тим, що вводять пацієнту в терапевтично ефективній кількості антитіло, запропоноване в винаході. Винахід відноситься також до застосування антитіла, запропонованого в винаході, для зазначеної терапії. Одним з кращих варіантів здійснення винаходу є антитіла до CSF-1R, запропоновані в даному винаході, які застосовують для лікування "опосередкованих CSF-1R захворювань", або антитіла до CSF-1R, запропоновані в даному винаході, які застосовують для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування "опосередкованих CSF-1R захворювань", які можна описати за допомогою представлених нижче характеристик: Відомо три різних механизма, за допомогою яких передача сигналів СSF-1R, ймовірно, бере участь в рості і метастазах пухлин. Перший з них пов'язаний з тим, що експресія CSF-ліганду і рецептора виявлена в пухлинних клітинах жіночої статевої системи (молочна залоза, яєчник, ендометрій, шийка матки) (Scholl S.M. та ін., J. Natl. Cancer Inst., 86, 1994, сс. 120-126; Kacinski B.M., Mol. Reprod. Dev., 46, 1997, сс. 71-74; Ngan H.Y. та ін., Eur. J. Cancer 35, 1999, сс. 15461550; Kirma N. та ін., Cancer Res, 67, 2007, сс. 1918-1926), і експресія асоційована з ростом ксенотрансплантату раку молочної залози, а також з поганим прогнозом для які страждають на рак молочної залози пацієнтів. В одному з досліджень дві точкові мутації виявлені в CSF-1R приблизно у 10-20 % пацієнтів, які страждають на гострий мієлолейкоз, хронічний мієлолейкоз і мієлодисплазію, і одна з цих мутацій, як встановлено, призводила до порушення оновлення рецептора (Ridge S.A. та ін., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 87, 1990, сс. 1377-1380). Проте, частота зустрічаємості мутацій не була підтверджена в більш пізніх дослідженнях (Abu-Duhier F.M. та ін., Br. J. Haematol., 120, 2003, сс. 464-470). Мутації виявлені також в ряді випадків печінковоклітинного раку (Yang D.H. та ін., Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int., 3, 2004, сс. 86-89) і ідіопатичного мієлофіброзу (Abu-Duhier F.M. та ін., Br. J. Haematol., 120, 2003, сс. 464-470). На даний час у клітинної лінії GDM-1, одержаної з організму пацієнта, що страждає мієломонобластним лейкозом, ідентифікована мутація Y571D в CSF-1R (Chase A. та ін., Leukemia, 23, 2009, сс. 358-364). Пігментований вілонодулярний синовіїт (PVNS) і теносиновіальні гігантоклітинниі пухлини (TGCT) можуть виникати в результаті транслокації, що призводить до злиття гена M-CSF з геном колагену COL6A3 і наступної надекспресії M-CSF (West R.B. та ін., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103, 2006, сс. 690-695). Передбачається, що умови оточуючого середовища вливають на масу утвореної пухлини, яка складається з моноцитів, залучених клітинами, які експресують MCSF. TGCT являють собою пухлини меншого розміру, які відносно легко можна видаляти з пальців, де вони найчастіше зустрічаються. PVNS являє собою більш агресивне захворювання, оскільки може зачіпати крупні суглоби і його складно контролювати хірургічним шляхом. Другий механізм заснований на блокаді передачі сигналів через M-CSF/CSF-1R в зонах метастазів в кістці, які викликають остеокластогенез, резорбцію кістки і остеолітичні ушкодження кістки. Рак молочної залози, множинна мієлома і рак легені є прикладами типів раку, при яких 21 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можуть утворюватися метастази в кістку і які можуть викликати остеолітичну хворобу кістки, ускладненнями якої є порушення скелета. M-CSF, що вивільняється з пухлинних клітин і строми, індукує диференціацію попередників гематопоетичних мієлоїдних моноцитів в зрілі остеокласти разом з лігандом рецептора-активатора ядерного фактора капа-B (RANKL). В зазначеному процесі M-CSF діє як "дозволяючий" фактор, передаючи сигнал виживання остеокластам (Tanaka S. та ін., J. Clin. Invest. 91, 1993, сс. 257-263). Інгібування активності CSF1R в процесі диференціації остеокластів і визрівання в присутності антитіла до CSF-1R, ймовірно, попереджає несбалансовану активність остеокластів, яка викликає остеолітичну хворобу і асоційовані з нею споріднені порушення скелету при метастатичному захворюванні. В той час як рак молочної залози, легені і множинна мієлома, як правило, призводять до остеолітичним ушкодженням, метастази в кісткову тканину при раку передміхурової залози на самому початку мають остеобластний прояв, при якому підвищена активність по відношенню до утворення кістки призводить до "переплетеної кістки", яка відрізняється від типової пластинчастої структури здорової кістки. З розвитком хвороби ушкодження кістки набувають виражений остеолітичний компонент, а також високі рівні в сироватці маркерів резорбції кістки, і передбачається, що при цьому може виявитися корисною антирезорбтивная терапія. Встановлено, що бісфофонати інгібують утворення остеолітичних ушкоджень і знижують кількість зв'язаних з ушкодженням скелета випадків тільки у чоловіків зі стійким до гормонів метастатичним раком передміхурової залози, проте, при цьому їх вплив на остеобластні ушкодження є дискусійним, і відповідно до одержаних до даного часу даних бісфосфонати не виявляють корисної дії по відношенню до попередження кісткових метастазів або чутливого до гормонів раку передміхурової залози. На даний час в клінічних умовах проводиться вивчення впливу антирезорбтивних засобів при змішаному остеолітичному/остеобластному раку передміхурової залози (Choueiri M.B. та ін., Cancer Metastasis Rev., 25, 2006, сс. 601-609; Vessella R.L. і Corey E., Clin. Cancer Res., 12 (20 Pt 2), 2006, сс. 6285-6290). Третій механізм заснований на сучасних даних про те, що рівень асоційованих з пухлиною макрофагів (TAM), виявлених в щільних пухлинах при раку молочної залози, передміхурової залози, яєчника і шийки матки, корелював з поганим прогнозом (Bingle L. та ін., J. Pathol., 196, 2002, сс. 254-265; Pollard J.W., Nat. Rev. Cancer, 4, 2004, сс. 71-78). Рекрутмент макрофагів в пухлину відбувається за допомогою M-CSF і інших хемокінів. Макрофаги можуть брати участь в розвитку пухлин за допомогою секреції ангіогенних факторів, протеаз і інших факторів росту і цитокінів і можуть блокуватися шляхом інгібування передачі сигналів CSF-1R. На даний час Zins з співавторами (Zins K. та ін., Cancer Res., 67, 2007, сс. 1038-1045) встановили, що експресія siРНК фактора некрозу пухлини-альфа (TNF-альфа), M-CSF або їх комбінації може знижувати ріст пухлин на мишачій моделі з використанням ксенотрансплантату на 34-50 % після внутрішньопухлинній ін'єкції відповідної siРНК. SiРНК, мішенню якої є TNF-альфа, секретовуваний людськими клітинами лінії SW620, знижувала рівні мишачого M-CSF і призводила до зниження рівня макрофагів в пухлині. Крім того, обробка ксенотранслантатів пухлини MCF7 антигензв'язувальним фрагментом, мішенню якого є M-CSF, призводила до 40 %-ного інгібування росту пухлин, усунення стійкості до хіміотерапевтичних засобів і покращеній виживаності мишей при застосуванні разом з хіміотерапевтичними засобами (Paulus P. та ін., Cancer Res., 66, 2006, сс. 4349-4356). TAM є тільки одним прикладом вияву зв'язку між хронічним запаленням і раком. Відомі інші докази зв'язку між запаленням і раком, оскільки багато хронічних захворювань асоційовані з підвищеним ризиком виникнення раку, рак виникає в місцях хронічного запалення, хімічні медіатори запалення виявлені при багатьох видах раку; усунення клітинних або хімічних медіаторів запалення інгібує розвиток деяких створених експериментальним шляхом типів раку і пролонговане застосування протизапальних засобів знижує ризик виникнення деяких видів раку. Зв'язок з раком відомий для ряду запальних станів, серед яких індукований H.pylori гастрит у випадку раку шлунку, шистозоміас у випадку раку сечового міхура, HHVX у випадку саркоми Капоші, ендометріоз у випадку раку яєчника і простатит у випадку раку передміхурової залози (Balkwill F. та ін., Cancer Cell, 7 2005, сс. 211-217). Макрофаги являють собою основні клітини при хронічному запаленні, і вони реагують по-різному на їхнє мікрооточення. Відомо два типи макрофагів, які розглядаються як такі, що мають вирішальне значення для цілого ряду функціональних станів: M1-макрофаги беруть участь в реакціях типу 1. Ці реакції включають активацію продуктами мікробного походження і наступне знищення патогенних мікроорганізмів, що призводить до утворення як проміжних продуктів реактивних форм кисню. З іншого боку, до таких, що мають вирішальне значення, відносяться M2-макрофаги, які беруть участь в реакціях типу 2, які підсилюють клітинну проліферацію, регулюють запалення і адаптивний імунітет і підсилюють ремоделювання, ангіогенез і репарацію тканин (Mantovani A. та ін., Trends Immunol., 22 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 25, 2004, сс. 677-686). Хронічне запалення, що призводить до розвитку неоплазм, як правило, асоціюється з M2-макрофагами. Основним цитокіном, що опосередковує запальні реакції, є TNF-альфа, який відповідно до своєї назви може стимулювати протипухлинний імунітет і геморагічний некроз при застосуванні в високих дозах, але також, як встановлено в останні роки, може експресуватися пухлинними клітинами і діяти як промотор пухлини (Zins K. та ін., Cancer Res., 67, 2007, сс. 1038-1045; Balkwill F., Cancer Metastasis Rev., 25, 2006, сс. 409-416). Специфічна роль макрофагів по відношенню до пухлин ще потребує подальшого вивчення, включаючи дослідження потенційної просторової і тимчасової залежності їх функції і зв'язку з конкретними типами пухлин. Таким чином, одним з варіантів здійснення винаходу є антитіла до CSF-1R, запропоновані в даному винаході, призначені для застосування при лікуванні раку. Поняття "рак" в контексті даного опису може означати, наприклад, рак легені, недрібноклітинний рак легені (NSCL), бронхоальвеолярний рак легені, рак кістки, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну меланому, рак матки, рак яєчника, ректальний рак, рак анальної ділянки, рак шлунку, гастральний рак, рак ободової кишки, рак молочної залози, рак матки, карциному фалопієвих труб, карциному ендометрію, карциному шийки матки, карциному піхви, карциному вульви, хворобу Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкого кишечнику, рак ендокринної системи, рак щитовидної залози, рак паращитовидної залози, рак надниркової залози, саркому м'яких тканин, рак сечовипускального каналу, рак пенісу, рак передміхурової залози, рак сечового міхура, рак нирки або сечоводу, нирковоклітинну карциному, карциному ниркової миски, мезотеліому, печінковоклітинний рак, рак жовчних протоків, неоплазми центральної нервової системи (ЦНС), пухлини спинних хребців, гліому стовбура головного мозку, мультиформну гліобластому, астроцитоми, шваноми, епендимони, медулобластоми, менінгіоми, плоскоклітинні карциноми, аденому гіпофізу, лімфому, лімфоцитарний лейкоз, включаючи сталі варіанти будь-якого з зазначених вище видів раку, або комбінацію будь-яких з зазначених вище видів раку. Краще рак являє собою рак молочної залози, рак яєчника, рак шийки матки, рак легені або рак передміхурової залози. Краще зазначені види раку відрізняються також експресією або надекспресією CSF-1 або CSF-1R. Ще одним варіантом здійснення винаходу є антитіла до CSF-1R, запропоновані в даному винаході, призначені для застосування для одночасного лікування первинних пухлин і нових метастазів. Таким чином, ще одним варіантом здійснення винаходу є антитіла до CSF-1R, запропоновані в даному винаході, призначені для застосування для лікування періодонтиту, гистоцитозу X, остеопорозу, хвороби кістки Педжета (PDB), втрати кісткової тканини через протиракову терапію, перипростетичного остеолізу, індукованого глюкокортикоїдами остеопорозу, ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, остеоартриту, запальних артридитів і запалення. В статті Rabello D. та ін., Biochem. Biophys. Res. Commun., 347, 2006, сс. 791-796 продемонстровано, що SNP в гені CSF-1 позитивно асоційовані з агресивністю періодонтиту: запального захворювання тканин періодонту, яке викликає втрату зубів через резорбції альвеолярної кістки. Гістоцитоз X (який називають також гістозитозом з клітин Лангерганса, LCH) являє собою проліферативне захворювання дендритних клітин Лангерганса, яке проявляється в диференціюванні в остеокласти кістки і збільшенні зв'язаних з LCH кісткових ушкожень. Клітини Лангерганса мають походження з моноцитів, що знаходяться в кровотоку. Встановлено, що підвищені рівні M-CSF, виявлені в сироватці, і ушкодження корелюють з серйозністю захворювання (da Costa C.E. та ін., J. Exp. Med., 201, 2005, сс. 687-693). Хвороба виникає в основному в дитячому віці і її лікують хіміотерапевтичними засобами, коли хвороба стає системною або є рецидивуючою. Патофізіологія остеопорозу опосередкована втратою формуючих кістку остеобластів і підвищенням рівня залежної від остеокластів резорбції кістки. Підтверджуючі це дані одержані Cenci з співавторами, які продемонстрували, що ін'єкція антитіла до M-CSF зберігає щільність кісткової тканини і інгібує резорбцію кістки у мишей після оварієктомії (Cenci S. та ін., J. Clin. Invest., 105, 2000, сс. 1279-1287). В останні роки виявлена потенційний зв'язок між втратою кісткової тканини в постменопаузальному періоді через дефіцит естрогену і встановлена присутність продукуючих TNF-альфа T-клітин, що впливають на метаболізм кісткової тканини (Roggia C. та ін., Minerva Med., 95, 2004, сс. 125-132). Можливий механізм може включати індукцію in vivo M-CSF за допомогою TNF-альфа. Важлива роль M-CSF в індукованому TNFальфа остеокластогенезі підтверджена впливом антитіла до M-CSF, яке блокувало індукований TNF-альфа остеоліз у мишей, і з з цієї причини інгібітори шляху передачі сигналів CSF-1R є 23 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 потенційними мішенями при запальному артриті (Kitaura H. та ін., J. Clin. Invest., 115, 2005, сс. 3418-3427). Хвороба кістки Педжета (PDB) являє собою друге найбільш розповсюджене порушення кісткового метаболізму після остеопорозу, при якому локальні аномалії підвищеного оновлення кісткової тканини призводять до ускладнень, таких як біль, деформація, патологічні переломи кістки і глухота. Ідентифіковані мутації в чотирьох генах, які регулюють нормальну функцію остеокластів і схильність індивідуумів до PDB і споріднених порушень: інсерційні мутації в гені TNFRSF11A, який кодує рецептор-активатора ядерного фактора (NF) капа-B (RANK), регулятор функції остеокластів, що має вирішальне значення, інактивуючі мутації в гені TNFRSF11B, який кодує остеопротегерин (рецептор-пастка для ліганду RANK), мутації гена sequestosome 1 (SQSTM1), який кодує важливий каркасний білок в шляху NFкапаB, і мутації в гені валозинвмісного білка (VCP). Цей ген кодує VCP, який відіграє роль в направленому розщеплені інгібітора NFкапаB протеосомою (Daroszewska A. і Ralston S.H., Nat. Clin. Pract. Rheumatol., 2, 2006, сс. 270-277). Інгібітори, мішенню яких є CSF-1R, непрямо протидіють блокаді порушення регуляції передачі сигналів RANKL, і вони являють собою додатковий шлях лікування поряд з застосовними на даний час бісфосфонатами. Втрата кісткової тканини, викликана протираковою терапією, насамперед у пацієнтів, які страждають на рак молочної залози і передміхурової залози, є ще одним показанням, при якому інгібітор, мішенню якого є CSF-1R, може попереджати втрату кісткової тканини (Lester J.E. та ін., Br. J. Cancer, 94, 2006, сс. 30-35). При покращенні прогнозу по відношенню до ранньої стадії раку молочної залози віддалені дії допоміжних терапій стають більш важливими, оскільки деякі з таких терапій, включаючи хіміотерапію, опромінення, застосування інгібіторів ароматази і оварієктомії, впливають на метаболізм кісткової тканини, знижуючи мінеральну щільність кісткової тканини, що призводить до підвищеного ризику розвитку остеопорозу і пов'язаних з ним переломів (Lester J.E. та ін., Br. J. Cancer, 94, 2006, сс. 30-35). Еквівалентом допоміжної терапії, заснованої на інгібуванні ароматази, при раку молочної залози є терапія, заснована на зниженні рівня андрогену, при раку передміхурової залози, яка призводить до зниження мінеральної щільності кісткової тканини і значного підвищення ризику пов'язаних з остеопорозом переломів (Stoch S.A. та ін., J. Clin. Endocrinol. Metab., 86, 2001, сс. 2787-2791). Цілеспрямоване інгібування передачі сигналів CSF-1R, ймовірно, може виявитися цінним при інших показаннях, а також у тих випадках, коли типи клітин, на які виявляють направлену дію, являють собою остеокласти і макрофаги, наприклад, при лікуванні специфічних ускладнень, пов'язаних з заміною суглоба, наприклад, через ревматоїдний артрит. Порушення імплантату внаслідок перипростетичної втрати кісткової тканини і наступне розшатування протеза є основним ускладненням при заміні суглоба і потребує повторного хірургічного втручання, що супроводжується високим соціоекономічним навантаженням на індивідуального пацієнта і на систему медико-санітарної допомоги. До даного часу відсутня задовільна лікарська терапія попередження або інгібування перипростетичного остеолізу (Drees P. та ін., Nat. Clin. Pract. Rheumatol., 3, 2007, сс. 165-171). Індукований глюкокортикоїдами остеопороз (GIOP) являє собою ще одне показання, при якому інгібітор CSF-1R може попереджати втрату кісткової тканини після тривалого застосування глюкокортикоїдів, які використовують при різних станах, в тому числі при хронічному обструктивному захворюванні легень, астмі і ревматоїдному артриті (Guzman-Clark J.R. та ін., Arthritis Rheum., 57, 2007, сс. 140-146; Feldstein A.C. та ін., Osteoporos. Int., 16, 2005, сс. 2168-2174). Ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит і запальні артридити самі є потенційними показаннями для застосування інгібіторів шляху передачі сигналів CSF-1R, оскільки одним з їх компонентів є макрофаги і для них характерний різний ступінь деструкції кісткової тканини (Ritchlin C.T. та ін., J. Clin. Invest., 111, 2003, сс. 821-831). Остеоартрит і ревматоїдний артрит являють собою запальні аутоімунні захворювання, які викликаються накопиченням макрофагів в сполучній тканині і інфільтрацією макрофагів в синовіальну рідину, що принаймні частково опосередковується M-CSF. В статті Campbell I.K. та ін., J. Leukoc. Biol., 68, 2000, сс. 144-150 продемонстровано, що M-CSF продукується клітинами суглобової тканини людини (хондроцити, синовіальні фібробласти) in vitro і присутній в синовіальній рідині пацієнтів, які страждають на ревматоїдний артрит, це дозволяє припустити його участь в проліферації в синовіальній рідині і інфільтрації макрофагів, що асоційовано з патогенезом захворювання. Інгібування передачі сигналів CSF-1R, ймовірно, дозволяє контролювати кількість макрофагів в суглобі і полегшує біль, пов'язаний з деструкцією кісткової тканини. Одним з шляхів мінімізації небажаних явищ і додаткового вивчення ролі передачі сигналів CSF-1R при таких показаннях є специфічне інгібування CSF-1R без впливу на множину інших кіназ, таких як Raf-кіназа. 24 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В сучасній літературі описана кореляція між підвищеним рівнем M-CSF в кровотоку і паганим прогнозом і розвитком атеросклерозу при хронічній ішемічній хворобі серця (Saitoh T. та ін., J. Am. Coll. Cardiol., 35, 2000, сс. 655-665; Ikonomidis I. та ін., Eur. Heart. J., 26, 2005, сс. 1618-1624); M-CSF впливає на процес атеросклерозу, сприяючи утворенню пінистих клітин (макрофаги з захопленим окисненим ЛПНП), які експресують CSF-1R і являють собою початкову бляшку (Murayama T. та ін., Circulation, 99, 1999, сс. 1740-1746). Експресія і передача сигналів M-CSF і CSF-1R виявлена в активованій мікроглії. Мікроглія, яка являє собою місцезнаходження макрофагів в центральній нервовій системі, може активуватися різними порушеннями, включаючи інфекцію і травматичне ушкодження. M-CSF розглядається як регулятор запальних відповідей в головному мозку, що має вирішальне значення, і рівні M-CSF підвищуються при ВІЛ-1, енцефаліті, хворобі Альцгеймера (AD) і опухолях головного мозку. Мікрогліози, які є результатом аутокринної передачі сигналів MCSF/CSF-1R, призводять до індукції запальних цитокінів і вивільнення оксидів азоту, що продемонстровано наприклад, за допомогою експериментальної моделі нейронного ушкодження (Hao A.J. та ін., Neuroscience, 112, 2002, сс. 889-900; Murphy G.M. Jr. та ін., J. Biol. Chem., 273, 1998, сс. 20967-20971). Мікроглія, для якої характерні підвищені рівні експресії CSF1R, виявлена в оточенні бляшок при AD і на створеній на трансгенних мишах, що несуть білокпопередник V717F, моделі AD (Murphy G.M. Jr. та ін., Am. J. Pathol., 157, 2000, сс. 895-904). З іншого боку, у мишей лінії op/op зі зниженим рівнем мікроглії в головному мозку є відкладення фібрил A-бета і втрата нейронів у порівнянні зі здоровими контрольними мишами, що дозволяє припустити, що мікроглія може виконувати нейрозахисну функцію, перешкоджаючи розвитку AD, яка відсутня у мишей лінії op/op (Kaku M. та ін., Brain Res. Brain Res. Protoc., 12, 2003, сс. 104108). Експресія і передача сигналів M-CSF і CSF-1R асоційовані з запальним захворюванням кишечнику (IBD) (WO 2005/046657). Поняття "запальне захворювання кишечнику" відноситься до серйозних хронічних порушень кишечного тракту, що відрізняється хронічним запаленням в різних зонах шлунково-кишкового тракту, і зокрема включає неспецифічний виразковий коліт (UC) і хворобу Крона. Винахід відноситься до антитіла, яке зв'язується з людським CSF-1R, що відрізняється вищезазначеними особливостями зв'язування з епітопом або в іншому варіанті вищезазначеними амінокислотними послідовностями і фрагментами амінокислотних послідовностей, яке призначене для лікування раку. Винахід відноситься до антитіла, яке зв'язується з людським CSF-1R, що відрізняється вищезазначеними особливостями зв'язування з епітопом або в іншому варіанті вищезазначеними амінокислотними послідовностями і фрагментами амінокислотних послідовностей, яке призначене для лікування втрати кісткової тканини. Винахід відноситься до антитіла, яке зв'язується з людським CSF-1R, що відрізняється вищезазначеними особливостями зв'язування з епітопом або в іншому варіанті вищезазначеними амінокислотними послідовностями і фрагментами амінокислотних послідовностей, яке призначене для попередження або лікування метастазів. Винахід відноситься до антитіла, яке зв'язується з людським CSF-1R, що відрізняється вищезазначеними особливостями зв'язування з епітопом або в іншому варіанті вищезазначеними амінокислотними послідовностями і фрагментами амінокислотних послідовностей, яке призначене для лікування запальних захворювань. Винахід відноситься до застосування антитіла, яке зв'язується з людським CSF-1R, що відрізняється вищезазначеними особливостями зв'язування з епітопом або в іншому варіанті вищезазначеними амінокислотними послідовностями і фрагментами амінокислотних послідовностей, для лікування раку або в іншому варіанті для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування раку. Винахід відноситься до застосування антитіла, яке зв'язується з людським CSF-1R, що відрізняється вищезазначеними особливостями зв'язування з епітопом або в іншому варіанті вищезазначеними амінокислотними послідовностями і фрагментами амінокислотних послідовностей, для лікування втрати кісткової тканини або в іншому варіанті для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування втрати кісткової тканини. Винахід відноситься до застосування антитіла, яке зв'язується з людським CSF-1R, що відрізняється вищезазначеними особливостями зв'язування з епітопом або в іншому варіанті вищезазначеними амінокислотними послідовностями і фрагментами амінокислотних послідовностей, для попередження або лікування метастазів або в іншому варіанті для приготування лікарського засобу, призначеного для попередження або лікування метастазів. 25 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід відноситься до застосування антитіла, яке зв'язується з людським CSF-1R, що відрізняється вищезазначеними особливостями зв'язування з епітопом або в іншому варіанті вищезазначеними амінокислотними послідовностями і фрагментами амінокислотних послідовностей, для лікування запальних захворювань або в іншому варіанті для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування запальних захворювань. Наступним варіантом здійснення винаходу є спосіб одержання запропонованого в винаході антитіла до CSF-1R, який відрізняється тим, що послідовність нуклеїнової кислоти, яка кодує важкий ланцюг людського антитіла класу IgG1, що зв'язується з людським CSF-1R, яка являє собою модифіковану нуклеїнову кислоту, і нуклеїнову кислоту, що кодує легкий ланцюг зазначеного антитіла, вбудовують в експресійний вектор, зазначений вектор вбудовують в еукаріотичну клітину-хазяїн, кодований білок експресують і виділяють з клітини-хазяїна або супернатанту. Антитіла, запропоновані в винаході, краще одержують методами рекомбінації. Зазначені методи добре відомі в даній галузі і передбачають експресію білка в прокаріотичних і еукаріотичних клітинах з наступним виділенням поліпептиду антитіла і, як правило, очищенням до фармацевтично прийнятної чистоти. Для експресії білка нуклеїнові кислоти, які кодують легкі і важкі ланцюги або їх фрагменти, вбудовують в експресійні вектори за допомогою стандартних методів. Експресію здійснюють в прийнятних прокаріотичних або еукаріотичних клітинаххазяїнах типу CHO-клітин, NS0-клітин, SP2/0-клітин, HEK293-клітин, COS-клітин, PER.C6-клітин, дріжджів або клітин E.coli, і антитіло виділяють з клітин (із супернатанту або клітин після лізису). Рекомбінантне одержання антитіл добре відомо в даній галузі і описано, наприклад, в оглядових статтях Makrides S.C., Protein Expr. Purif., 17, 1999, сс. 183-202; Geisse S. та ін., Protein Expr. Purif., 8, 1996, сс. 271-282; Kaufman R.J., Mol. Biotechnol., 16, 2000, сс. 151-161; Werner, R.G., Drug Res. 48, 1998, сс. 870-880. Антитіла можуть бути присутні в цілих клітинах, в клітинному лізаті або в частково очищеній або практично очищеній формі. Очищення здійснюють для видалення інших клітинних компонентів або інших забруднювачів, наприклад, інших клітинних нуклеїнових кислот або білків, стандартними методами, які включають обробку лугом/ДСН, CsCl-бендинг, хроматографію на колонках і інші методи, добре відомі в даній галузі (див. в Current Protocols in Molecular Biology, під ред. Ausubel F. та ін., вид-во Greene Publishing and Wiley Interscience, New York, 1987). Експресія в NS0-клітинах описана, наприклад, у Barnes L.M. та ін., Cytotechnology 32, 2000, сс. 109-123; і Barnes L.M. та ін., Biotech. Bioeng. 73, 2001, сс. 261-270. Короткочасна експресія описана, наприклад, у Durocher Y. та ін., Nucl. Acids. Res. 30, 2002, с. E9. Клонування варіабельних ділянок описано у Orlandi R. та ін., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 1989, сс. 38333837; Carter P. та ін., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 1992, сс. 4285-4289; і Norderhaug L. та ін., J. Immunol. Methods 204, 1997, сс. 77-87. Краща система короткочасної експресії (HEK 293) описана у Schlaeger E.-J. і Christensen K. в Cytotechnology 30, 1999, сс. 71-83 і у Schlaeger E.-J. в J. Immunol. Methods 194, 1996, сс. 191-199. Молекули нуклеїнових кислот, які кодують варіанти амінокислотних послідовностей антитіла до CSF-1R, одержують різними методами, відомими в даній галузі. Ці методи включають (але не обмежуючись тільки ними) виділення з джерела, що зустрічається в природних умовах (у випадку варіантів амінокислотних послідовностей, що зустрічаються в природних умовах), або одержання за допомогою опосредкованого олігонуклеотидами (або сайтнаправленого) мутагенезу, ПЛР-мутагенезу і касетного мутагенезу раніше одержаної варіантної або неваріантної версії гуманізованого антитіла до CSF-1R. Варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга, запропоновані в винаході, об'єднують з послідовностями промотора, ініціації трансляції, константної ділянки, з 3'-нетрансльовуваною послідовністю, послідовностями поліаденілювання і термінації транскрипції з одержанням конструкцій експресійних векторів. Конструкції для експресії важкого і легкого ланцюга можна об'єднувати в одному векторі, їх можна застосовувати для котрансфекції, серійної трансфекції або роздільної трансфекції клітин-хазяїнів, які потім можна зливати з одержанням індивідуальної клітини-хазяїна, яка експресує обидва ланцюга. Наступним об'єктом даного винаходу є композиція, наприклад, фармацевтична композиція, що містить одне або комбінацію моноклональних антитіл або їх антигензв'язувальних ділянок, запропонованих в даному винаході, приготовлена разом з фармацевтично прийнятним носієм. В контексті даного опису поняття "фармацевтично прийнятний носій" відноситься до будьякого і до всіх розчинників, диспергуючих середовищ, покриттів, антибактеріальних і протигрибних агентів, агентів, що регулюють ізотонічність і уповільнюють абсорбцію/ресорбцію, і подібних речовин, які є фізіологічно сумісними. Краще носій повинен бути придатним для 26 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ін'єкції або інфузії. Композицію, запропоновану в даному винаході, можна вводити різними методами, відомими в даній галузі. Як повинно бути очевидно спеціалісту в даній галузі, шлях і/або механізм введення повинен варіюватися залежно від потрібних результатів. Фармацевтично прийнятні носії являють собою стерильні водні розчини або дисперсії і стерильні порошки, призначені для приготування стерильних ін'єкованих розчинів або дисперсії. Застосування зазначених середовищ і агентів для фармацевтичних діючих речовин відомо в даній галузі. Окрім води носій може являти собою, наприклад, ізотонічний забуферений фізіологічний розчин. Незалежно від вибраного шляху введення сполуки, запропоновані в даному винаході, які можна застосовувати в прийнятній гідратованій формі, і/або фармацевтичні композиції, запропоновані в даному винаході, готують у вигляді фармацевтично прийнятних лікарських форм за допомогою загальноприйнятих методів, відомих спеціалістам в даній галузі. Фактичні рівні доз діючих речовин в фармацевтичних композиціях, запропонованих в даному винаході, можуть варіюватися так, щоб одержувати кількість діючої речовини, яка є ефективною для одержання потрібної терапевтичної відповіді у конкретного пацієнта при використанні конкретної композиції і шляху введення, не будучи при цьому токсичними для пацієнта (ефективна кількість). Вибраний рівень доз повинен залежати від різноманітних фармакокінетичних факторів, таких як активність конкретних застосовних композицій, запропонованих в даному винаході, або їх складних ефірів, солей або амідів, шлях введення, час введення, швидкість екскреції конкретної застосовної сполуки, інші лікарські засоби, сполуки і/або матеріали, застосовні разом з конкретними композиціями, вік, стать, вага, загальний стан здоров'я і попередня історія хвороби пацієнта, який підлягає лікуванню, і подібних факторів, які добре відомі в медицині. Винахід відноситься також до застосування антитіл, запропонованих в винаході, для лікування пацієнта, що страждає на рак, насамперед рак ободової кишки, легені або підшлункової залози. Винахід відноситься також до способу лікування пацієнта, що страждає на зазначене захворювання. В винаході запропонований також спосіб приготування фармацевтичної композиції, яка містить антитіло, запропоноване в винаході, в ефективній кількості разом з фармацевтично прийнятним носієм, і застосування антитіла, запропонованого в винаході, в такому способі. Винахід відноситься також до застосування антитіла, запропонованого в винаході, в ефективній кількості для приготування фармацевтичного агента, краще разом з фармацевтично прийнятним носієм, призначеного для лікування пацієнта, що страждає на рак. Винахід відноситься також до застосування антитіла, запропонованого в винаході, в ефективній кількості для приготування фармацевтичного агента, краще разом з фармацевтично прийнятним носієм, призначеного для лікування пацієнта, що страждає на рак. Представлені нижче приклади, перелік послідовностей і креслення надані з метою кращого розуміння даного винаходу, істинний обсяг якого викладений в формулі винаходу, що додається. Очевидно, що можна здійснювати модифікації в викладених процедурах без відхилень від суті винаходу. Опис послідовностей SEQ ID NO: 1 CDR3 важкого ланцюга, МАт 2F11 SEQ ID NO: 2 CDR2 важкого ланцюга, МАт 2F11 SEQ ID NO: 3 CDR1 важкого ланцюга, МАт 2F11 SEQ ID NO: 4 CDR3 легкого ланцюга, МАт 2F11 SEQ ID NO: 5 CDR2 легкого ланцюга, МАт 2F11 SEQ ID NO: 6 CDR1 легкого ланцюга, МАт 2F11 SEQ ID NO: 7 варіабельна ділянка важкого ланцюга, МАт 2F11 SEQ ID NO: 8 варіабельна ділянка легкого ланцюга, МАт 2F11 SEQ ID NO: 9 CDR3 важкого ланцюга, МАт 2E10 SEQ ID NO: 10 CDR2 важкого ланцюга, МАт 2E10 SEQ ID NO: 11 CDR1 важкого ланцюга, МАт 2E10 SEQ ID NO: 12 CDR3 легкого ланцюга, МАт 2E10 SEQ ID NO: 13 CDR2 легкого ланцюга, МАт 2E10 SEQ ID NO: 14 CDR1 легкого ланцюга, МАт 2E10 SEQ ID NO: 15 варіабельна ділянка важкого ланцюга, МАт 2E10 SEQ ID NO: 16 варіабельна ділянка легкого ланцюга, МАт 2E10 SEQ ID NO: 17 CDR3 важкого ланцюга, hМАт 2F11-c11 SEQ ID NO: 18 CDR2 важкого ланцюга, hМАт 2F11-c11 27 UA 111322 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 SEQ ID NO: 19 CDR1 важкого ланцюга, hМАт 2F11-c11 SEQ ID NO: 20 CDR3 легкого ланцюга, hМАт 2F11-c11 SEQ ID NO: 21 CDR2 легкого ланцюга, hМАт 2F11-c11 SEQ ID NO: 22 CDR1 легкого ланцюга, hМАт 2F11-c11 SEQ ID NO: 23 варіабельна ділянка важкого ланцюга, hМАт 2F11-c11 SEQ ID NO: 24 варіабельна ділянка легкого ланцюга, hМАт 2F11-c11 SEQ ID NO: 25 CDR3 важкого ланцюга, hМАт 2F11-d8 SEQ ID NO: 26 CDR2 важкого ланцюга, hМАт 2F11-d8 SEQ ID NO: 27 CDR1 важкого ланцюга, hМАт 2F11-d8 SEQ ID NO: 28 CDR3 легкого ланцюга, hМАт 2F11-d8 SEQ ID NO: 29 CDR2 легкого ланцюга, hМАт 2F11-d8 SEQ ID NO: 30 CDR1 легкого ланцюга, hМАт 2F11-d8 SEQ ID NO: 31 варіабельна ділянка важкого ланцюга, hМАт 2F11-d8 SEQ ID NO: 32 варіабельна ділянка легкого ланцюга, hМАт 2F11-d8 SEQ ID NO: 33 CDR3 важкого ланцюга, hМАт 2F11-e7 SEQ ID NO: 34 CDR2 важкого ланцюга, hМАт 2F11-e7 SEQ ID NO: 35 CDR1 важкого ланцюга, hМАт 2F11-e7 SEQ ID NO: 36 CDR3 легкого ланцюга, hМАт 2F11-e7 SEQ ID NO: 37 CDR2 легкого ланцюга, hМАт 2F11-e7 SEQ ID NO: 38 CDR1 легкого ланцюга, hМАт 2F11-e7 SEQ ID NO: 39 варіабельна ділянка важкого ланцюга, hМАт 2F11-e7 SEQ ID NO: 40 варіабельна ділянка легкого ланцюга, hМАт 2F11-e7 SEQ ID NO: 41 CDR3 важкого ланцюга, hМАт 2F11-f12 SEQ ID NO: 42 CDR2 важкого ланцюга, hМАт 2F11-f12 SEQ ID NO: 43 CDR1 важкого ланцюга, hМАт 2F11-f12 SEQ ID NO: 44 CDR3 легкого ланцюга, hМАт 2F11-f12 SEQ ID NO: 45 CDR2 легкого ланцюга, hМАт 2F11-f12 SEQ ID NO: 46 CDR1 легкого ланцюга, hМАт 2F11-f12 SEQ ID NO: 47 варіабельна ділянка важкого ланцюга, hМАт 2F11-f12 SEQ ID NO: 48 варіабельна ділянка легкого ланцюга, hМАт 2F11-f12 SEQ ID NO: 49 CDR3 важкого ланцюга, hМАт 2F11-g1 SEQ ID NO: 50 CDR2 важкого ланцюга, hМАт 2F11-g1 SEQ ID NO: 51 CDR1 важкого ланцюга, hМАт 2F11-g1 SEQ ID NO: 52 CDR3 легкого ланцюга, hМАт 2F11-g1 SEQ ID NO: 53 CDR2 легкого ланцюга, hМАт 2F11-g1 SEQ ID NO: 54 CDR1 легкого ланцюга, hМАт 2F11-g1 SEQ ID NO: 55 варіабельна ділянка важкого ланцюга, hМАт 2F11-g1 SEQ ID NO: 56 варіабельна ділянка легкого ланцюга, hМАт 2F11-g1 SEQ ID NO: 57 константна ділянка людського легкого капа-ланцюга SEQ ID NO: 58 константна ділянка людського важкого ланцюга, виведена з IgG1 SEQ ID NO: 59 константна ділянка людського важкого ланцюга, виведена з IgG1, з мутаціями L234A і L235A SEQ ID NO: 60 константна ділянка людського важкого ланцюга, виведена з IgG4 SEQ ID NO: 61 константна ділянка людського важкого ланцюга, виведена з IgG4, з мутацією S228P SEQ ID NO: 62 людський CSF-1R дикого типу (wt CSF-1R) SEQ ID NO: 63 людський CSF-1R з мутаціями L301S Y969F SEQ ID NO: 64 позаклітинний домен людського CSF-1R SEQ ID NO: 65 фрагмент людського CSF-1R delD4 SEQ ID NO: 66 фрагмент людського CSF-1R D1-D3 SEQ ID NO: 67 сигнальний пептид SEQ ID NO: 68 праймер SEQ ID NO: 69 CDR3 важкого ланцюга, МАт 1G10 SEQ ID NO: 70 CDR2 важкого ланцюга, МАт 1G10 SEQ ID NO: 71 CDR1 важкого ланцюга, МАт 1G10 SEQ ID NO: 72 CDR3 легкого ланцюга, МАт 1G10 SEQ ID NO: 73 CDR2 легкого ланцюга, МАт 1G10 SEQ ID NO: 74 CDR1 легкого ланцюга, МАт 1G10 SEQ ID NO: 75 варіабельна ділянка важкого ланцюга, МАт 1G10 SEQ ID NO: 76 варіабельна ділянка легкого ланцюга, МАт 1G10 28