Гетероарильні похідні

Реферат: Розкрито сполуку формули І: (72) Винахідник(и): Сінха Нееліма (IN), Джана Гурхарі (IN), Сачхчхідананд Сачхчхідананд (IN), Курхаде Санджай Пралхад (IN), Карчхе Навнатх Попат (IN), Хаджаре Аніл Кашірам (IN), Тілекар Аджай Рамчхандра (IN), Палле Венката П. (IN), Камбодж Раджендер Кумар (IN) (73) Власник(и): ЛЮПІН ЛІМІТЕД, 159, CST Road, Kalina, Santacruz (East), State of Maharashtra, Mumbai 400 098, Maharashtra, India (IN) (74) Представник: Михайлюк Валентин Iванович, реєстр. №1 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: WO 2008002974 (A1), 03.01.2008 TATSUMI ET AL., "(+)-3-[2-(benzo[b]thiophen2-yl)-2-oxoethyl]-1-azabicyclo[2.2.2]oct ane as potent agonists for the alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor", BIOORG. MED. CHEM. LETT., (2004), vol. 14, no. 14, PAGE 3781-3784 TATSUMI ET AL., "(R)-3'-(3Methylbenzo(b)thiophen-5-yl)- spiro(1azabicyclo(2,2,2)octa ne-3,5'-oxazolidin)-2'one, a Novel and Potent alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Partial Agonist Displays Cognitive Enhancing Properties", J. MED. CHEM., vol. 49, no. 14 (2006), PAGE 4374-4383 UA 112076 C2 (12) UA 112076 C2 O R 5 R 6 N R S 4 m O R O Z R 2 R 1 3 , (I) 1 6 де Z, m і R -R є такими, як описано в даному документі, як модулятор нікотинових ацетилхолінових рецепторів, особливо підтипу 7, у суб'єкта, що потребує цього, а також її аналоги, проліки, ізотопно заміщені аналоги, метаболіти, фармацевтично прийнятні солі, поліморфи, сольвати, ізомери, клатрати і спільні кристали для застосування або окремо, або в комбінації з придатними іншими лікарськими препаратами і фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки та аналоги. Також розкрито спосіб одержання сполук і їх передбачувані застосування в терапії, особливо в профілактиці і терапії розладів, таких як хвороба Альцгеймера, помірне когнітивне порушення, сенільна деменція і т. ін. UA 112076 C2 Галузь винаходу Даний винахід відноситься до нових сполук загальної формули I, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 , їх таутомерних форм, їх стереоізомерів, їх N-оксидів, їх фармацевтично прийнятних солей, поліморфів, сольватів, оптичних ізомерів, комбінацій із придатним лікарським препаратом, фармацевтичних композицій, що їх містять, способів одержання вищезгаданих сполук, і до їх застосування як модулятора субодиниць нікотинового ацетилхолінового рецептора α7 (nACh α7). Передумови винаходу Холінергічна передача нервових імпульсів, опосередкована в основному нейротрансмітерним ацетилхоліном (ACh), є переважним регулятором фізіологічних функцій організму через центральну і вегетативну нервові системи. ACh діє на синапси нейронів, що знаходяться в усіх вегетативних гангліях, нервово-м'язових сполуках і центральній нервовій системі. У головному мозку були ідентифіковані два окремі класи цільових рецепторів ACh, а саме мускаринові (mACh) та нікотинові (nACh), які утворюють значний компонент рецепторів, що виконують свої мнемонічні та інші життєві фізіологічні функції. Нікотинові рецептори ACh (NNR) нервової системи відносяться до класу керованих лігандом іонних каналів (LGIC), що складаються з п'яти субодиниць (α2-α10, β2-β4), розташованих у гетеропентамерній (α4β2) або гомопентамерній (α7) конфігурації (Paterson D et al., Prog. Neurobiol., 2000, 61, 75-111). α4β2 і nACh α7 складають переважні підтипи, що експресуються в головному мозку ссавців. nACh α7 відомий як терапевтична мішень завдяки своїй надлишковій експресії в центрах навченості і пам'яті головного мозку, гіпокампі та корі головного мозку (Rubboli F et al., Neurochem. Int., 1994, 25, 69-71). Зокрема, nACh α7 характеризується високою 2+ проникністю для іонів Ca , що відповідає за вивільнення нейротрансмітера і наступну модуляцію збуджувальної та гальмової передачі нервових імпульсів (Alkondon M et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 393, 59-67; Dajas-Bailador F et al., Trends Pharmacol. Sci., 2004, 25, 317-324). 2+ Крім того, високий інфлюкс іонів Ca також впливає на довгострокову потенціацію пам'яті за допомогою змін генної експресії (Bitner RS et al., J. Neurosci., 2007, 27, 10578-10587; McKay BE et al., Biochem. Pharmacol., 2007, 74, 1120-1133). Деякі з останніх досліджень підтвердили роль nACh α7 у нервових процесах, таких як увага, пам'ять і когнітивність (Mansvelder HD et al., Psychopharmacology (Berl), 2006, 184, 292-305; Chan WK et al., Neuropharmacology, 2007, 52, 1641-1649; Young JW et al., Eur. Neuropsychopharmacol., 2007, 17, 145-155). Генні поліморфізми, асоційовані з білком СHРНК7 nACh α7, були залучені до генетичної передачі при шизофренії, пов'язаної з дефіцитами нейрофізіологічної фільтрації сенсорної інформації і, як наслідок, у когнітивне порушення (Freedman R et al., Biol. Psychiatry, 1995, 38, 22-33; Tsuang DW et al., Am. J. Med. Genet., 2001, 105, 662-668). Також доклінічні дослідження на нокаутних по nACh α7 та оброблених антисмисловим олігонуклеотидом мишах продемонстрували порушену увагу і дефектну когнітивность, що підкреслюють важливу роль nACh α7 в когнітивності (Curzon P et al., Neurosci. Lett., 2006, 410, 15-19; Young JW et al., Neuropsychopharmacology., 2004, 29, 891-900). Крім того, фармакологічна блокада nACh α7 погіршує пам'ять, а його активація підсилює пам'ять на доклінічних моделях гризунів, що припускає nACh α7 як мішень для поліпшення когнітивних функцій (Hashimoto K et al., Biol. Psychiatry, 2008, 63, 92-97). Патологічна функція головного мозку в розладах дефіциту сенсорної інформації була асоційована з нікотиновою холінергічною передачею, зокрема, через рецептори α7 (Freedman R et al., Biol. Psychiatry, 1995, 38, 22-33; Tsuang DW et al., Am. J. Med. Genet., 2001, 105, 662-668; Carson R et al., Neuromolecular, 2008, Med. 10, 377-384; Leonard S et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 2001, 70, 561-570; Freedman R et al., Curr. Psychiatry Rep., 2003, 5, 155-161; Cannon TD et al., Curr. Opin. Psychiatry, 2005, 18, 135-140). Передбачається, що дефектна на рівні підпорогової уваги обробка сенсорної інформації є основою когнітивної фрагментації при шизофренії і родинних психоневрологічних розладах (Leiser SC et al., Pharmacol. Ther., 2009, 1 UA 112076 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 122, 302-311). Дослідження генетичного зчеплення простежили зв'язок між локусом гена α7 і деякими афективними розладами, розладами уваги, тривожністю і психотичнми розладами (Leonard S et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 2001, 70, 561-570; Suemaru K et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 2002, 119, 295-300). Порушення в холінергічному і глутаматергічному гомеостазі довго вважали факторами, що викликають у хворого неврологічне захворювання, у тому числі деменцію(ї) (Nizri E et al., Drug News Perspect., 2007, 20, 421-429). Деменція є важким, прогресуючим, багатофакторним когнітивним розладом, що вражає пам'ять, увагу, мову і здатність вирішувати проблеми. Нікотиновий рецептор ACh, зокрема взаємодія рецептора α7 з αβ 1-42, припускається як попередня патогенна подія при хворобі Альцгеймера, головний причинний фактор деменції (Wang HY et al., J. Neurosci., 2009, 29, 10961-10973). Більш того, генні поліморфізми в СHРНК7 були залучені в деменцію з тільцями Леві (DLB) і хворобу Піка (Feher A et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2009, 28, 56-62). Здатність nACh, особливо рецептора α7, модифікувати захворювання знайшла застосування в модифікації хвороби Альцгеймера (AD) і хвороби Паркінсона (PD) шляхом поліпшення виживаності нейронів і запобігання нейродегенерації (Wang et al. 2009; Nagele RG et al., Neuroscience, 2002, 110, 199-211; Jeyarasasingam G et al., Neuroscience, 2002, 109, 275285). Крім того, індукована nACh α7 активація протиапоптичного (BCL-2) і протизапального шляхів у головному мозку буде мати нейропротекторні ефекти при нейродегенеративних захворюваннях (Marrero MB et al., Brain. Res., 2009, 1256, 1-7). Дофамін-вмісні нейрони вентральної області покришки (VTA) і латеродорсальне тегментальне ядро (LDT), як відомо, експресують нікотинові рецептори ACh, зокрема, субодиниці α4, α3, β2, β3, β4 (Kuzmin A et al., Psychopharmacology (Berl), 2009, 203, 99-108). Нікотинові рецептори ACh α4β2 та α3β4, як було визначено з використанням підходу «ген-кандидат», мають сильний механістичний зв'язок з нікотиновою залежністю (Weiss RB et al., PLo Genet., 2008, 4, e1000125). Зокрема, була досліджена ймовірна роль nACh α7 при канабіноїдній залежності (Solinas M et al., J. Neurosci., 2007, 27, 5615-5620). Вареніклін, частковий агоніст α4β2, продемонстрував кращу ефективність у зниженні залежності від паління і запобіганні рецидиву в порівнянні з бупроприоном (Ebbert JO et al., Patient. Prefer. Adherence, 2010, 4, 355-362). Наявність сайта високоафінного зв'язування нікотину в nACh α4β2 у спадних гальмових шляхах зі стовбура головного мозку викликало інтерес у відношенні антиноцицептивних властивостей агоністів нікотинового рецептора ACh, таких як епібатидин (Decker MW et al., Expert. Opin. Investig. Drugs, 2001, 10, 1819-1830). Деякі нові розробки відкрили галузь застосування нікотинових модуляторів для лікування болю (Rowbotham MC et al., Pain, 2009, 146, 245-252). Відповідна модуляція нікотинових рецепторів ACh може забезпечити підхід лікування зв'язаних з болем станів. Іншою важливою роллю nACh α7 є здатність модулювати продукування прозапальних цитокінів, таких як інтерлейкіни (IL), фактор некрозу пухлини альфа (TNF-α) і рамку групи з високою рухливістю (HMGB-1) у центральній нервовій системі. Отже, був продемонстрований протизапальний і антиноцицептивний ефект при зв'язаних з болем розладах (Damaj MI et al., Neuropharmacology, 2000, 39, 2785-2791). Крім того, «холінергічний протизапальний шлях», як передбачається, є регулятором локального і системного запалення та нейроімунних взаємодій за допомогою нервового і гуморального шляхів (Gallowitsch-Puerta M et al., Life Sci., 2007, 80, 2325-2329; Gallowitsch-Puerta and Pavlov 2007; Rosas-Ballina M et al., Mol. Med., 2009, 15, 195202; Rosas-Ballina M et al., J. Intern. Med., 2009, 265, 663-679). Селективні модулятори нікотинових рецепторів ACh, зокрема, типу α7, такі як GTS-21, послабляють продукування цитокіну та IL-1β після впливу ендотоксину. Крім того, nACh α7, як вважається, відіграє центральну роль у патогенезі артриту та в ефективній терапевтичній стратегії для лікування запалення суглобів (Westman M et al., Scand. J. Immunol., 2009, 70, 136-140). Ймовірною роллю nACh α7 також є участь у важкому сепсисі, ендотоксемічному шоці і системному запаленні (Jin Y et al. (2010) Int. J. Immunogenet., Liu C et al., Crit. Care. Med., 2009, 37, 634-641). Ангіогенез є важливим фізіологічним процесом для виживання клітини і має патологічне значення при раковій проліферації; залучаються деякі нікотинові рецептори ACh, що не відносяться до нервової системи, зокрема, α7, α5, α3, β2, β4 (Arias HR et al., Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2009, 41, 1441-1451; Heeschen C et al., J. Clin. Invest., 2002, 110, 527-536). Також була досліджена роль нікотинових рецепторів ACh у розвитку раку шийки матки, канцерогенезі легень і дитячих легеневих розладах у схильної до паління популяції (Calleja-Macias IE et al., Int. J. Cancer., 2009, 124, 1090-1096; Schuller HM et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 393, 265-277). Деякі агоністи nACh α7, часткові агоністи, були описані в зв'язку з їхньою ефективністю в клінічних і доклінічних дослідженнях. EVP-6124, агоніст nACh α7, показав істотне поліпшення стосовно 2 UA 112076 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 обробки сенсорної інформації і біомаркерів порушень когнітивних функцій у фазі Ib дослідження на пацієнтах, що страждають шизофренією (EnVivo Pharmaceuticals press release 2009, Jan 12). GTS-21 (DMXB-Anabaseine), агоніст nACh α7, у фазі II клінічних іспитів показав ефективність у поліпшенні стосовно дефіциту когнітивних функцій при шизофренії та інгібування індукованого ендотоксином вивільнення TNF-α (Olincy A et al., Biol. Psychiatry, 2005, 57(8, Suppl.), Abst 44; Olincy A et al., Arch. Gen. Psychiatry, 2006, 63, 630-638; Goldstein R et al., Acad. Emerg. Med., 2007, 14 (15, Suppl. 1), Abst 474). CP-810123, агоніст nACh α7, виявляє здатність захищати від індукованої скополаміном деменції та інгібувати індуковані амфетаміном потенціали, викликані слуховим подразненням, у доклінічних дослідженнях (О'Dоnnеll CJ et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 1222-1237). SSR-180711A, також агоніст nACh α7, поліпшує навченість і пам'ять, а також захищає від індукованої MK-801/скополаміном втрати пам'яті та преімпульсного інгібування в доклінічних дослідженнях (Redrobe JP et al., Eur. J. Pharmacol., 2009, 602, 58-65; Dunlop J et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 328, 766-776; Pichat P et al., Neuropsychopharmacology, 2007, 32, 17-34). SEN-12333 захищав від індукованої скополаміном амнезії в тесті пасивного уникання в доклінічних дослідженнях (Roncarati R et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 329, 459-468). AR-R17779, агоніст nACh α7, показує поліпшення в тесті на соціальне упізнавання, виконуваному на щурах (Van KM et al., Psychopharmacology (Berl), 2004, 172, 375-383). ABBF, агоніст nACh α7, показує поліпшення пам'яті соціального упізнавання та оперативної пам'яті у щурів у тесті «водний лабіринт Морріса» (Boess FG et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 321, 716-725). TC5619, селективний агоніст nACh α7, продемонстрував ефективність на тваринних моделях у відношенні позитивних і негативних симптомів і когнітивної дисфункції при шизофренії (Hauser TA et al., Biochem. Pharmacol., 2009, 78, 803-812). Альтернативною стратегією для посилення або забезпечення можливості ендогенної холінергічної передачі нервових імпульсів ACh без безпосередньої стимуляції цільового рецептора є позитивна алостерична модуляція (PAM) nACh α7 (Albuquerque EX et al., Alzheimer Dis. Assoc. Disord., 2001, 15 Suppl 1, S19-S25). Були описані деякі PAM, хоча і на доклінічних стадіях дослідження. A-86774, PAM nACh α7, поліпшує фільтрацію сенсорної інформації у мишей DBA/2 за рахунок значного зниження співвідношення T:C на доклінічній моделі шизофренії (Faghih R et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 3377-3384). XY-4083, PAM nACh α7, нормалізує дефіцит сенсоромоторної фільтрації у мишей DBA/2 і запам'ятовування в радіальному лабіринті з 8 відгалуженнями без зміни кінетичних показників десенсибілізації рецепторів (Ng HJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci., U. S. A., 2007, 104, 8059-8064). Ще одна PAM, PNU-120596, глибоко змінює кінетичні показники десенсибілізації nACh α7 і одночасно захищає від порушення преімпульсного інгібування за допомогою MK-801. NS-1738, інша PAM, показала ефективність in-vivo на тваринних моделях у відношенні соціального упізнавання і набуття просторової пам'яті в тесті «водний лабіринт Морріса» (Timmermann DB et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 323, 294-307). До того ж, у деяких опублікованих патентах/заявках, приведених нижче: US20060142349, US20070142450, US20090253691, WO2007031440, WO2009115547, WO2009135944, WO2009127678, WO2009127679, WO2009043780, WO2009043784, US7683084, US7741364, WO2009145996, US20100240707, WO2011064288, US20100222398, US20100227869, EP1866314, WO2010130768, WO2011036167, US20100190819, розкривається ефективність алостеричних модуляторів нікотинових рецепторів ACh і підкреслюється їх терапевтичний потенціал. Короткий опис винаходу Відповідно до одного аспекту даного винаходу забезпечуються сполуки, представлені загальною формулою I, їх таутомерні форми, їх стереоізомери, їх фармацевтично прийнятні солі, їх поліморфи, їх сольвати, їх оптичні ізомери, їх комбінації з придатним лікарським препаратом і фармацевтичні композиції, що їх містять. Таким чином, даний винахід, крім того, відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуки загальної формули (I), визначені в даному документі, їх таутомерні форми, їх стереоізомери, їх фармацевтично прийнятні солі, їх поліморфи, їх сольвати, їх оптичні ізомери в комбінації зі звичайними фармацевтично застосовуваними носіями, розріджувачами і т.ін., що може використовуватися для лікування та/або профілактики захворювань, або розладу, або стану, такого як хвороба Альцгеймера (AD), помірне когнітивне порушення (MCI), сенільна деменція, судинна деменція, деменція при хворобі Паркінсона, розлад дефіциту уваги, розлад дефіциту уваги і гіперактивність (ADHD), деменція, асоційована з тільцями Леві, комплекс AIDSдеменція (ADC), хвороба Піка, деменція, асоційована з синдромом Дауна, хвороба Хантінгтона, дефіцит когнітивних функцій, асоційований із травматичним пошкодженням головного мозку (TBI), зниження когнітивних функцій, асоційоване з ударом, нейропротекція після удару, дефіцити когнітивної і сенсомоторної фільтрації, асоційовані з шизофренією, дефіцит 3 UA 112076 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 когнітивних функцій, асоційований з біполярним розладом, когнітивні порушення, асоційовані з депресією, гострий біль, післяхирургічний або післяопераційний біль, хронічний біль, запалення, запальний біль, невропатичний біль, припинення паління, потреба у рості нових кровоносних судин, асоційована з загоєнням ран, потреба у рості нових кровоносних судин, асоційована з васкуляризациєю шкірних трансплантатів, і відсутність кровообігу, артрит, ревматоїдний артрит, псоріаз, хвороба Крона, виразковий коліт, паучит, запальне захворювання кишечнику, целіакія, періодонтит, саркоїдоз, панкреатит, відторгнення трансплантата органу, гостре імунне захворювання, асоційоване з трансплантацією органу, хронічне імунне захворювання, асоційоване з трансплантацією органу, септичний шок, синдром токсичного шоку, септичний синдром, депресія і ревматоїдний спондиліт. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуки загальної формули (I), визначені в даному документі, їх таутомерні форми, їх стереоізомери, їх фармацевтично прийнятні солі, їх поліморфи, їх сольвати, їх оптичні ізомери в комбінації зі звичайними фармацевтично застосовуваними носіями, розріджувачами і т.ін., що застосовна для лікування та/або профілактики захворювань, або розладу, або стану, класифікованих або діагностованих як великий або малий нейрокогнітивні розлади, або розлади, що виникають через нейродегенерацію. Даний винахід також відноситься до способу введення сполуки формули I, визначеної в даному документі, у комбінації з ліками або як доповнення до ліків, застосовуваним при лікуванні розладу дефіциту уваги і гіперактивності, шизофренії та інших когнітивних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, деменція при хворобі Паркінсона, судинна деменція або деменція, асоційована з тільцями Леві, травматичне ушкодження головного мозку. Даний винахід також відноситься до способу введення сполуки формули I, визначеної в даному документі, у комбінації з інгібіторами ацетилхолінестерази, що модифікують захворювання лікарськими засобами або біологічними препаратами для нейродегенеративних розладів, дофамінергічними лікарськими засобами, антидепресантами, типовим або атиповим антипсихотичним засобом або як доповнення до них. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули I, визначеної в даному документі, в одержанні лікарського препарату для лікування захворювання, або розладу, або стану, вибраного з групи класифікованих або діагностованих як малий або великий нейрокогнітивні розлади або розлади, що виникають через нейродегенерацію. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули I, визначеної в даному документі, в одержанні лікарського препарату для лікування захворювання, або розладу, або стану, вибраного з групи, що включає розлад дефіциту уваги і гіперактивність, шизофренію, когнітивні розлади, хворобу Альцгеймера, деменцію при хворобі Паркінсона, судинну деменцію або деменцію, асоційовану з тільцями Леві і травматичне пошкодження головного мозку. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули I, визначеної в даному документі, у комбінації з інгібіторами ацетилхолінестерази, що модифікують захворювання лікарськими засобами або біологічними препаратами для нейродегенеративних розладів, дофамінергічними лікарськими засобами, антидепресантами або типовим чи атиповим антипсихотичним засобом, або як доповнення до них. Детальний опис винаходу Даний винахід відноситься до нових сполук загальної формули I, їх таутомерних форм, їх стереоізомерів, їх сульфоксидів, їх N-оксидів, їх фармацевтично прийнятних солей, їх поліморфів, їх сольватів, їх оптичних ізомерів, їх комбінацій із придатним лікарським препаратом та фармацевтичних композицій, що їх містять, , де у сполуці формули I a Z вибраний із групи, що включає -S-, -O- і -N(R )-; a R вибраний із групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, 4 UA 112076 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикліл; 1 R вибраний із групи, що включає необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл; 2 R вибраний із групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, галоген, пергалогеналкіл, необов'язково 7 8 7a 7 7 8 1 9 заміщений циклоалкіл, ціано, нітро, (R )(R )N-, R (=O)N(R )-, (R )(R )NC(=A )N(R )-, 7a 9 7a 8 7 1 7a R OC(=O)NR -, R SO2N(R )-, R A - і R С(=O)-; 3 R вибраний із групи, що включає необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, де кожний із зазначеного необов'язково заміщеного циклоалкілу і необов'язково заміщеного гетероциклілу необов'язково анельований або необов'язково 7 8 7 8 7 1 з'єднаний мостиковим зв'язком, (R )(R )N-, (R )N(OR )- і R A -; 4 4 4 [R ]m являє собою повторену «m» раз групу «R », кожен R незалежно вибраний із групи, що включає галоген, ціано, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково 7a 7a 7 1 заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, R C(=O)-, R SO2-, R A -, 7a 9 7 8 7 8 1 9 4 (R )C(=O)N(R )-, (R )(R )N-, (R )(R )NC(=A )N(R )-; де m = 0-3; або дві R групи та атоми вуглецю, до яких вони приєднані, разом утворюють необов'язково заміщену 5- - 6-членну циклічну систему, що необов'язково містить 1-4 гетероатоми/групи, вибрані з групи, що включає –N-, -S-, -O-, -C(=O)- і -C(=S)-; 5 6 7a R і R незалежно вибрані з групи, що включає водень, R С(=O)-, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикліл, необов'язково заміщений арил і 5 6 необов'язково заміщений гетероарил; або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3- - 10-членну необов'язково заміщену насичену/ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, що містить від одного до трьох гетероатомів/груп, вибраних із групи, що включає –S-, -N-, -O-, -C(=O)- і -C(=S)-; 7 8 9 де R , R і R незалежно вибрані з групи, що включає водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений циклоалкіл і необов'язково заміщений гетероцикліл; 1 A вибраний із групи, що включає O і S; 7a R вибраний із групи, що включає необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений гетероалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений циклоалкіл і необов'язково заміщений гетероцикліл; де вираз «необов'язково заміщений алкіл» означає алкільну групу, незаміщену або заміщену 16 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 10a 10 1 10a 10a 10 гетероарил, циклоалкіл, R SO2-, R A -, R OC(=O)-, R C(=O)O-, (R )(H)NC(=O)-, 10 10a 10 10 10 1 (R )(алкіл)NC(=O)-, R C(=O)N(H)-, (R )(H)N-, (R )(алкіл)N-, (R )(H)NC(=A )N(H)і 10 1 (R )(алкіл)NC(=A )N(H)-; вираз «необов'язково заміщений алкеніл» означає алкенільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, 10a 10 1 10a 10a 10 ціано, арил, гетероарил, циклоалкіл, R SO2-, R A -, R OC(=O)-, R C(=O)O-, (R )(H)NC(=O)10 10a 10 10 10 1 , (R )(алкіл)NC(=O)-, R C(=O)N(H)-, (R )(H)N-, (R )(алкіл)N-, (R )(H)NC(=A )N(H)- і 10 1 (R )(алкіл)NC(=A )N(H)-; вираз «необов'язково заміщений алкініл» означає алкінільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, 10a 10 1 10a 10a 10 ціано, арил, гетероарил, циклоалкіл, R SO2-, R A -, R OC(=O)-, R C(=O)O-, (R )(H)NC(=O)10 10a 10 10 10 1 , (R )(алкіл)NC(=O)-, R C(=O)N(H)-, (R )(H)N-, (R )(алкіл)N-, (R )(H)NC(=A )N(H)- і 10 1 (R )(алкіл)NC(=A )N(H)-; вираз «необов'язково заміщений гетероалкіл» означає гетероалкільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, гетероарил і циклоалкіл; вираз «необов'язково заміщений циклоалкіл» означає циклоалкільну групу, незаміщену або заміщену 1-6 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає оксо, галоген, нітро, 10a 10a 10 1 10a ціано, арил, гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, R C(=O)-, R SO2-, R A -, R OC(=O)-, 10a 10 10 10a 10 10 R C(=O)O-, (R )(H)NC(=O)-, (R )(алкіл)NC(=O)-, R C(=O)N(H)-, (R )(H)N-, (R )(алкіл)N-, 5 UA 112076 C2 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 10 1 (R )(H)NC(=A )N(H)- і (R )(алкіл)NC(=A )N(H)-; вираз «необов'язково заміщений арил» означає (i) арильну групу, незаміщену або заміщену 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, нітро, ціано, гідрокси, C 1C6алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, C3-C6циклоалкіл, C1-C6пергалогеналкіл, алкіл-O-, алкеніл-O-, алкініл-O-, пергалогеналкіл-O-, алкіл-N(алкіл)-, алкіл-N(H)-, H2N-, алкіл-SO2-, пергалогеналкілSO2-, алкіл-C(=O)N(алкіл)-, алкіл-C(=O)N(H)-, алкіл-N(алкіл)C(=O)-, алкіл-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, алкіл-N(алкіл)SO2-, алкіл-N(H)SO2-, H2NSO2-, 3- - 6-членний гетероцикл, що містить 1-2 гетероатоми, вибраних з групи, що включає N, O і S, де зазначений 3- - 6-членний гетероцикл необов'язково заміщений алкілом, алкенілом, алкінілом або алкіл-C(=O)-, або (ii) зазначене заміщене або незаміщене арильне кільце, необов'язково злите з циклоалкановим кільцем або гетероциклічним кільцем, що містить 1-3 гетероатоми, вибраних з S, O, N, через зв'язок, де зазначене циклоалканове кільце або гетероциклічне кільце необов'язково заміщене оксо, алкілом, алкенілом, алкінілом або алкіл-C(=O)-; вираз «необов'язково заміщений гетероцикліл» означає (i) гетероциклільну групу, незаміщену або заміщену на кільцевих вуглецях 1-6 замісниками, незалежно вибраними з 10 1 групи, що включає оксо, галоген, нітро, ціано, арил, гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, R A -, 10a 10a 10 10 10a 10 R OC(=O)-, R C(=O)O-, (R )(H)NC(=O)-, (R )(алкіл)NC(O)-, R C(=O)N(H)-, (R )(H)N-, 10 10 1 10 1 (R )(алкіл)N-, (R )(H)NC(=A )N(H)- і (R )(алкіл)NC(=A )N(H)-; (ii) гетероциклільну групу, необов'язково заміщену на кільцевому азоті(ах) одним або декількома замісниками, вибраними 10a 10a 10a з групи, що включає гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, R C(=O)-, R SO2-, R OC(=O)-, 10 10 (R )(H)NC(=O)-, (R )(алкіл)NC(=O)- і арил, незаміщений або заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, ціано або нітро; вираз «необов'язково заміщений гетероарил» означає гетероарильную групу, незаміщену або заміщену 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає галоген, нітро, ціано, гідрокси, C1-C6алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, C3-C6циклоалкіл, C1-C6пергалогеналкіл, алкіл-O, алкеніл-O-, алкініл-O-, пергалогеналкіл-O-, алкіл-N(алкіл)-, алкіл-N(H)-, H2N-, алкіл-SO2-, пергалогеналкіл-SO2-, алкіл-C(=O)N(алкіл)-, алкіл-C(=O)N(H)-, алкіл-N(алкіл)C(=O)-, алкілN(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, алкіл-N(алкіл)SO2-, алкіл-N(H)SO2-, H2NSO2- і 3- - 6-членний гетероцикл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з групи, що включає N, O і S, де гетероцикл необов'язково заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, що включає алкіл, алкеніл, алкініл або алкіл-C(=O)-; вираз «необов'язково заміщена 5- - 6-членна циклічна система» означає 5- - 6-членну циклічну систему, незаміщену або заміщену 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає 10a 10a 10 1 оксо, галоген, нітро, ціано, арил, гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, R C(=O)-, R SO2-, R A -, 10a 10a 10 10 10a 10 R OC(=O)-, R C(=O)O-, (R )(H)NC(=O)-, (R )(алкіл)NC(=O)-, R C(=O)N(H)-, (R )(H)N-, 10 10 1 10 1 (R )(алкіл)N-, (R )(H)NC(=A )N(H)- і (R )(алкіл)NC(=A )N(H)-; вираз «3- - 10-членна необов'язково заміщена насичена/ненасичена гетероциклічна кільцева система» означає 3- - 10-членну насичену/ненасичену гетероциклічну кільцеву систему, незаміщену або заміщену 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає оксо, 10a 10a 10 1 галоген, нітро, ціано, арил, гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, R C(=O)-, R SO2-, R A -, 10a 10a 10 10 10a 10 R OC(=O)-, R C(=O)O-, (R )(H)NC(=O)-, (R )(алкіл)NC(=O)-, R C(=O)N(H)-, (R )(H)N-, 10 10 1 10 1 (R )(алкіл)N-, (R )(H)NC(=A )N(H)- і (R )(алкіл)NC(=A )N(H)-; 10 де R вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу; 10a і R вибраний із групи, що включає алкіл, алкеніл, алкініл, пергалогеналкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероцикліл. Усякий раз, коли вказується діапазон числа атомів у структурі (наприклад, C1-12, C1-8, C1-6 або C1-4алкіл, алкіламіно і т.д.), зокрема, передбачається, що також може використовуватися будьякий піддіапазон або окреме число атомів вуглецю, що підпадає в зазначений діапазон. Таким чином, наприклад, згадування діапазону 1-8 атомів вуглецю (наприклад, C1-C8), 1-6 атомів вуглецю (наприклад, C1-C6), 1-4 атомів вуглецю (наприклад, C1-C4), 1-3 атомів вуглецю (наприклад, C1-C3) або 2-8 атомів вуглецю (наприклад, C2-C8), як застосовується стосовно будьякої хімічної групи (наприклад, алкілу, алкіламіно і т.д.), згаданої в даному документі, охоплює і, зокрема, характеризує 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 та/або 12 атомів вуглецю при необхідності, а також будь-який його піддіапазон (наприклад, 1-2 атомів вуглецю, 1-3 атомів вуглецю, 1-4 атомів вуглецю, 1-5 атомів вуглецю, 1-6 атомів вуглецю, 1-7 атомів вуглецю, 1-8 атомів вуглецю, 1-9 атомів вуглецю, 1-10 атомів вуглецю, 1-11 атомів вуглецю, 1-12 атомів вуглецю, 2-3 атомів вуглецю, 2-4 атомів вуглецю, 2-5 атомів вуглецю, 2-6 атомів вуглецю, 2-7 атомів вуглецю, 2-8 атомів вуглецю, 2-9 атомів вуглецю, 2-10 атомів вуглецю, 2-11 атомів вуглецю, 2-12 атомів вуглецю, 3-4 атомів вуглецю, 3-5 атомів вуглецю, 3-6 атомів вуглецю, 3-7 атомів вуглецю, 3-8 6 UA 112076 C2 5 атомів вуглецю, 3-9 атомів вуглецю, 3-10 атомів вуглецю, 3-11 атомів вуглецю, 3-12 атомів вуглецю, 4-5 атомів вуглецю, 4-6 атомів вуглецю, 4-7 атомів вуглецю, 4-8 атомів вуглецю, 4-9 атомів вуглецю, 4-10 атомів вуглецю, 4-11 атомів вуглецю та/або 4-12 атомів вуглецю і т.д. при необхідності). Одним варіантом здійснення даного винаходу являється сполука формули Ia; R 5 6 R O 4 [ R ]m N S O R O R S R 2 3 1 (Ia) , де R , R , R , R , R , R і m визначені вище. Іншим варіантом здійснення даного винаходу являється сполука формули Ib; 1 2 3 4 5 6 R 5 6 R O 4 [ R ]m N S O R O R (Ib) 10 N 3 2 3 4 5 6 25 30 35 1 a R a O 3 20 R , де R , R , R , R , R , R , R і m визначені вище. Ще одним варіантом здійснення даного винаходу являється сполука формули Ic; 4 O [ R ]m 5 R N S 6 R O 2 R 1 O 15 2 R 1 R (Ic) , 1 2 3 4 5 6 де R , R , R , R , R , R і m визначені вище. 1 У будь-якому з варіантів здійснення даного винаходу, описаних вище, R , зокрема, вибраний із групи, що включає піридил, фураніл, індоліл, N-метилізоіндоліл, бензофураніл, піперазиніл, 4(4-фторфеніл)піперазиніл, морфолініл, індолініл, 2-оксоіндолініл, 2,3дигідробензо[b][1,4]діоксиніл, бензопіраніл або феніл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними з групи, що містить галоген, циклопропіл, трифторметил, метокси, етокси, трифторметокси, метил, етил, диметиламіно, монометиламіно, трет-бутил і 4метилпіперазиніл. 2 У будь-якому з варіантів здійснення, описаних вище, R , зокрема, вибраний із групи, що включає водень, метил, диметиламіно і диметиламінометил. 3 У будь-якому з варіантів здійснення, описаних вище, R , зокрема, вибраний із групи, що включає метил, етил, н-пропіл, метокси, етокси, диметиламіно, N-метокси-N-метиламіно, N-(2гідроксиетил)-N-пропіламіно, ацетиламінометил і піперидиніл. 5 6 У будь-якому з варіантів здійснення, описаних вище, R і R , зокрема, незалежно вибрані з 4 5 групи, що включає водень і метил, або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидинове кільце. 4 У будь-якому з варіантів здійснення, описаних вище, m, зокрема, вибраний з 0, 1 або 2, а R 4 вибраний з метилу, або два R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють шестичленний карбоцикл. a У будь-якому з варіантів здійснення, описаних вище, R , зокрема, вибраний із групи, що включає водень, метил, етил і циклопропілметил. 1 У будь-якому з варіантів здійснення даного винаходу сполуки формули I, R вибраний із групи, що включає піридил, фураніл, індоліл, N-метилізоіндоліл, бензофураніл, піперазиніл, 4(4-фторфеніл)піперазиніл, морфолініл, індолініл, 2-оксоіндолініл, 2,3дигідробензо[b][1,4]діоксиніл, бензопіраніл і феніл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, циклопропіл, трифторметил, метокси, етокси, 7 UA 112076 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 трифторметокси, метил, етил, диметиламіно, монометиламіно і трет-бутил, 4-метилпіперазиніл; 2 3 R вибраний із групи, що включає водень, метил, диметиламіно і диметиламінометил; R вибраний із групи, що включає метил, етил, н-пропіл, метокси, етокси, диметиламіно, N5 метокси-N-метиламіно, N-(2-гідроксиетил)-N-пропіламіно, ацетиламінометил, піперидиніл; R і 6 5 6 R незалежно вибрані з водню і метилу, або R і R разом з атомом азоту, до якого вони 4 приєднані, утворюють піперидинове кільце; m вибране з 0, 1 або 2, і R вибраний з метилу, або 4 два R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють шестичленний карбоцикл; a і R вибраний із групи, що включає водень, метил, етил і циклопропілметил. 1 У будь-якому з варіантів здійснення, описаних вище, R , зокрема, вибраний із групи, що включає 4-хлорфеніл, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-фторфеніл, 4-циклопропілфеніл, 4трифторметилфеніл, 4-метоксифеніл, 4-етоксифеніл, 3-етоксифеніл, 4-толіл, 4-трет-бутилфеніл, 4-диметиламінофеніл, 3-фторфеніл, феніл, 4-етилфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 2,4дихлорфеніл, 2,4-дифторфеніл, 3-хлор-4-фторфеніл, 3-хлор-4-метоксифеніл, піперазин-1-іл, 4(фторфеніл)піперазиніл, морфолінo, піридин-4-іл, піридин-3-іл, фуран-3-іл, 1H-індол-5-іл, 1метил-1H-індол-5-іл, бензофуран-5-іл, індолін-5-іл, 4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл і 2,3дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл). У будь-якому з варіантів здійснення, описаних вище, Z, зокрема, вибраний як S. Далі визначені загальні вирази, застосовувані у формулі; однак, зазначені значення не повинні інтерпретуватися як обмежуючий обсяг виразу per se. Вираз «алкіл», як використовується в даному документі, означає вуглеводень з прямим ланцюгом або розгалужений вуглеводень, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю. Переважно алкільний ланцюг може містити 1-10 атомів вуглецю. Більш переважно алкільний ланцюг може містити до 6 атомів вуглецю. Типові приклади алкілу включають без обмеження метил, етил, нпропіл, ізо-пропіл, н-бутил, втор-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил і нгексил. Вираз «алкеніл», як використовується в даному документі, означає «алкільну» групу, визначену вище, що містить 2-20 атомів вуглецю і містить щонайменше один подвійний зв'язок. Вираз «алкініл», як використовується в даному документі, означає «алкільну» групу, визначену вище, що містить 2-20 атомів вуглецю і містить щонайменше один потрійний зв'язок. «Алкіл», «алкеніл» або «алкініл», визначені вище, можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що містить оксо, галоген, 10a 10 1 10a 10a нітро, ціано, арил, гетероарил, циклоалкіл, R SO2-, R A -, R OC(=O)-, R C(=O)O-, 10 10 10a 10 10 (R )(H)NC(=O)-, (R )(алкіл)NC(=O)-, R C(=O)N(H)-, (R )(H)N-, (R )(алкіл)N-, 10 1 10 1 10 (R )(H)NC(=A )N(H)-, (R )(алкіл)NC(=A )N(H)-; де R вибраний з водню, алкілу, алкенілу, 1 10a алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу; і A вибраний з S і O; і R вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, пергалогеналкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу. Вираз «пергалогеналкіл», застосовуваний у даному документі, означає алкільну групу, визначену вище, де всі атоми водню зазначеної алкільної групи заміщені галогеном. Пергалогеналкільна група представлена трифторметилом, пентафторетилом і т.ін. Вираз «гетероалкіл», як використовується в даному документі, означає модифіковану гетероатомом алкільну групу, де група CH2 модифікована (або заміщена) -O-, -S-, -S(O2)-, -S(O)m m n m n , -N(R )-, Si(R )R -, де R і R незалежно вибрані з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу і гетероциклілу. Група включає зв'язки, такі як CH 3-S-, CH3-CH2-O-, m m n CH3-O-CH2-, CH3-S-CH2-, CH3-N(R )-CH2-, CH3-Si(R )R -CH2- і т.ін. Вираз «циклоалкіл», як використовується в даному документі, означає моноциклічну, біциклічну або трициклічну неароматичну кільцеву систему, що містить від 3 до 14 атомів вуглецю, переважно моноциклічне циклоалкільне кільце, що містить 3-6 атомів вуглецю. Приклади моноциклічних кільцевих систем включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Біциклічні кільцеві системи також представлені з'єднаною містковим зв'язком моноциклічною кільцевою системою, у якій два несусідніх атоми вуглецю моноциклічного кільця зв'язані алкіленовим містком. Типові приклади біциклічних кільцевих систем включають без обмеження біцикло[3.1.1]гептан, біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан, біцикло[3.2.2]нонан, біцикло[3.3.1]нонан і біцикло[4.2.1]нонан, біцикло[3.3.2]декан, біцикло[3.1.0]гексан, біцикло[410]гептан, біцикло[3.2.0]гептани, октагідро1H-інден. Трициклічні кільцеві системи також представлені біциклічною кільцевою системою, у якій два несусідніх атоми вуглецю біциклічного кільця з'єднані зв'язком або алкіленовим містком. Типові приклади трициклічних кільцевих систем включають без обмеження 3.7 3.7 трицикло[3.3.1.0 ]нонан і трицикло[3.3.1.1 ]декан (адамантан). Вираз циклоалкіл також включає спіросистеми, де одне кільце анельовано на одному атомі вуглецю, такі кільцеві 8 UA 112076 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 системи представлені спіро[2.5]октаном, спіро[4.5]деканом, спіро[біцикло[4.1.0]гептан-2,1'циклопентаном], гексагідро-2'H-спіро[циклопропан-1,1'-пенталеном]. Циклоалкіл, визначений вище, може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що містить оксо, галоген, нітро, ціано, арил, 10a 10a 10 1 10a 10a гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, R C(=O)-, R SO2-, R A -, R OC(=O)-, R C(=O)O-, 10 10 10a 10 10 (R )(H)NC(=O)-, (R )(алкіл)NC(=O)-, R C(=O)N(H)-, (R )(H)N-, (R )(алкіл)N-, 10 1 10 1 10 (R )(H)NC(=A )N(H)-, (R )(алкіл)NC(=A )N(H)-; де R вибраний з водню, алкілу, алкенілу, 1 10a алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу; і A вибраний з S і O; і R вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, пергалогеналкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу. Вираз «арил» відноситься до одновалентної моноциклічної, біциклічної або трициклічної ароматичної вуглеводневої кільцевої системи. Приклади арильних груп включають феніл, нафтил, антраценіл, фтореніл, інденіл, азуленіл і т.ін. Арильні групи також включають частково насичені біциклічні і трициклічні ароматичні вуглеводні, наприклад тетрагідронафтален. Зазначена арильна група також включає арильні кільця, злиті з гетероарильними або гетероциклічними кільцями, такими як 2,3-дигідро-бензо[1,4]діоксин-6-іл; 2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5-іл; 2,3-дигідро-бензофуран-5-іл; 2,3-дигідро-бензофуран-4-іл; 2,3-дигідробензофуран-6-іл; 2,3-дигідро-бензофуран-6-іл; 2,3-дигідро-1H-індол-5-іл; 2,3-дигідро-1H-індол-4іл; 2,3-дигідро-1H-індол-6-іл; 2,3-дигідро-1H-індол-7-іл; бензо[1,3]діоксол-4-іл; бензо[1,3]діоксол5-іл; 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл; 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл; 2,3-дигідробензотієн-4-іл, 2оксоіндолін-5-іл. Арил, визначений вище, може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що містить галоген, нітро, ціано, гідрокси, C 1C6алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, C3-C6циклоалкіл, C1-C6пергалогеналкіл, алкіл-O-, алкеніл-O-, алкініл-O-, пергалогеналкіл-O-, алкіл-N(алкіл)-, алкіл-N(H)-, H2N-, алкіл-SO2-, пергалогеналкілSO2-, алкіл-C(=O)N(алкіл)-, алкіл-C(=O)N(H)-, алкіл-N(алкіл)C(=O)-, алкіл-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, алкіл-N(алкіл)SO2-, алкіл-N(H)SO2-, H2NSO2-, 3-6-членний гетероцикл, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з N, O і S, необов'язково заміщені алкілом, алкенілом, алкінілом або алкілC(=O)-. Вираз «гетероарил» відноситься до 5-14-членної моноциклічної, біциклічної або трициклічної кільцевої системи з 1-4 кільцевими гетероатомами, вибраними з O, N, або S, а інші кільцеві атоми являються вуглецем (з відповідними атомами водню, якщо не зазначено інше), де щонайменше одне кільце в кільцевій системі являється ароматичним. Гетероарильні групи можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома замісниками. В одному варіанті здійснення 0, 1, 2, 3 або 4 атоми кожного кільця гетероарильної групи можуть бути заміщені замісником. Приклади гетероарильних груп включають піридил, 1-оксопіридил, фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, хінолініл, піразоліл, ізотіазоліл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, триазоліл, тіадіазоліл, ізохінолініл, бензоксазоліл, бензофураніл, індолізиніл, імідазопіридил, тетразоліл, бензимідазоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензоксадіазоліл, індоліл, азаіндоліл, імідазопіридил, хіназолініл, пуриніл, піроло[2,3]піримідиніл, піразолo[3,4]піримідиніл і бензо(b)тієніл, 2,3-тіадіазоліл, 1H-піразолo[5,1c]-1,2,4-триазоліл, піроло[3,4-d]-1,2,3-триазоліл, циклопентатриазоліл, 3H-піроло[3,4-c] ізоксазоліл і т.ін. Гетероарил, визначений вище, може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що містить галоген, нітро, ціано, гідрокси, C 1C6алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, C3-C6циклоалкіл, C1-C6пергалогеналкіл, алкіл-O-, алкеніл-O-, алкініл-O-, пергалогеналкіл-O-, алкіл-N(алкіл)-, алкіл-N(H)-, H2N-, алкіл-SO2-, пергалогеналкілSO2-, алкіл-C(=O)N(алкіл)-, алкіл-C(=O)N(H)-, алкіл-N(алкіл)C(=O)-, алкіл-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, алкіл-N(алкіл)SO2-, алкіл-N(H)SO2-, H2NSO2-, 3-6-членний гетероцикл, що містить 1-2 гетероатоми, вибраних з N, O і S, необов'язково заміщених алкілом, алкенілом, алкінілом або алкіл-C(=O)-. Вираз «гетероцикл» або «гетероциклічний», як використовується в даному документі, означає циклоалкільну групу, де один або кілька атомів вуглецю заміщені -O-, -S-, -S(O2)-, -S(O)m m n m n , -N(R )-, -Si(R )R -, де R і R незалежно вибрані з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу і гетероциклілу. Гетероцикл може бути з'єднаний з основним молекулярним фрагментом через будь-який атом вуглецю або будь-який атом азоту, що міститься у гетероциклі. Типові приклади моноциклічного гетероциклу включають без обмеження азетидиніл, азепаніл, азиридиніл, діазепаніл, 1,3-діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3дитіоланіл, 1,3-дитіаніл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолініл, ізотіазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазолідиніл, морфолініл, оксадіазолініл, оксадіазолідиніл, oксaзолініл, оксазолідиніл, 9 UA 112076 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 піперазиніл, піперидиніл, піраніл, піразолініл, піразолідиніл, піролініл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тіадіазолініл, тіадіазолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тіоморфолініл, 1,1-діоксидотіоморфолініл (тіоморфолінсульфон), тіопіраніл і тритіаніл. Типові приклади біциклічного гетероциклу включають без обмеження 1,3-бензодіоксоліл, 1,3бензодитіоліл, 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксиніл, 2,3-дигідро-1-бензофураніл, 2,3-дигідро-1бензотієніл, 2,3-дигідро-1H-індоліл і 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл. Вираз гетероцикл також включає з'єднані містковим зв'язком гетероциклічні системи, такі як азабіцикло[3.2.1]октан, азабіцикло[3.3.1]нонан і т.ін. Гетероциклільна група необов'язково може бути заміщена на кільцевому вуглеці одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що містить оксо, галоген, нітро, ціано, 10 1 10a 10a 10 арил, гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, R A -, R OC(=O)-, R C(=O)O-, (R )(H)NC(=O)-, 10 10a 10 10 10 1 (R )(алкіл)NC(O)-, R C(=O)N(H)-, (R )(H)N-, (R )(алкіл)N-, (R )(H)NC(=A )N(H)-, 10 1 10 (R )(алкіл)NC(=A )N(H)-; де R вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, 1 10a гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу; і A вибраний з S і O; і R вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, пергалогеналкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу. Гетероциклільна група необов'язково може бути додатково заміщена на кільцевому азоті(ах) 10a замісниками, вибраними з групи, що містить арил, гетероарил, алкіл, алкеніл, алкініл, R C(=O)10a 10a 10 10 10 , R SO2-, R OC(=O)-, (R )(H)NC(=O)-, (R )(алкіл)NC(=O)-; де R вибраний з водню, алкілу, 10a алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу; і R вибраний з алкілу, алкенілу, алкінілу, пергалогеналкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклілу. Вираз «оксо» означає двовалентний кисень (=O), приєднаний до основної групи. Наприклад, оксо, приєднаний до вуглецю, утворює карбоніл, оксо, заміщений на циклогексані, утворює циклогесканон, і т.ін. Вираз «анельований» означає розглянуту кільцеву систему, яка анелюється з іншим кільцем, або за атомом вуглецю циклічної системи, або через зв'язок циклічної системи, як у випадку злитих або спірокільцевих систем. Вираз «з'єднана містковим зв'язком» означає розглянуту кільцеву систему, яка містить алкіленовий місток з 1-4 метиленовими одиницями, що з'єднують два несуміжні кільцеві атоми. Сполука, її стереоізомери, рацемати, її фармацевтично прийнятна сіль, як описано вище, при цьому сполука, представлена загальною формулою I, вибрана з: 1. 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 2. 4-(5-(2-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 3. 4-(5-(3-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 4. 4-(5-(4-фторфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 5. 4-(5-(4-циклопропілфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 6. 4-(4-метил-2-пропіоніл-5-(4-(трифторметил)феніл)тіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 7. 4-(5-(4-метоксифеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 8. 4-(5-(4-етоксифеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 9. 4-(4-метил-2-пропіоніл-5-(4-(трифторметокси)феніл)тіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 10. 4-(4-метил-2-пропіоніл-5-(4-толіл)тіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 11. 4-(5-(4-(трет-бутил)феніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 12. 4-((5-(4-диметиламіно)феніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 13. 4-(5-(3-фторфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 14. 4-(4-метил-5-феніл-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 15. 4-(5-(3-етоксифеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 16. 4-(5-(4-етилфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 17. 4-(5-(3,4-дихлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 18. 4-(5-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 19. 4-(5-(2,4-дифторфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 20. 4-(5-(3-хлор-4-фторфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 21. 4-(5-(3-хлор-4-метоксифеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 22. 4-(4-метил-5-(піперазин-1-іл)-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 23. 4-(5-(4-(4-фторфеніл)піперазин-1-іл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3іл)бензолсульфонаміда, 24. 4-(4-метил-5-морфолінo-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 25. 4-(4-метил-2-пропіоніл-5-(піридин-4-іл)тіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 26. 4-(4-метил-2-пропіоніл-5-(піридин-3-іл)тіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 27. 4-(5-(фуран-3-іл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 28. 4-(5-(1H-індол-5-іл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 29. 4-(4-метил-5-(1-метил-1H-індол-5-іл)-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 10 UA 112076 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 30. 4-(5-(бензофуран-5-іл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 31. 4-(5-(індолін-5-іл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 32. 4-(4-метил-5-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл)-2-пропіонілтіофен-3іл)бензолсульфонаміда, 33. 4-(5-(4-хлорфеніл)-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 34. 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-(диметиламіно)-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 35. 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-((диметиламіно)метил)-2-пропіонілтіофен-3-іл) бензолсульфонаміда, 36. 5-(4-хлорфеніл)-N,N,4-триметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксаміда, 37. 5-(4-хлорфеніл)-N-метокси-N,4-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксаміда, 38. 5-(4-хлорфеніл)-N-(2-гідроксиетил)-4-метил-N-пропіл-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2карбоксаміда, 39. 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-(піперидин-1-карбоніл)тіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 40. 4-(2-ацетил-5-(4-хлорфеніл)-4-метилтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 41. 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)-2-метилбензолсульфонаміда, 42. метил-4-метил-5-(2-оксоіндолін-5-іл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилату, 43. етил-4-метил-5-(2-оксоіндолін-5-іл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилата, 44. 4-(4-метил-5-(4-метиламінофеніл)-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 45. 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)-N,N-диметилбензолсульфонаміда. 46. 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)-N-метилбензолсульфонаміда, 47. 4-(5-(3,4-дифторфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3-іл)бензолсульфонаміда, 48. 1-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-3-(4-(піперидин-1-ілсульфонил)феніл)тіофен-2-іл)пропан-1она, 49. 4-(5-(4-хлорфеніл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1H-пірол-3-іл)бензолсульфонаміда, 50. 5-(4-хлорфеніл)-N,N,1,4-тетраметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)-1H-пірол-2-карбоксаміда, 51. 4-(5-(4-хлорфеніл)-1-етил-4-метил-2-пропіоніл-1H-пірол-3-іл)бензолсульфонаміда, 52. 4-(5-(4-хлорфеніл)-1-(циклопропілметил)-4-метил-2-пропіоніл-1H-пірол-3іл)бензолсульфонаміда, 53. 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіоніл-1H-пірол-3-іл)бензолсульфонаміда, 54. 4-(5-(4-фторфеніл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1H-пірол-3-іл)бензолсульфонаміда, 55. 4-(5-(4-метоксифеніл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1H-пірол-3-іл)бензолсульфонаміда, 56. 4-(2-бутирил-5-(4-хлорфеніл)-1,4-диметил-1H-пірол-3-іл)бензолсульфонаміда, 57. 4-(5-(2,4-дихлорфеніл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1H-пірол-3-іл)бензолсульфонаміда, 58. 4-(5-(2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-іл)-1,4-диметил-2-пропіоніл-1H-пірол-3іл)бензолсульфонаміда, 59. етил-5-(4-хлорфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїл-5,6,7,8-тетрагідронафтален-1-іл)тіофен2-карбоксилата, 60. етил-5-(4-хлорфеніл)-3-(4-сульфамоїлфеніл)фуран-2-карбоксилата. Відповідно до іншого аспекту даного винаходу сполуки загальної формули I, де всі символи визначені раніше, одержували способами, описаними нижче. Однак даний винахід не обмежується цими способами; сполуки також можуть бути одержані з використанням процедур, описаних у літературі для структурно споріднених сполук. На схемі 1 показано спосіб одержання сполуки відповідно до варіанта здійснення формули 1 2 4 5 6 Ia. Сполука формули Ia може бути одержана зі сполуки формули VI, де R , R , R , R , R і m являються такими самими, як описано для загальної формули Ia. 5 6 Якщо R = R = водень 11 UA 112076 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Сполука формули VI може бути перетворена на відповідний їй хлорангідрид з використанням стандартних процедур, відомих у хімії органічного синтезу, або переважно реакцією з оксалілхлоридом у дихлорметані разом з DMF з наступною реакцією з N,Oдиметилгідроксиламін гідрохлоридом у присутності триетиламіну в дихлорметані з забезпеченням сполуки формули VII. 3 1 3 Сполука формули VII реагує з реактивом Гріньяра R MgХ , де R вибраний з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, що може бути 1 необов'язково анельований або необов'язково з'єднаний містковим зв'язком, і X являє собою 3 галоген, з одержанням сполуки формули Ia, де R вибраний з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, що може бути необов'язково 5 6 анельований або необов'язково з'єднаний містковим зв'язком, а R і R являються такими 3 1 самими, як описано для загальної формули I або Ia. Реакція сполуки формули VII з R MgX може бути виконана відповідно до процедури, приведеної в літературі, наприклад, у J. Med. Chem., 2009, 52, 3377. 5 6 Сполука формули VI, де R = R = водень, може бути перетворена на хлорангідрид з використанням оксалілхлориду в дихлорметані разом з DMF з наступною реакцією з N,Oдиметилгідроксиламін гідрохлоридом в присутності триетиламину в дихлорметані з забезпеченням сполуки формули VIIa, що потім може бути додатково перетворена на сполуку 3 1 формули Ia шляхом реагування з R MgХ , як описано в даному документі вище. 7 8 7 8 7 7 8 Сполука формули VI альтернативно реагує з (R )(R )NH, (R )(OR )NH або R OH, де R і R 3 визначені у визначенні для R у загальній формулі Ia або I, з одержанням сполуки формули Ia, 5 6 3 де R і R являються такими самими, як описано для сполуки формули I або Ia, а R вибраний із 7 8 7 8 7 7 8 3 групи, що включає (R )(R )N-, (R )(OR )N- і R O-, де R і R визначені у визначенні для R у загальній формулі Ia або I. Реакцію проводили відповідно до умов, відомих у перетворенні карбонових кислот на аміди і складні ефіри, як відомо фахівцю в даній галузі. Реакція може бути проведена в присутності розчинників, наприклад, DMF, THF, галогенованого вуглеводню, такого як хлороформ і дихлорметан, ароматичного вуглеводню, такого як ксилол, бензол, толуол або їхньої суміші, або подібні, у присутності придатної основи, такої як триетиламін, диізопропілетиламин, піридин або подібні, при температурі 0-50 °C з використанням реагентів, таких як 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіміду гідрохлорид (EDCI), 1,3дициклогексилкарбодіімід (DCC), і допоміжних реагентів, таких як 1-гідрокси-7-азабензотріазол (HOAT), гідроксибензотриазолу гідрат (HOBT) або подібні. 1 2 3 Сполуку формули Ia, де R , R , і R являються такими самими, як описано для сполуки 5 6 формули I або Ia, а R і R описані для формули I або Ia, за винятком водню, одержували за 5 6 допомогою наступної реакції сполук формули Ia, де R і R являють собою водень, з 5 1 6 1 1 реагентами, вибраними з R L і R L , де L являє собою галоген або -B(OH)2 у присутності основи або з використанням відповідних умов, приведених у літературі, наприклад, у Tetrahedron letters 2005, 46(43), 7295-7298, Tetrahedron letters 2003, 44(16), 3385-3386, 12 UA 112076 C2 5 US2003236413, Synthetic Communications 2009, 39(12), 2082-2092, Tetrahedron letters 2010, 51(15), 2048-2051, Tetrahedron letters 2008, 49(18), 2882-2885, і J. Amer. Chem. Soc. 2005, 127(36), 12640-12646. На схемі 2 показано спосіб одержання сполуки формули VI зі сполуки формули II і альтернативний спосіб для сполуки VI зі сполуки формули VIII. 1 10 15 20 25 30 35 40 45 2 Сполука формули VI, де R розкривається для сполуки загальної формули Ia, а R вибраний з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково 7 1 7a заміщеного алкінілу, пергалогеналкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, R A - і R С(=O)-, може бути одержана зі сполуки, представленої загальною формулою II, де Ak являє собою 1 алкільну групу, R являє собою необов'язково заміщений необов'язково злитий арил; необов'язково заміщений необов'язково злитий гетероарил; де арил і гетероарил включають злиті кільцеві системи, де арильне або гетероарильне кільце являється злитим з насиченою 2 циклічною системою; і R вибраний з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, пергалогеналкілу, необов'язково 7 1 7a заміщеного циклоалкілу, R A - і R С(=O)-. Сполуку формули II у свою чергу одержували за допомогою процедур, описаних у літературі, наприклад, у US5608082 і WO2007092751. Групи, 2 що підпадають під R , можуть бути перетворені з однієї на іншу на будь-якому з наступних етапів схеми 1 або 2 за допомогою загального способу перетворення груп. Сполука формули II при галогенуванні дає сполуку формули III, де L являє собою галоген, а інші символи являються такими самими, як визначено раніше для сполуки формули II. Галогенування може бути проведене при умові, звичайно застосовуваній в хімії органічного синтезу з використанням галогенуючих засобів, таких як бром, трибромід фосфору, хлорид брому, трибромід алюмінію, йодистий водень/йод, хлорид йоду, N-йодсукцинимід, йод/сірчана кислота і N-хлорсукцинимід. Виконували бромування з використанням брому в присутності хлориду цинку. Сполуку формули III, одержану на попередньому етапі, піддавали сполученню Судзукі зі 4 5 6 сполукою формули IV, де R , R , R і m являються такими самими, як визначено раніше в 1 2 сполуці формули Ia або I, з одержанням сполуки формули V, де символи R і R являються 4 5 6 такими самими, як визначено для сполуки формули II, а R , R , R і m являються такими самими, як визначено в загальній формулі Ia або I. Сполучення Судзукі може бути проведене при різних умовах приєднання з бороновими кислотами і бороновими складними ефірами, добре відомими в галузі техніки. Переважно сполучення Судзукі проводиться в суміші води, етанолу, метанолу і толуолу в присутності основи, такої як фосфат калію або карбонат калію, або подібне, паладієвого каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) при 50 °C або при більш високій температурі. Боронова кислота, застосовувана в даній реакції, може бути одержана способами, добре відомими з рівня техніки, шляхом гідролізу відповідного боронату. Боронати звичайно комерційно доступні. Крім того, такі боронати також можуть бути одержані шляхом реагування відповідної йод- або бром-вмісної сполуки з алкіллітієм, таким як бутиллітій, а потім реагуванням з боратним складним ефіром, або способами, добре відомими з рівня техніки (EP 1012142; оглядова стаття N. Miyaura і A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2547). 1 2 4 Гідроліз складноефірного зв’язку сполуки формули V дає сполуку формули VI, де R , R , R 5 6 R , R і m являються такими самими, як визначено вище для сполуки формули V. Гідроліз складноефірного зв’язку може бути проведений з використанням стандартної процедури, як правило, застосовуваної в хімії органічного синтезу або добре відомої з рівня техніки, з 13 UA 112076 C2 5 10 15 20 25 30 35 реагентом, таким як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид літію або подібне, у розчинниках, таких як вода, спирт, THF або подібне, або в їхніх сумішах. Переважно для реакції застосовували водяний розчин гідроксиду натрію і етанол. Як альтернатива, сполука формули VI може бути одержана, виходячи зі сполуки формули 2 VIII, де R вибраний із групи, що включає необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, пергалогеналкіл, необов'язково заміщений 7 1 7a 1 циклоалкіл, R A - і R С(=O)-; Ak являє собою алкільну групу; і Z являє собою бром або аміно, наступним чином. 1 Сполуку формули VIII з Z у вигляді брому одержували шляхом перетворення аміногрупи (зазначена аміносполука являється комерційно доступною) на відповідну групу брому за умови, як правило, застосовуваній в реакції Зандмейера. Воно передбачає діазотування шляхом реагування відповідної аміносполуки з нітритом, наприклад, трет-бутилнітритом або подібним, з наступним обміном галогену, що може бути зручно виконано реакцією з галогенідом міді, переважно бромідом міді(II). 1 Сполуку формули VIII з Z у вигляді брому піддавали сполученню Судзукі зі сполукою 2 формули IV з одержанням сполуки IX, де символ R являється таким самим, як визначено для 4 5 6 сполуки формули VIII вище, і R , R , R і m являються такими самими, як визначено в загальній формулі Ia. Сполука формули IX при бромуванні дає сполуку формули X. Бромування може бути проведене за умови, як правило, застосовуваній в хімії органічного синтезу, з використанням бромуючих засобів. Відповідно до даного винаходу, бромування проводили з використанням брому. 1 1 Сполуку формули X піддавали сполученню Судзукі з R B(OH)2, де R визначений у загальній формулі Ia, що має точку приєднання на атомі вуглецю, з одержанням сполуки формули V, де 2 4 5 6 всі символи R , R , R , R і m являються такими самими, як визначено в сполуці формули IX, а 1 R визначений у загальній формулі Ia, що має точку приєднання на атомі вуглецю. Гідроліз складноефірного зв’язку сполуки формули V до сполуки формули VI проводиться по тій самій процедурі і при умовах реакції, як описано раніше. Сполуку формули VI, одержану таким чином, потім перетворювали на сполуку формули Ia з використанням способу, описаного вище в схемі 2 1. Групи, що попадають під R , можуть бути введені або перетворені з однієї на іншу для одержання необхідних груп, що попадають під сполуку формули Ia, на етапі сполуки формули V або також на наступних етапах. 2 На схемі 3 показано спосіб одержання сполуки формули VI, де R вибраний із групи, що 7 8 7a 7 7 8 1 9 7a 9 7a 7 включає (R )(R )N-, R С(=O)N(R )-, (R )(R )NC(=A )N(R )-, R OC(=O)N(R )-, R SO2N(R )-, ціано, нітро і галоген, з дибром-вмісної сполуки формули XI, де Ak являє собою алкільну групу. 2 7 8 7a 7 7 8 9 Сполука формули VI, де R вибраний з (R )(R )N-, R С(=O)N(R )-, (R )(R )NC(=O)N(R )-, 14 UA 112076 C2 7a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 9 7a 7 R OC(=O)N(R )-, R SO2N(R )-, ціано, нітро і галогену, може бути одержана, виходячи з дибромвмісної сполуки формули XI, наступним чином. Сполука XI може бути одержана відповідно до способу, представленого в J. Chem. Soc. Perkin Trans.: Organic and Biorganic chemistry (19721999), 1973, сторінки 1766 – 1770. Сполука формули XI при нітруванні дає сполуку XII, яка при відновленні нітрогрупи до аміногрупи дає сполуку формули XIII. Нітрування і подальше її відновлення можуть бути проведені при умовах відповідно до процедур, як правило, відомих або застосовуваних в хімії органічного синтезу. Відповідно до даного винаходу проводиться нітрування з використанням азотної кислоти і відновлення шляхом застосування порошку заліза та оцтової кислоти. 7 8 9 7 Сполуку формули XIII далі піддавали реакції з реагентами, вибраними з R L, R L, R L, де R , 7a 8 9 R , R і R визначені раніше, за винятком того, що являються воднем, а L являє собою галоген, 7a 7a 7a та/або з реагентами, вибраними з групи, що включає R C(=O)L, R N=C=O, R N=C=S та 7 8 7a 1 7a 7 7a 8 (R )(R )NC(=O)L, R A C(=O)L та R SO2L, де R , R і R визначені раніше для загальної 2 формули I або Ia, і L являє собою галоген, з одержанням сполуки формули XIV з R у вигляді 7 8 7a 7 7 8 1 9 7a 9 7a 7 7 1 (R )(R )N-, R C(=O)N(R )-, (R )(R )NC(=A )N(R )-, R OC(=O)NR -, R SO2N(R )-, R A - або 7a 2 2 7a 9 R C(=O)-. R у сполуці формули XIV, де R являє собою R OC(=O)NR -, зручно перетворювали 7 8 9 7 8 на (R )(R )NC(=O)N(R )- шляхом реакції з аміном формули (R )(R )NH у присутності придатної основи, такої як алкоксиди лужного металу або триетиламін, або з використанням аміду алюмінію [Tetrahedron 60 (2004) 3439-43] у неполярному органічному розчиннику, такому як толуол, або в полярному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Сполуку формули XIV або сполуку формули XII піддавали сполученню Судзукі з бороновою 1 1 кислотою формули R B(OH)2, де R являється таким самим, як визначено в загальній формулі Ia, при стандартних умовах сполучення Судзукі в присутності основи, вибраної з фосфату калію, карбонату калію і т.ін., і паладієвого каталізатора тетракіс(трифенілфосфін)паладія(0) у розчиннику, вибраному з води, етанолу, метанолу, толуолу і їхньої суміші в будь-якій придатній 1 пропорції, з одержанням сполуки формули XV, де визначення R є таким самим, як визначено в 2 7 8 7a 7 7 8 1 9 загальній формулі Ia, а R являє собою (R )(R )N-, R C(=O)N(R )-, (R )(R )NC(=A )N(R )-, 7a 9 7a 7 7 1 7a R OC(=O)NR -, R SO2N(R )-, R A -, R C(=O)- або нітро. Потім сполуку формули XV піддавали сполученню Судзукі зі сполукою формули IV з 1 4 5 6 одержанням сполуки формули V, де R , R , R , R і m являються таким самим, як визначено в 2 7 8 7a 7 7 8 1 9 загальній формулі Ia, і R являє собою (R )(R )N-, R C(=O)N(R )-, (R )(R )NC(=A )N(R )-, 7a 9 7a 7 7 1 7a R OC(=O)NR -, R SO2N(R )-, R A -, R C(=O)- або нітро. Сполучення Судзукі проводили відповідно до тієї ж процедури, як описано раніше. Сполуку формули V далі перетворювали на 2 сполуку формули VI застосуванням процедур, описаних вище. У сполуці формули V, де R являє собою нітро, нітрогрупа зазначеної сполуки може бути далі перетворена на ціано або галоген, за допомогою відомих способів перетворення функціональних груп. 2 На схемі 4 показано спосіб одержання сполуки формули VI, де R являє собою водень, з дибром-вмісної сполуки формули XI, де Ak являє собою алкільну групу. 1 1 Сполуку формули XI спочатку з'єднували з бороновою кислотою формули R B(OH)2, де R є таким самим, як визначено в загальній формулі Ia із точкою приєднання на атомі вуглецю, за допомогою сполучення Судзукі з одержанням сполуки формули XVI, яку потім піддавали 2 сполученню Судзукі зі сполукою формули IV для одержання сполуки формули V, де R являє 1 4 5 6 собою водень. Сполуку формули V перетворювали на сполуку формули VI, де R , R , R , R і m 2 являються такими самими, як визначено в загальній формулі Ia, а R являє собою водень, з 15 UA 112076 C2 використанням процедури, описаної раніше. 1 5 10 15 20 25 5 6 В іншому варіанті здійснення сполука формули V, де символи R , R , R і m являються таким 4 самими, як визначено в загальній формулі Ia; R вибраний із групи, що включає галоген, ціано, 7a 7 1 7a 9 7 8 7 8 1 9 R SO2-, R A -, (R )C(=O)N(R )-, (R )(R )N- і (R )(R )NC(=A )N(R )-; Ak є таким самим, як 2 визначено для сполуки формули II; і R являє собою метил, при бромуванні дає сполуку 1 5 6 формули XVII (схема 5). Сполука формули XVII, де символи R , R , R і m являються такими 4 самими, як визначено в загальній формулі Ia; і R вибраний із групи, що включає галоген, ціано, 7a 7 1 7a 9 7 8 7 8 1 9 R SO2-, R A -, (R )C(=O)N(R )-, (R )(R )N- і (R )(R )NC(=A )N(R )-; Ak визначений для сполуки 10 10 10 1 10 формули II, а L являє собою бром, при реакції з (R )NH2, (R )(алкіл)NH або R A H, де R є таким самим, як визначено для сполуки формули I та/або Ia, і подальший гідроліз 2 складноефірного зв’язку дають сполуку формули VI, де R являє собою алкіл (наприклад, 10 10 10 1 метил), заміщений (R )(H)N-, (R )(алкіл)N- або R A -. Синтез сполуки формули Ia зі сполуки формули VI проводили відповідно до тієї ж процедури та умов реакції, описаних раніше. Якщо 5 6 сполука формули V характеризується R = R = водень, то сульфонамідна група повинна бути захищена з використанням відповідної захисної групи, такої як N,Nдиметилформаміддиметилацеталь з одержанням сполуки формули XVIII, яку потім піддавали 10 10 10 1 10 реакції з (R )(H)N-, (R )(алкіл)N- або R A H, де R є таким самим, як визначено для сполуки формули I та/або Ia. Альтернативно, сполуки формули Ia, де всі замісники є такими самими, як описано для 2 загальної формули, за винятком того, що R вибраний з водню або необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, 7 8 пергалогеналкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, ціано, нітро, (R )(R )N-, 7a 7 7 8 1 9 7a 9 7a 8 7 1 7a R C(=O)N(R )-, (R )(R )NC(=A )N(R )-, R OC(=O)NR -, R SO2N(R )-, R A - або R C(=O)-, можуть бути одержані виходячи зі сполук, представлених загальною формулою (a), як представлено в наступній схемі 6. 16 UA 112076 C2 5 10 15 Сполуки формули (a) і (f) одержували шляхом застосування процедури, описаної в 2 літературі, такій як Bioorganic chemistry, 22, 387-394 (1994). Сполуку формули (a), де символ R вибраний з водню або необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, пергалогеналкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, ціано або нітро, захищали з використанням N,N-диметилформамідацеталю з одержанням сполуки формули (b). Захист можна здійснити з використанням процедури, приведеної в літературі, такій як EP 1790640. Відповідно до даного винаходу захист здійснювали з використанням N,N-диметилформаміддиметилацеталю в присутності DMF. Сполуку формули (b) піддавали реагуванню з дисульфідом вуглецю і диброметаном у присутності основи, такої як карбонат калію, трет-бутоксид калію або подібне, у розчиннику, такому як ацетон або подібне, з утворенням дитіетанового кільця, представленого формулою (c). 1 1 Сполуку формули (c) далі піддавали реакції з R -H, де R являє собою гетероцикл ‘A’ із точкою приєднання на атомі азоту; тобто , де A являє собою 3 - 10-членну необов'язково заміщену гетероциклічну 17 UA 112076 C2 5 10 15 20 25 кільцеву систему, що містить від одного до трьох гетероатомів/груп, таких як S, N, O, C(=O) або C(=S); де гетероциклічне кільце необов'язково може бути далі анельовано циклоалкільними, гетероциклільними, арильними або гетероарильними кільцевими системами з одержанням сполуки формули (d). Сполуку формули (d) далі циклізували з одержанням сполуки формули (e). Відповідно до даного винаходу проводили циклізацію шляхом реагування сполуки (d) з етилйодацетатом у присутності основи, такої як карбонат калію або подібне. 1 Гідроліз сполук формули (e) давав сполуку формули VI з R , вибраним як гетероцикл, 2 4 приєднаний через атом азоту, R , R і m визначені раніше для загальної формули Ia або I, і Ak являє собою алкільну групу. Гідроліз може бути проведений відповідно до стандартної процедури, звичайно застосовуваної в хімії органічного синтезу або добре відомої з рівня техніки, з реагентами, такими як гідроксид натрію, гідроксид калію і гідроксид літію, у розчинниках, таких як спирт або THF, або подібне. Переважно гідроліз проводять з використанням водяного розчину гідроксиду натрію і етанолу. Сполуки формули VI, одержані 1 таким чином, далі перетворювали на сполуку формули Ia, де R являє собою гетероцикл, з'єднаний через атом азоту, з використанням способу, описаного вище. 2 У сполуці формули Ia, де R являє собою нітро, нітрогрупа зазначеної сполуки може бути 7 8 7a 7 7 8 1 9 7a 9 далі перетворена на (R )(R )N-, R C(=O)N(R )-, (R )(R )NC(=A )N(R )-, R OC(=O)NR -, 7a 8 R SO2N(R )- з використанням відомих способів перетворення функціональних груп. Сполука формули (f), де азот у сульфонамідній функціональній групі містить відмінні від водню замісники його, може бути аналогічно перетворена на сполуку формули VI відповідно до хімічної реакції, описаної для перетворення сполуки формули (a) на сполуку формули VI, однак, для такого перетворення не потрібен захист сульфонамідної функціональної групи, як показано в схемі 6. Відповідно до іншої ознаки даного винаходу сполуки загальної формули Ib, де всі символи описані раніше, одержували способом, описаним нижче в схемі 7. 18 UA 112076 C2 5 10 15 20 Сполука формули Ib може бути одержана виходячи зі сполуки, представленої загальною 1 2 a формулою (ii), де R , R і R являються такими самими, як визначено для загальної формули I b або Ib, і R являє собою алкіл або -O-алкіл; який у свою чергу може бути одержаний шляхом застосування процедур, описаних у літературі, таких як Tetrahedron Letters 2005, 46, 4539-4542, WO2005105789, Tetrahedron Letters 2010, 51, 1693-1695; J. Org. Chem. 2009, 74(2), 903-905; Organic Letters 2007, 9(25), 5191-5194; Tetrahedron 2006, 62, 8243-8255, або способів, добре 2 відомих з рівня техніки. Групи, що попадають під R , можуть бути введені або трансформовані в придатну групу вибору в будь-якому з наступних етапів схеми 7 за допомогою загальних способів перетворення функціональних груп, відомих фахівцю у відповідній галузі. b Сполука формули (ii), де R = алкіл або O-алкіл, а інші символи являються такими самими, як визначено в загальній формулі Ib або I, при бромуванні може дати сполуку формули (iii). Бромування може бути проведене за умови відповідно до процедури, як правило, відомої в літературі, з використанням бромуючих засобів, таких як бром, N-бромсукцинімід, трибромід фосфору або подібне (Synlett 2002, 7, 1152-1154). Сполуку формули (iii), де всі символи являються таким самим, як визначено раніше в 4 5 6 загальній формулі Ib або I, піддають сполученню Судзукі зі сполукою формули IV, де R , R , R і m являються такими самими, як визначено для загальної формули Ib або I, з одержанням сполуки формули (v). Сполука формули (v), де R b представляє алкіл, являє собою сполуку 3 формули Ib, де R вибраний як алкільна група. Сполучення Судзукі може бути проведене при придатних умовах сполучення з бороновими кислотами і бороновими складними ефірами, що добре відомо з рівня техніки. Переважно реакція сполучення проводиться в суміші води, етанолу, метанолу і толуолу, у присутності основи, такої як фосфат калію, карбонат калію або 19 UA 112076 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 подібне, і з паладієвим каталізатором, таким як тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) при температурі приблизно 50 °C або вище. Боронова кислота, застосовувана в цій реакції, може бути одержана способами, добре відомими з рівня техніки, наприклад, гідролізом відповідного бороната. Боронати, як правило, комерційно доступні. Крім того, такі боронати також можуть бути одержані шляхом здійснення реагування відповідної йод- або бром-вмісної сполуки з алкіллітієвою сполукою, такою як бутиллітій, а потім шляхом здійснення реагування з боратним складним ефіром або способами, добре відомими з рівня техніки (WO200530715; EP1012142; Review article by N. Miyaura і A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2547). b Гідроліз складноефірного зв’язку сполуки формули (v), якщо R = O-алкіл, дає сполуку 1 2 4 5 6 формули (vi), де R , R , R , R , R і m визначені вище для сполук формули (iii) і (iv). Гідроліз складноефірного зв’язку можна проводити з використанням стандартних процедур, зазвичай застосовуваних у хімії органічного синтезу або добре відомих з рівня техніки, з реагентами, такими як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид літію або подібне, у розчинниках, таких як спирт, THF або подібне. Переважно для цієї реакції застосовується водяний розчин гідроксиду натрію і етанол. Сполука формули (vi), де всі символи являються такими самими, як визначено раніше, перетворюється на відповідний їй амід формули (vii) відповідно до умов, відомих для перетворення карбонових кислот на аміди. Реакція може бути проведена переважно з N,Oдиметилгідроксиламіну гідрохлоридом і триетиламіном у DMF з використанням реагентів, таких як 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімиду гідрохлорид (EDCI), бензотріазолу гідрат (HOBT) або подібного. 4 5 У випадку сполуки формули (vii), де R = R = водень, сульфонамідна група повинна бути захищена перед обробкою на інших етапах наступних реакцій для одержання сполуки формули Ib. Захист сульфонамідної групи може бути виконаний за умови, відомої фахівцю в даній галузі, або з використанням ідеї, представленої в Organic Preparations and Procedures International 2002, 37(5), 545-549. Відповідно до даного винаходу захист здійснювали з використанням N,Nдиметилформаміддиметилацеталю в присутності DMF з одержанням сполуки формули (viii). Здійснювали реагування сполуки формули (viii) або сполуки формули (vii), які не мають 3 1 3 потреби в захисті сульфонамідної групи, з реактивом Гріньяра R Mg , де R вибраний із групи, що включає необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений циклоалкіл і необов'язково заміщений гетероцикліл, де кожний із зазначеного необов'язково заміщеного циклоалкіла і необов'язково заміщеного гетероцикліла необов'язково анелюється або необов'язково з'єднується містковим 1 зв'язком, і X являє собою галоген, з одержанням сполуки формули Ib. Реакція може бути проведена при придатній умові, відомій фахівцю в даній галузі, або з використанням ідеї, представленої в J. Med. Chem., 2009, 52, 3377. 7 8 7 8 Альтернативно, проводили реагування сполуки формули (vi) з (R )(R )NH, (R )N(OR )H або 7 1 7 8 3 R A H, де R і R визначені у визначенні для R у загальній формулі Ib або I, з одержанням 5 6 сполуки формули Ib, де R і R являються такими самими, як визначено раніше в загальній 3 7 8 7 8 7 1 7 8 формулі I або Ib, і R вибраний із групи, що включає (R )(R )N-, (R )N(OR )- і R A -, де R і R 3 визначені у визначенні для R у загальній формулі Ib або I. Реакція може бути проведена відповідно до умов, відомих у перетворенні карбонових кислот на аміди і складні ефіри, як відомо фахівцю в даній галузі. Реакція може бути проведена в присутності придатних розчинників, наприклад, DMF, THF, галогенованого вуглеводню, такого як хлороформ і дихлорметан, ароматичного вуглеводню, такого як ксилол, бензол, толуол, або їхньої суміші, або подібне, у присутності придатної основи, такої як триетиламін, диізопропілетиламін, піридин або подібне, при температурі 0-50 °C з використанням реагентів, таких як 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімиду гідрохлорид (EDCI), 1,3-дициклогексилкарбодіімиду (DCC), і допоміжних реагентів, таких як 1-гідрокси-7-азабензотриазол (HOAT), гідроксибензотриазолу гідрат (HOBT) або подібне. 5 6 Сполука формули Ib, де R та/або R являють собою водень, може бути перетворена на 5 6 сполуку формули Ib, де R та/або R являються такими самими, як визначено в загальній формулі Ib, за винятком водню, шляхом реакції з відповідними алкілгалогенідами, алкенілгалогенідами, алкінілгалогенідами, алканоїлгалогенідами або ангідридами, арилгалогенідами або бороновими кислотами в присутності основи або з використанням відповідних умов, приведених у технічній літературі. Сполука формули Ic також може бути одержана з використанням придатного вихідного матеріалу шляхом використання хімії, представленої для сполук формули Ia і Ib вище. Вираз «кімнатна температура» означає будь-яку температуру, що варіює від приблизно 20 °C до приблизно 40 °C, за винятком випадків, коли воно конкретно згадується в описі. 20 UA 112076 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Проміжні сполуки і сполуки даного винаходу можна одержати в чистій формі способом, відомим per se, наприклад, дистиляцією розчинника у вакуумі і перекристалізацією залишку, одержаного з придатного розчинника, такого як пентан, диетиловий ефір, ізопропіловий ефір, хлороформ, дихлорметан, етилацетат, ацетон або їхні комбінації, або впливом на них одного зі способів очищення, такого як колонкова хроматографія (наприклад, флеш-хроматографія) на придатному матеріалі підкладці, такому як оксид алюмінію або силікагель, з використанням елюента, такого як дихлорметан, етилацетат, гексан, метанол, ацетон і їхні комбінації. Спосіб препаративної LC-MS також застосовується для очищення молекул, описаних у даному документі. Солі сполуки формули I можуть бути одержані шляхом розчинення сполуки в придатному розчиннику, наприклад, у хлорованому вуглеводні, такому як метилхлорид або хлороформ, або низькомолекулярний аліфатичний спирт, наприклад, етанол або ізопропанол, а потім обробкою бажаною кислотою або основою, як описано в Berge S.M. et al. «Pharmaceutical Salts, a review article in Journal of Pharmaceutical sciences volume 66, page 1-19 (1977)» і в довіднику властивостей фармацевтичних солей, вибору і застосування P.H.Einrich Stahland Camille G.wermuth, Wiley-VCH (2002). Переліки придатних солей також можна знайти в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, і Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2- 19 (1977). Наприклад, це може бути сіль лужного металу (наприклад, натрію або калію), лужноземельного металу (наприклад, кальцію) або сіль амонію. Сполуку даного винаходу або його композицію можна ефективно вводити як фармацевтично прийнятну кислотно-аддитивну, нейтралізовану основою або аддитивну сіль, утворену реакцією з неорганічними кислотами, такими як хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, хлорна кислота, азотна кислота, тіоціанова кислота, сірчана кислота і фосфорна кислота, і органічними кислотами, такими як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота і фумарова кислота, або реакцією з неорганічною основою, такою як гідроксид натрію, гідроксид калію. Перетворення на сіль здійснюється шляхом обробки сполуки у формі основи щонайменше стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Як правило, вільна основа розчиняється в інертному органічному розчиннику, такому як діетиловий ефір, етилацетат, хлороформ, етанол, метанол і т.ін., і додається кислота в подібному розчиннику. Суміш витримують при придатній температурі (наприклад, від 0 °C до 50 °C). Одержана в результаті сіль спонтанно осаджується або може бути виведена з розчину менш полярним розчинником. Стереоізомери сполук формули I даного винаходу можуть бути одержані стереоспецифічним синтезом або повторним розчиненням ахіральної сполуки з використанням оптично активного аміну, кислоти або комплексоутворюючого засобу, і відділенням діастереомерної солі/комплексу шляхом фракційної кристалізації або колонкової хроматографії. Вираз «проліки» означає похідні сполуки, при цьому похідні при введенні теплокровним тваринам, наприклад людям, перетворюється на сполуку (лікарський засіб). Ферментативне та/або хімічне гідролітичне розщеплення сполук даного винаходу відбувається таким чином, що вивільняється дана форма лікарського засобу (вихідний лікарський засіб у формі карбонової кислоти), і відщиплений фрагмент або фрагменти залишаються нетоксичними або метаболізують так, що утворюють нетоксичні метаболічні продукти. Наприклад, карбоновокислотна група може бути естерифікована, наприклад, метильною групою або етильною групою з утворенням складного ефіру. Якщо складний ефір уводиться суб'єкту, то складний ефір розщеплюється, ферментативно або неферментативно, з відновленням, з окислюванням або гідролітично, з відкриттям аніонної групи. Аніонна група може бути естерифікована фрагментами (наприклад, ацилоксиметиловими складними ефірами), які відщеплюються з одержанням проміжної сполуки, яка потім розкладається з одержанням активної сполуки. Проліки можуть бути одержані in situ при виділенні і очищенні сполук або шляхом здійснення окремої реакції очищеної сполуки з придатним дериватизуючим засобом. Наприклад, гідроксигрупи можуть бути перетворені на складні ефіри шляхом обробки карбонової кислоти в присутності каталізатора. Приклади спиртових фрагментів, що розщеплюються, проліків включають заміщені або незаміщені, розгалужені або нерозгалужені складноефірні фрагменти нижчих алкілів, наприклад, етилових складних ефірів, складних ефірів нижчих алкенілів, складних ефірів нижчих діалкіламінів і нижчих алкілів, наприклад, диметиламіноетилового складного ефіру, ауциламінових складних ефірів нижчого алкілу, ацилокси складних ефірів нижчого алкілу (наприклад, півалоїлоксиметилового складного ефіру), арилових складних ефірів, наприклад, фенілового складного ефіру, складних ефірів арил-нижчого алкілу, 21 UA 112076 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наприклад, бензилового складного ефіру, необов'язково заміщені, наприклад, метилом, галогеном або метокси замісниками, складних ефірів арилу і арил-нижчого алкілу, амідів, амідів нижчого алкілу, амідів нижчого діалкілу і гідроксиамідів. Модуляція нікотинових холінергічних рецепторів, зокрема α7, може забезпечувати ефективність у ряді когнітивних станів, від підпорогової уваги до уваги, а потім короткочасної, довгострокової пам'яті і пам'яті, що пізнає. Отже, даний винахід може знайти застосування в лікуванні і профілактиці безлічі хворобливих станів, включаючи, або по одному, або в комбінаціях, шизофренію, шизофреноподібний розлад, когнітивні розлади при шизофренії, короткочасний психотичний розлад, маревний розлад, шизоафективний розлад, індукований психотичний розлад, параноїдний розлад особистості, шизоїдний розлад особистості, шизотипічний розлад особистості, розлад дефіциту уваги, розлад дефіциту уваги і гіперактивність, депресія, маніакальна депресія, великий депресивний розлад, посттравматичний стресовий розлад, генералізований тривожний розлад, синдром Туретта, циклотимічний розлад, дистимічний розлад, агорафобію, панічний розлад (з агорафобією або без такої), фобії (включаючи соціальну фобію) і біполярні розлади (Thomsen MS et al., Curr. Pharm. Des., 2010, 16, 323-343; Peng ZZ et al., Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi, 2008, 25, 154-158; Young JW et al., Eur. Neuropsychopharmacol., 2007, 17, 145-155; Martin LF et al., Am. J. Med. Genet., B Neuropsychiatr. Genet., 2007, 144B, 611-614; Martin LF et al., Psychopharmacology (Berl), 2004, 174, 54-64; Feher A et al., Dement. Geriatr. Cogn. Dіsоrd., 2009, 28, 56-62; Wilens TE et al., Biochem. Pharmacol., 2007, 74, 1212-1223; Verbois SL et al., Neuropharmacology, 2003, 44, 224-233; Sanberg PR et al., Pharmacol. Ther., 1997, 74, 21-25). Холінергічна система, зокрема через nACh α7, як представляється, залучається до індукованого травматичним ушкодженням головного мозку психозу. Хронічне лікування нікотином, як показано, послабляє його. Таким чином, даний винахід також може знайти застосування в лікуванні дефіцитів холінергічного nACh α7 після травматичного ушкодження головного мозку (Bennouna M et al., Encephale, 2007, 33, 616-620; Verbois SL et al., Neuropharmacology, 2003, 44, 224-233). Модуляція нікотинових рецепторів ACh, зокрема, підтипу α7, також може допомогти доповнити експресію, що пригнічується, холінергічного рецептора і передачу як при деменції(ях), і також сповільнити розвиток захворювання шляхом відновлення комплексоутворення і інтерналізації α7-αβ1-42 при AD і синдромі Дауна (Nordberg A et al., Neurotox. Res., 2000, 2, 157-165; Haydar SN et al., Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 5247-5258; Deutsch SI et al., Clin. Neuropharmacol., 2003, 26, 277-283). Відповідно, даний винахід може знайти застосування в лікуванні і профілактиці безлічі хворобливих станів, включаючи, або по одному, або в комбінаціях, деменцію(ії) через хворобу Альцгеймера, деменцію з тільцями Леві, синдром Дауна, травму голови, удар, недостатню перфузію, хворобу Паркінсона, хворобу Хантінгтона, прионні захворювання, над’ядерний параліч, що прогресує, радіаційну терапію, пухлини головного мозку, нормотензивну гідроцефалію, субдуральну гематому, інфекцію вірусу імунодефіциту людини (HIV), дефіцит вітаміну, гіпотиреоз, лікарські засоби, спирт, свинець, ртуть, алюміній, важкі метали, сифіліс, хворобу Лайма, вірусний енцефаліт, грибкову інфекцію і криптококкоз (Zhao X et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 2001, 939, 179-186; Perry E et al., Eur. J. Pharmacol., 2000, 393, 215-222; Harrington CR et al., Dementia, 1994, 5, 215-228; Wang J et al., J. Neurosci. Res., 2010, 88, 807-815; Duris K et al., Stroke 2011, 42(12), 3530-6). Таким чином, даний винахід також може знайти застосування в профілактиці і мірах, що запобігають, безпосередньо після ідентифікації на ранній стадії нейродегенеративного захворювання, такого як хвороба Альцгеймера і хвороба Паркінсона. Модуляція нікотинових рецепторів ACh, зокрема, α4β2, α3β4 і α7, можуть бути використані в розробці терапевтичних засобів від нікотинової, каннабіноїдної залежності і для запобігання рецидивів. Отже, даний винахід може знайти застосування в профілактиці або терапії нікотинової залежності, каннабіноїдної залежності і у запобіганні рецидивів нікотинової або каннабіноїдної залежності. Крім того, даний винахід також може представляти альтернативну терапію для нереагуючих пацієнтів із залежністю, пацієнтів з непереносимістю побічних ефектів терапевтичних засобів проти залежності або тих, що потребують тривалих підтримуючих видів терапії (Kuzmin A et al., Psychopharmacology (Berl), 2009, 203, 99-108; Weiss RB et al., PLoS Genet., 2008, 4, e1000125; Solinas M et al., J. Neurosci., 2007, 27, 5615-5620; Ebbert JO et al., Patient. Prefer. Adherence, 2010, 4, 355-362). Даний винахід також може знайти застосування в лікуванні і профілактиці ряду болючих станів, включаючи, або по одному, або в комбінаціях, біль, що виникає від периферичної нервової системи (PNS), постдіабетичної невралгії (PDN), постгерпетичної невралгії (PHN), розсіяного склерозу, хвороби Паркінсона, болю в нижній частині спини, фіброміалгію, післяопераційний біль, гострий біль, хронічний біль, мононевропатію, первинний бічний склероз, 22 UA 112076 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 псевдобульбарний параліч, м'язовий параліч, що прогресує, бульбарний параліч, що прогресує, постполіомієлітний синдром, індуковану діабетом поліневропатію, гостру демієлінізуючу поліневропатію (синдром Гієна-Барре), гостру спинальну м'язову атрофію (хвороба ВерднігаГоффманна) і вторинну нейродегенерацію (Donnelly-Roberts DL et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 285, 777-786; Rowley TJ et al., Br. J. Anaesth., 2010, 105, 201-207; Bruchfeld A et al., J. Intern. Med., 2010, 268, 94-101). Даний винахід може знайти застосування в лікуванні і профілактиці плетори запалення і зв'язаних з болем станів, що залучають TNF-α, і, таким чином, у забезпеченні полегшення симптомів, або по одному, або в комбінаціях, ревматоїдного артриту, захворювань резорбції кістки, атеросклерозу, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, запалення, ракового болю, м'язової дегенерації, остеоартриту, остеопорозу, виразкового коліту, риніту, панкреатиту, спондиліту, синдрому гострої дихальної недостатності (ARDS), запалення суглобів, анафілаксії, ішемічно-реперфузійного ушкодження, розсіяного склерозу, церебральної малярії, септичного шоку, відторгнення пересадженої тканини, травми головного мозку, синдрому токсичного шоку, інфекції вірусу герпесу (HSV-1 і HSV-2), інфекції лишаю, що оперізує, сепсису, лихоманки, міалгії, астми, увеїту, контактного дерматиту, зв'язаного з ожирінням захворювання і ендотоксикозу (Giebelen IA T et al., Shock, 2007, 27, 443-447; Pena G et al., Eur. J. Immunol., 2010, 40, 2580-2589). Таким чином, даний винахід, крім того, відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуки загальної формули (I), як визначено вище, їх таутомерні форми, їх стереоізомери, їх аналоги, їх проліки, їх ізотопно заміщені аналоги, їх метаболіти, їх фармацевтично прийнятні солі, їх поліморфи, їх сольвати, їх оптичні ізомери, їх клатрати і їх спільні кристали в комбінації зі звичайними фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами і т.ін. Фармацевтично прийнятний носій (або допоміжний засіб) переважно являє собою засіб, який є хімічно інертним щодо сполуки даного винаходу і який не виявляє несприятливі побічні ефекти або токсичність при умовах застосування. Такі фармацевтично прийнятні носії переважно включають сольовий розчин (наприклад, 0,9% сольовий розчин), Cremophor EL (який є похідним касторової олії і етиленоксиду, і доступний від Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) (наприклад, 5% Cremophor EL/5% етанол/90% сольовий розчин, 10% Cremophor EL/90% сольовий розчин або розчин 50% Cremophor EL/50% етанол), пропіленгліколь (наприклад, 40% пропіленгліколь/10% етанол/50% вода), поліетиленгліколь (наприклад, 40% PEG 400/60% сольовий розчин) і спирт (наприклад, 40% етанол/60% вода). Переважним фармацевтичним носієм є поліетиленгліколь, такий як PEG 400, і особливо композиція, що містить 40% PEG 400 і 60% води або сольового розчину. Вибір носія буде визначатися частково конкретною вибраною сполукою, а також конкретним способом, застосовуваним для введення композиції. Отже, існує широке розмаїття підходящих сполук фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу. Наступні сполуки для перорального, аерозольного, парентерального, підшкірного, внутрішньовенного, внутрішньоартеріального, внутрішньом'язового, внутрішньоперитонеального, ректального і вагінального введення являються винятково ілюстративними, а не обмежуючими. Фармацевтичні композиції можуть бути введені парентерально, наприклад, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, підшкірно, внутрішньошкірно, інтратекально або внутрішньом’язово. Таким чином, даний винахід відноситься до композицій для парентерального введення, які містять розчин сполуки відповідно до даного винаходу, розчиненого або суспендованого в прийнятному носії, що підходить для парентерального введення, включаючи водні і неводні, ізотонічні стерильні ін'єкційні розчини. Загалом, вимоги до ефективних фармацевтичних носіїв для парентеральних композицій добре відомі фахівцям у даній галузі. Див. Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker і Chalmers, eds., сторінки 238-250 (1982), і ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., сторінки 622-630 (1986). Такі композиції включають розчини, що містять антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні фактори і розчини, що роблять склад ізотонічним із кров'ю цільового реципієнта, а також водні і неводні стерильні суспензії, що можуть включати суспендуючі засоби, солюбілізатори, згущувачі, стабілізатори і консерванти. Сполука може бути введена у фізіологічно прийнятному розріджувачі у фармацевтичному носії, такому як стерильна рідина або суміш рідин, що включають воду, сольовий розчин, водяну декстрозу і розчини споріднених цукрів, спирт, такий як етанол, ізопропанол (наприклад, у місцевих застосуваннях) або гексадециловий спирт, гліколі, такі як пропіленгліколь або поліетиленгліколь, диметилсульфоксид, кеталі гліцерину, такі як 2,2-диметил-1,3-діоксолан-4 23 UA 112076 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метанол, ефіри, такі як полі(етиленгліколь) 400, олію, жирну кислоту, складний ефір або гліцерид жирної кислоти, або ацетильований гліцерид жирної кислоти, з додаванням або без додавання фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини, такої як мило або детергент, суспендуючого засобу, такого як пектин, карбомери, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза або карбоксиметилцелюлоза, або емульгуючих засобів і інших фармацевтичних допоміжних засобів. Олії, застосовні в парентеральних складах, включають нафтові, тваринні, рослинні та синтетичні олії. Конкретні приклади олій, застосовних у таких сполуках, включають арахісову, соєву, сезамову, бавовняну, кукурудзяну, маслинову, вазелінову і мінеральну олію. Придатні жирні кислоти для застосування в парентеральних сполуках включають олеїнову кислоту, стеаринову кислоту і ізостеаринову кислоту. Етилолеат і ізопропілміристат являються прикладами придатних складних ефірів жирних кислот. Придатні мила для застосування в парентеральних складах включають солі жирних кислот і лужного металу, амонію і триетаноламіну, а придатні детергенти включають (a) катіонні детергенти, такі як, наприклад, диметилдиалкіламонію галогеніди і алкілпіридинію галогеніди, (b) аніонні детергенти, такі як, наприклад, алкіл-, арил- і олефінсульфонати, алкіл-, олефін-, ефір- і моногліцеридсульфати і сульфосукцинати, (c) неіонні детергенти, такі як, наприклад, аміноксиди жирних кислот, алканоламіди жирних кислот і сополімери поліоксиетилену і поліпропілену, (d) амфотерні детергенти, такі як, наприклад, алкіл-β-амінопропіонати і 2алкілімидазолінові четвертинні амонієві солі, і (e) їх суміші. Парентеральні склади, як правило, будуть містити від приблизно 0,5% або менше до приблизно 25% або більше за вагою сполуки, відповідно до даного винаходу, у розчині. Можуть використовуватися консерванти і буфери. Для мінімізації або усунення подразнення на ділянці ін'єкції такі композиції можуть містити одну або кілька неіонних поверхнево-активних речовин з гідрофільно-ліпофільним балансом (HLB) від приблизно 12 до приблизно 17. Кількість поверхнево-активної речовини в таких складах, як правило, буде варіювати від приблизно 5% до приблизно 15% за вагою. Придатні поверхнево-активні речовини включають складні ефіри поліетиленсорбітану і жирних кислот, такі як сорбітанмоноолеат і високомолекулярні аддукти етиленоксиду з гідрофобною основою, утворені шляхом конденсації пропіленоксиду з пропіленгліколем. Парентеральні склади можуть бути представлені в закупорених контейнерах з однією дозою або декількома дозами, такими як ампули і флакони, і можуть зберігатися у висушеному сублімацією (ліофілізованому) стані, що вимагає лише додавання стерильного рідкого допоміжного засобу, наприклад, води, для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням. Екстемпоральні ін'єкційні розчини і суспензії можуть бути одержані зі стерильних порошків, гранул і таблеток. Місцеві склади, включаючи застосовувані для трансдермального вивільнення лікарського засобу, добре відомі фахівцям у даній галузі і являються прийнятними в контексті даного винаходу для нанесення на шкіру. Склади, що підходять для перорального введення, можуть складатися з (a) рідких розчинів, таких як ефективна кількість сполуки, відповідно до даного винаходу, розведених у розріджувачах, таких як вода, сольовий розчин або апельсиновий сік; (b) капсул, саше, таблеток, льодяників і пастилок, кожне з яких містить задану кількість сполуки відповідно до даного винаходу у вигляді твердих речовин або гранул; (c) порошків; (d) суспензій у відповідній рідині і (e) придатних емульсій. Рідкі сполуки можуть включати розріджувачі, такі як вода і спирти, наприклад, етанол, бензиловий спирт і поліетиленовий спирт, або з додаванням, або без додавання фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини, суспендуючого засобу або емульгуючого засобу. Капсульні форми можуть бути звичайного твердого або м'якого желатинового типу, що містять, наприклад, поверхнево-активні речовини, мастильні засоби та інертні заповнювачі, такі як лактоза, сахароза, фосфат кальцію і кукурудзяний крохмаль. Таблетовані форми можуть включати одне або декілька з лактози, сахарози, маніту, кукурудзяного крохмалю, картопляного крохмалю, альгінової кислоти, мікрокристалічної целюлози, гуміарабіку, желатину, гуарової смоли, колоїдного діоксиду кремнію, кроскармелози натрію, тальку, стеарату магнію, стеарату кальцію, стеарату цинку, стеаринової кислоти та інших наповнювачів, барвників, розріджувачів, буферних засобів, засобів для розпаду, зволожуючих засобів, консервантів, ароматизуючих засобів і фармакологічно сумісних наповнювачів. Лікарські форми у вигляді льодяників можуть містити інгредієнт-сполуку в смаковому засобі, як правило, у сахарозі і гуміарабіку або трагаканті, а також пастилки, що містять сполуку відповідно до даного винаходу в інертній основі, такій як желатин і гліцерин, або сахарозі і гуміарабіку, емульсії, гелі і т.ін. містять, додатково до сполуки відповідно до даного винаходу такі наповнювачі, які відомі з рівня техніки. 24 UA 112076 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполука відповідно до даного винаходу, окремо або в комбінації з іншими придатними компонентами, може бути включено в аерозольні склади, що підлягають введенню шляхом інгаляції. Сполуку або епімер відповідно до даного винаходу переважно поставляють в подрібненій формі разом з поверхнево-активною речовиною і пропелентом. Як правило, процентні співвідношення сполук відповідно до даного винаходу можуть складати від приблизно 0,01% до приблизно 20% за вагою, від переважно приблизно 1% до приблизно 10% за вагою. Поверхнево-активна речовина, звичайно, повинна бути нетоксичною і переважно розчинною у пропеленті. Типовими з таких поверхнево-активних речовин являються складні ефіри або часткові складні ефіри жирних кислот, що містять від 6 до 22 атомів вуглецю, таких як капронова, октанова, лауринова, пальмітинова, стеаринова, лінолева, ліноленова, олестерова та олеїнова кислоти, з аліфатичним багатоатомним спиртом, або їх циклічний ангідрид. Можуть використовуватися змішані складні ефіри, такі як змішані або природні гліцериди. Поверхневоактивна речовина може складати від приблизно 0,1% до приблизно 20% за вагою композиції, переважно від приблизно 0,25% до приблизно 5%. Для балансу композиції, як правило, застосовується пропелент. При бажанні також може бути включений носій, наприклад, лецитин, для внутрішньоназальної доставки. Такі аерозольні сполуки можуть бути поміщені в прийнятні пропеленти, що знаходяться під тиском, такі як дихлордифторметан, пропан, азот і т.ін. Вони також можуть бути складені у вигляді фармацевтичних продуктів для препаратів, що не знаходяться під тиском, наприклад, у небулайзері або атомізаторі. Такі аерозольні сполуки можуть використовуватися для розпилення на слизуватій. Крім того, сполука, відповідно до даного винаходу, може бути включена в супозиторії шляхом змішування з різноманітними основами, такими як емульгуючі основи або розчинні у воді основи. Сполуки, що підходять для вагінального введення, можуть бути представлені як песарії, тампони, креми, гелі, пасти, пінки або аерозольні склади які містять, окрім інгредієнтасполуки, такі носії, які, як відомо з рівня техніки, являються придатними. Концентрація сполуки у фармацевтичних сполуках може варіювати, наприклад, від менше ніж приблизно 1% до приблизно 10%, від 20% до 50% або більше за вагою, і може бути вибрана, головним чином, у залежності від об'ємної рідини і в’язкостей відповідно до конкретного вибраного шляху введення. Наприклад, типова фармацевтична композиція для внутрішньовенної інфузії може бути виконана із вмістом 250 мл стерильного розчину Рингера і 100 мг щонайменше однієї сполуки відповідно до даного винаходу. Ефективні способи одержання сполук, що вводяться парентерально, відповідно до даного винаходу, будуть відомі або очевидні фахівцям у даній th галузі та описані більш докладно, наприклад, у Remington’s Pharmaceutical Science (17 ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985). Фахівцю в даній галузі буде очевидно, що, крім вищеописаних фармацевтичних композицій, сполука, відповідно до даного винаходу, може бути складена як комплекси включення, такі як циклодекстринові комплекси включення, або ліпосоми. Ліпосоми можуть слугувати для націлювання сполуки відповідно до даного винаходу на конкретну тканину, таку як лімфоїдна тканина або ракові клітини печінки. Ліпосоми також можуть застосовуватися для збільшення періоду напіввиведення сполуки відповідно до даного винаходу. Для одержання ліпосом доступними є багато способів, описаних, наприклад, у Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 467 (1980), і в патентах США №№ 4235871, 4501728, 4837028 і 5019369. Сполуки або фармацевтичні композиції застосовуються у варіанті здійснення для лікування та/або профілактики захворювань або розладу, або стану, таких як хвороба Альцгеймера (AD), помірне когнітивне порушення (MCI), сенильна деменція, судинна деменція, деменція при хворобі Паркінсона, розлад дефіциту уваги, розлад дефіциту уваги і гіперактивність (ADHD), деменція, асоційована з тільцями Леві, комплекс AIDS-деменції (ADC), хвороба Піка, деменція, асоційована з синдромом Дауна, хвороба Хантінгтона, дефіцити когнітивних функцій, асоційовані з травматичним ушкодженням головного мозку (TBI), зниження когнітивних функцій, асоційоване з ударом, нейропротекторна дія після удару, дефіцити когнітивної і сенсомоторної фільтрації, асоційовані із шизофренією, дефіцити когнітивних функцій, асоційовані з біполярним розладом, когнітивні порушення, асоційовані з депресією, гострий біль, післяхірургічний або післяопераційний біль, хронічний біль, запалення, запальний біль, невропатичний біль, припинення паління, потреба росту нових кровоносних судин, асоційована з загоєнням рани, потреба росту нових кровоносних судин, асоційована з васкуляризацією шкірного трансплантата і недоліком кровообігу, артрит, ревматоїдний артрит, псоріаз, хвороба Крона, виразковий коліт, паучит, запальне захворювання кишечнику, целіакія, періодонтит, саркоїдоз, панкреатит, відторгнення трансплантованих органів, гостре імунне захворювання, асоційоване з трансплантацією органа, хронічне імунне захворювання, асоційоване з трансплантацією органа, 25 UA 112076 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 септичний шок, синдром токсичного шоку, септичний синдром, депресія і ревматоїдний спондиліт. В іншому варіанті здійснення фармацевтичні композиції застосовуються для лікування та/або профілактики захворювань або розладу, або стану, класифікованого або діагностованого як велике або мале нейрокогнітивні розлади або розлади, що виникають через нейродегенерації. Даний винахід також відноситься до способу введення сполуки формули I, визначеної вище, у комбінації з лікарськими препаратами, застосовуваними при лікуванні розладу дефіциту уваги і гіперактивності, шизофренії та інших когнітивних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, деменція при хворобі Паркінсона, судинна деменція або деменція, асоційована з тільцями Леві, травматичне ушкодження головного мозку, або на додаток до них. Даний винахід також відноситься до способу введення сполуки формули I, визначеного вище, у комбінації з інгібіторами ацетилхолінестерази, лікарськими засобами, що модифікують захворювання або біологічними препаратами для нейродегенеративних розладів, дофамінергічними лікарськими засобами, антидепресантами, типовим або атиповими антипсихотичним засобом, або як доповнення до них. Отже, сполука формули I застосовується для запобігання або лікування розладу, опосередкованого нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами. Такі сполуки можуть бути введені суб'єкту, що страждає таким розладом або сприйнятливому до таких розладів, у терапевтично ефективній кількості. Сполуки, зокрема, застосовуються в способі лікування ссавця зі станом, при якому модуляція активності нікотинового ацетилхолінового рецептора приносить терапевтичну користь, при цьому спосіб здійснюється шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули I суб'єкту, що страждає таким розладом або сприйнятливий до нього. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуки загальної формули (I), як визначено вище, їх таутомерні форми, їх стереоізомери, їх аналоги, їх ізотопи, їх фармацевтично прийнятні солі, їх поліморфи, їх сольвати, їх оптичні ізомери в комбінації зі звичайними фармацевтично застосовними носіями, розріджувачами і т.ін., для застосування в будь-якому зі способів, описаних у даному документі. Сполуки даного винаходу можуть бути введені в дозі, достатній для лікування захворювання, стану або розладу. Такі дози відомі з рівня техніки (див., наприклад, the Physicians’ Desk Reference (2004)). Сполуки можуть бути введені з використанням методик, таких як описані, наприклад, в Wasserman et al., Cancer, 36, pp. 1258-1268 (1975) і Physicians’ Desk Reference, 58th ed., Thomson PDR (2004). Підходящі дози і режими дозування можуть бути визначені традиційними методиками визначення діапазону, відомими фахівцям у даній галузі. Як правило, лікування починається з більш дрібних дозувань, що менше оптимальної дози сполуки відповідно до даного винаходу. Потім, дозування збільшується невеликими кроками до досягнення оптимального ефекту за даних обставин. Даний спосіб може передбачати введення від приблизно 0,1 мкг до приблизно 50 мг щонайменше однієї сполуки відповідно до даного винаходу на кг ваги тіла індивідуума. Для 70-кг пацієнта будуть частіше застосовуватися дозування від приблизно 10 мкг до приблизно 200 мг сполуки відповідно до даного винаходу, у залежності від фізіологічної реакції пацієнта. Як приклад, а не для обмеження даного винаходу, доза фармацевтично активного засобу(засобів), описаного в даному документі, для способів лікування або запобігання захворювання або стану, описаного вище, може складати від приблизно 0,001 до приблизно 1 мг/кг ваги тіла суб'єкта на добу, наприклад, приблизно 0,001 мг, 0,002 мг, 0,005 мг, 0,010 мг, 0,015 мг, 0,020 мг, 0,025 мг, 0,050 мг, 0,075 мг, 0,1 мг, 0,15 мг, 0,2 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг або 1 мг/кг ваги тіла на добу. Доза фармацевтично активного засобу(засобів), описаного в даному документі для описаних способів, може складати від приблизно 1 до приблизно 1000 мг/кг ваги тіла суб'єкта, що підлягає лікуванню, на добу, наприклад, приблизно 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 0,020 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг або 1000 мг/кг ваги тіла на добу. Відповідно до варіантів здійснення даний винахід відноситься до способів лікування, запобігання, полегшення та/або пригнічення стану, модульованого нікотиновим ацетилхоліновим рецептором, що передбачає введення сполуки формули (I) або її солі. Вирази «лікувати», «запобігати», «полегшувати» і «інгібувати», а також однокореневі слова, як використовується в даному документі, не припускають обов'язкове 100% або повне лікування, запобігання, полегшення або пригнічення. Скоріше, існують ступені лікування запобігання, полегшення і пригнічення, що варіюють, які фахівець у даній галузі визнає як такі, 26 UA 112076 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 що сприяють потенційній користі або терапевтичному ефекту. У цьому відношенні, способи, відповідно до даного винаходу, можуть забезпечувати будь-яке значення будь-якого рівня лікування, запобігання, полегшення або пригнічення розладу у ссавця. Наприклад, розлад, включаючи його симптоми або стани, може бути зменшено, наприклад, на 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% або 10%. Крім того, лікування, запобігання, полегшення або пригнічення, забезпечені способом відповідно до даного винаходу можуть передбачати лікування, запобігання, полегшення або пригнічення одного або декількох станів або симптомів розладу, наприклад, рака. Також, для цілей даного винаходу, «лікування», «запобігання», «полегшення» або «пригнічення» може охоплювати затримку прояву розладу або його симптому, або стану. Відповідно до даного винаходу вираз «суб'єкт» включає «тварину», що у свою чергу включає ссавця, такого як, без обмеження, із ряду Rodentia, такого як миші, і з ряду Lagomorpha, такого як кролики. Переважним є те, що ссавці належать ряду Carnivora, включаючи Felines (кішки) і Canines (собаки). Більш переважним є те, що ссавці належать ряду Artiodactyla, включаючи Bovines (корови) і Swine (свині), або ряду Perssodactyla, включаючи Equines (коні). Найбільш переважним є те, що ссавці належать до рядів Primates, Ceboids або Simoids (мавпи) або ряду Anthropoids (люди і людиноподібні мавпи). Особливо переважним ссавцем є людина. Далі приведені абревіатури, застосовувані в даному описі, і їх значення. ACh: ацетилхолін. AD: хвороба Альцгеймера. ADC: комплекс AIDS-деменція. ADHD: розлад дефіциту уваги і гіперактивність. AIDS: синдром придбаного імунного дефіциту. ARDS: синдром гострої дихальної недостатності. DCC: 1,3-дициклогексилкарбодіїмид. DCE: дихлоретан. DCM: дихлорметан. DIPEA: диізопропілетиламін DLB: деменція з тільцями Леві. DMF: N,N-диметилформамід. EDCI: 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмиду гідрохлорид. FLIPR: пристрій зчитування планшетів для візуалізації флуоресценції. HATU: 2-(1H-7-азабензотріазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуроній гексафторфосфат. HBSS: збалансований сольовий розчин Хенкса. HEPES: 4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-етансульфонова кислота. HМGВ: рамка групи з високою рухливістю. HOAT: 1-гідрокси-7-азабензотриазол. HOBT: гідроксибензотриазолу гідрат. HPLC: високоефективна рідинна хроматографія. IL: інтерлейкіни. LDT: латеродорсальне тегментальне ядро. LGIC: керовані лігандом іонні канали. MCI: помірне когнітивне порушення. NBS: N-бромсукцинімід. NCS: N-хлорсукцинімід. NIS: N-йодсукцинамід. NNRs: нейроні нікотинові рецептори ACh. PAM: позитивна алостерична модуляція. PD: хвороба Паркінсона. PDN: постдіабетична невралгія. PHN: постгерпетична невралгія. PMBO: п-метоксибензилокси. PNS: периферична нервова система. TBI: травматичне ушкодження головного мозку. THF: тетрагідрофуран. TLC: тонкошарова хроматографія. TMS: тетраметилсилан. TNF-α: фактор некрозу пухлини альфа. VTA: вентральна область покришки. α7 nACh: субодиниця α7 нікотинового ацетилхолінового рецептора. 27 UA 112076 C2 5 Наступні приклади представлені для подальшої ілюстрації даного винаходу і, отже, не повинні тлумачитися, як яким-небудь чином обмежуючі обсяг даного винаходу. Усі спектри 1 HЯМР визначали в зазначених розчинниках, і хімічні зсуви виражаються в одиницях δ слабкого поля від тетраметилсилану (TMS) як внутрішнього стандарту, і константи міжпротонної взаємодії виражаються в герцах (Гц). Приклад 1: Одержання 4-(5-(4-хлорфеніл)-4-метил-2-пропіонілтіофен-3іл)бензолсульфонамід (сполука 1) Етап 1: Метил-3-бром-5-(4-хлорфеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилату (1a) 10 15 20 25 30 35 40 45 До розчину метил-5-(4-хлорфеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилату (отриманого відповідно до процедури, описаної в WO 2007092751, 4,0 г, 15,0 ммоль), що збовтують, у хлороформі (50 мл) при 25 °C додавали хлорид цинку (2,06 г, 15,0 ммоль) з наступним додаванням брому (2,64 г, 0,85 мл, 16,5 ммоль) крапля за краплею в атмосфері азоту. Отриману в результаті суміш збовтували при 60-65 °C протягом 1,5 години. За ходом реакції спостерігали за допомогою TLC. Реакційну суміш охолоджували до 0 °C та гасили водою (30 мл). Отриманий у результаті органічний шар промивали 10% водним розчином бікарбонату натрію (2 x 50 мл) і сушили над безводним Na2SO4. Розчинник в органічному шарі випарювали при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який потім очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100-200 меш) з використанням 3% етилацетату в гексанах у якості елюенту з одержанням титульної сполуки (2,2 г, 42,53%). MS: маса/заряд 345 (M+1). 1 HЯМР (CDCl3, 400 MГц): δ 7,43 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (d, J=8,4 Гц, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). Сполуки, приведені нижче, одержували процедурою, подібною описаній вище для сполуки «1a» з відповідними варіаціями реагуючих речовин, реакційних умов і кількостей реагентів. 2a. Метил-3-бром-5-(2-хлорфеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилат MS: маса/заряд 345 (M+1). 4a. Метил-3-бром-5-(4-фторфеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилат MS: маса/заряд 330 (M+1). 11a. Метил-3-бром-5-(4-(трет-бутил)феніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилат MS: маса/заряд 368 (M+1). 17a. Метил-3-бром-5-(3,4-дихлорфеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилат MS: маса/заряд 381 (M+1). 18a. Метил-3-бром-5-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилат MS: маса/заряд 381 (M+1). 19a. Метил-3-бром-5-(2,4-дифторфеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилат MS: маса/заряд 370 (M+23). 20a. Метил-3-бром-5-(3-хлор-4-фторфеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилат MS: маса/заряд 365 (M+1). 21a. Метил-3-бром-5-(3-хлор-4-метоксифеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилат MS: маса/заряд 377 (M+1). 47a. Етил-3-бром-5-(3,4-дифторфеніл)-4-метилтіофен-2-карбоксилат MS: маса/заряд 384 (M+23). Етап 2: Етил-5-(4-хлорфеніл)-4-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)тіофен-2-карбоксилат (1b) 28