Гідроброміди (3-етил-4-арил-3н-тіазол-2-іліден)-[4-(6,7,8,9-тетрагідро-5н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-іл)феніл]аміну, що мають анальгезуючі властивості

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

Гідроброміди (3-етил-4-арил-3H-тіазол-2-іліден)-[4-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-їл)феніл]аміну формули:

,

де Аr = 4-СН3С6Н4, 4-PhC6H4, 4-ЕtOС6Н4, 3,4-СН2ОСН2-С6Нз, 4-ВrС6Н4, 4-NO2C6H4, що мають анальгезуючі властивості.

Текст

Реферат: Гідроброміди(3-етил-4-арил-3H-тіазол-2-іліден)-[4-(6,7,8,9-тетрагідро-5H[1,2,4]триазоло[4,3а]азепін-3-іл)феніл]аміну, де Аr=4-СН3С6Н4, 4-PhC6H4, 4-ЕtOС6Н4, 3,4-СН2ОСН2-С6Нз, 4-ВrС6Н4, 4-NO2C6H4, що мають анальгезуючі властивості. UA 121484 U (12) UA 121484 U UA 121484 U Корисна модель належить до фармацевтичної хімії та медицини, зокрема до синтезу гідробромідів (3-етил-4-арил-3H-тіазол-2-іліден)-[4-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3а]азепін-3-іл)феніл]аміну формули: N N N S Ar N N Et 5 10 15 20 25 30 35 40 HBr , де Аr=4-СН3С6Н4, 4-PhC6H4, 4-EtOC6H4, 3,4-СН2ОСН2-С6Н3, 4-ВrС6Н4, 4-NO2C6H4, що мають анальгезуючу активність. В останні роки пильну увагу до себе привертає проблема лікування болю, що обумовлено помітним зростанням хворих, особливо працездатного віку. Біль супроводжує багато захворювань внутрішніх органів і є однією з головних ознак запалення. З одного боку, біль розглядається як найважливіший захисно-пристосувальний механізм, з іншого - це причина страждань, часом тривалих і нестерпних, для мільярдів жителів нашої планети. Так, більше 70 % населення розвинених країн скаржиться на гострі і хронічні головні болі, близько 20 % дорослого населення і до 60-80 % осіб похилого віку обмежені в активному способі життя через біль, який супроводжують деформуючий остеоартроз. Незважаючи на великий арсенал фармакологічних засобів, у 30-70 % хворих не вдається повністю купірувати післяопераційні болі [1, 2]. При незначному болю та болю середньої інтенсивності застосовують ненаркотичні (неопіоїдні) анальгетики або їх поєднання з наркотичними анальгетиками з невисокою активністю, таких як кодеїн, дигідрокодеїн та ін. [3]. Арсенал сучасних анальгетиків досить широкий, однак призначення багатьох з них може супроводжуватися розвитком різних, в тому числі важких, небажаних побічних реакцій, що знижує якість життя пацієнтів і в більшості випадків обмежує їх застосування [4]. Аналогом заявлених сполук за фармакологічною дією є препарат кеторолак. Відомо, що у пацієнтів з гострою травмою кеторолак ефективніший за морфін, дія його триваліша, число побічних ефектів менше. Кеторолак не поступається у ефективності опіоїдному анальгетику меперидину за жовчної коліки. Не виявлено суттєвої різниці в ефективності кеторолаку та комбінованого анальгетика (кодеїн + парацетамол) у пацієнтів з болем в нижній частині спини. Співставна ефективність кеторолаку та морфіну і мепиридину була й після артроскопічних втручань. Кеторолак ефективніший лоноксикаму за стоматологічних операцій, отоларингологічних втручань [5-9]. Терапевтичний потенціал кеторолаку доведено для всіх галузей ургентної медицини, за ступенем анальгезії він переважає інші нестероїдні протизапальні препарати і належить до препаратів першої лінії для короткочасного лікування вираженого больового синдрому [10-12]. Водночас, не можна залишати без уваги прояви побічної дії такі, як нудота, блювота, диспепсія, анорексія, біль у животі, ерозивно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту, кровотечі, перфорація виразки, діарея, закреп, гострий панкреатит, стоматит, гастрит, езофагіт, порушення функції печінки, сонливість, ейфорія, головний біль, тривожність, парестезії, брадикардія, бронхоспазм, кровотеча з післяопераційної рани, зниження швидкості згортання крові, гематоми, жіноче безпліддя, алергічні реакції, зниження слуху, порушення зору та ін. [11] В основу корисної моделі поставлена задача пошуку нових біологічно активних сполук з анальгезуючою активністю. Поставлена задача вирішується шляхом одержання гідробромідів (3-етил-4-арил-3H-тіазол2-іліден)-[4-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-іл)феніл]аміну формули: N N N S Ar N Et 45 N HBr , де Аr=4-СН3С6Н4, 4-PhC6H4, 4-EtOC6H4, 3,4-СН2ОСН2-С6Н3, 4-ВrС6Н4, 4-NO2C6H4, що мають анальгезуючі властивості. 1 UA 121484 U Заявлені сполуки одержують відповідно до наступної схеми: O O NH NHNH2 + MeO HN H2N N N H2N 1 3 2 N N N N EtNCS 5 N N S Et N H H2N N H 6 4 ArCOCH2Br N HBr N 7 a-f N S Ar N N Et 5 10 15 20 25 30 8 a-f , де 7, 8 Аг = а) 4-СН3С6Н4, b) 4-PhC6H4, с) 4-PhС6Н4, d) 3,4-СН2ОСН2-С6Н3, e) 4-ВгС6Н4, f) 4NO2C6H4 Одержані цільові продукти 8 a-f - білі (8 а-е) та жовті (8 f) кристалічні речовини, розчинні у оцтовій кислоті, метанолі, етанолі, пропанолі-2; малорозчинні в воді. 1 Будова та чистота одержаних сполук підтверджена за допомогою елементного аналізу та Н ЯМР-спектроскопії. Корисна модель ілюструється прикладами. 2-Метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7H-азепін 2 одержано алкілуванням капролактаму диметилсульфатом за методом [13]. 1 Приклад 1. Синтез 4-амінобензойної кислоти N -(4,5,6,7-тетрагідро-3H-азепіно-2-іл)гідразиду (3). Суміш 0,11 моль 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7H-азепіну (1) та 0,1 моль гідразиду 4амінобензойної кислоти в250 мл етанолу кип'ятили 1 годину. Після охолодження відфільтровували осад, що утворився, сушили. Вихід 18,5 г (75 %). Т.топл.=196-197 °C (з етанолу). Знайденого: N 22,5 C13H18N4O. Розрахованого: N 22,8. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1,501,61 (м, 6Н, СН2СН2СH2), 2,43 (м, 2Н, СН2), 3,20 (м, 2Н, СН2), 5,43 (с, 2Н, NH2), 6,50 та 7,59 (д-д, 4Н, С6Н4), 6,76 (уш.с, 1Н, NH), 9,22 (уш.с, 1Н, NH). Приклад 2. Синтез 4-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-іл)феніламіну (4). Кип'ятили розчин 12,3 г (0,05 моль) сполуки (3) в 50 мл крижаної оцтової кислоти 30 хвилин, після охолодження реакційну суміш виливали в 200 мл води з льодом. Відфільтровували осад, що утворився, сушили. Вихід - 9,46 г (83 %). Т.топл.=216-18 °C (з 2-пропанолу). Знайдено, %: N 24,8 C13H16N4. Розрахованого: N 24.6. Спектр ПМР (ДМСО d6): 1,64-1,82 (м, 611, СН2СН2СН2), 2,91 (т, 2H, СH2), 3,95 (т, 211, СН2), 5,42 (с, 2Н, NH2), 6,68 та 7,17 (д-д, 4Н, С6Н4). Приклад 3. Синтез гідроброміду [3-етил-4-(пара-толіл)-3H-тіазол-2-іліден]-[4-(6,7,8,9тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-іл)феніл]аміну (8а). До розчину 2,28 г (0,01 моля) 4(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а|азепін-3-іл)феніламіну (4) в 80 мл сухого діоксану при перемішуванні додавали 957 мг (0.011 моля) етилізотіоціанату (5). Реакційну суміш кип'ятили протягом 30 хвилин. До одержаного розчину 1-етил-3-[4-(6,7,8,9-тетрагідро-5H[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-іл)феніл]тіосечовини (6) без виділення з реакційної суміші додавали розчин 2,13 г (0,01 моля) 4-метилфенацилброміду (7 а) в 30 мл діоксану та кип'ятили ще 3 години. Розчинник випаровували при пониженому тиску, залишок кристалізували із 2 UA 121484 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 етанолу. Вихід - 3.47 г (68 %). Т.топл. =257-258 °C Знайдено, %: N 13,5, Вr 15,4. C25H28BrN5S. Розраховано, %: N 13,7, Вr 15,7. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1,14 (т, 3H, СН3), 1,78-1,88 (м, 6H, СН2СН2СН2), 2,39 (с, 3Н, СH3), 3,14 (м, 211, СН2), 3,88 (кв, 2Н, СН2), 4,22 (м, 2Н, СН2), 6,42 (с, 1Н, СН), 7,33 та 7,40 (д-д, 4Н, С6Н4), 7,37 та 7,67 (д-д, 411, С6H4). Приклад 4. Гідробромід [3-етил-4-(пара-дифеніл)-3H-тіазол-2-іліден]-[4-(6,7,8,9-тетрагідро5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-іл)феніл]амін (8b) одержували аналогічно до прикладу 3. 2,28 г (0,01 моля) 4-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4)триазоло[4,3-а]азепін-3-іл)феніламіну (4) та 2,75 г (0,01 моля) 4-фенілфенацилброміду (7 b). Вихід - 4,07 г (71 %). Т.топл.=187-188 °C (з пропанолу-2). Знайдено, %: N 12,5, Вr 14,3. С30Н30ВrN5S. Розраховано, %: N 12,2, Вr 14,0. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1,19 (т, 3H, СН3), 1,79-1.89 (м, 6H, СН2СН2СН2), 3,15 (м, 2Н, СН2), 3,95 (кв, 2Н, СН2), 4,23 (м, 2H, СН2), 6,53 (с, 1Н, СН), 7,38-7,86 (м, 13Н, ароматичні протони). Приклад 5. Гідробромід [3-етил-4-(пара-етоксифеніл)-3H-тіазол-2-іліден]-[4-(6,7,8,9тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-іл)феніл] амін (8с) одержували аналогічно до прикладу 3. 2,28 г (0,01 моля) 4-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3іл)феніламіну (4) та 2,43 г (0,01 моля) 4-етоксифенацилброміду (7 с). Вихід - 3,51 г (65 %) Т.топл.=190-192 °C (з пропанолу-2). Знайдено, %: N 12,8, Вr 14,7. С26Н30ВrN5OS. Розраховано, %: N 13,0, Вr 14,8. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1,14 (т, 3Н, СH3), 1,36 (т, 3H, СН3), 1,78-1,89 (м, 6Н, СН2СН2СН2), 3,14 (м, 2Н, СН2), 3,89 (кв, 2Н, СН2), 4,10 (кв, 2Н, СН2), 4,22 (м, 2Н, СН2), 6,42 (с, 1Н, СН), 7,07 та 7,43 (д-д, 4Н, С6Н4), 7,39 та 7,68 (д-д, 4Н, С6Н4). Приклад 6. Гідробромід [3-етил-4-(бензо[1,3]діоксол-5-їл)-тіазол-2-іліден]-[4-(6,7,8,9тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-іл)феніл]аміну (8d) був одержаний аналогічно прикладу 3 із 2,28 г (0,01 моля) 4-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3іл)феніламіну (4) та 2,43 г (0,01 моля) 1-бензо[1,3]діоксол-5-їл-2-брометанону (7 d). Вихід - 3,30 г (61 %). Т. топл=219-221 °C (з пропанолу-2). Знайдено, %: N 13,1, Вr 14,6. C25H26BrN5O2S. Розраховано, %: N 13,0, Вr 14,8. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1,15 (т, 3Н, СН3), 1,78-1,88 (м, 6Н, СН2СН2СН2), 3,15 (м, 2H, СН2), 3,89 (кв, 2Н, СН2), 4.22 (м, 2Н, СН2), 6,13 (с, 2Н, ОСН2О), 6,41 (с, 1Н, СН), 6,97-7,11 (м, 3Н, С6Н3), 7,37 та 7,67 (д-д, 4Н, С6Н4). Приклад 7. Гідробромід [3-етил-4-(пара-бромфеніл)-3H-тіазол-2-ілі-ден]-[4-(6,7,8,9тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-іл)феніл]аміну (8е) одержували аналогічно до прикладу 3. 2,28 г (0,01 моля) 4-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3іл)феніламіну (4) та 2,78 г (0,01 моля) 4-бромфенацилброміду (7є). Вихід - 4,86 г (78 %) Т. топл.=202-203 °C (з етанолу). Знайдено, %: N 12,4, Вr 27,5. C24H25Br2N5S. Розраховано, %: N 12,2, Вr 27,8. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1,14 (т, 3Н, СН3), 1,79-1,89 (м, 6H, СН2СН2СН2), 3,16 (м, 2Н, СН2), 3,90 (кв, 2Н, СН2), 4,24 (м, 2Н, СН2), 6,51 (с, 1Н, СН), 7,37 та 7,68 (д-д, 4Н, С6Н4), 7,49 та 7,75 (д-д, 4Н, С6Н4). Приклад 7. Гідробромід [3-етил-4-(пара-нітрофеніл)-3H-тіазол-2-іліден]-[4-(6,7,8,9тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-іл)феніл]аміну (8f) одержували аналогічно до прикладу 3. 2,28 г (0.01 моля) 4-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,294]триазоло[4,3-а]азепін-3іл)феніламіну (4) та 2,44 г (0,01 моля) 4-нітрофенацилбромілу (7 f). Вихід - 4,28 г (75 %). Т.топл.=256-257 °C (з диметилформаміду). Знайдено, %: N 15,3, Вr 14,5. C 24H25BrN6O2S. Розраховано, %: N 15,5, Вr 14,8. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1,16 (т, 3Н, СH3), 1,77-1,88 (м, 6H, СН2СН2СН2), 3,12 (м, 2Н, СН2), 3,90 (кв, 2Н, СН2), 4,21 (м, 2H, СН2), 6,63 (с, 1Н, СН), 7,31 та 7,66 (д-д, 4Н, С6Н4), 7,84 та 8,37 (д-д, 4Н, С6Н4). Приклад 8. Вивчення аналгетичної активності заявлених сполук здійснювали за тестом "Оцтові корчі", який проводили in vivo на білих мишах масою 20-25 гр. Цей тестспрямований на дослідження гострого вісцерального і соматичного глибокого болю [14]. Специфічну больову реакцію "корчі" методом хімічного подразнення очеревини (специфічна больова реакція, що супроводжується характерними рухами тварин і включає скорочення черевних м'язів, що чергуються з їх розслабленням, витягуванням задніх кінцівок і прогинання спини (Acetic acidinduced writhing test, "Writhing" test, Abdominal constriction test), викликали внутрішньоочеревинним введенням 0,6 % оцтової кислоти (0,1 мл / 10 г маси тіла) [15]. Критерієм ефективності при скринінгу слугувало зниження больової реакції не менше ніж на 50 % [16]. Досліджувані тестовані зразки вводили у вигляді водної суспензії з додаванням твіну80 за 40 хвилин до введення 0.6 % оцтової кислоти у дозі 25 мг/кг. Як препарат порівняння використовували кеторолак у дозі 25 мг/кг виробництва Здоров'я, Україна. Під час експерименту тварини знаходилися у віварії при t°18-24 °C, вологості 50-60 %, природному світловому режимі "день-ніч", у пластикових клітках, на збалансованому харчовому раціоні відповідно до діючих норм. Дослідження проведені з дотриманням правил "Європейської конвенції по захисту хребетних тварин, яких використовують для експериментальних та наукових цілей" (Страсбург, 1986 р) [17]. 3 UA 121484 U 5 10 15 Отримані експериментальні дані виражали через середнє та мінімальне і максимальне значення варіаційного ряду. Статистичний аналіз отриманих даних проводили із застосуванням непараметричного методу Крускала-Уоліса та критерію Вілкоксона Мана-Уїтні. Відмінності між контрольною та дослідними групами вважали статистично значущими при р

Дивитися

Додаткова інформація

МПК / Мітки

МПК: C07B 43/00, C07D 487/00, A61K 31/33

Мітки: 3-етил-4-арил-3н-тіазол-2-іліден)-[4-(6,7,8,9-тетрагідро-5н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-іл)феніл]аміну, мають, гідроброміди, властивості, анальгезуючі

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/7-121484-gidrobromidi-3-etil-4-aril-3n-tiazol-2-iliden-4-6789-tetragidro-5n-124triazolo43-aazepin-3-ilfenilaminu-shho-mayut-analgezuyuchi-vlastivosti.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Гідроброміди (3-етил-4-арил-3н-тіазол-2-іліден)-[4-(6,7,8,9-тетрагідро-5н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-іл)феніл]аміну, що мають анальгезуючі властивості</a>

Подібні патенти