Застосування 4-амінопіридину у лікуванні пов’язаної з інсультом сенсорно-рухової недостатності

Номер патенту: 114486

Опубліковано: 26.06.2017

Автори: Каджано Ентоні О., Перрі Том Дж., Айасі Дженніфер Ф., Блайт Ендрю Р.

Є ще 78 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Застосування 4-амінопіридину або його фармацевтично прийнятної солі в лікуванні сенсорно-рухової недостатності, пов'язаної з інсультом, у пацієнта, у якого розвився інсульт.

2. Застосування за п. 1, де пов'язаною з інсультом сенсорно-руховою недостатністю є недостатність ходьби, недостатність функції кінцівки, недостатність функції нижньої кінцівки, недостатність м'язової сили нижньої кінцівки, недостатність м'язового тонусу, недостатність функції верхньої кінцівки, недостатність функції руки, недостатність тонкої координації руки, недостатність сили хапання, недостатність рівноваги або координації, недостатність загального володіння тілом, дизартрія, недостатність функції щелепи, недостатність жування або недостатність артикуляції щелепи.

3. Застосування за п. 2, де недостатністю є недостатність ходьби.

4. Застосування за п. 3, де недостатністю ходьби є знижена швидкість ходьби.

5. Застосування за п. 4, де знижена швидкість ходьби показана за допомогою тесту ходьби на 25 футів на час (T25FW).

6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де лікуванням є введення 4-амінопіридину або його фармацевтично прийнятної солі під час стабільної хронічної фази після інсульту.

7. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де лікуванням є введення 4-амінопіридину або його фармацевтично прийнятної солі на шостий місяць або через шість місяців після інсульту у пацієнта.

8. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де лікуванням є введення 4-амінопіридину або його фармацевтично прийнятної солі, починаючи принаймні через 8 місяців після інсульту у пацієнта.

9. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де лікуванням є введення 4-амінопіридину або його фармацевтично прийнятної солі, починаючи принаймні через 6 місяців після інсульту у пацієнта.

10. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де лікуванням є введення 4-амінопіридину або його фармацевтично прийнятної солі, починаючи принаймні через 4 місяці після інсульту у пацієнта.

11. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де лікуванням є введення 4-амінопіридину або його фармацевтично прийнятної солі, починаючи принаймні через 8 тижнів після інсульту у пацієнта.

12. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де лікуванням є введення 4-амінопіридину або його фармацевтично прийнятної солі, починаючи принаймні через 4 тижні після інсульту у пацієнта.

13. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де лікуванням є введення 4-амінопіридину або його фармацевтично прийнятної солі, починаючи принаймні через 1 тиждень після інсульту у пацієнта.

14. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де лікуванням є введення 4-амінопіридину або його фармацевтично прийнятної солі, починаючи між 2 та 7 днями після інсульту у пацієнта.

15. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де лікуванням є введення 4-амінопіридину або його фармацевтично прийнятної солі, починаючи між 6 годинами та 2 днями після інсульту у пацієнта.

16. Застосування за будь-яким з пп. 1-15, де амінопіридин або його фармацевтично прийнятна сіль знаходиться в композиції з уповільненим вивільненням.

17. Застосування за п. 16, де композиція з уповільненим вивільненням забезпечує в людини Тmах від приблизно 2 годин до приблизно 6 годин.

18. Застосування за будь-яким з пп. 1-17, де 4-амінопіридин або його фармацевтично прийнятну сіль уводять перорально.

19. Застосування за будь-яким з пп. 1-18, де 4-амінопіридин або його фармацевтично прийнятну сіль уводять пацієнту два рази на добу.

20. Застосування за п. 16 або 17, де 4-амінопіридин призначений для введення два рази на добу кількістю в діапазоні від 4 до 17,5 мг, від 5 до 15 мг, від 5 до 10 мг або від 7,5 до 10 мг.

21. Застосування за п. 20, де 4-амінопіридин знаходиться в кількості 5 мг.

22. Застосування за п. 20, де 4-амінопіридин знаходиться в кількості 7,5 мг.

23. Застосування за п. 20, де 4-амінопіридин знаходиться в кількості 10 мг.

24. Застосування за п. 20, де 4-амінопіридин знаходиться в кількості 12,5 мг.

25. Застосування за будь-яким з пп. 1-18, де 4-амінопіридин або його фармацевтично прийнятну сіль уводять пацієнту один раз на добу.

26. Застосування за п. 16 або 17, де 4-амінопіридин призначений для введення один раз на добу кількістю в діапазоні від 8 до 30 мг, від 10 до 30 мг, від 10 до 20 мг або від 15 до 20 мг.

27. Застосування за п. 26, де 4-амінопіридин знаходиться в кількості 10 мг.

28. Застосування за п. 26, де 4-амінопіридин знаходиться в кількості 15 мг.

29. Застосування за будь-яким з пп. 18-28, де 4-амінопіридин або його фармацевтично прийнятну сіль складають у формі таблетки.

30. Застосування за будь-яким з пп. 1-29, де кількість 4-амінопіридину або його фармацевтично прийнятної солі є такою, що при введенні людині одержують Cminss або середню Cminss, яка дорівнює щонайменше приблизно 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нг/мл.

31. Застосування за будь-яким з пп. 1-30, де кількість 4-амінопіридину або його фармацевтично прийнятної солі є такою, що при введенні людині одержують Cminss або середню Cminss в діапазоні від приблизно 12 до 20 нг/мл.

32. Застосування за будь-яким з пп. 1-31, де 4-амінопіридин або його фармацевтично прийнятну сіль складають у композицію, яка додатково не містить холін або джерело холіну.

33. Застосування за будь-яким з пп. 1-32, де інсульт є ішемічним інсультом.

34. Застосування за будь-яким з пп. 1-33, яке є застосуванням 4-амінопіридину, але не його фармацевтично прийнятної солі у лікуванні.

35. Застосування 4-амінопіридину в пероральній композиції з уповільненим вивільненням для покращення ходьби у пацієнта-людини, у якого розвився інсульт і який має недостатність ходьби.

36. Застосування за п. 35, де 4-амінопіридин знаходиться в кількості 10 мг для введення двічі на добу.

37. Застосування за п. 35 або 36, де покращенням ходьби є підвищення швидкості ходьби.

38. Застосування за будь-яким з пп. 35-37, де застосуванням є введення 4-амінопіридину: (і) під час стабільної хронічної фази після інсульту, або (іі) на шостий місяць або через шість місяців після інсульту у пацієнта.

39. Застосування за будь-яким з пп. 35-38, де інсульт є ішемічним інсультом.

Текст

Реферат: Винахід стосується застосування 4-амінопіридину у лікуванні сенсорно-рухової недостатності, пов'язаної з інсультом у пацієнта, у якого розвився інсульт. UA 114486 C2 (12) UA 114486 C2 UA 114486 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Винахід стосується лікування недостатності, зокрема, сенсорно-рухової недостатності, пов'язаної з інсультом. 2. ПЕРЕДУМОВИ Ушкодження центральної нервової системи (ЦНС) являють собою серйозну проблему зі здоров'ям. Лікування ушкоджень ЦНС звичайно відбувається не повністю, при цьому в пацієнта зберігається деякий ступінь перманентного порушення функції. Залишкове порушення функції може включати рухові, сенсорні, когнітивні, емоційні й автономні відхилення від норми. Ключова категорія ушкоджень ЦНС включає ушкодження головного мозку внаслідок інсульту. Інсульт являє собою третю по значущості причину смерті й основну причину недієздатності в західному світі. Інсульт, отже, тягне великий соціально-економічний тягар. Етіологія інсульту може носити або ішемічний характер, що має місце при більшості інсультів, або геморагічний. Ішемічний інсульт може бути обумовлений згустком, що утворюється в іншому місці в організмі і переміщується з кровотоком у головний мозок (емболічний інсульт) або тромбом, що утворюється усередині артерії головного мозку (тромботичний інсульт). Після масивної загибелі клітин у безпосередньому центрі інфаркту через нестачу глюкози і кисню, область інфаркту розширюється протягом доби, унаслідок вторинних механізмів, таких як глутаматна ексайтотоксичність, механізми апоптозу й утворення вільних радикалів. Після ушкоджень нервової системи (наприклад, ішемічної події), тварини і люди можуть відновлювати функцію за декілька діб, тижнів і місяців без якого-небудь терапевтичного втручання. Однак занадто часто це відновлення є тільки частковим і тварини і люди страждають від довгострокової або перманентної недієздатності, що може включати рухову, сенсорну і когнітивну недостатність. Рухова, сенсорна і когнітивна недостатність через інсульт може значно впливати на активність у повсякденному житті і якість життя. Особи, які вижили після інсульту, часто залишаються з перманентною неврологічною недостатністю, причому приблизно 15-30% тих, хто вижив після інсульту стають перманентно недієздатними (Roger et al., Циркуляції 2012; 125:22-e220). Фактори ризику, що збільшують імовірність інсульту в індивідуума, добре відомі. Вони включають, і без обмеження цим, фактори ризику, що не можуть бути змінені: похилий вік, спадковість, расу, стать, анамнез, що передує інсульту, або серцевий напад; і фактори ризику, які можна змінювати, лікувати або контролювати: високий кров'яний тиск, паління сигарет, цукровий діабет, захворювання сонної або іншої артерій, фібриляція передсердь, інші захворювання серця, серповидно-клітинна хвороба, високий холестерин крові, погане харчування і відсутність фізичної активності й ожиріння. На сьогоднішній день безпосередня лікарська терапія ішемічного інсульту зводиться до лікарських засобів, які вводяться в гострій фазі після інсульту. Гостра фаза відповідає діапазону від моменту початку ушкодження (наприклад, інсульту) до приблизно шести годин після ушкодження. Для геморагічного інсульту лікарська терапія в даний час відсутня. Крім тканинного активатора плазміногена ("tPA") і певних пристроїв для механічного витягування згустку для використання в гострій фазі (див. Eesa et al, 2011, Expert Rev Neurother. 11(8): 1125-1139), у даний час немає терапії, схваленої в США для лікування інсульту. Після доступного лікування пацієнти часто залишаються з деяким рівнем порушення функції, що у кращому випадку можуть поліпшуватися ендогенно до деякої міри протягом приблизно 60 діб і потім украй слабко протягом аж до року або більше. Це відновлення можна підсилювати тільки за допомогою фізіотерапії. На жаль, багато пацієнтів залишаються перманентно недієздатними, з невеликою надією на поліпшення. Лікування гострого інсульту супроводжується відновленням потоку крові в закупореній судині за допомогою використання тромболітиків, що залежить від часу, зокрема, tPA. tPA руйнує тромб в артерії, що несе кров до головного мозку, що сприяє відновленню потоку крові і постачання головного мозку киснем. Однак тільки мала процентна частка пацієнтів з інсультом одержують успішну терапію tPA: tPA у даний час тільки схвалений FDA для використання протягом 3 годин з початку симптомів інсульту і його дають тільки приблизно не більше ніж 3 відсоткам індивідуумів з інсультом. Багато пацієнтів не підходять для терапії tPA, не прибувають у лікарню під час для tPA або мають множинні дрібні інфаркти з часом, які не можна лікувати з tPA. Крім того, навіть ті пацієнти, яких успішно лікують з використанням tPA, часто мають деякий ступінь ушкодження клітин головного мозку. tPA являє собою серинову протеазу, що перетворює плазміноген у плазмін. Потім плазмін руйнує фібрин, який є компонентом згустків, які закупорюють судини в головному мозку і викликають інсульт. В ідеальному випадку tPA уводять протягом перших трьох годин після закупорювання, але деякі клініцисти можуть уводити його навіть через шість годин після 1 UA 114486 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 закупорювання. На жаль, переважна більшість пацієнтів, що пережили інсульт, не можуть потрапити в лікарню протягом часу, що підходить для цього лікування. Тим пацієнтам, що прибувають у лікарню в межах ефективного часового інтервалу, tPA вводять у спробі обернути оклюзію потоку крові, відновити постачання головного мозку киснем і обмежити ступінь утрати структури головного мозку. Однак, мають місце певні істотні протипоказання, які обмежують використання tPA. Пацієнти, що одержують tPA після 3 годин, піддані підвищеному ризику серйозної кровотечі, причому ефективність tPA знижена. З цих причин уведення tPA обмежене гострою фазою для досягнення якої-небудь терапевтичної ефективності. На сьогоднішній день ніякі інші лікарські засоби не випробувані в FDA для лікування інсульту. Існуючі експериментальні способи лікування, такі як проурокіназа, яка доставляється артеріально, знаходяться в розробці як потенційний засіб для руйнування згустків і відновлення потоку крові. Однак у науковій літературі описані засоби, для яких доведена корисність для захисту речовини головного мозку і відновлення функції в експериментальних тваринних моделях інсульту. Більшість цих засобів зосереджені на зниженні гострої загибелі клітин, запаленні й апоптозі і, отже, їх варто доставляти протягом годин (деякі аж до 24 годин) після ішемічної події. Аспірин (ASA) також рекомендований декількома організаціями, коли індивідууми страждають від симптомів інсульту. Деякі інші антитромбоцитарні способи лікування використовують для того, щоб допомагати знижувати імовірність інсульту. Дотепер звичайно було прийнято, що потрібно термінове лікування інсульту (Abe et al, 2008, J Cereb Blood Flow Metab. Jul 23, Epub ahead of print, Sun et al, 2008, Stroke Jul 10, Epub ahead of print; Dohare et al, 2008, Behav Brain Res. 193(2):289-97; Belayev et al, 2001, Stroke 32(2):553-60). За деякими винятками, наприклад, за винятком гліального фактора росту 2 (GGF2) (див. Iaci et al, 2010, Neuropharmacology 59:640-649), не було показано, що засоби обмежують ушкодження головного мозку, відновлюють функцію або збільшують відновлення після інсульту, коли їх уводять після часу затримки в декілька годин, і, в більшості, у деяких експериментальних тваринних моделях, приблизно через одну добу після інсульту. Після гострого закупорювання, має місце часто локалізована область зруйнованої речовини головного мозку, яку оточує напівтіньова зона, що загине протягом годин, якщо не відновити циркуляцію. Час до загибелі цієї напівтіньової зони можна збільшувати на декілька годин в експериментальних моделях з використанням нейропротекторів, таких як антагоністи NMDA, блокатори кальцієвих каналів, поглиначі вільних радикалів і уловлювальні засоби, засоби проти апоптозу, інгібітори каспаз, інгібітори PARP і т. д. Однак після 24-48 годин існує невелика надія на захист клітин від некротичної загибелі і, хоча апоптотична загибель триває протягом декількох діб, не доведено, що терапевтичне вікно для антиапоптотичних способів лікування набагато ширше, ніж термінові протективні способи лікування (Schulz et al., 1998, Cell Death Differ. 5(10):847- 57; Komjati et al, 2004, Int J Mol Med. 13(3):373-82). Перманентна сенсорно-рухова недостатність в індивідуумів, які пережили інсульт, звичайно тільки частково зачіпається реабілітацією із застосуванням фізіотерапії. Незважаючи на це, приділяється невелика увага можливості фармакологічного втручання для лікування перманентної функціональної недостатності в таких пацієнтів. Це може бути зумовлено тим, що звичайно зберігається переконання в тому, що не так багато можна здійснювати для заміщення нервових клітин і ланцюгів, які втрачені в результаті інсульту. Блокатори калієвих каналів Зразковою властивістю визначених амінопіридинів є те, що вони являють собою блокатори калієвих каналів. 4-амінопіридин (4-AP) являє собою приклад амінопіридину з такими властивостями блокування калієвих каналів. При концентраціях 4-AP у плазмі, що досягаються -1 в клінічних дослідженнях, які типово складають

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Methods for treating a stroke-related sensorimotor impairment using aminopyridines

Автори англійською

Blight, Andrew, R., Caggiano, Anthony, O., Parry, Tom, J., Iaci, Jennifer, F.

Автори російською

Блайт Эндрю Р., Каджано Энтони О., Пэрри Том Дж., Айаси Джэннифер Ф.

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/4409

Мітки: інсультом, недостатності, 4-амінопіридину, застосування, сенсорно-рухової, пов'язаної, лікуванні

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/86-114486-zastosuvannya-4-aminopiridinu-u-likuvanni-povyazano-z-insultom-sensorno-rukhovo-nedostatnosti.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Застосування 4-амінопіридину у лікуванні пов’язаної з інсультом сенсорно-рухової недостатності</a>

Подібні патенти