Є ще 54 сторінки.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука формули (I)

 (I)

або її фармацевтично прийнятна сіль, де Y являє собою (C1-4)алкілен;

де R1 являє собою імідазоліл, піримідил, піроліл, піразоліл, фурил, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, C1-6алкілу, C1-4алкокси, трифторметилу, C3-6циклоалкілу, фенілу, галогену, гідроксил-С1-4алкілу, С1-4-алкоксі-С1-4-алкілу і С1-4алкілдіетоксифосфорилу,

де R2 являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, C1-6алкілу, C1-4алкокси, трифторметилу, CO2R3, R4R5N-C1-4алкілу, галогену, гідроксил-C1-4алкілу, NR6R7, С(О)R6, С(О)NR6R7, C1-4алкілдіетоксифосфорилу і C1-4алкілфосфонової кислоти, де

R3 вибраний з Н і C1-6алкілу;

R4 і R5, взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикл, вибраний з групи, що складається з:

 

і R6 і R7 кожний незалежно вибраний з Н, C1-6-алкілу або C1-4алкокси,

або де R2 являє собою тетрагідропіран,

або де R2 являє собою піридил, тетрагідроізохінолініл, імідазопіридиніл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, C1-6алкілу, C1-4алкокси, оксі-C1-4алкіламіну або піролідинілметанону.

2. Сполука формули (I) за п. 1, де R1 вибраний з групи, що включає імідазоліл, піразоліл або піридиніл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, C1-6алкілу, C1-4алкокси або C3-6циклоалкілу.

3. Сполука, яку вибирають із сполук №№ 1-63 нижче, або її фармацевтично прийнятна сіль:

СТРУКТУРА

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

15

18

19

20

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

57

58

60

61

62

63

4. Сполука за п. 3, яку вибирають із сполук №№ 1, 4, 9, 23, 24, 25, 26, 35, 36, 48, 49, 50, 51 і 54 або їх фармацевтично прийнятної солі.

5. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (I) за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятну сіль разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами, розріджувачами або носіями.

6. Застосування сполуки формули (I) за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятної солі як лікарського препарату.

7. Застосування фармацевтичної композиції за п. 5 як лікарського препарату.

8. Застосування сполуки формули (I) за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятної солі при лікуванні порушення, в яке залучена модуляція TLR7.

9. Застосування фармацевтичної композиції за п. 5 при лікуванні порушення, в яке залучена модуляція TLR7.

10. Застосування сполуки формули (I) за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятної солі при лікуванні вірусних інфекцій.

11. Застосування фармацевтичної композиції за п. 5 при лікуванні вірусних інфекцій.

Текст

Реферат: Похідні пурину для лікування вірусних інфекцій (I). Даний винахід стосується похідних пурину формули (І), способів їх отримання, фармацевтичних композицій і їх застосування у лікуванні вірусних інфекцій. UA 116083 C2 (12) UA 116083 C2 UA 116083 C2 5 10 15 20 25 30 Даний винахід стосується похідних пурину, способів їх отримання, фармацевтичних композицій та їхнього застосування у лікуванні вірусних інфекцій. Даний винахід стосується застосування похідних пурину у лікуванні вірусних інфекцій, імунологічних або запальних порушень, у які залучено модуляцію або агонізм толл-подібних рецепторів (TLR). Толл-подібні рецептори являють собою первинні трансмембранні білки, що мають позаклітинний домен, багатий на лейцин, та цитоплазматичне продовження, що містить консервативну область. Вроджена імунна система може розпізнавати патоген-асоційовані молекулярні патерни за допомогою цих TLR, що експресовані на клітинній поверхні певних типів імунних клітин. Розпізнавання чужорідних патогенів активує утворення цитокінів і підвищення кількості костимулюючих молекул на фагоцитах. Це веде до модуляції поведінки Т-клітин. Було встановлено, що більшість видів ссавців мають від десяти до п'ятнадцяти типів толлподібних рецепторів. В цілому у людей і мишей виявили тринадцять TLR (які назвали TLR1TLR13), та еквівалентні форми багатьох з них були виявлені у інших видів ссавців. Однак еквіваленти певних TLR, виявлених у людей, не присутні у всіх ссавців. Наприклад, ген, що кодує білок, який аналогічний TLR10 у людей, є присутнім у мишей, але, очевидно, у певний момент в минулому він був ушкоджений ретровірусом. З іншого боку, у мишей експресуються TLR11, 12 і 13, жоден з яких не представлений у людей. В інших ссавців можуть експресуватися TLR, які не виявлені у людей. Інші види, що не є ссавцями, можуть мати TLR, відмінні від тих, що мають ссавці, доказом чого слугує TLR14, який виявлено у риби фугу. Це може ускладнювати спосіб застосування дослідних тварин у якості моделей вродженого імунітету людини. Огляд толл-подібних рецепторів дивися, наприклад, у наступній статті в журналі: Hoffmann, J.A., Nature, 426, p. 33-38, 2003. Раніше були описані сполуки, що проявляють активність щодо толл-подібних рецепторів, такі як похідні пурину в WO 2006/117670, похідні аденіну в WO 98/01448 та WO 99/28321 і піримідини в WO 2009/067081. Однак існує гостра потреба у нових модуляторах толл-подібних рецепторів, що мають переважну вибірковість, більш високу активність, більш високу стабільність щодо інактивації в процесі метаболізму і поліпшений профіль безпеки порівняно зі сполуками відомого рівня техніки. Згідно з даним винаходом передбачаються сполуки формули (I) NH 2 H N N O R1 N N Y 35 40 45 R 2 (І), або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват або поліморф, де Y являє собою (C1-4)алкілен, 1 R1 являє собою гетероарил та 2 R2 являє собою арил або гетероцикліл. 1 Термін гетероарил означає імідазоліл, піридил, піримідил, піроліл, піразоліл, фурил, 1 оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, піразиніл або тіазоліл. Гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, C 1-6алкілу, C1-4алкоксі, трифторметилу, C3-6циклоалкілу, фенілу, галогену, гідроксил-C1-4алкілу, C1-4алкоксі-, C1-4алкілу- або C1-4алкіл-діетоксифосфорилу. 2 Термін арил включає феніл, нафтил, антраценіл і фенантреніл і переважно являє собою 2 феніл. Арил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, C1-6алкілу, C1-4алкоксі, трифторметилу, CO2R3, R4R5N-C1-4алкілу-, галогену, гідроксил-C1-4алкілу-, NR6R7, C(O)R6, C(O)NR6R7, C1-4алкіл-діетоксифосфорилу або C14алкіл-фосфонової кислоти. R3 вибраний з H та C1-6алкілу. R4 і R5 узяті разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють гетероцикл, вибраний із групи, що складається з: 1 UA 116083 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Кожний з R6 і R7 незалежно вибраний з H, C1-6алкілу або C1-4алкоксі. 2 Термін "гетероцикліл" стосується тетрагідрофурану та гетероарилу . 2 Термін гетероарил включає піридил, тетрагідроізохінолініл, імідазопіридиніл, хінолініл, ізохінолініл, піразиніл, піримідил, нафтиридиніл, піридазиніл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, 2 піразоліл, тіазоліл, імідазоліл, індазоліл. Гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, C 1-6алкілу, C1-4алкоксі, окси-C1-4алкіламіну або піролідиніл-метанону. У додатковому варіанті здійснення даний винахід охоплює сполуку формули (I), де R 1 вибраний із групи, що включає імідазоліл, піразоліл або піридиніл, кожний з яких необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, необов'язково вибраними з галогену, гідроксилу, C1-6алкілу, C1-4алкоксі або C3-6циклоалкілу. Переважними сполуками згідно з даним винаходом є сполуки, наведені в таблиці 1 і таблиці 2, відповідно, із заголовками, позначеними наступними номерами: 1, 4, 9, 23, 24, 25, 26, 35, 36, 48, 49, 50, 51 та 54. Крім того, до даного винаходу відноситься фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або поліморф разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами, розріджувачами або носіями. Частиною даного винаходу також є сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або поліморф, або вищевказана фармацевтична композиція для застосування у якості лікарського препарату. Даний винахід також стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або поліморфу, або вищевказаної фармацевтичної композиції для застосування у лікуванні порушення, у яке залучена модуляція TLR7. Термін "алкіл" стосується насиченого аліфатичного вуглеводню з нерозгалуженим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що містить певну кількість атомів вуглецю. Термін "галоген" стосується фтору, хлору, брому або йоду. Термін "циклоалкіл" стосується карбоциклічного кільця, що містить певну кількість атомів вуглецю. Термін "алкоксі" стосується алкільної групи (ланцюга з вуглецю і водню), з єдиним зв'язком з киснем, як наприклад, метоксигрупа або етоксигрупа. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (I) включають їхні солі приєднання кислоти та солі приєднання основи. Придатні солі приєднання кислоти утворюються від кислот, які утворюють нетоксичні солі. Придатні солі приєднання основи утворюються від основ, які утворюють нетоксичні солі. Сполуки за даним винаходом також можуть перебувати в несольватованій і сольватованій формах. Термін "сольват" застосовується в даному документі для опису молекулярного комплексу, що містить сполуку за даним винаходом та одну або кілька молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад етанолу. Термін "поліморф" стосується здатності сполуки за даним винаходом перебувати в декількох формах або кристалічних структурах. Сполуки за даним винаходом можуть бути присутніми у так званій формі "таутомеру(ів)", що стосується ізомерів органічних сполук, які легко зазнають взаємоперетворення шляхом хімічної реакції, яку називають таутомеризація. Результатом даної реакції є симетрична міграція атома водню або протону, що супроводжується тим, що міняються місцями одинарний зв'язок і суміжний подвійний зв'язок. Сполуки за даним винаходом можна вводити у вигляді кристалічних або аморфних продуктів. Їх можна отримувати, наприклад, у вигляді твердих пробок, порошків або плівок за допомогою способів, таких як осадження, кристалізація, ліофільне сушіння, розпилювальне 2 UA 116083 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сушіння або сушіння випарюванням. Їх можна вводити окремо або в комбінації з однією або декількома іншими сполуками за даним винаходом або в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами. Як правило, їх вводитимуть як склад разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами. Термін "допоміжна речовина" застосовується в даному документі для опису будь-якого інгредієнта, що не є сполукою(ами) за даним винаходом. Вибір допоміжної речовини переважно залежить від факторів, таких як конкретний спосіб введення, вплив допоміжної речовини на розчинність та стабільність, а також природи лікарської форми. Сполуки за даним винаходом або будь-яка їхня підгрупа можуть бути складені в різні фармацевтичні форми для цілей введення. У якості придатних композицій можуть наводитися всі композиції, що зазвичай застосовують для лікарських засобів, що вводяться системно. Для отримання фармацевтичних композицій за даним винаходом ефективну кількість конкретної сполуки, необов'язково у формі солі приєднання, у якості активного інгредієнта поєднують в однорідну суміш із фармацевтично прийнятним носієм, при цьому носій може мати безліч форм залежно від форми препарату, що потрібний для введення. Бажаним є, щоб дані фармацевтичні композиції перебували у вигляді одиничної лікарської форми, придатної, наприклад, для перорального, ректального або черезшкірного введення. Наприклад, у разі отримання композицій у пероральній лікарській формі може застосовуватися будь-яке з загальноприйнятих фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти тощо, у випадку пероральних рідких препаратів, таких як суспензії, сиропи, настойки, емульсії і розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, розріджувачі, змащувальні засоби та зв'язувальні засоби, засоби для поліпшення розпаду тощо, у випадку порошків, пігулок, капсул і таблеток. Завдяки простоті введення таблетки і капсули являють собою найбільш переважні пероральні форми одиниць дозування, у випадку яких безумовно застосовують тверді фармацевтичні носії. Також охоплені препарати твердої форми, які безпосередньо перед застосуванням можуть бути перетворені в рідкі форми. У композиціях, що придатні для черезшкірного введення, носій необов'язково включає засіб для посилення проникнення та/або придатний змочувальний засіб, необов'язково об'єднаний з придатними добавками будь-якої природи в незначних частках, при цьому добавки не виявляють ніякого значного шкідливого впливу на шкіру. Зазначені добавки можуть полегшувати введення в шкіру та/або можуть бути корисними для отримання необхідних композицій. Дані композиції можна вводити різними шляхами, наприклад, у якості трансдермального пластиру, як точкову обробку, у вигляді мазі. Сполуки за даним винаходом також можна вводити шляхом інгаляції або інсуфляції за допомогою способів та складів, що застосовують у даній галузі, для введення в такий спосіб. Таким чином, загалом, сполуки за даним винаходом можна вводити в легені у формі розчину, суспензії або сухого порошку. Особливо переважним є складання вищевказаних фармацевтичних композицій в одиничній лікарській формі для простоти введення і рівномірності дозування. Одинична лікарська форма, що застосовується в даному документі, стосується фізично окремих одиниць, придатних у якості одиничних дозувань, при цьому кожна одиниця містить попередньо встановлену кількість активного інгредієнта, розраховану для отримання бажаного терапевтичного ефекту, разом з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних лікарських форм є таблетки (в тому числі таблетки з насічкою або таблетки, вкриті оболонкою), капсули, пігулки, пакетики з порошкоподібним продуктом, пластинки, супозиторії, розчини або суспензії для ін'єкції тощо, та їх окремі множинні одиниці. Фахівці в галузі лікування інфекційних захворювань зможуть визначити ефективну кількість, виходячи з результатів тестів, представлених далі в даному документі. Загалом передбачається, що ефективна добова кількість може становити від 0,01 мг/кг до 50 мг/кг ваги тіла, більш переважно від 0,1 мг/кг до 10 мг/кг ваги тіла. Може бути доцільним вводити необхідну дози у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше субдоз з придатними інтервалами протягом дня. Зазначені субдози можуть складатися у вигляді одиничних лікарських форм, наприклад, що містять від 1 до 1000 мг, і, зокрема, від 5 до 200 мг активного інгредієнта на одиницю лікарської форми. Точне дозування та частота введення залежать від конкретної застосовуваної сполуки формули (I), конкретного стану, що підлягає лікуванню, важкості стану, що підлягає лікуванню, віку, ваги і загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також іншої лікарської терапії, яку може отримувати людина, як це добре відомо фахівцям у даній галузі. Крім того, очевидно, що ефективна кількість може бути знижена або збільшена залежно від реакції людини, що проходить лікування, та/або залежно від оцінки лікаря, який прописує сполуку за даним 3 UA 116083 C2 винаходом. Таким чином, вищезгадані діапазони ефективної кількості є лише рекомендаціями та, жодною мірою, не призначені для обмеження обсягу або застосування даного винаходу. Експериментальна частина: Загальна схема отримання кінцевих сполук (Спосіб 1). NC NC NC NC NH2 CH(OEt)3 діоксан N NC NH2 NH2 бензиламін N H2 N N NBS, THF NH2 N NH2 Br H2 N NC O N Cl CCl3 CN Cs2 CO3 Cl N N Br N N O CH3ONa CH3OH Cl H 1. 6н HCl 2. LiOH, THF, вода O O N N NH2 N N N OH O N N N N O NH2 N O O H NH2 R1 OH O N N O R2 зшивальний засіб NH2 O N H N R1 R2 NH2 N N N N OH N N R1 O NH4 Ac толуол OH N N NH R2 5 NC NH2 NC NH2 C H ( O E t) 3 діоксан NC N O NC NH2 A -1 10 Отримання проміжної сполуки A-1 Діаміномалеононітрил (6 г, 55 ммоль) і триетилортоформіат (9,2 мл, 55 ммоль) змішували в 1,4-діоксані (95 мл) і нагрівали в умовах перегонки доти, поки не зібрали 65 мл 1,4-діоксану/етанолу. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розчинник випарювали у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії із застосуванням градієнта від петролейного етеру до 25 % етилацетату у петролейному етері з отриманням 5 г A-1. NC NC NC N NH2 A -1 15 O N H 2N N бензиламін B -1 Отримання проміжної сполуки В-1 Бензиламін (2,86 мл, 26,3 ммоль) додавали по краплях до розчину A-1 (4,1 г, 25 ммоль) і аніліну гідрохлориду (50 мг) в етанолі (80 мл), перемішуючи при 10 °C. Реакційну суміш 4 UA 116083 C2 5 перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Реакційну суміш додавали по краплях до 1M NaOH (50 мл), перемішуючи при 10 °C, і отриману в результаті суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і висушували у вакуумі. Титульну сполуку B-1 (4 г) отримували у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. NC NC N H2N N N Br NBS, THF H2N N B-1 10 15 C-1 Отримання проміжної сполуки C-1 N-бромсукцинімід (4 г, 22 ммоль) додавали порціями до суспензії B-1 (4 г, 20 ммоль) в THF (50 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Розчинник випарювали у вакуумі і залишок екстрагували з насиченого водного розчину NaHCO3 (50 мл) етилацетатом (300 мл), висушували над Na2SO4, тверді речовини видаляли фільтрацією, а розчинники з фільтрату витягали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії із застосуванням градієнта від дихлорметану до 5 % метанолу в дихлорметані. Найкращі фракції об'єднували, розчинники видаляли при зниженому тиску з отриманням рожевої твердої речовини C-1 (3 г). NC Cl N Br H2N N Cl Cl Cs2CO3 C-1 20 25 30 NH2 Cl CN Cl N N Br N N Cl D-1 Отримання проміжної сполуки D-1 Трихлорацетонітрил (4,8 г, 17,3 ммоль) додавали до суспензії C-1 (4 г, 14,4 ммоль) і Cs2CO3 (9,4 г, 29 ммоль) у толуолі (50 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Суміш виливали у воду (100 мл) і екстрагували етилацетатом (3×50 мл), висушували над Na2SO4, тверді речовини витягали фільтрацією і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок суспендували в етанолі (20 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Отриману в результаті тверду речовину збирали фільтрацією і промивали метанолом з отриманням брудно-білої твердої речовини D-1 (2,7 г). Отримання проміжної сполуки F-1 Метоксид натрію (2,4 г, 0,06 моль) додавали до суспензії D-1 (5 г, 12 ммоль) у метанолі (100 мл) і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Суміш охолоджували в крижаній бані і гасили реакцію водою. Метанол випарювали у вакуумі і залишок екстрагували етилацетатом. Органічний шар висушували і концентрували з отриманням F-1 (4,6 г неочищеного продукту). 5 UA 116083 C2 NH2 O NH2 N N O N H N N N O O O N N 6 н HCl O F -1 5 G -1 Отримання проміжної сполуки G-1 Проміжну сполуку F-1 (4,6 г, 15 ммоль) суспендували в 6 н HCl (водн.) (75 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 32 годин при кімнатній температурі. Дану суміш нейтралізували аміаком і отриманий у результаті осад збирали фільтрацією і промивали водою з отриманням G-1 (3,2 г). NH 2 NH 2 H H N N N O N HO O N N O N N 2н N aOH O O M eO H G -1 10 H-1 Отримання проміжної сполуки H-1 2 н NaOH (водн.) додавали до розчину G-1(1 г, 3,34 ммоль) у метанолі (50 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Метанол видаляли при зниженому тиску і реакційну суміш підкисляли до pH 2 за допомогою 2 н HCl (водн.). Отриманий у результаті осад збирали фільтрацією і промивали водою з отриманням H-1 (0,95 г). O NH2 N HO H N NH2 N H2 .H C l O O N O N E D C . H C l , піридин M W , 4 0 хв. , 1 1 0 oC H -1 15 20 25 N H N H N O N N O I-1 Отримання проміжної сполуки I-1 Суміш H-1 (500 мг, 1,4 ммоль), амінокетону 2 (284 мг, 1,6 ммоль) та EDCI (460 мг, 2,4 ммоль) у піридині (10 мл) нагрівали в мікрохвильовій печі до 110 градусів C протягом 0,5 години. Суміш концентрували з отриманням неочищеного продукту, який промивали ацетонітрилом (10 мл) і холодною водою з отриманням проміжної сполуки I-1 у вигляді брудно-білої твердої речовини (0,5 г). Сполука 1 NH4OAc (5 г) вносили в посудину і нагрівали в масляній бані до плавлення. Потім додавали I-1(100 мг) і реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовій печі протягом 1 години при 180 °C. Суміш виливали у воду і екстрагували змішаним органічним розчинником (дихлорметан:ізопропанол 3:1, 2×60 мл), висушували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної HPLC (високоефективної рідинної хроматографії) з отриманням жовтої твердої речовини 1 (105 мг). Сполука 2 6 UA 116083 C2 2 Сполуку 2 синтезували згідно з процедурою для синтезу сполуки 1 (230 мг). Сполука 3 5 3 Сполуку 3 синтезували згідно з процедурою для синтезу сполуки 1 (205 мг). Загальна процедура отримання амінокетонів Загальна хімічна схема: O O O R CH3 N2 Cl SOCl2 Et 2O, 0°C R R O H толуол, зі зворотним холодильником 1 O 4 O MeOH N3 N H2 5 6 Карбонову кислоту (1) перетворюють на відповідний хлорангідрид 2 за допомогою тіонілхлориду. Також можливо застосування інших хлорувальних засобів, наприклад, оксалілхлориду або оксихлориду фосфору. Хлорангідрид (2) обробляють діазометаном при зниженій температурі з отриманням діазокетону (3). Діазокетон (3) перетворюють на його альфа-хлоркетон (4) за допомогою додавання хлористоводневої кислоти при низькій температурі. Хлор в альфа-хлоркетоні заміщають азидом (4) з відповідного джерела азиду, такого як азид натрію, у присутності, як правило, біполярного апротонного розчинника, наприклад DMSO. Отримання амінокетону 1. Схема реакції: O O A O CH3 N 2 Cl SOCl 2 O H толуол, зі зворотним холодильником Et 2O, 0°C O DMSO, RT E C N THF, 0°C Cl D O H 2, Pd/C N3 O HCl/діоксан N B NaN 3 20 Cl R DMSO, RT 15 THF, 0°C 3 H2 , Pd/C R 10 R N N 2 NaN3 O HCl/діоксан MeOH N H 2 ,HCl F Етап 1. До розчину A (15 г, 0,13 моль) у толуолі (50 мл) додавали SOCl2 (15 мл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Толуол видаляли при 7 UA 116083 C2 5 10 15 20 25 зниженому тиску. Хлорангідридний продукт отримували у вигляді коричневої рідини (16 г) і безпосередньо застосовували на наступному етапі. Етап 2. До розчину B (16 г, 0,12 моль) у діетиловому етері (100 мл) додавали CH2N2 (200 мл) при 0 °C. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при даній температурі. Етер видаляли у вакуумі при кімнатній температурі. Продукт очищали за допомогою флешхроматографії (силікагель, елюент: петролейний етер:етилацетат 10:1) з отриманням C (12 г). 1 H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ (ppm) 5,18 (br. s., 1H), 2,65 (br. s., 1H), 1,45-1,81 (m, 8H)). Етап 3. До розчину C (12 г, 0,096 моль) в THF (65 мл) додавали по краплях 4 н HCl/діоксан при 0 °C. Реакцію контролювали за допомогою TLC. Реакцію нейтралізували за допомогою NaHCO3 (насич. водн.). Суміш екстрагували етилацетатом (2×150 мл), висушували і концентрували з отриманням D (11 г). Даний продукт відразу ж застосовували на наступному етапі. 1 H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ (ppm) 4,10 (s, 2H), 3,04 (quin, J=7,3 Гц, 1H), 1,54-1,87 (m, 8H) Етап 4. До розчину D (7,3 г, 0,05 моль) в DMSO (30 мл) додавали NaN3 (3,9 г, 0,06 моль). Реакцію перемішували протягом ночі і контролювали за допомогою TLC. Реакційну суміш виливали у воду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (2×100 мл), висушували над сульфатом натрію, тверді речовини видаляли шляхом фільтрації і розчинники видаляли з фільтрату при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії з силікагелем із застосуванням градієнта від петролейного етеру до етилацетату з отриманням E (5,28 г). 1 H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ (ppm) 3,93 (s, 2H), 2,83 (quin, J=7,3 Гц, 1H), 1,56-1,84 (m, 8H) Етап 5. Суміш E (3,28 г, 0,02 моль), конц. HCl (1,8 мл, 0,02 моль) і 1 г Pd/C (10 %) в 30 мл метанолу перемішували протягом ночі в атмосфері водню при 50 фунтів/кв. дюйм. Реакційну суміш фільтрували і концентрували з отриманням амінокетону-1 (2 г). 1 H ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ (ppm) 4,03 (s, 2H), 3,01-3,12 (quin, J=7,3 Гц, 1H), 1,67-1,98 (m, 8H) Амінокетон-2 O N H 2 ,HCl Амінокетон 2 Амінокетон-2 отримували згідно з процедурою для отримання амінокетону-1. Амінокетон 3 O N H 2 ,HCl Амінокетон 3 30 Амінокетон-3 отримували згідно з процедурою для отримання амінокетону-1. Загальна схема отримання кінцевих продуктів (Спосіб 2) R1 N N H 2N N N N R2 Br N N N N R1 R3 R2 R2 Отримання сполуки 4 8 O N N N N R1 HCl, діоксан N N H N O N R3 EtONa, EtOH H 2N H 2N N R3 UA 116083 C2 N N N N H Br N H2N N H N N H2N N N N NH3 7 н у MeOH NH C-1 5 O 4 Суміш C-1 (1,6 г, 5,78 ммоль) (її синтез, як такий, описаний в WO20060117670 на сторінках 59-60: "Отримання 6, 7 і 8", відповідно, для отримання 5 аміно-1-бензил-2-бром-1Н-імідазол-4карбонітрилу) і ціаноімідазолу (592 мг, 6,35 ммоль) в NH 3/MeOH (7 н) (60 мл) перемішували при 140 °C протягом 48 годин у реакторі високого тиску. Розчинник випарювали. Неочищену сполуку очищали за допомогою колонкової хроматографії через колонку з силікагелем (15-40 мкм, 40 г) в DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,5 → 95/5/0,5) з отриманням сполуки 4 (78 мг, вихід 4,4 %). Альтернативний синтез сполуки 1: Si O N H2N N H N 1N N N Br N H2N J-1 N EtONa/EtOH N N N 2- HCl (37% в H2O) O NH NaF, THF/MeOH 1 C-1 10 15 20 25 Етап 1: EtONa (904 мг; 13,3 ммоль) додавали до розчину 2-ціаноімідазолу I-1(0,7 г; 2,66 ммоль) і проміжної сполуки C-1 (736 мг; 2,66 ммоль) в EtOH (30 мл). Суміш перемішували при 90 °C протягом 16 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної LC (рідинної хроматографії) (SiOH із зернами неправильної форми, 45 г Merck, рухома фаза від 97/3/0,1 до 95/5/0,5) з отриманням 0,51 г SEM-захищеної етоксіпроміжної сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини (вихід 38 %). + HPLC Rt (час утримання) (хв.)=7,45; MS M+(H ): 506 (спосіб v2003v2002) Етап 2: NaF (170 мг; 4,05 ммоль) додавали до розчину SEM-захищеної етоксі-проміжної сполуки (0,41 г; 0,811 ммоль) в THF (28 мл), HCl (37 % в H2O) (28 мл) і MeOH (10 мл). Суміш перемішували при 40 °C протягом 16 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури (RT) і додавали 10 % розчин K2CO3 доти, поки pH розчину не став лужним. Водний шар насичували порошком K2CO3 і продукт екстрагували DCM/MeOH (5 %) (3 рази). Об'єднані органічні шари висушували над MgSO4, фільтрували і видаляли розчинник при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної LC (SiOH із зернами неправильної форми 15-40 мкм, рухома фаза DCM/MeOH/NH3водн. від 95/5/0,5 до 90/10/0,5) з отриманням 120 мг сполуки 1 у вигляді білого порошку (вихід 43 %). Синтез 2-ціаноімідазольних проміжних продуктів: Синтез проміжної сполуки J-1: 9 UA 116083 C2 Si C O S N – + O + N NH3 7 н в MeOH N H NaCN, EtOH O J-1a Si O Cl O N NaH/THF N J-1b Si BrCN O DMAP, DMF N N N J-1 5 10 15 20 25 30 35 40 NaCN (360 мг; 7,35 ммоль) додавали до суспензії циклопропанкарбоксальдегіду (5 г; 71,3 ммоль) і тозилметилізоціаніду (13,7 г; 69,9 ммоль) в EtOH (200 мл). Отриману в результаті суміш перемішували протягом 1 години при RT. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок промивали сумішшю гептан/етер (1:1). Висушений бежевий порошок перемішували в NH3/MeOH 7 н (480 мл; 3,36 моль) і суміш перемішували при 100 °C у сталевій посудині високого тиску протягом 16 годин. Суміш охолоджували до RT і розчинник випарювали при зниженому тиску. До залишку додавали iPr2O і тверду речовину відфільтровували. Фільтрат випарювали насухо і неочищений продукт очищали за допомогою препаративної LC (SiOH із зернами неправильної форми 20-45 мкм, 1000 г DAVISIL). Рухома фаза (0,5 % NH4OH, 94 % DCM, 6 % MeOH). Відбирали очищену фракцію і випарювали з отриманням 4,9 г проміжної сполуки J-1a у вигляді коричневого масла (65 % вихід). 1 H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ (ppm) 8,60 (br. s., 1H), 7,58 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 1,85 (m, 1H), 0,86 (m, 2H), 0,71 (m, 2H). J-1a (4,84 г; 44,8 ммоль) в THF (60 мл) додавали по краплях до суспензії NaH (1,97 г; 49,2 ммоль) в THF (200 мл) при 0 °C в атмосфері N2. Суміш перемішували при RT протягом 30 хв. і додавали по краплях SEM-Cl (9,9 мл; 55,9 ммоль) в THF(20 мл) при 0 °C. Суміш перемішували при RT в атмосфері N2 протягом 16 годин. Додавали воду і екстрагували продукт за допомогою DCM. Органічний шар висушували над MgSO4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної LC (SiOH із зернами неправильної форми 20-45 мкм, 150 г Merck, градієнт рухомої фази від 50 % DCM, 50 % гептану до 100 % DCM). Фракції, що містять чисту сполуку, поєднували і розчинник видаляли при зниженому тиску з отриманням 6,6 г J-1b у вигляді жовтого масла (62 %). Суміш двох 2 регіоізомерів: 70/30 Мінорний регіоізомер: 1 H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ (ppm) 7,64 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,45 (t, J=8,08 Гц, 2H), 1,73-1,78 (m, 1H), 0,80-0,86 (m, 2H), 0,72-0,74 (m, 2H), 0,52-0,57 (m, 2H), -0,04 (s, 9H). Основний регіоізомер: 1 H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ (ppm) 7,56 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,43 (t, J=8,08 Гц, 2H), 1,73-1,78 (m, 1H), 0,80-0,86 (m, 2H), 0,72-0,74 (m, 2H), 0,56-0,62 (m, 2H), -0,04 (s, 9H). BrCN (6,11 г; 57,7 ммоль) додавали до розчину DMAP (7,05 г; 57,7 ммоль) в DMF (60 мл) при 10 °C. Реакція була екзотермічною до 35 °C, і утворювався блідо-жовтий осад. Суміш охолоджували до 10 °C і додавали J-1b (5,5 г; 23,1 ммоль). Суміш перемішували при 40 °C протягом 6 годин. Додавали воду і екстрагували продукт за допомогою Et2O (2 рази). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над MgSO4, фільтрували та розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної LC (SiOH із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 220 г Grace, рухома фаза гептан/DCM від 50/50 до 10/90) з отриманням 2,2 г неочищеного J-1, який додатково очищали за допомогою препаративної LC (SiOH із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 90 г Merck, рухома фаза гептан/DCM 30/70) з отриманням 0,94 г J-1 у вигляді суміші двох регіоізомерів (вихід 15 %). + HPLC Rt (хв.) = 6,11; МS M+ (H ): 264 (спосіб V1004V1012) Альтернативний синтез проміжної сполуки J-1: 10 UA 116083 C2 Si Si O 1- BuLi (1,6 M у гексані) O O TFAA DMF/THF N Si N N OH N 2- NH 2OH N N DCM/піридин N N J-1b K-1 5 10 15 BuLi (1,6 M у гексані) (11 мл; 17,6 ммоль) додавали до розчину J-1b (3,5 г; 14,7 ммоль) в THF (60 мл) при -50 °C. Суміш перемішували при такій самій температурі протягом 30 хв. і додавали DMF (1,7 мл; 22 ммоль). Суміш повільно нагрівали до RT протягом 1 години, додавали NH 2OH, HCl (970 мг; 29,4 ммоль) і суміш перемішували при RT протягом 16 годин. Додавали воду і продукт екстрагували DCM (3 рази), промивали сольовим розчином, висушували над MgSO4 і розчинник видаляли при зниженому тиску з отриманням 4,1 г (кількісний вихід) суміші ізомерів K-1 у вигляді жовтого масла. + HPLC Rt (хв.)=5,30, 5,41 та 5,90; МS M+(H ): 282 (спосіб V2002V2002) K-1 (3,1 г; 11 ммоль) розчиняли в DCM (18 мл) і піридині (19 мл) при RT. Суміш охолоджували до 0 °C і додавали TFAA (4,6 мл; 33 ммоль). Суміш перемішували при RT протягом 24 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску та залишок розчиняли в AcOEt. Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, висушували над MgSO4, фільтрували та розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної LC (SiOH із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 90 г Merck, рухома фаза від гептан/DCM 30/70 до DCM 100 %) з отриманням 2,14 г проміжної сполуки J-1 (73 %) у вигляді суміші двох ізомерів. + HPLC Rt (хв.)=6,51; МS M+ (H ):264 (спосіб V2002V2002) Загальна схема отримання кінцевих продуктів: (Спосіб 3) N H2 Cl N H2 H 2N O N NH FeCl3 H2N O N N N N N NBS N N N N N H2 N H2 NaCN/DMSO N N R1 N R2 N 2- NH4Cl H N O N HCl, діоксан N NH N R1 R2 O N N N R3 R2 Синтез проміжної сполуки N-1 M-1 25 N N 1- MeONa/MeOH Br N N N основа N N H 2N N Br R1 20 J-1 N-1 У мікрохвильовій печі CEM суміш M-1 (її синтез, як такий, описаний в WO2006117670, на сторінках 57-58 "Отримання 1-4", відповідно, для отримання 6-аміно-9-бензил-2-хлор-7,9дигідропурин-8-ону) (9,7 г, 37,351 ммоль), NaCN (3,11 г, 63,50 ммоль) в DMSO (100 мл) перемішували при 150 °C протягом 4 годин. Суміш виливали у воду і осад відфільтровували, промивали водою та висушували під вакуумом при 60 °C з отриманням 8,6 г проміжної сполуки N-1. + HPLC Rt (хв.)=5,23; МS M+ (H ):251 (спосіб V2003V2002) 11 UA 116083 C2 Синтез проміжної сполуки O-1 N-1 5 10 O-1 FeCl3 (на кінчику шпателя) додавали до суміші N-1 (3,70 г, 147,84 ммоль) і NBS (26,2 г, 147,845 ммоль) у CHCl3 (60 мл). Суміш перемішували і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 3 годин, а потім охолоджували до RT. Осад відфільтровували. Фільтрат випарювали та очищали за допомогою флеш-хроматографії через силікагель (15-40 мкм, 120 г, CH2Cl2/CH3OH 99-1) з отриманням 4,5 г неочищеної проміжної сполуки O-1. Фракцію поглинали за допомогою CH2Cl2 і осад відфільтровували з отриманням 1,8 г проміжної сполуки O-1. + HPLC Rt (хв.)=5,77; МS M+(HCH3CN ):370-372 (спосіб V2003V2002) Синтез проміжної сполуки P-1 12 O-1 15 20 P-1 Суміш O-1 (0,82 г, 2,491 ммоль), MeONa/MeOH (30 ваг. % розчин) (1,15 мл, 6,228 ммоль) в MeOH (15 мл) перемішували при 50 °C протягом 2 годин. Додавали NH4Cl (333 мг, 6,228 ммоль), і суміш перемішували і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флешхроматографії через силікагель (15-40 мкм, 90 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 85-14-1). Очищені фракції збирали і концентрували при зниженому тиску з отриманням 0,55 г проміжної сполуки P1 (вихід 74 %). + HPLC Rt (хв.)=4,46; МS M+(H ):298 (спосіб V2003V2002) Синтез проміжної сполуки Q-1 DBU, EtOH P-1 25 30 Q-1 2-бром-1-циклопропілпропан-1-он (104 мг, 0,589 ммоль) додавали по краплях до суміші P-1 (175 мг, 0,589 ммоль) і DBU (0,264 мл, 1,766 ммоль) в EtOH (5 мл). Суміш перемішували і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Розчинник концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії через силікагель (15-40 мкм, 40 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0,1). Очищені фракції збирали і концентрували при зниженому тиску з отриманням 40 мг проміжної сполуки Q-1. Неочищену сполуку застосовували безпосередньо на наступному етапі. + HPLC Rt (хв.)=5,35; МS M+(H ):376 (спосіб V1005V1012) Синтез кінцевої сполуки 5: 12 UA 116083 C2 H 2N H 2N N N O HCl 6 н/діоксан N N N N H N N N N NH NH Q-1 5 10 O 5 Суміш Q-1 (40 мг, 0,107 ммоль) в 6 н HCl (1 мл) та діоксані (1 мл) перемішували при RT протягом 6 годин. Суміш випарювали наполовину при зниженому тиску. Розчин охолоджували до 0 °C, підлуговували NaHCO3 і екстрагували за допомогою EtOAc-CH3OH (90-10). Об'єднані органічні шари висушували над MgSO4, відфільтровували та випарювали при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії через силікагель (15-40 мкм, 10 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 88-12-0,5). Збирали чисті фракції і концентрували при зниженому тиску. Отриману в результаті тверду речовину (35 мг) викристалізовували з Et 2O з отриманням 25 мг сполуки 5 (вихід 64 %, Т. пл.>260 °C). Загальна схема отримання кінцевих продуктів: (Спосіб 4) N N N N N анілін,HCl + N H2 N NH2 OH N NCS Cl N EtOH N THF H 2N N H 2N N N Si H 2N O N H 2N O N N N N N N O N N N H N HCl (37% у воді) N N NaF, MeOH EtONa/EtOH N N N NH O Si Синтез проміжної сполуки T-1: N N N N H2 R-1 15 20 N H2 O N N анілін,HCl + N EtOH H 2N N N S-1 T-1 S-1 (синтез описаний в J. Med. Chem. 1996, 39, 13, 2586-2593) (1,14 г; 9,33 ммоль) додавали по краплях до розчину R-1 (синтез описаний в WO2006/117670) (1,46 г; 8,89 ммоль) і аніліну, HCl (18 мг; 0,14 ммоль) в EtOH (30 мл) при 10 °C. Реакційну суміш перемішували при RT протягом 20 годин. Водний розчин 3 M NaOH (30 мл) додавали по краплях до розчину при 10 °C і отриману в результаті суміш перемішували при RT протягом 1 години. Водний шар екстрагували за допомогою DCM (3 рази). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином NaHCO3, висушували над MgSO4, фільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням 1,20 г T-1 у вигляді коричневої твердої речовини (вихід 63 %). T-1 застосовували на наступному етапі без додаткового очищення. + HPLC Rt (хв.)=4,45; МS M+(H ):214 (спосіб V1010V1012) 13 UA 116083 C2 Синтез проміжної сполуки U-1 NCS THF T-1 5 10 U-1 Розчин NCS (475 мг; 3,56 ммоль) в THF (10 мл) додавали по краплях до розчину T-1 (690 мг; 3,24 ммоль) в THF (35 мл). Розчин перемішували при RT протягом 20 годин у потоці N2. Розчин NCS (260 мг; 1,94 ммоль) в THF (5 мл) додавали по краплях до розчину. Розчин перемішували при RT протягом 16 годин у потоці N2. Суміш поглинали DCM, промивали насиченим водним розчином NaHCO3, промивали сольовим розчином, висушували над MgSO4, фільтрували і випарювали у вакуумі з отриманням 950 мг коричневої твердої речовини. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної LC (SiOH із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 40 г Grace, рідкий зразок, рухома фаза: від 98 % DCM, 2 % MeOH до 90 % DCM, 10 % MeOH). Фракції, що містять чисту сполуку, поєднували і видаляли розчинник під вакуумом з отриманням 200 мг U-1 у вигляді коричневої твердої речовини (вихід 25 %). + HPLC Rt (хв.)=5,13; МS M+(H ):248-250 (спосіб V2012V2002) Синтез проміжної сполуки W-1: V-1 EtONa/EtOH W-1 U-1 15 20 EtONa (398 мг; 5,85 ммоль) додавали до розчину U-1 (290 мг; 1,17 ммоль) і V-1 (270 мг; 1,21 ммоль) в EtOH (15 мл). Суміш перемішували при 90 °C протягом 16 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної LC (SiOH із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 50 г Merck, твердий зразок, рухома фаза 97/3/0,1). Фракції, що містять чисту сполуку, поєднували і видаляли розчинник з отриманням 210 мг W-1 у вигляді світло-жовтої твердої речовини (вихід 37 %). + HPLC Rt (хв.)=6,68; МS M+(H ):248-250 (спосіб V1010V1012) Синтез сполуки 9: H2N H 2N N H O N O N N N N N H C l ( 37% у воді ) N N N N N N N aF , MeO H NH O W -1 25 9 Si NaF (91 мг; 2,18 ммоль) додавали до розчину W-1 (210 мг; 0,44 ммоль) в HCl 37 % у воді (15 мл) і MeOH (10 мл). Суміш перемішували при 40 °C протягом 16 годин. Суміш охолоджували до RT і 10 % водний розчин K2CO3 додавали до отримання лужного pH. Водний шар насичували 14 UA 116083 C2 5 порошком K2CO3 і продукт екстрагували за допомогою DCM/MeOH (95/5) (3 рази). Об'єднані органічні шари висушували над MgSO4, фільтрували і видаляли розчинник при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної LC (SiOH із зернами неправильної форми 15-40 мкм, Merck 10 г, рухома фаза DCM/MeOH/NH3водн. від 93/3/0,1 до 85/15/1). Фракції, що містять чисту сполуку, поєднували, розчинник видаляли у вакуумі і титульну сполуку висушували у вакуумі протягом 16 годин при 60 °C з отриманням 9,8 мг сполуки 9 (6 %) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. Т. пл.>260 °C. Загальна схема отримання кінцевих продуктів: (Спосіб 5) O NH2 N N Cl NH2 Br N MeONa/MeOH N O O N 10 N DMAP, THF N O N N O Cl O O N N N H2 N O N H N HCl 6 н N N HetAr Boc2O N O HetAr-B(OH) 2 реакція сполучення Судзукі N Cl O N O N HetAr O N N Синтез проміжної сполуки Y1: MeONa/MeOH X-1 15 Y-1 Метоксид натрію (30 ваг. % у MeOH) (15,6 мл, 84,172 ммоль) додавали по краплях до суміші X1 (синтез описаний в Bioorg. Med. Chem., 11, 2003, 5501-5508) (5,7 г, 16,834 ммоль) у MeOH (150 мл) при RT. Суміш перемішували при 60 °C протягом 6 годин і потім охолоджували до RT. Осад відфільтровували і висушували з виходом Y1 3,25 г. Неочищену сполуку застосовували на наступному етапі. + HPLC Rt (хв.)=5,53; МS M+(H ):290-292 (спосіб V2003V2002) Синтез проміжної сполуки Z-1: Boc 2O DMAP, THF Y-1 20 Z-1 Boc2O (3,0 г, 13,806 ммоль) додавали в потоці N 2 до суміші Y-1 (1,0 г, 3,452 ммоль), DMAP (42 мг, 0,345 ммоль) у THF (10 мл) при RT. Суміш перемішували при 80 °C протягом 2 годин. Суміш виливали у воду і екстрагували EtOAc. Органічний шар промивали водою, сушили над MgSO4, фільтрували і випарювали розчинник. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної LC (SiOH із зернами неправильної форми 20-45 мкм, 450 г MATREX). Рухома 15 UA 116083 C2 фаза (градієнт від 98 % DCM, 2 % AcOEt до 95 % DCM, 5 % AcOEt) з отриманням 0,825 г Z-1 (вихід 49 %, Т. пл.=159 °C). + HPLC Rt (хв.)=4,43; МS M+(H ):490-492 (спосіб V2015V2007) Синтез проміжної сполуки B-2: O O O N O N O B N O O O O A-2 Cl O N N O N N N N O реакція сполучення O N N N N N O Z-1 5 10 B-2 Розчин Z-1 (300 мг, 0,612 ммоль), A-2 (255 мг, 0,918 ммоль) і NaHCO3 (257 мг, 3,06 ммоль) у діоксані/воді (4/1) (3 мл) дегазували барботуванням N 2 протягом 10 хв. Додавали тетракіс(трифенілфосфін)-паладій (142 мг, 0,122 ммоль) і суміш перемішували при 100 °C протягом 5 годин. Додавали воду та EtOAc і декантували шари. Водний шар екстрагували за допомогою EtOAc. Органічні шари поєднували, сушили над MgSO4, фільтрували та розчинник випарювали на наступному етапі без додаткового очищення. Синтез кінцевої сполуки 23: O O O N N N N HCl 6 н N діоксан O 20 H N O N N N NH 23 B-2 15 N O N N NH2 O 6 н HCl (10 мл) додавали до розчину B-2 (0,7 г, 1,15 ммоль) у діоксані (7 мл) при 0 °C. Суміш перемішували при RT протягом 12 годин і потім охолоджували до 0 °C і підлуговували за допомогою K2CO3. Суміш екстрагували за допомогою EtOAc+CH3OH (90-10). Об'єднані органічні шари сушили над MgSO4, фільтрували і розчинник випарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної LC (силікагель із зернами правильної форми 5 мкм 150×30,0 мм). Рухома фаза (градієнт від 0,3 % NH4OH, 97 % DCM, 3 % MeOH до 1,4 % NH4OH, 86 % DCM, 14 % MeOH) з виходом 67 мг кінцевої сполуки 23 після кристалізації з CH 3OH (вихід 19 %). Загальна схема отримання кінцевих продуктів: (Спосіб 6) 16 UA 116083 C2 NH2 NH2 N N Cl HCl 6 н N N N N O Cl OH N N O NH2 HN Boc 2O Cl OH N N NEt 3 N N HetAr-B(OH) 2 N N DMAP, THF O OH реакція сполучення Судзукі N HetAr N Синтез проміжної сполуки C-2 NH2 HCl 6 н N N Cl NH2 O N OH N Cl N N C-2 Y-1 5 N N Суміш Y-1 (0,53 г, 1,829 ммоль) в 6 н HCl (5 мл) і діоксану (5 мл) перемішували при RT протягом 18 годин. Осад відфільтровували, промивали мінімальною кількістю холодного діоксану та сушили з отриманням 0,28 г неочищеного продукту C-2, який застосовували на наступному етапі без додаткового очищення. + HPLC Rt (хв.)=4,96; МS M+(H ):276-278 (спосіб V2003V2002) Синтез проміжної сполуки D-2: Boc 2O DMAP, THF NEt3 C-2 10 15 D-2 NEt3 (0,187 мл, 1,345 ммоль) і потім Boc2O (0,215 г, 0,987 ммоль) додавали до суміші C-2 (0,28 г, 0,897 ммоль) і DMAP (11 мг, 0,0897 ммоль) в THF (3 мл) при RT. Суміш перемішували при 80 °C протягом 2 годин. Додавали воду і EtOAc. Шари декантували. Органічний шар сушили над MgSO4, фільтрували та розчинник випаровували з виходом 0,18 г проміжної сполуки D-2. Неочищену сполуку застосовували безпосередньо на наступному етапі. + HPLC Rt (хв.)=6,31; МS M+(H ):376-378 (спосіб V2002V2002) 17 UA 116083 C2 Синтез кінцевої сполуки 20: OH HN B O O OH NH2 O E-2 Cl N N N O N N реакція сполучення Судзукі O 10 O N N 20 D-2 5 H N Розчин D-2 (240 мг, 0,64 ммоль), E-2 (107 мг, 0,96 ммоль) і NaHCO3 (269 мг, 3,2 ммоль) у діоксані/воді (4/1) (3,2 мл) дегазували барботуванням N2 протягом 10 хв. Додавали тетракіс(трифенілфосфін)-паладій (148 мг, 0,13 ммоль) і суміш перемішували при 100 °C протягом 16 годин. Додавали воду та EtOAc і шари декантували. Водний шар екстрагували за допомогою EtOAc. Органічні шари поєднували, висушували над MgSO4, фільтрували та розчинник випарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії з виходом 13 мг кінцевої сполуки 20 (вихід 6 %). Загальна схема отримання кінцевих продуктів: (Спосіб 7) XH HetAr X = N, C X HetAr Синтез кінцевої сполуки 36: 36 Z-1 15 20 Суміш Z-1 (300 мг, 0,612 ммоль) і піразолу (417 мг, 6,123 ммоль) перемішували при 180 °C протягом 1 години (мікрохвильовий реактор Biotage). Неочищену сполуку очищали за допомогою хроматографії через колонку із силікагелем (15-40 мкм, 25 г) в CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0,5 з отриманням після кристалізації в діізопропілетері та висушування при вакуумі при 80 °C 85 мг кінцевої сполуки 36. Загальна схема отримання кінцевих продуктів: (Спосіб 8) Синтез проміжної сполуки G-2: 18 UA 116083 C2 OH OH HNO 3 паруюча N S N OH S F-2 5 10 NO 2 N TFA N OH G-2 Розчин F-2 (50 г, 316,09 ммоль) в TFA (210 мл) перемішували при RT протягом 30 хв. Суміш охолоджували до 5 °C, а потім додавали паруючу HNO3 (19,5 мл, 426,73 ммоль) по краплях при 5 °C. Під час додавання температуру підтримували на рівні 10-15 °C. Видаляли крижану баню, і коли температура досягала 20 °C, відбувалася бурхлива екзотермічна реакція (від 20 °C до 45 °C за 5 секунд). Суміш перемішували при RT протягом 16 годин. Суміш виливали в суміш води та льоду. Осад відфільтровували і промивали водою. Осад висушували під вакуумом при 50 °C з отриманням 42 г (вихід 65 %) проміжної сполуки G-2. Дану проміжну сполуку застосовували безпосередньо на наступному етапі без будь-якого додаткового очищення. Синтез проміжної сполуки H-2: Cl OH NO 2 N S N OH POCl 3 N,N-диметил анілін S N G-2 15 20 NO 2 N Cl H-2 N,N-диметиланілін (76,7 мл, 0,61 моль) додавали по краплях до POCl3 (93,7 мл, 1,01 моль) при 0 °C. G-2 (41 г, 201,79 ммоль) додавали порціями при 0 °C, а потім суміш нагрівали до 100 °C протягом 2 годин. Розчин концентрували у вакуумі та видаляли залишковий POCl3 шляхом азеотропної перегонки з толуолом (3 рази). Отримане в результаті масло поглинали розчином CH2Cl2-гептану (70-30) і фільтрували через скляний фільтр з SiO2. Фільтрат концентрували і залишок очищали за допомогою препаративної LC (SiOH із зернами неправильної форми 20-45 мкм, 1000 г DAVISIL), рухома фаза (80 % гептан, 20 % CH2Cl2). Збирали очищені фракції і концентрували з отриманням 37,8 г (вихід 78 %) проміжної сполуки H2. Синтез проміжної сполуки I-2: NH3 2M/iPrOH Et3N THF H-2 25 30 I-2 Розчин NH3 2M в iPrOH (115 мл, 229,31 ммоль) додавали по краплях до розчину H-2 (36,7 г, 152,87 ммоль) і Et3N (23,4 мл, 168,16 ммоль) в THF (360 мл) (під час додавання температуру підтримували на рівні RT за допомогою бані із крижаною водою). Реакційну суміш перемішували при RT протягом 5 годин. Суміш випарювали насухо. До залишку додавали воду та EtOAc. Шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою EtOAc (двічі). Об'єднані органічні шари сушили над MgSO4, фільтрували і видаляли розчинник при зниженому тиску з отриманням 34,5 г (вихід 100 %) проміжної сполуки I-2. Синтез проміжної сполуки J-2: 19 UA 116083 C2 Et3N THF 5 10 I-2 J-2 Етилхлорформіат (13,5 мл, 138,90 ммоль) додавали до розчину I-2 (39,8 г, 126,27 ммоль) і Et3N (26,5 мл, 189,40 ммоль) у THF (1300 мл). Суміш перемішували при RT протягом 6 годин і розчинник частково випаровували при зниженому тиску. Залишок поглинали CH 2Cl2 і водою. Шари розділяли; водний шар екстрагували CH2Cl2 (двічі). Об'єднані органічні шари висушували над MgSO4, фільтрували та видаляли розчинник при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної LC (SiOH із зернами неправильної форми 20-45 мкм, 1000 г DAVISIL), рухома фаза (градієнт від 85 % гептану, 15 % AcOEt до 80 % гептану, 20 % AcOEt). Очищені фракції збирали та концентрували з отриманням 35 г (вихід 95 %) проміжної сполуки J-2. Синтез проміжної сполуки L-2: Cl Cl K2CO3 NO2 NaI NO2 N ацетон N S N N S NH N O Br J-2 15 NO2 N O S THF NO2 N NH3 (7 M у MeOH) N O N N O O O O O O O M-2 L-2 30 O L-2 J-2 (5 г, 17,0 ммоль), K-2 (3,91 г, 17,0 ммоль), K2CO3 (5,90 г, 42,7 ммоль) і NaI (2,56 г, 17,0 ммоль) в ацетоні (130 мл) перемішували при RT протягом 18 годин. Розчин фільтрували і фільтрат випарювали при зниженому тиску. Неочищену сполуку очищали за допомогою препаративної LC (SiOH із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 120 г Merck, тверда проба, рухома фаза: гептан/EtOAc від 100/0 до 80/20) з отриманням проміжної сполуки L-2 у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (вихід 69 %). Синтез проміжної сполуки M-2: N H2 Cl S 25 O O K-2 N 20 O O O Реакцію проводили з двома партіями L-2 по 2,7 г. Протокол для однієї партії 2,7 г: у запаяній пробірці L-2 (2,70 г, 6,12 ммоль) перемішували в NH3 (7 M у MeOH) (50 мл) і THF (50 мл) при RT протягом 2 годин. Дві партії змішували. Суміш випарювали у вакуумі і залишок сушили за допомогою азеотропної перегонки з EtOH (двічі) з отриманням жовтої твердої речовини. Додавали воду та EtOAc, шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою EtOAc (двічі). Об'єднані органічні шари сушили над MgSO4, фільтрували і випарювали у вакуумі з отриманням 4,9 г проміжної сполуки M-2 у вигляді жовтої твердої речовини (вихід 90 %). Синтез проміжної сполуки N-2: 20 UA 116083 C2 mCPBA CH2Cl2 5 10 15 M-2 N-2 mCPBA (1,46 г, 5,93 ммоль) додавали порціями до розчину M-2 (1 г, 2,37 ммоль) в CH2Cl2 (60 мл) при 0 °C. Суміш перемішували при RT протягом 20 годин. До суміші додавали водний розчин Na2S2O3. Шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою CH 2Cl2 (двічі). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином NaHCO3, сушили над MgSO4, фільтрували і розчинник видаляли при зниженому тиску з отриманням 980 мг проміжної сполуки N-2 у вигляді жовтої твердої речовини (вихід 91 %). Проміжну сполуку N-2 застосовували на наступному етапі без додаткового очищення. Синтез проміжної сполуки O-2: N-2 O-2 Суміш N-2 (500 мг, 1,10 ммоль) і піразолу (750 мг, 11,0 ммоль) перемішували при 80 °C протягом 45 хв. Отриману в результаті суміш поглинали EtOAc і 1 M водним розчином HCl. Шари розділяли, органічний шар сушили над MgSO4, фільтрували і сушили у вакуумі з отриманням 550 мг жовтої твердої речовини. Неочищену сполуку очищали за допомогою препаративної LC (SiOH із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 25 г Grace, тверда проба, градієнт рухомої фази: від CH2Cl2/MeOH/NH3водн. 97/3/0,03 до 80/20/0,3) з отриманням 370 мг проміжної сполуки O-2 у вигляді твердої білої речовини (вихід 76 %). Синтез кінцевої сполуки 37: N H2 N N N N H2 NO2 Fe/AcOH N N вода O O O O 25 N O N N O O N 37 O-2 20 H N N Fe (280 мг, 5,01 ммоль) додавали до суміші O-2 (365 мг, 827 мкмoль) в AcOH (17 мл) і води (1,8 мл). Суміш енергійно перемішували при RT протягом 64 годин. Реакційну суміш фільтрували через целітову прокладку, концентрували у вакуумі і випарювали спільно з толуолом (двічі) з отриманням темного залишку. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної LC (SiOH із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 25 г Merck, тверда проба, градієнт рухомої фази: від CH2Cl2/MeOH/NH3водн. від 96/4/0,4 до 80/20/3) з отриманням 250 мг білої твердої речовини, яку очищали знову за допомогою препаративної LC (SiOH із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 25 г Merck, твердий зразок, градієнт рухомої фази: від CH2Cl2/MeOH/NH3водн. 96/4/0,4 до 80/20/3) з отриманням 110 мг фракції 1 у вигляді білої твердої речовини (36 %) і 25 мг фракції 2 у вигляді білої твердої речовини (8 %). Загальний 21 UA 116083 C2 вихід: 45 %. 8 мг фракції 2 сушили у вакуумі протягом 16 годин при 40 °C з отриманням 6 мг кінцевої сполуки 37 у вигляді білої твердої речовини. Синтез кінцевої сполуки 38: N H2 N O H N N O O LiOH/THF/вода N N N NH2 H N N O N 10 LiOH (9 мг, 123 мкмоль) додавали до суспензії 37 (15 мг, 41,1 мкмоль) в THF (4 мл) і воду (5 мл). Реакційну суміш перемішували при RT протягом 16 годин. Щоб отримати лужний pH додавали 10 % водний розчин K2CO3. Водний шар насичували порошком K2CO3 і продукт екстрагували за допомогою CH2Cl2/ MeOH (9/1) (3 рази). Об'єднані органічні шари сушили над MgSO4, фільтрували і розчинник видаляли при зниженому тиску з отриманням 200 мг. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної LC (X-Bridge-C18, 5 мкм, 30*150 мм, рухома фаза: градієнт H2O (0,1 % мурашина кислота)/MeCN від 90/10 до 0/100) з отриманням 12 мг кінцевої сполуки 38 у вигляді білої твердої речовини (83 %). Синтез кінцевої сполуки 39: N NH2 H N N O N O Dibal-H у толуолі N O N N OH N THF 37 25 H N N O N N 20 OH 3 NH2 15 O N 3 5 N N 39 Dibal-H (1,2 M у толуолі) (0,2 мл, 240 мкмоль) додавали по краплях до розчину 37 (30 мг, 82,1 мкмоль) в THF (3 мл) і толуолу (1 мл) в атмосфері азоту при 0 °C. Розчин перемішували при 0 °C протягом 2 годин. Додавали Dibal-H (0,2 мл, 240 мкмоль) і розчин перемішували при RT протягом 2 годин. Для нейтралізації реакції додавали насичений водний розчин тартрату калію-натрію. Суміш розбавляли EtOAc з наступним енергійним перемішуванням протягом 30 хв. Органічний шар відокремлювали від водного шару, промивали сольовим розчином, сушили над MgSO4, фільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням 40 мг. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної LC (SiOH із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 4 г Grace, тверда проба, градієнт рухомої фази: CH2Cl2/MeOH/NH3водн. від 96/4/0,04 до 80/20/2) з отриманням білої твердої речовини. Отриману білу тверду речовину сушили у вакуумі протягом 16 годин при 40 °C з отриманням 8 мг кінцевої сполуки 39 (29 %) у вигляді білої твердої речовини. Синтез кінцевої сполуки 40: HBr AcOH NaH P-2 40 39 30 35 39 (45 мг, 133 мкмоль) розчиняли в HBr (30 % в AcOH) (10 мл). Суміш перемішували при RT протягом 1 години. Розчинник випарювали та AcOH відганяли азеотропно з толуолом (двічі) з отриманням 75 мг проміжної сполуки P-2 у вигляді коричневої твердої речовини, яку застосовували на наступному етапі без додаткового очищення. До суспензії NaH (53 мг, 1,33 ммоль) в THF (4 мл) додавали по краплях діетилфосфіт (0,130 мл, 1,33 ммоль) при RT. Суміш перемішували при RT протягом 1 години. До суміші додавали розчин P-2 (64 мг, 133 мкмоль) в THF (4 мл). Суміш перемішували при RT протягом 16 годин. До суспензії NaH (53 мг, 1,33 ммоль) в THF (4 мл) додавали по краплях діетилфосфіт (0,130 мл; 1,33 ммоль) при RT. Отриману в результаті суміш додавали до реакційної суміші. Отриману в результаті реакційну суміш перемішували при RT протягом 1 години. Додавали воду та EtOAc, 22 UA 116083 C2 5 шари розділяли та промивали органічний шар водним розчином NaHCO3 і сольовим розчином, сушили над MgSO4, фільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням 75 мг прозорого масла. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної LC (SiOH із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 25 г Merck, сухе введення зразка, градієнт рухомої фази: CH2Cl2/MeOH від 100/0 до 85/15) з отриманням 38 мг білої твердої речовини, яку розтирали в пентані. Отриману в результаті тверду речовину фільтрували та сушили у вакуумі протягом 16 годин при 50 °C з отриманням 28 мг кінцевої сполуки 40 у вигляді білої твердої речовини (вихід 40 %). Синтез кінцевої сполуки 41: HCl 10 40 41 40 (590 мг, 1,29 ммоль) солюбілюзували в HCl (37 % у воді) (60 мл). Суміш перемішували при 100 °C протягом 16 годин. Розчинник випарювали та H2O азеотропно відганяли з EtOH (двічі) з отриманням 605 мг кінцевої сполуки 41 у вигляді білої твердої речовини (вихід 100 %). Таблиця 1 Сполука формули (I) № Структура Маса, точне значення Маса, знайдене значення [M+H] LC-МS, час утримання Спосіб Спосіб синтезу Т. пл. (°C) 1 H ЯМР 1 1 347,15 1,01, B 1,2 383,15 2 348 384 1,18, B 1 HCl 23 H ЯМР (600 МГц, DMSOd6) δ ppm 0,84 (br. s., 2H), 0,99 (d, J=6,7 Гц, 2H), 2,00 (br. s., 1H), 3,16 (br. s., 1H), 5,03 (br. s., 2H), 7,08-7,21 (m, 2H), 7,24-7,35 (m, 3H), 7,367,45 (m, 3H), 11,51 (br. s., 1H) 1 H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 5,08 (s, 2H), 7,04 (br. s., 2H), 7,29 (m, J=7,3 Гц, 1H), 7,34 (t, J=7,3 Гц, 2H), 7,407,48 (m, 3H), 7,49-7,56 (m, 2H), 7,97 (d, UA 116083 C2 Таблиця 1 Сполука формули (I) № Структура Маса, точне значення Маса, знайдене значення [M+H] LC-МS, час утримання Спосіб Спосіб синтезу Т. пл. (°C) 1 H ЯМР J=7,3 Гц, 2H), 8,20 (s, 1H), 11,28 (s, 1H) 1 3 375,18 376 1 4 307,12 308 1,87, V3018V30 01 2 5 361,16 362 2,35, V3018V30 01 3 HCl 24 H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ ppm 14,45 (br. s., 1H), 11,49 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,41 (d, J=8 Гц, 2H),7,31 (t, J=8 Гц, 2H), 7,28 (t, J=8 Гц, 1H), 7,14 (br. s., 2H), 5,06 (s, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,08-2,06 (m, 2H), 1,741,62 (m, 6H) 1 H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ ppm 12,34 (br. s., 1H), 10,32 (br. s., >260 1H), 7,22-7,44 (m, 5H), 7,18 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,48 (br. s., 2H), 5,00 (s, 2H) 1 H ЯМР (DMSO-d6, 500 МГц): δ ppm 11,89 (br. s., 1H), 10,24 (br. s., 1H), 7,21-7,40 >260 (m, 5H), 6,51 (br. s., 2H), 5,01 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,72-1,80 (m, 1H), 0,65-0,78 (m, 4H) UA 116083 C2 Таблиця 1 Сполука формули (I) № Структура Маса, точне значення Маса, знайдене значення [M+H] LC-МS, час утримання Спосіб Спосіб синтезу Т. пл. (°C) 1 H ЯМР 1 6 375,18 376 2,52, V3018V30 01 3 7 335,15 336 2,1, V3018V30 01 3 8 321,13 322 2,01, V3018V30 01 3 9 322,13 323 2,47, V3018V30 01 4 25 H ЯМР (DMSO-d6, 500 МГц): δ ppm 11,85 (br. s., 1H), 10,26 (s, 1H), 7,21-7,39 (m, >260 5H), 6,51 (br. s., 2H), 5,02 (s, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,78 (br. s., 1H), 1,17 (t, J=6,5 Гц, 3H), 0,650,78 (m, 4H) 1 H ЯМР (DMSO-d6, 500 МГц): δ ppm 11,98 (br. s., 1H), 230 10,27 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H), 6,40 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 2,10 (br. s., 6H) 1 H ЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ ppm 12,00-12,17 (m, 1H), 10,29 (s, 1H), 7,357,40 (m, 2H), 7,32 (t, J=7,41 Гц, 2H), 7,23-7,29 (m, 1H), 6,666,90 (m, 1H), 6,44 (br. s., 2H), 5,00 (br. s., 2H), 2,102,26 (m, 3H). 1 H ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 10,38 (br. s., >260 1H), 8,56 (br. s., 1H), 7,71 (d, J=7,07 Гц, 1H), 7,09-7,30 UA 116083 C2 Таблиця 1 Сполука формули (I) № Структура Маса, точне значення Маса, знайдене значення [M+H] LC-МS, час утримання Спосіб Спосіб синтезу Т. пл. (°C) 1 H ЯМР (m, 4H), 6,45 (br. s., 2H), 4,99 (s, 2H), 1,25 (br. s., 3H). 1 10 355,18 356 1,86, V3018V30 01 4 11 365,16 366 2,11, V3018V30 01 2 12 321,13 322 2,06, V3018V30 01 2 26 H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ ppm 6,83 (s, 1H), 3,95 (dd, J=2,84, 11,35 Гц, 2H), 3,87 (d, J=7,57 Гц, 2H), 3,36-3,44 (m, 2H), 2,25>260 2,37 (m, 1H), 1,89-1,98 (m, 1H), 1,60 (dd, J=1,89, 12,93 Гц, 2H), 1,411,52 (m, 2H), 0,88-0,96 (m, 2H), 0,71-0,77 (m, 2H). 1 H ЯМР (DMSO-d6, 500 МГц): δ ppm 10,47 (br. s., 1H), 7,22-7,38 (m, 5H), 7,20 (s, >260 1H), 6,91 (s, 1H), 6,62 (br. s., 2H), 4,97 (s, 2H), 4,52 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,48 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,10 (s, 3H) 1 H ЯМР (DMSO-d6, 500 МГц): δ ppm 7,167,33 (m, 5H), >260 7,10 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,24 (br. s., 2H), 4,91 (s, 2H), 3,85 (s, 3H) UA 116083 C2 Таблиця 1 Сполука формули (I) № Структура Маса, точне значення Маса, знайдене значення [M+H] LC-МS, час утримання Спосіб Спосіб синтезу Т. пл. (°C) 1 H ЯМР 1 15 319,12 320 2,3, Villa 6 18 306,12 307 2,45, Villa 6 19 307,12 308 1,82, Villa 6 27 H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): δ ppm 10,25 (br.s, 1H), 9,47 (s, 2H), 9,23 (s, 1H), 7,40 (t, J=7,2 Гц, 2H), 7,34 (t, J=7,2 Гц, 2H), 7,27 (d, J=7,2 Гц, 1H) 6,70 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,02 (s, 2H) 1 H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): δ ppm 11,10 (br. s., 1H), 10,20 (br. s., 1H), 7,43 (d, J=7,1 Гц, 2H), 7,33 (t, J=7,1 Гц, 2H), 7,26 (t, J=7,1 Гц, 1H), 6,83 (d, J=1,5 Гц, 1H), 6,68 (br. s., 1H), 6,35 (s, 2H), 6,10 (d, J=1,5 Гц, 1H), 4,98 (s, 2H) 1 H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): δ ppm 12,97 (br. s., 1H), 10,25 (br. s., 1H), 8,02 (br. s., 2H), 7,187,44 (m, 5H), 6,42 (s, 2H), 4,95 (s, 2H) UA 116083 C2 Таблиця 1 Сполука формули (I) № Структура Маса, точне значення Маса, знайдене значення [M+H] LC-МS, час утримання Спосіб Спосіб синтезу Т. пл. (°C) 1 H ЯМР 1 20 307,11 308 2,57, Villa 6 23 307,12 308 2,03, V3018V30 01 5 24 362,16 363 2,20 V3018V30 01 4 25 390,19 391 2,47 V3018V30 01 4 0.5 HCO2H 28 H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): δ ppm 10,60 (br. s., 1H), 7,76 (br.s, 1H), 7,19-7,40 (m, 5H), 7,00 (d, J=3,3 Гц, 1H), 6,66 (s, 2H), 6,59 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 5,0 (s, 2H) 1 H ЯМР (500 МГц, DMSOd6) δ ppm 12,84-13,37 (m, 1H), 10,30 >260 (br. s., 1H), 7,23-7,76 (m, 6H), 6,70 (br. s., 1H), 6,49 (br. s., 2H), 4,98 (s, 2H). 1 H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ ppm 12,25 (br. s., 1H), 7,18 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,99240 7,14 (m, 4H), 6,50 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,01-3,07 (m, 2H), 2,72 (t, J=5,6 Гц, 2H) 1 H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ ppm 12,13 (br. s, 1H), 196 10,38 (br. s, 1H), 8,15 (br. s., 0,49H, пік солі форміату), 7,39 (br. s.,

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Purine derivatives for the treatment of viral infections

Автори англійською

Bonfanti, Jean-Francois, Doublet, Frederic Marc Maurice, Embrechts, Werner, Fortin, Jerome Michel Claude, Mc Gowan, David Craig, Muller, Philippe, Raboisson, Pierre Jean-Mari Bernard

Автори російською

Бонфанти Жан-Франсуа, Дубле Фрэдэрик Марк Морис, Эмбрехтс Вэрнэр, Фортин Жэром Мишель Клод, Мак Гован Дэвид Крэйг, Мюллер Филип, Рабуассон Пьер Жан-Мари Бэрнар

МПК / Мітки

МПК: C07D 519/00, C07D 473/34, A61K 31/522

Мітки: похідні, інфекцій, пурину, лікування, вірусних

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/62-116083-pokhidni-purinu-dlya-likuvannya-virusnikh-infekcijj.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні пурину для лікування вірусних інфекцій</a>

Подібні патенти