Дермальна плівкоутворювальна рідка композиція для вивільнення ліків у шкіру

Номер патенту: 97134

Опубліковано: 10.01.2012

Автори: Маілланд Федеріко, Лєгора Мікела

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Застосування:

(a) хітозану, водорозчинної похідної хітозану або її фізіологічно прийнятної солі,

(b) принаймні фармацевтичного або косметичного активного інгредієнта та

(c) принаймні одного леткого розчинника, для виготовлення рідкої композиції, що утворює дермальну плівку після нанесення на шкіру після випаровування леткого розчинника (с), яке відрізняється тим, що згадана композиція доставляє згаданий активний інгредієнт на поверхню шкіри.

2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що компонент а) присутній у кількості від 0,1 до 10 ваг. % відносно загальної ваги композиції.

3. Застосування за п. 2, яке відрізняється тим, що компонент а) присутній у кількості від 0,2 до 5 ваг. %, краще від 0,25 до 2,0 % відносно загальної ваги композиції.

4. Застосування за пп. 1-3, яке відрізняється тим, що згаданою водорозчинною похідною хітозану є гідроксипропілхітозан.

5. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що компонент b) вибирають з кортикостероїдів, імуностимуляторів, імунодепресантів, противірусних засобів, цитостатиків, мікостатичних засобів, антибіотиків, антипсоріазних агентів, кератолітиків, ретиноїдів, консервантів, засобів проти комах, антиоксидантів, рослинних екстрактів або їх комбінацій.

6. Застосування за п. 5, яке відрізняється тим, що компонент b) є одним або більше з групи, яка має у своєму складі беклометазон дипропіонат, клобетазол, піроктон та його солі, циклопірокс та його солі, тербінафін та його солі, клімбазол, толнафтат, клотримазол, циклоспорин, іміхімод, ацикловір, кальципотріол, тазаротен, саліцилову кислоту, рослинний екстракт Tarconanthus camphoratus та/або Melaleuca alternifolia.

7. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що компонент b) присутній у кількості від 0,001 до 15 ваг. %, краще від 0,2 до 10 ваг. %, найкраще від 0,4 до 5,0 % відносно загальної ваги композиції.

8. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що компонент с) є нижнім алканолом.

9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що нижнім алканолом є етанол або ізопропанол.

10. Застосування за пп. 8 і 9, яке відрізняється тим, що вода є співрозчинником.

11. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що згадана рідка композиція містить звичні наповнювачі та/або ад'юванти.

12. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що згадана рідка композиція є придатною для обробки станів та захворювань шкіри, таких як лупа, екзема, атопічний дерматит, псоріаз, мікози, різнокольоровий лишай (pityriasis versicoloi) та інші інфекції.

13. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що згадана рідка композиція має форму, придатну для нанесення на оголену або покриту волоссям шкіру, шкіру голови, зовнішні статеві органи, попрілі ділянки, зони між пальцями.

14. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що згадана рідка композиція має форму розчину, емульсії або суспензії.

15. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що згадану рідку композицію наносять розпилюванням.

Текст

1. Застосування: (a) хітозану, водорозчинної похідної хітозану або її фізіологічно прийнятної солі, (b) принаймні фармацевтичного або косметичного активного інгредієнта та (c) принаймні одного леткого розчинника, для виготовлення рідкої композиції, що утворює дермальну плівку після нанесення на шкіру після випаровування леткого розчинника (с), яке відрізняється тим, що згадана композиція доставляє згаданий активний інгредієнт на поверхню шкіри. 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що компонент а) присутній у кількості від 0,1 до 10 ваг. % відносно загальної ваги композиції. 3. Застосування за п. 2, яке відрізняється тим, що компонент а) присутній у кількості від 0,2 до 5 ваг. %, краще від 0,25 до 2,0 % відносно загальної ваги композиції. 4. Застосування за пп. 1-3, яке відрізняється тим, що згаданою водорозчинною похідною хітозану є гідроксипропілхітозан. 2 (19) 1 3 97134 4 13. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що згадана рідка композиція має форму, придатну для нанесення на оголену або покриту волоссям шкіру, шкіру голови, зовнішні статеві органи, попрілі ділянки, зони між пальцями. 14. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що згадана рідка композиція має форму розчину, емульсії або суспензії. 15. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що згадану рідку композицію наносять розпилюванням. Цей винахід стосується рідких композицій, що містять хітозан, похідну хітозану або його фізіологічно прийнятну сіль, для одержання лікарського засобу, або медичного пристрою, або гігієнічного продукту, або косметичного засобу, які утворюють дермальну плівку після нанесення на шкіру, що є придатною для доставляння активних речовин на поверхню шкіри та у роговий покрив. Доставляння у шкіру активних інгредієнтів, які містяться у лікарських засобах, продуктах гігієни, мийних або косметичних засобах, часто становить проблему, яка полягає у тому, що звичайні форми композиції, такі як крем, мазь, гель, порошок або піна, не забезпечують довготривалого контакту з поверхнею шкіри і часто потребують оклюзійних (герметичних) засобів для покращення проникнення у шкіру. Оклюзійні засоби покращують проникнення активних сполуку шкіру, але пошкоджують поверхневі шари рогового покриву, що робить шкіру менш стійкою до вражаючої дії хімічних, фізичних або мікробіологічних факторів. Можуть виникати явища подразнення або підвищення чутливості, що змушує пацієнтів припиняти лікування. Похідні хітозану є аміно-полісахаридами, що походять з хітину, екстрагованого із зовнішнього скелету ракоподібних, які відомі у цій галузі своїм застосуванням у різних препаратах. У KR20020084672 розкритий хітозан як інгредієнт мікросфер, які є придатними як носій для відокремлення білків або пептидів; у KR20020048534 описаний хітозан як інгредієнт композиції - набору для масажу шкіри, що містить парафіновий віск як ефективний компонент; у JP2005306746 подана ідея застосування хітозану для одержання терапевтичного агента проти зморшок як інгредієнта желеподібних або пористих препаратів ботулінового токсину. У WO2005055924 описані похідні хітозану як інгредієнти гідрогелів, які застосовують для пов'язок на рану, що заповнюють порожнину. У JP2004231604 йдеться про композиції хітозанів, що мають високий ступінь деацетилювання, як інгредієнт листового матеріалу-носія з пористою губчастою текстурою. У WO03042251 розкриті композиції, які містять хітозан у вигляді сітки волокон нанорозміру. У WO02057983 розкритий багатошаровий листовий матеріал повітряного проміжку зі звичайною пластинчастою структурою, який зберігає ліки впродовж подовженого періоду часу; у JP11060605 йдеться про амфіфільну похідну хітозану, яка може бути використана як дисперсний стабілізатор або емульгатор у ліках для нанесення на шкіру. Нарешті, у ЕР1303249 розкрита композиція лаку для нігтів, яка містить принаймні один мікостатичний засіб та гідроксипропілхітозан, в той час як у WO2004/112814 розкрита компози ція для реструктуризації нігтя на основі екстракту однієї лікарської рослини роду Equisetumy поєднанні з гідроксипропілхітозаном. Плівки, які одержують після нанесення лаків для нігтів на поверхню нігтя, звичайно є жорсткими, і при випадковому нанесенні на шкіру вони легко фіксуються і створюють неприємне відчуття на шкірі пацієнта. Нині несподівано було виявлено, що рідкі препарати похідних хітозану, окрім своєї користі для нанесення на нігті, можуть утворювати еластичну плівку, після нанесення на шкіру і після випаровування летучих розчинників, яка є придатною для підтримання ліків та інших активних речовин у безпосередньому контакті з поверхнею шкіри. Розчини, що утворюють плівку, які містять хітозани, фармацевтично активні агенти та летучі розчинники, можна легко розпилювати на поверхню шкіри, забезпечуючи швидке випаровування летучих речовин та легке утворення еластичної плівки, що усуває, наприклад, неприємне відчуття жирної шкіри порівняно із кремами, лосьйонами й мазями та потребу у тривалому очікуванні висихання при обробці великої поверхні шкіри, як при різнокольоровому лишаї (pityriasis versicolor), інфекції рогового покриву епідермісу, що потребує нанесення протигрибкових агентів на весь тулуб тіла. Розчини, що утворюють плівку, хітозану або похідних хітозану також можуть бути нанесені на шкіру ніжним масажуванням, Це, наприклад, рекомендовано, коли їх необхідно наносити на зовнішні статеві органи або на шкіру голови для лікування tinea cruris, інфекції пахової зони, або tinea capitis, грибкової інфекції шкіри голови. Плівкоутворювальні розчини хітозанів дозволяють швидке проникнення активних речовин у глибокі шари шкіри, від чого вони є корисними для безпечного лікування таких станів шкіри, як мікози, коли грибкові гіфи проникають у роговий покрив і глибокі шари шкіри, а також псоріаз, червоний плоский лишай (lichen ruberplanus) або атопічний дерматит, захворювання шкіри, пов'язані з кератиноцитами глибоких шарів шкіри. Крім того, дермальна плівка, утворена після випаровування розчинників рідких композицій хітозану, забезпечує довготривалий безпосередній контакт з поверхнею шкіри і тривале вивільнення ліків або інших активних речовин впродовж багатьох годин після нанесення. Об'єктом цього винаходу є композиція у вигляді рідкої сполуки, що містить хітозан, похідну хітозану або його фізіологічно прийнятну сіль, придатна для доставляння активних речовин на поверхню шкіри та у роговий покрив. З-поміж похідних хітозану перевагу надають гідроксипропілхітозану або іншим водорозчинним хітозанам. 5 Більш конкретно, композиція, що є об'єктом цього винаходу, представлена лікарським засобом, або медичним пристроєм, або продуктом гігієни, або косметичним засобом, що утворюють дермальну плівку після нанесення на шкіру. Рідкі препарати хітозану або його похідних у формі розчинів, емульсій, колоїдів або суспензій із вмістом хітозану або похідної хітозану від 0,1 до 10 ваг.%, краще від 0,2 до 5 ваг.%, найкраще від 0,25 до 2,0% і які містять принаймні один фармацевтичний або косметичний агент або рослинний екстракт від 0,001 до 15 ваг.%, краще від 0,2 до 10 ваг.%, найкраще від 0,4 до 5,0% є підходящими для утворення еластичної плівки на поверхні шкіри, після випаровування розчинника, причому згадана плівка перебуває у безпосередньому контакті з поверхнею шкіри і забезпечує швидке і довготривале проникнення згаданих активних речовин у роговий покрив. Композиції, одержані за цим винаходом, є кращими порівняно із традиційними сполуками завдяки тому, що вони можуть бути розпилені на поверхню шкіри, залишаючи рівномірну та невидиму плівку. Крім того, композиції за цим винаходом не забруднюють одягу, оскільки вони не є жирними, як креми або мазі, вони не залишають білого або кольорового порошку на одязі, як порошкові струшувані вироби. Також, композиції за цим винаходом не висушують шкіру, як гелі та лосьйони, і не спричиняють неприємного відчуття при нанесенні на шкіру, як лаки або інші препарати, що утворюють жорстку плівку. Фармацевтичні композиції можуть бути одержані за традиційними технологіями, із застосуванням сумісних наповнювачів та фармацевтичноприйнятних носіїв, і можуть містити, у поєднанні, інші активні складові частини з додатковою або, у будь-якому разі, корисною активністю. Прикладами цих композицій, одержаних за цим винаходом, є: розчини, емульсії, суспензії, колоїди, для нанесення на оголену або покриту волоссям шкіру, шкіру голови, зовнішні статеві органи, попрілі ділянки, зони між пальцями. Композиції за цим винаходом містять один або більше активний агент з кортикостероїдів, імуностимуляторів, імунодепресантів, противірусних засобів, цитостатиків, мікостатичних засобів, антибіотиків, антипсоріазних засобів, кератолітиків ретиноїдів, консервантів, засобів проти комах, антиоксидантів, рослинних екстрактів і є підходящими для лікування захворювань шкіри, таких як екзема, атопічний дерматит, псоріаз, рак шкіри, мікоз та інші інфекції. Прикладами кортикостероїдів, які можуть входити до складу композиції за цим винаходом, є 21ацетоксипрегненолон, алклометазон або його дипропіонатна сіль, альгестон, амцинонід, беклометазон або його дипропіонатна сіль, бетаметазон та його солі, у тому числі, наприклад, бетаметазонбензоат, бетаметазондипропіонат, бетаметазон фосфат натрію, бетаметазон фосфат натрію і ацетат та бетаметазон валерат; клобетазол або його пропіонатна сіль, клокортолон півалат, гідрокортизон та його солі, у тому числі, наприклад, гідрокортизон ацетат, гідрокортизон бутират, гідрокортизон ципіонат, гідрокортизон фосфат, гідрокортизон 97134 6 фосфат натрію, гідрокортизон сукцинат натрію, гідрокортизон тебутат і гідрокортизон валерат; кортизон ацетат, дезонід, дезоксиметазон, дексаметазон та його солі, наприклад ацетат і фосфат натрію; дифлоразон діацетат, флудрокортизон ацетат, флунізолід, флуоцинолон ацетонід, флуоцинонід, фторметолон, флурандренолід, гальцинонід, медризон, метил преднізолон та його солі, наприклад ацетат, сукцинат натрію; мометазон фуроат, параметазон ацетат, преднізолон та його солі, наприклад ацетат, діетиламіноацетат, фосфат натрію, сукцинат натрію, тебутат, триметилацетат; преднізон, тріамцинолон та його похідні, наприклад ацетонід, бенетонід, діацетат, гексацетонід. Прикладами імуностимуляторів, які можуть входити до складу композиції за цим винаходом, є скварова кислота, іміхімод. Прикладами імунодепресантів, які можуть входити до складу композиції за цим винаходом, є циклоспорин, таклолімус, пімекролімус та сиролімус. Прикладами противірусних агентів, які можуть входити до складу композиції за цим винаходом, є ацикловір, ганцикловір, рибавірин, валацикловір, іміхімод, ідоксуридин, тромантадин, пенцикловір, едоксудин, докозанол. Прикладами цитостатичних агентів, які можуть входити до складу композиції за цим винаходом, є фторурацил, метотрексат, подофілотоксин. Прикладами мікостатичних засобів є: сполуки 1-гідрокси-2-піридону та їхні солі, наприклад циклопірокс, рилопірокс, піроктон, циклопіроксоламін; похідні імідазолу та їхні солі, наприклад клотримазол, еконазол, ізоконазол, кетоконазол, міконазол, тіоконазол, біфоназол, фентиконазол та оксиконазол; поліенові похідні та їхні солі, наприклад ністатин, натаміцин та амфотерицин; похідні аліламіну та їхні солі, наприклад нафтифін та тербінафін; тріазолові похідні та їхні солі, наприклад флуконазол, ітраконазол, терконазол та вориконазол; морфолінові похідні та їхні солі, наприклад аморолфін та морфоліни, описані у US-A-5,120,530; гризеофульвін та споріднені сполуки, наприклад гризеофульвін; ундециленова кислота та її солі, зокрема солі цинку та кальцію ундециленової кислоти; толнафтат і його солі; та флуцитозин і його солі. Мікостатичний засіб також може бути вибраний з природних ресурсів, зокрема рослинних екстрактів. Прикладами таких екстрактів є олія чайного дерева (Melaleuca attemifolia), лавандова олія (Lavandula officinalis chaix) та екстракт листя мелії індійської (Azadirachta indica). Прикладами антибіотиків, які можуть входити до складу композиції за цим винаходом, є амоксицилін, ампіцилін, бензилпеніцилін, цефаклор, цефадроксил, цефатексин, хлорамфенікол, ципрофлоксацин, клавуланова кислота, кліндаміцин, доксициклін, еноксацин, флуклоксацилін, канаміцин, лінкоміцин, міноциклін, нафцилін, налідиксова кислота, неоміцин, норфлоксацин, офлоксацин, оксацилін, феноксиметилпеніцилін, тетрациклін та меклоциклін сульфосаліцилат. 7 Прикладами антипсоріазних агентів, які можуть входити до складу композиції за цим винаходом, є: похідні антрацену, такі як дитранол; псоралене, такі як тріокесален або метокесален; аналоги вітаміну D3, такі як кальцитріол, кальципотріол або такальцитол; ретиноїди, такі як тазаротен, ацитретин або етретинат; фумарова кислота та її складні ефіри, наприклад монометиловий складний ефір, диметиловий складний ефір. Кератолітики є відлущувальними агентами, які застосовують для видалення рогового зовнішнього шару шкіри, тобто для сприяння видаленню відмерлих клітин шкіри рогового шару. Прикладами кератолітиків, які можуть входити до складу композиції за цим винаходом, є: саліцилова кислота; пероксид бензоїлу. Прикладами ретиноїдів, які можуть входити до складу композиції за цим винаходом, є: ретинова кислота, третиноїн, ізотретиноїн, етретинат та ацитретин, тазаротен. Прикладами консервантів, які можуть входити до складу композиції за цим винаходом, є: хлорид бензалконію, хлорид бензетонію, бромід цетримонію, хлоргексидин, хлорид деквалінію, триклокарбан, триклозан, саліцилова кислота, бензойна кислота та їхні солі, р-гідроксибензойна кислота та її складні ефіри. Прикладами засобів проти комах, які можуть входити до складу композиції за цим винаходом, є: р-ментан-3,8-діол; Ν,Ν-діетил-мета-толуамід (DEET); 3-[N-бутил-N-ацетил]-амінопропіонова кислота та її складні ефіри, зокрема етиловий складний ефір; піретроїди, зокрема перметрин; піперидинові похідні, зокрема 2-(2-гідроксіетил)-1піперидинкарбонова кислота та її 1метилпропіловий складний ефір (пікаридин). Засіб проти комах також може бути вибраний з рослинних екстрактів. Прикладами таких екстрактів є: евкаліптова олія; цитронелова олія (Cymbopogon spp); екстракт Tarchonanthus camphoratus. Прикладами антиоксидантів, які можуть входити до складу композиції за цим винаходом, є: цистеїн, N-ацетилцистеїн, глютатіон. Композиції за цим винаходом наносять на поверхню шкіри ніжним масажуванням відповідної ділянки або розпилюванням. Після випаровування на поверхні шкіри утворюється еластична плівка, яка забезпечує тривале доставляння активних речовин у шкіру впродовж багатьох годин або навіть діб. Більше того, композиції за цим винаходом можна розпилювати на внутрішній поверхні взуття для утворення, наприклад, антимікотичної плівки. Тепер фармацевтичні композиції та застосування цього винаходу будуть більш повно описані за допомогою наведених далі прикладів. Однак, необхідно відзначити, що такі приклади подані лише з метою ілюстрування, але не для обмеження. Приклад 1 Готували плівкоутворювальний розчин з такою композицією ваг./ваг.%: 1. деіонізована вода 29,0% 2. етанол 70,0% 3. гідроксипропілхітозан (НРСН) 0,5% 4. піроктоноламін 0,5% 97134 8 Приготування Композицію готували із застосуванням підходящої закритої посудини, оснащеної мішалкою. У цю посудину додали етанол, деіонізовану воду та піроктоноламін для утворення суміші. На завершення додали гідроксипропілхітозан, і одержану суміш збовтували до розчинення. Одержана композиція мала прозорий і гомогенний вигляд навіть після тривалого зберігання. Крім того, рідина була здатною утворювати матову, не липку та еластичну плівку, яка могла міцно прилипати до поверхні шкіри. Приклад 2 Проводили контрольоване клінічне дослідження для оцінювання профілю місцевої безпеки плівкоутворювального розчину за Прикладом 1 порівняно з контрольною ділянкою, обробленою еталонним плівкоутворювальним розчином (вода 29,5%, етанол 70,0% та НРСН 0,5%), за односторонніх сліпих умов. До дослідження було залучено двадцять здорових добровольців (15 жінок і 5 чоловіків), віковий діапазон: 14-47 років (середній вік = 26 років). Обидва продукти наносили добровольцям двічі на добу (вранці та ввечері) впродовж 4 тижнів за допомогою роликової кульки відповідно на правий та лівий боки спини згідно з попередньо визначеним рандомізованим переліком. Суб'єктів просили наносити продукт на суху шкіру і приймати душ один раз на добу вранці перед нанесенням. Потреби у видаленні плівки не було, оскільки вона знімалась змиванням один раз на добу. Під час клінічного випробування не відбулося жодної несприятливої події. При нанесенні плівкоутворювальні розчини не обпікали і не спричиняли подразнення на обробленій шкірі. Оцінювання переносності, проведене добровольцями, показало добрий профіль місцевої безпеки досліджуваних продуктів. Приклад 3 Проводили відкрите клінічне дослідження для оцінювання ефективності та безпеки плівкоутворювального розчину за Прикладом 1 на пацієнтах, уражених різнокольоровим лишаєм (pityriasis versicolor), інфекцією шкіри, спричиненою штамом Malassezia furfur. До дослідження були залучені шістнадцять пацієнтів з позитивним мікробіологічним аналізом на М. furfur (лактофенольний аналіз) та клінічними ознаками гіпохромії, гіперхромії, почервоніння та/або лущення шкіри, відчуття сверблячки. Вони наносили плівкоутворювальний розчин за допомогою розпилювальної помпи двічі на добу обпилюванням усього тулубу впродовж 21 послідовних діб. Первинна мета, а саме зміна мікробіологічного аналізу на М. furfur на негативний, який брали наприкінці лікування, була досягнута у 75% пацієнтів. Загальна кількість симптомів та ознак (гіперхромія, почервоніння та лущення шкіри, відчуття сверблячки), оцінених за чотирибальною шкалою (0=відсутній; 1=м'який; 2=помірний; 3=жорсткий) для кожної ознаки/симптому і потім складених, зменшилась з 4,3 як вихідного показника до 1,2 наприкінці. 9 97134 Переносність була відмінною в усіх випадках і про жодні побічні ефекти не повідомляли. Приклад 4 Готували плівкоутворювальний розчин з таким складом ваг/ваг.%: 1. очищена вода 13,0% 2. етанол 73,0% 3. етилацетат 4,0% 4. гідроксипропілхітозан (НРСН) 1,0% 5. циклопірокс 8,0% 6. кетостеариловий спирт 1,0% Приготування Композицію готували, як у Прикладі 1, із застосуванням закритої посудини, оснащеної мішалкою. У цю посудину додали етанол, деіонізовану воду та етилацетат для утворення суміші. Після цього додали кетостеариловий спирт та, після його розчинення, циклопірокс. В кінці додали гідроксипропілхітозан, і одержану суміш збовтували впродовж 24 годин або до розчинення. Одержана композиція мала прозорий і гомогенний вигляд навіть після тривалого зберігання. Крім того, рідина була здатною утворювати матову, не липку та еластичну плівку, яка могла міцно прилипати до поверхні шкіри. 10 Приклад 5 Аналіз проникнення в умовах in vitro проводили шляхом нанесення плівкоутворювального розчину відповідно до Прикладу 4 на видалену безволосу мишачу шкіру, одержану з дорсальної (спинної) або черевної шкіри безволосих самців мишей (штам MF1-hr-hr/Ola, Nossan srl, Correzzana, Мілан, Італія) віком 7-10 тижнів. Порції 2 шкіри (са 9 см ), після видалення прилеглих жирових та підшкірних тканин, помістили як бар'єр між двома відділеннями вертикальних клітин проникнення Гаммера (Gummer) (Gummer, C.L. та ін. Клітина проникнення шкіри: поновлення будови (The skin penetration cell: design update). Int. J. Pharm. 1987, 40, 101-104). Одержану фазу ввели у нижнє відділення, і 75,0 мкл композиції відповідно до Прикладу 4 рівномірно розподілили на відкритій поверхні шкіри. Через попередньо визначені проміжку часу (1, 2, 3, 4 і 5 годин) 5,0 мл одержаного розчину збирали для аналізу і негайно заміняли рівним об'ємом свіжого буферу. Експеримент повторили 6 разів. Циклопірокс, що проникнув крізь безволосу мишачу шкіру у 6 експериментах, показаний у Таблиці 1 та на Фігурі 1. Таблиця 1 2 Циклопірокс, що проникнув (мг/см ), у 6 окремих експериментах 1 год. 2 год. 3 год. 4 год. 5 год. тест 1 0,001548 0,011342 0,056009 0,114553 0,172149 тест 2 0,002964 0,050657 0,101967 0,122609 0,14013 тестЗ 0,001542 0,012408 0,049021 0,08552 0,151676 Зроблено висновок, що циклопірокс був здатний проникати крізь мишачу шкіру після нанесення плівкоутворювального розчину гідроксипропілхітозану відповідно до Прикладу 4, швидко і тривало. Приклад 6 Готували плівкоутворювальний розчин з таким складом ваг./ваг.%: 1. очищена вода 28,0% 2. етанол 95% 70,0% 3. гідроксипропіл хітозан (НРСН) 0,5% 4. піроктоноламін 0,5% 5. клімбазол 0,5% 6. Croduret 40DL® (1) 0,5% (1) ПЕГ-40 гідрована касторова олія Приготування Композицію готували, як у Прикладах 1 і 4, шляхом додавання гідроксипропілхітозану як кінцевого інгредієнта і збовтування суміші впродовж 24 годин або до розчинення. Одержана композиція мала прозорий і гомогенний вигляд навіть після тривалого зберігання. Крім того, рідина була здатною утворювати матову, не липку та еластичну плівку, яка могла міцно прилипати до поверхні шкіри. Приклад 7 Готували плівкоутворювальну рідку суспензію з таким складом ваг./ваг.%: тест 4 0,001617 0,044503 0,174453 0,275656 0,327962 тест 5 0,00487 0,046957 0,272469 0,527261 0,721243 Тест 6 0,020379 0,118199 0,408437 0,762349 1,025413 очищена вода 24,5% етанол 68,0% гідроксипропілхітозан (НРСН) 0,5% толнафтат 1,0% Transcutol P® (1) 6,0% (1) діетиленгліколь моноетилефір Приготування Композицію готували із застосуванням підходящої закритої посудини, оснащеної мішалкою. У цю посудину додали Transcutol P і толнафтат. Суміш збовтали, і до кінцевої суспензії додали етанол і воду. Після короткого збовтування додали гідроксипропілхітозан. Суміш збовтували впродовж 2 годин до повного диспергування гідроксипропілхітозану. Одержана композиція є чистою суспензією толнафтату, схильного до декантування, але який можна легко повторно суспендувати після короткого струшування. Приклад 8 Тест на прийнятність проводили розпилюванням плівкоутворювальної композиції відповідно до Прикладу 7 на тильну частину лівої ноги суб'єкта. Для порівняння еталонний продукт з ринку (Lamisil® AF Defense 1%-ний толнафтатний протигрибковий струшуваний порошок), що має такий склад відповідно до інформації виробника: толнафтат 1%-ний ваг./ваг., кукурудзяний крохмаль, запашник, тальк, нанесли на ті самі ділянки правої 1. 2. 3. 4. 5. 11 ноги. Обидві суспензії необхідно було струшувати перед застосуванням. При розпилюванні на шкіру лівої ноги композиція відповідно до Прикладу 7 випарилася через 1-2 хвилини з утворенням невидимої та еластичної плівки, яка могла міцно приклеюватись до поверхні шкіри. На відміну від цього, при розпилюванні на шкіру правої ноги еталонний (Lamisil®) продукт випарився через приблизно 2-3 хвилини, залишивши білий шар порошку, який потріскався по всій площині скоро після висихання. Зовнішній вигляд двох продуктів після розпилювання та висихання показаний на Фігурі 2. Приклад 9 Готували плівкоутворювальний розчин з таким складом ваг./ваг.%: 1. деіонізована вода 23,7% 2. етанол 95 70,0% 3. гідроксипропілхітозан (НРСН) 0,3% 4. екстракт Melaleuca alternifolia 5,0% 5. Гідрована касторова олія 1,0% Приготування Композицію готували, як у Прикладах 1 та 4, із додаванням гідроксипропілхітозану як кінцевого інгредієнта та збовтуванням суміші впродовж 24 годин або до розчинення. Одержана композиція мала прозорий і гомогенний вигляд навіть після тривалого зберігання. Крім того, рідина була здатною утворювати матову, не липку та еластичну плівку, яка могла міцно прилипати до поверхні шкіри. Приклад 10 Готували препарат з таким складом ваг./ваг.%: 1. очищена вода 19,45% 2. пропіленгліколь 10,00% 2. ізопропанол 70,00% 3. хітозан 0,50% 4. беклометазон дипропіонат 0,05% Приготування Композицію готували шляхом розчинення хітозану та беклометазон дипропіонату в пропіленгліколі з подальшим додаванням інших інгредієнтів та збовтуванням до розчинення. Одержана рідина була здатною утворювати еластичну плівку, яка могла міцно прилипати до поверхні шкіри. 97134 12 Приклад 11 Готували препарат з таким складом ваг./ваг.%: 1. очищена вода 33,6% 2. етанол 65,0% 3. гідроксипропілхітозан 0,5% 4. ефірна олія Tarchonanthus camphoratus 0,3% 5. ефірна олія Melaleuca alternifolia 0,5% 6. ментиллактат 0,1% Приготування До етанолу при збовтуванні ментиллактату додали ефірну олію М.alternifolia та ефірну олію T.camphoratus. Після повного розчинення поступово додавали воду; до прозорої суміші при збовтуванні додали гідроксипропілхітозан; після повного диспергування полімеру одержали розчин, який був прозорий, безбарвний, з характерним запахом спирту. Приклад 12 Проводили відкрите клінічне дослідження для оцінювання ефективності засобу проти комах і профілю безпеки плівкоутворювального розчину відповідно до Прикладу 11 на людях, які були не захищені від укусів комарів впродовж літа. Кінцевими точками ефективності дослідження були ефект відлякування комах, заспокійливий ефект після укусу комахи та косметична прийнятність. Тест проводили на 21 суб'єкті, 19 жінках і 2 чоловіках, у віці між 21 і 65 роками, які надали свою інформовану згоду. Усі суб'єкти проходили місцеве лікування, принаймні один раз на день впродовж 10 днів, досліджуваним продуктом відповідно до Прикладу 11. Ефективність як засобу проти комах позитивно оцінювали 48% оброблених суб'єктів. Заспокійливу ефективність після укусу позитивно оцінювали 80% суб'єктів, а саме 40% помітне/дуже помітне зменшення, 30% середнє зменшення і 10% незначне зменшення. Косметичну прийнятність загалом оцінювали як добру. Під час дослідження жодних несприятливих подій не відбулось, і переносність продукту відповідно до Прикладу 11 оцінювали як оптимальну 62% і як добру 38% пацієнтів. 13 Комп’ютерна верстка Л. Купенко 97134 Підписне 14 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Dermal film-forming liquid formulations for drug release to skin

Автори англійською

Mailland, Federico, Legora, Michela

Назва патенту російською

Дермальная пленкообразующая жидкая композиция для высвобождения лекарства в кожу

Автори російською

Маилланд Федерико, Легора Микела

МПК / Мітки

МПК: A61K 9/70, A61Q 17/02, A61K 47/36, A61Q 19/00, A61K 31/722, A61P 17/00, A61K 8/73

Мітки: дермальна, композиція, рідка, ліків, шкіру, вивільнення, плівкоутворювальна

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/7-97134-dermalna-plivkoutvoryuvalna-ridka-kompoziciya-dlya-vivilnennya-likiv-u-shkiru.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Дермальна плівкоутворювальна рідка композиція для вивільнення ліків у шкіру</a>

Подібні патенти