Композиції dhea для лікування менопаузи
Формула / Реферат
1. Застосування попередника статевого стероїдного гормону, вибраного із групи, яка складається з дегідроепіандростерону, сульфату дегідроепіандростерону, андрост-5-ен-3β,17β-діолу й 4-андростен-3,17-діону, для лікування та/або зменшення вірогідності набутих вагінальних симптомів або захворювань, вибраних з нетримання сечі, вагінальної атрофії, атрофічного вагініту, вагінальної сухості, диспареунії та сексуальної дисфункції у постменопаузних жінок, шляхом інтравагінального введення жінкам зазначеного попередника статевого стероїдного гормону у терапевтичній кількості 13 мг/день або менше.
2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що зазначена терапевтична кількість збільшує рівень циркулюючих у кровотоці метаболітів андрогенів без збільшення циркулюючого рівня естрадіолу вище за величини, які виявляються у здорових постменопаузальних жінок, для уникнення ризику раку молочної залози та раку матки.
3. Застосування за п. 1 або 2, яке відрізняється тим, що зазначена терапевтична кількість попередника статевого стероїдного гормону становить 6,5 мг/день або менше.
4. Застосування за пп. 1, 2 або 3, яке відрізняється тим, що середній рівень циркулюючого естрадіолу протягом 24 годин знаходиться нижче 10 пг/мл.
5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, яке відрізняється тим, що попередник статевого стероїдного гормону уводять через препарат для інтравагінального введення, вибраний з групи, яка складається з крему, лосьйону, гелю, мазі, піхвової овули, супозиторія, кільця, пластиру пролонгованого вивільнення і т. ін.
6. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що попередник статевого стероїдного гормону складений для роздільного, послідовного або спільного введення жінкам терапевтично ефективної кількості селективного модулятора естрогенного рецептора (SERM) як частини комбінаторної терапії.
7. Застосування (а) попередника статевого стероїдного гормону, вибраного із групи, яка складається з дегідроепіандростерону, сульфату дегідроепіандростерону, андрост-5-ен-3β, 17β-діолу й 4-андростен-3,17-діону, і (b) SERM, для зменшення ризику раку молочної залози та раку матки, який зазвичай існує для постменопаузальних жінок, і для запобігання розрідження кісток, накопичення жиру й діабету типу 2, для виробництва лікарського засобу для лікування та/або зменшення вірогідності набутих симптомів або захворювань у постменопаузальних жінок, вибраних з нетримання cечі, вагінальної атрофії, атрофічного вагініту, вагінальної сухості, диспареунії та сексуальної дисфункції, причому зазначений лікарський засіб адаптований для інтравагінального введення жінкам зазначеного попередника статевого стероїдного гормону у терапевтичній кількості 13 мг/день або менше та зазначений лікарський засіб застосовний для роздільного, послідовного або спільного введення попередника стероїдного статевого гормону та SERM як частини комбінаторної терапії.
8. Застосування за п. 6 або 7, яке відрізняється тим, що SERM має наступну хімічну структуру:
.
9. Застосування за п. 6 або 7, яке відрізняється тим, що зазначена терапевтична кількість попередника статевого стероїдного гормону дорівнює 6,5 мг на день або менше.
10. Застосування за будь-яким з пп. 6-9, яке відрізняється тим, що середній рівень циркулюючого естрадіолу протягом 24 годин є нижчим 10 пг/мл.
11. Застосування за будь-яким з пп. 6-10, яке відрізняється тим, що попередник статевого стероїдного гормону уводять через препарат для інтравагінального введення, вибраний з групи, яка складається з крему, лосьйону, гелю, мазі, піхвової овули, супозиторія, кільця, пластиру пролонгованого вивільнення і т. д.
12. Застосування за будь-яким з пп. 1-11, яке відрізняється тим, що попередником статевого стероїдного гормону є дегідроепіандростерон.
13. Застосування за будь-яким з пп. 1-12, яке відрізняється тим, що зазначена терапевтична кількість попередника статевого стероїдного гормону дорівнює 3,25 мг на день або менше.
14. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що зазначений попередник стероїдних гормонів являє собою дегідроепіандростерон.
15. Застосування за будь-яким з пп. 1-14, яке відрізняється тим, що попередник статевого стероїдного гормону уводять у формі одиничної дози.
16. Застосування за п. 15, яке відрізняється тим, що разова доза містить порцію крему, лосьйону, гелю, мазі і т. п.
17. Фармацевтична композиція для інтравагінального введення жінкам, яка містить 13 мг або менше попередника статевого стероїдного гормону, вибраного з групи, яка складається з дегідроепіандростерону, сульфату дегідроепіандростерону, андрост-5-ен-3β,17β-діолу й 4-андростен-3,17-діону та фармацевтично-прийнятний ексципієнт, розріджувач або носій.
18. Фармацевтична композиція за п. 17, яка відрізняється тим, що містить 3-13 мг попередника статевого стероїдного гормону.
19. Фармацевтична композиція за п. 17 або 18, яка відрізняється тим, що ексципієнт, дилюент або носій вибрані з групи, яка складається з чистих або змішаних природних або напівсинтетичних три-, ди- або моногліцеридів насичених, ненасичених або гідрогенізованих жирних кислот; олії, пальмової, пальмоядрової олії, частково гідрогенізованої бавовняної та кокосової олії та їх тригліцеридних похідних; гідрогенізованих жирних спиртів та ефірів; поліоксистеарату; перегрупованих гідрогенізованих рослинних олій; складних тригліцеридних ефірів; Твіну 61; масла какао та комбінації цих компонентів.
20. Фармацевтична композиція за пп. 17-19, яка відрізняється тим, що є у формі крему, розчину, лосьйону, гелю, мазі і т. п. та яка розділена на одну або більше порцій, що містяться в одиничній дозі.
21. Фармацевтична композиція за п. 20, яка відрізняється тим, що одинична доза містить 13 мг або менше попередника статевого стероїдного гормону.
22. Фармацевтична композиція за п. 20, яка відрізняється тим, що одинична доза містить 3-13 мг попередника статевого стероїдного гормону.
23. Вагінальний супозиторій, який містить попередник стероїдного гормону відносно загальної ваги супозиторію, вибраний з групи, яка складається з дегідроепіандростерону, сульфату дегідроепіандростерону, андростен-5-ен-3β,17β-діолу та 4-андростен-3,17-діону, та фармацевтично прийнятний ексципієнт, прийнятний для вагінального введення жінкам, в якому попередник статевого стероїдного гормону присутній у кількості не більше 13 мг.
24. Вагінальний супозиторій за п. 23, який відрізняється тим, що містить 6,5 мг попередника стероїдного гормону.
25. Вагінальний супозиторій за п. 23, який відрізняється тим, що містить 3,25 мг попередника стероїдного гормону.
26. Вагінальний супозиторій за п. 23, який відрізняється тим, що містить 3-13 мг попередника стероїдного гормону.
27. Вагінальний супозиторій за п. 23, який відрізняється тим, що містить 3-13 мг зазначеного попередника стероїдного гормону та додатково ліпофільний ексципієнт.
28. Вагінальний супозиторій за п. 23, який відрізняється тим, що містить 3-13 мг зазначеного попередника стероїдного гормону та ексципієнт, що містить складні ефіри насичених жирних кислот.
29. Вагінальний супозиторій за п. 23, який відрізняється тим, що містить 3-13 мг зазначеного попередника стероїдного гормону та ексципієнт, що містить суміш моногліцеридів, дигліцеридів та тригліцеридів С10-18 насичених жирних кислот, в якій головним компонентом за вагою є лаурилтригліцерид.
30. Вагінальний супозиторій за п. 23, який відрізняється тим, що містить 13 мг зазначеного попередника стероїдного гормону та ліпофільний ексципієнт.
31. Вагінальний супозиторій за п. 23, який відрізняється тим, що містить 13 мг зазначеного попередника стероїдного гормону та ексципієнт, що містить складні ефіри насичених жирних кислот.
32. Вагінальний супозиторій за п. 23, який відрізняється тим, що містить 13 мг зазначеного попередника стероїдного гормону та ексципієнт, що містить суміш моногліцеридів, дигліцеридів та тригліцеридів С10-18 насичених жирних кислот, в якій головним компонентом за вагою є лаурилтригліцерид.
33. Вагінальний супозиторій за п. 23, який відрізняється тим, що містить 6,5 мг зазначеного попередника стероїдного гормону та ексципієнт, що містить складні ефіри насичених жирних кислот.
34. Вагінальний супозиторій за п. 23, який відрізняється тим, що містить 6,5 мг зазначеного попередника стероїдного гормону та ексципієнт, що містить суміш моногліцеридів, дигліцеридів та тригліцеридів С10-18 насичених жирних кислот, в якій головним компонентом за вагою є лаурилтригліцерид.
35. Вагінальний супозиторій за п. 23, який відрізняється тим, що містить 3,25 мг зазначеного попередника стероїдного гормону та ексципієнт, що містить складні ефіри насичених жирних кислот.
36. Вагінальний супозиторій за п. 23, який відрізняється тим, що містить 3,25 мг зазначеного попередника стероїдного гормону та ексципієнт, що містить суміш моногліцеридів, дигліцеридів та тригліцеридів С10-18 насичених жирних кислот, в якій головним компонентом за вагою є лаурилтригліцерид.
37. Вагінальний супозиторій за будь-яким з пп. 23-36, який відрізняється тим, що ексципієнтом є Witepsol Н-15.
38. Вагінальний супозиторій за п. 23, який відрізняється тим, що містить 6,5 мг попередника стероїдного гормону та Witepsol Н-15.
39. Вагінальний супозиторій за п. 23, який відрізняється тим, що попередником стероїдних гормонів є дегідроепіандростерон.
40. Вагінальний супозиторій за п. 39, який відрізняється тим, що кількість дегідроепіандростерону становить 6,5 мг.
41. Вагінальний супозиторій за п. 39, який відрізняється тим, що кількість дегідроепіандростерону становить 3,25 мг.
42. Вагінальний супозиторій за п. 39, який відрізняється тим, що кількість дегідроепіандростерону становить 3-13 мг.
43. Вагінальний супозиторій за п. 39, який відрізняється тим, що містить 3-13 мг дегідроепіандростерону та ліпофільний ексципієнт.
44. Вагінальний супозиторій за п. 39, який відрізняється тим, що містить 3-13 мг дегідроепіандростерону та ексципієнт, що містить складні ефіри насичених жирних кислот.
45. Вагінальний супозиторій за п. 39, який відрізняється тим, що містить 3-13 мг дегідроепіандростерону та ексципієнт, що містить суміш моногліцеридів, дигліцеридів та тригліцеридів С10-18 насичених жирних кислот, в якій головним компонентом за вагою є лаурилтригліцерид.
46. Вагінальний супозиторій за п. 39, який відрізняється тим, що містить 13 мг або менше дегідроепіандростерону та ліпофільний ексципієнт.
47. Вагінальний супозиторій за п. 39, який відрізняється тим, що містить 13 мг або менше дегідроепіандростерону та ексципіснт, що містить складні ефіри насичених жирних кислот.
48. Вагінальний супозиторій за п. 39, який відрізняється тим, що містить 13 мг або менше дегідроепіандростерону та ексципіснт, що містить суміш моногліцеридів, дигліцеридів та тригліцеридів С10-18 насичених жирних кислот, в якій головним компонентом за вагою є лаурилтригліцерид.
49. Вагінальний супозиторій за п. 39, який відрізняється тим, що містить 6,5 мг дегідроепіандростерону або менше та ексципієнт, що містить складні ефіри насичених жирних кислот.
50. Вагінальний супозиторій за п. 39, який відрізняється тим, що містить 6,5 мг дегідроепіандростерону та ексципієнт, що містить суміш моногліцеридів, дигліцеридів та тригліцеридів С10-18 насичених жирних кислот, в якій головним компонентом за вагою є лаурилтригліцерид.
51. Вагінальний супозиторій за п. 39, який відрізняється тим, що містить 3,25 мг дегідроепіандростерону або менше та ексципієнт, що містить складні ефіри насичених жирних кислот.
52. Вагінальний супозиторій за п. 39, який відрізняється тим, що містить 3,25 мг дегідроепіандростерону та ексципієнт, що містить суміш моногліцеридів, дигліцеридів та тригліцеридів С10-18 насичених жирних кислот, в якій головним компонентом за вагою є лаурилтригліцерид.
53. Вагінальний супозиторій за будь-яким з пп. 39-52, який відрізняється тим, що ексципієнтом є Witepsol Н-15.
54. Вагінальний супозиторій за п. 39, який відрізняється тим, що містить 6,5 мг дегідроепіандростерону і Witepsol Н-15.
55. Вагінальний супозиторій за п. 39, який відрізняється тим, що містить в 1,3 мл 6,5 мг дегідроепіандростерону і Witepsol Н-15.
56. Вагінальний супозиторій за п. 39, який відрізняється тим, що містить 3,25 мг дегідроепіандростерону і Witepsol Н-15.
57. Вагінальний супозиторій за п. 39, який відрізняється тим, що містить в 1,3 мл 3,25 мг дегідроепіандростерону і Witepsol Н-15.
58. Вагінальний супозиторій за п. 39, який відрізняється тим, що містить 3-13 мг дегідроепіандростерону і Witepsol Н-15.
59. Вагінальний супозиторій за п. 39, який відрізняється тим, що містить 13 мг дегідроепіандростерону і Witepsol Н-15.
Текст
Реферат: Винахід стосується застосування попередника статевого стероїдного гормону, вибраного із групи, яка складається з дегідроепіандростерону, сульфату дегідроепіандростерону, андрост-5ен-3β,17β-діолу й 4-андростен-3,17-діону, для лікування та/або зменшення вірогідності набутих вагінальних симптомів або захворювань, вибраних з нетримання сечі, вагінальної атрофії, атрофічного вагініту, вагінальної сухості, диспареунії та сексуальної дисфункції у постменопаузних жінок, шляхом інтравагінального введення жінкам зазначеного попередника статевого стероїдного гормону у терапевтичній кількості 13 мг/день або менше. UA 100701 C2 (12) UA 100701 C2 UA 100701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід пропонує нові способи введення та дозування дегідроепіандростерону (DHEA) для досягнення позитивного андрогенного впливу (наприклад, у вагінальних шарах lamina propia (власній пластинці слизової оболонки) і/або шарі muscularis (м'язовій пластинці слизової оболонки), без спричинення небажаних системних естрогенних ефектів. Крім DHEA, можуть бути використані інші попередники статевих стероїдних гормонів (наприклад, сульфат дегідроепіандростену, андрост-5-ен-3β,17β-діол і 4-андростен-3,17-діон). Рівень техніки Відомо багато видів терапії пов'язаних з гормонами. Наприклад, багато хто застосовує введення статевого стероїдного гормону естрогену або андрогену системно та/або до органу мішені. Крім прямого введення андрогенів і/або естрогенів, попередники статевих стероїдних гормонів, які можуть перетворюватися на естроген і/або андроген у конкретній тканині, також були використані для лікування багатьох станів. Як андрогени, так і естрогени можуть бути корисними в деяких контекстах і шкідливими в інших. Це залежить серед іншого від тканинимішені, конкретних потреб, представлених пацієнтом, і того ступеню, у якому можуть зачіпатись інші тканини, які не є мішенню. Деякі терапії, хоча вони і є націленими, усе ще можуть мати небажану активність щодо інших органів і систем в організмі (наприклад, навіть локальне введення такого фармацевтичного агента призводить в результаті, до збільшеної системної присутності або самої фармацевтичної речовини, або одного з її метаболітів). Механізм дії також не завжди є повністю зрозумілим, особливо щодо андрогенів і естрогенів. Сутність винаходу Таким чином, метою даного винаходу є використання конкретних доз, композицій і способів введення для кращого досягнення корисних ефектів статевих стероїдних гормонів і кращої елімінації їх небажаних побічних ефектів. В одному аспекті, цей винахід пропонує спосіб лікування й/або зменшення ймовірності розвитку вагінальних захворювань або станів, пов'язаних з гормональним дисбалансом у постменопаузальних (постклімактеричних) жінок, причому зазначений спосіб пропонує введення попередника статевого стероїдного гормону, обраного із групи, яка складається з дегідроепіандростерону, сульфату дегідроепіандростерону, андростен-5-ен-3β,17β-діолу й 4андростен-3,17-діону, пацієнтові, який потребує зазначеного лікування, де цей зазначений попередник статевого стероїдного гормону вводять у терапевтичній кількості, що збільшує рівень циркулюючих метаболітів андрогену без збільшення рівня естрадіолу вище від тих величин, які виявляються у здорових постменопаузальних жінок. В іншому аспекті, цей винахід пропонує спосіб лікування й/або зменшення ймовірності розвитку симптомів або захворювань, обумовлених менопаузою (клімаксом), у постменопаузальних жінок, причому зазначений спосіб пропонує введення попередника статевого стероїдного гормону, обраного із групи, яка складається з дегідроепіандростерону, сульфату дегідроепіандростерону, андростен-5-ен-3β,17β-діолу й 4-андростен-3,17-діону, пацієнтові, який потребує зазначеного лікування, де цей зазначений попередник статевого стероїдного гормону вводять у терапевтичній кількості, що збільшує рівень циркулюючих метаболітів андрогену без збільшення рівня естрадіолу вище від тих величин, які виявляються у здорових постменопаузальних жінок, щоб уникнути ризику рака молочної залози й рака матки. В іншому аспекті, цей винахід пропонує спосіб лікування й/або зменшення ймовірності розвитку симптомів або захворювань, обумовлених менопаузою (клімаксом), у постменопаузальних жінок, причому зазначений спосіб пропонує введення попередника статевого стероїдного гормону, обраного із групи, яка складається з дегідроепіандростерону, сульфату дегідроепіандростерону, андростен-5-ен-3β,17β-діолу й 4-андростен-3,17-діону, пацієнтові, який потребує зазначеного лікування, де цей зазначений попередник статевого стероїдного гормону вводять у терапевтичній кількості, яка збільшує рівень циркулюючих метаболітів андрогену, і додатково передбачає, як частину комбінаторної терапії, введення терапевтично ефективної кількості селективного модулятора рецептора естрогену з метою зменшення ризику захворювання на рак молочної залози й рак матки, який, звичайно, існує для постменопаузальних жінок, і для запобігання розрідження кістки (остеопорозу), накопичення жиру й діабету типу 2. В іншому аспекті, цей винахід пропонує спосіб лікування вагінальних станів шару lamina propia або шару muscularis, що передбачає вагінальне введення в добовій дозі 3-13 мг. В іншому аспекті, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка містить попередник статевого стероїдного гормону, обраний із групи, яка складається з дегідроепіандростерону, сульфату дегідроепіандростерону, андростен-5-ен-3β,17β-діолу й 4-андростен-3,17-діону, і яка додатково містить фармацевтично прийнятний ексципієнт, розріджувач або носій, обрані із 1 UA 100701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 групи, яка складається із тригліцеридів насичених кислот C12-C18 із частинами, які варіюються, відповідних неповних гліцеридів (твердого жиру, Witepsol), олії, змішаних тригліцеридів олеїнової, пальмітинової й стеаринової кислот (какао-олії), частково гідрогенізованої бавовняної олії (Cotomar), гідрогенізованих жирних спиртів і ефірів (Dehydag Base I, Base II або Base III, можуть також містити гліцериди насичених жирних кислот (C12-C16), тригліцеридів з пальми, пальмоядрового олії й кокосових олій із самоемульгованим гліцерилмоностеаратом і поліоксилстеаратом (Fattibase), Hexaride Base 95, високоплавких фракцій кокосової й пальмоядрової олії (Hydrokote), перегрупованих гідрогенізованих рослинних олій (S-70-XX95 і S070-XXA), евтектичних сумішей моно-, ди-, тригліцеридів, отриманих із природних рослинних олій (Suppocire), Tegester-тригліцеридів, Твіну 61, тригліцеридів, отриманих з кокосової олії (Wecobee), масло-какао, напівсинтетичних гліцеридів (Japocire, Ovucire), сумішей три-, ди- і моногліцеридів насичених жирних кислот (Massa Estarinum) і комбінації вищевказаних компонентів (див. Allen et al. 2008). Будь-який носій, у тому числі рідина, у якій DHEA і інші попередники є розчинними, включені до даного винаходу. В іншому аспекті, цей винахід пропонує вагінальний супозиторій, який містить 0,25-2,00 мас. %, більш конкретно, 0,5 мас. % DHEA, у відношенні до загальної маси супозиторію, і який додатково містить ліпофільний ексципієнт. Найбільш придатним ексципієнтом є witepsol H-15. За допомогою забезпечення бажаних андрогенних ефектів без естрогенних системних ефектів, можна уникнути системних побічних дій естрогену, таких як збільшений ризик раку молочної залози та ендометрію, які існують при використанні існуючих заснованих на естрогені локальних і системних естроген-заміщувальних терапій (Labrie, Cusan et al. Menopause, in press). Поряд з іншими формами введення попередників, цей винахід пропонує вагінальні супозиторії й вагінальні креми, приготовлені із кращими ексципієнтами й кращими концентраціями попередника. Вагінальне введення є кращим, тому що локальна дія може забезпечувати бажаний андрогенний вплив на бажані вагінальні шари при набагато більш низьких дозах, ніж при введенні іншими способами. Застосування інших способів введення доз також є допустимим зі зміною попередніх доз і концентрацій для відомої варіації між цими способами введення. Лікар повинен змінювати дози у відповідності до реакції індивідуального пацієнта. У кращих варіантах здійснення, попередником статевого стероїдного гормону є DHEA. Короткий опис фігур Фігура 1 показує рівні в сироватці DHEA і 5-діолу в день 1 або день 7 в 40-75-літніх постменопаузальних жінок після щоденного введення вагінальних супозиторіїв, які містять 0 %, 0,5 %, 1,0 % або 1,8 % DHEA. Дані виражені у вигляді середніх величин ± SEM (n=9 або 10). Фігура 2 показує рівні в сироватці Тесто(тестостерону) й DHT у день 1 або день 7 в 40-75літніх постменопаузальних жінок після щоденного введення вагінальних супозиторіїв, які містять 0 %, 0,5 %, 1,0 % або 1,8 % DHEA (n=8). Дані виражені у вигляді середніх величин ± SEM (n=89). Рівні Тесто одного пацієнта в групі плацебо виключали внаслідок незрозуміло високих рівнів Тесто, які не є відповідними для випадку будь-якого іншого стероїду. Фігура 3 показує рівні в сироватці E1 і E2 у день 1 або день 7 в 40-75-літніх постменопаузальних жінок після щоденного введення вагінальних супозиторіїв, які містять 0 %, 0,5 %, 1,0 % або 1,8 % DHEA. Дані виражені у вигляді середніх величин ± SEM (n=9 або 10). Фігура 4 показує рівні в сироватці E1-S і DHEA-S у день 1 або день 7 в 40-75-літніх постменопаузальних жінок після щоденного введення вагінальних супозиторіїв, які містять 0 %, 0,5 %, 1,0 % або 1,8 % DHEA. Дані виражені у вигляді середніх величин ± SEM (n=9 або 10). Фігура 5 показує рівні в сироватці 4-діону й ADT-G у день 1 або день 7 в 40-75-літніх постменопаузальних жінок після щоденного введення вагінальних супозиторіїв, які містять 0 %, 0,5 %, 1,0 % або 1,8 % DHEA. Дані виражені у вигляді середніх величин ± SEM (n=9 або 10). Фігура 6 показує рівні в сироватці 3α-діол-3G і 3α-діол-17G у день 1 або день 7 в 40-75-літніх постменопаузальних жінок після щоденного введення вагінальних супозиторіїв, які містять 0 %, 0,5 %, 1,0 % або 1,8 % DHEA (n=8). Дані виражені у вигляді середніх величин ± SEM (n=8-10). Фігура 7 показує середню 24-годинну концентрацію в сироватці (AUC0-24год/24) DHEA, 5діолу, DHEA-S, 4-діону, Тесто й DHT, визначену в день 1 або день 7 в 40-75-літніх постменопаузальних жінок після щоденного введення вагінальних супозиторіїв, які містять 0 %, 0,5 %, 1,0 % або 1,8 % DHEA. Дані виражали у вигляді середніх величин ± SEM (n=8-10). Рівні Тесто у одного з пацієнтів в групі плацебо виключали (n=8 у цій групі). Концентрації стероїдних гормонів у сироватці, визначені в 30-35-літніх постменопаузальних жінок, додавали як посилання. Дані виражали у вигляді середнього (n=47) із вказівкою 5-го й 95-го процентилей 2 UA 100701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (пунктирні лінії). *, p < 0,05, **, p < 0,01, експериментальних даних (день 7) проти плацебо (день 7). Фігура 8 показує середню 24-годинну концентрацію в сироватці (AUC0-24год/24) ADT-G, 3αдіол-3G, 3α-діол-17G, E1, E2 і E1-S, визначену в день 1 або день 7 в 40-75-літніх постменопаузальних жінок після щоденного введення вагінальних супозиторіїв, які містять 0 %, 0,5 %, 1,0 % або 1,8 % DHEA. Дані виражали у вигляді середніх величин ± SEM (n=9 або 10). Концентрації стероїдних гормонів у сироватці, визначені в 30-35-літніх постменопаузальних жінок, додавали як посилання. Дані виражали у вигляді середнього (n=47) із позначенням 5-го й 95-го процентилей (пунктирні лінії). *, p < 0,05, **, p < 0,01, експериментальних даних (день 7) проти плацебо (день 7). Фігура 9 показує зміни рівнів у сироватці суми андрогенних метаболітів ADT-G, 3α-діол-17G у постменопаузальних жінок з вагінальною атрофією після інтравагінального введення зростаючих доз DHEA. Ці дані виражені у вигляді відсотка рівнів у сироватці тих самих стероїдних метаболітів, які спостерігаються у молодих дорослих (30-35-літніх) передменопаузальних жінок, які мають менструальний цикл. Рівень перетворення одержують розподілом суми рівнів у сироватці ADT-G, 3α-діол-3G і 3α-діол-17G у жінок, які одержували дози 0,5 %, 1,0 % і 1,8 % DHEA, на величини, що виявляють у передменопаузальних жінок (дані з Labrie et al., 2006). Зміни DHEA у сироватці в порівнянні зі здоровими передменопаузальними жінками показано також як порівняння для демонстрації ефективності перетворення (0----0), і _____ фонових рівнів андрогенних метаболітів і DHEA, відповідно. Фігура 10 показує індекс зрілості (A) вагінальний рН (B), визначені в день 1 і день 2 в 40-75літніх постменопаузальних жінок після щоденного введення вагінальних супозиторіїв, які містять 0 %, 0,5 %, 1,0 % або 1,8 % DHEA. Дані виражали у вигляді середніх величин ± SEM (n=9 або 10). *, p < 0,05, **, p < 0,01, даних у день 7 проти даних у день 1. Фігура 11 показує часовий хід у сироватці дегідроепіандростерону (DHEA) (A) і андрост-5-ен3β,17β-діолу (5-діолу) (B) після єдиного перорального введення двох капсул по 50 мг DHEA або застосування 4 г 10 %-ного крему або гелю DHEA для постменопаузальних жінок. Фігура 12 показує часовий хід у сироватці андростендіону (4-діону) (A) і тестостерону (B) після єдиного перорального введення двох капсул по 50 мг DHEA або застосування 4 г 10 %ного крему або гелю DHEA для постменопаузальних жінок. Фігура 13 показує часовий хід у сироватці естрону (Е1) (A) і 17-естрадіолу (E2) (B) після єдиного перорального введення двох капсул по 50 мг DHEA або застосування 4 г 10 %-ного крему або гелю DHEA для постменопаузальних жінок. Фігура 14 показує часовий хід у сироватці сульфату дегідроепіандростерону (DHEA-S) (A) і сульфату естрону (E1-S) (B) після єдиного перорального введення двох капсул по 50 мг DHEA або застосування 4 г 10 %-ного крему або гелю DHEA для постменопаузальних жінок. Фігура 15 показує часовий хід у сироватці андростеронглюкуронида (ADT-G) (A) і андростон3α,17β-діолглюкуронида (3α-діол-G) (B) після щоденного перорального введення двох капсул по 50 мг DHEA або застосування 4 г 10 %-ного крему або гелю DHEA для постменопаузальних жінок. Фігура 16 показує часовий хід у сироватці дегідроепіандростерону (DHEA) (A) і андрост-5-ен3β,17β-діолу (5-діолу) (B) після щоденного перорального введення двох капсул по 50 мг DHEA або застосування 4 г 10 %-ного крему або гелю DHEA для постменопаузальних жінок. Вимірювання виконували на 14 день введення доз. Фігура 17 показує часовий хід у сироватці андростендіону (4-діону) (A) і тестостерону (B) після щоденного перорального введення двох капсул по 50 мг DHEA або застосування 4 г 10 %ного крему або гелю DHEA для постменопаузальних жінок. Вимірювання виконували на 14 день введення доз. Фігура 18 показує часовий хід у сироватці естрону (E 1) (A) і естрадіолу (E2) після щоденного перорального введення двох капсул по 50 мг DHEA або застосування 4 г 10 %-ного крему або гелю DHEA для постменопаузальних жінок. Вимірювання виконували на 14 день введення доз. Фігура 19 показує часовий хід у сироватці сульфату дегідроепіандростерону (DHEA-S) (A) і сульфату естрону (E1-S) (B) після щоденного перорального введення двох капсул по 50 мг DHEA або застосування 4 г 10 %-ного крему або гелю DHEA для постменопаузальних жінок. Вимірювання виконували на 14 день введення доз. Фігура 20 показує часовий хід у сироватці андростеронглюкуроніду (ADT-G) (A) і андрост-5ен-3β,17β-діол-G (3α-діол-G) (B) після щоденного перорального введення двох капсул по 50 мг DHEA або застосування 4 г 10 %-ного крему або гелю DHEA для постменопаузальних жінок. Вимірювання виконували на 14 день введення доз. 3 UA 100701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Фігура 21 показує відношення величин AUC0-24год DHEA і його метаболітів на 14 день введення доз у порівнянні з фоновими величинами перед обробкою. Відповідні чисельні величини можна знайти в таблиці 5. Фігура 22 показує дію щоденного інтравагінального застосування 0,0 %, 0,25 %, 0,5 % і 1,0 % DHEA (Prasterone) протягом 2, 4, 8 і 12 тижнів на відсоток вагінальних парабазальних клітин у постменопаузальних жінок. Дані виражені у вигляді середніх величин ± SEM. Фігура 23 показує дію щоденного інтравагінального застосування 0,0 %, 0,25 %, 0,5 % і 1,0 % DHEA (Prasterone) протягом 2, 4, 8 і 12 тижнів на відсоток вагінальних поверхневих клітин у постменопаузальних жінок. Дані виражені у вигляді середніх величин ± SEM. Фігура 24 показує дію щоденного інтравагінального застосування 0,0 %, 0,25 %, 0,5 % і 1,0 % DHEA (Prasterone) протягом 2, 4, 8 і 12 тижнів на вагінальний рН у постменопаузальних жінок. Дані виражені у вигляді середніх величин ± SEM. Фігура 25 показує дію щоденного інтравагінального застосування 0,0 %, 0,25 %, 0,5 % і 1,0 % DHEA (Prasterone) протягом 2, 4, 8 і 12 тижнів на зміну важкості симптому вагінальною атрофії, який оцінюється самими жінками як такий, що найбільш турбує. Величини порівнюють з 1 днем і виражають у вигляді середніх величин ± SEM. Фігура 26 показує дію щоденного інтравагінального застосування 0,0 %, 0,25 %, 0,5 % і 1,0 % DHEA (Prasterone) протягом 2, 4, 8 і 12 тижнів на зміну вагінальних секретів, оцінюване при вагінальному обстеженні. Дані виражені у вигляді середніх величин ± SEM. Фігура 27 показує дію щоденного інтравагінального застосування 0,0 %, 0,25 %, 0,5 % і 1,0 % DHEA (Prasterone) протягом 2, 4, 8 і 12 тижнів на зміну кольорів вагіни, оцінюване при вагінальному обстеженні. Дані виражені у вигляді середніх величин ± SEM. Фігура 28 показує дію щоденного інтравагінального застосування 0,0 %, 0,25 %, 0,5 % і 1,0 % DHEA (Prasterone) протягом 2, 4, 8 і 12 тижнів на зміну цілісності вагінального епітелію, оцінюване при вагінальному обстеженні. Дані виражені у вигляді середніх величин ± SEM. Фігура 29 показує дію щоденного інтравагінального застосування 0,0 %, 0,25 %, 0,5 % і 1,0 % DHEA (Prasterone) протягом 2, 4, 8 і 12 тижнів на зміну товщини вагінального епітелію, оцінюване при вагінальному обстеженні. Дані виражені у вигляді середніх величин ± SEM. Фігура 30 показує середні 24-годинні концентрації в сироватці (AUC0-24год/24) DHEA, 5-діолу, DHEA-S, E1, E2 і E1-S, вимірювані в дні 1 і 7 після введення один раз на день піхвової овули (лікарської форми), що містить 0,5 % DHEA. Дані виражені у вигляді середніх величин ± SEM (n=10). Концентрації в сироватці стероїдних гормонів, визначені в 30-35-літніх передменопаузальних жінок (n=47), а також в 55-65-літніх постменопаузальних жінок (n=369), додавали в якості посилальних даних, які виражали у вигляді середніх величин і 5-го й 95-го процентилей (пунктирні лінії). *, p < 0,05, **, p < 0.01, експериментальних даних проти тла. (Дані з Labrie, Cusan et al. 2008). Фігура 31 показує середні 24-годинні концентрації в сироватці (AUC0-24год/24) 4-діону, тестостерону, DHT ADT-G, 3α-діол-3G і 3α-діол-17G, визначені в дні 1 і 7 після введення один раз на день піхвової овули (лікарської форми), що містить 0,5 % DHEA. Дані виражені у вигляді середніх величин ± SEM (n=10). Концентрації в сироватці стероїдних гормонів, визначені в 3035-літніх передменопаузальних жінок (n=47) і в 55-65-літніх постменопаузальних жінок (n=369), додавали як посилальні дані, які виражали у вигляді середніх величин і 5-го й 95-го процентилей (пунктирні лінії). *, p < 0,05, **, p < 0.01, експериментальних даних проти тла. (Дані з Labrie, Cusan et al. 2008). Докладний опис винаходу Нижче представлений перелік статей, обговорюваних тут у вигляді цитування в короткій формі: Allen, Loyd V Jr, Worthen Dennis B, and Mink Bill, in Suppositories, Chapter 3 pages 27-49, Published by the Pharmaceutical Press, London, UK, 2008. Archer, D. F. (2007). "Drospirenone-containing hormone therapy for postmenopausal women. Perspective on current data." J Reprod Med 52(2 Suppl): 159-64. Ayton, R. A., G. M. Darling, et al. (1996). "A comparative study of safety and efficacy of continuous low dose oestraдіол released from a vaginal ring compared with conjugated equine oestrogen vaginal cream in the treatment of postmenopausal urogenital atrophy." Br J Obstet Gynaecol 103(4): 351-8. Bachmann, G., R. A. Lobo, et al. (2008). "Efficacy of low-dose estraдіол vaginal tablets in the treatment of atrophic vaginitis: a randomized controlled trial." Obstet Gynecol 111(1): 67-76. Bachmann, G. A., M. Notelovitz, et al. (1992). "Long-term non-hormonal treatment of vagina dryness." J Clin Pract Sex 8. 4 UA 100701 C2 Baker, V. L. and R. B. Jaffe (1996). "Clinical uses of antiestrogens." Obstet Gynecol Surv 51: 4559. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 E. E. Baulieu, G. Thomas, S. Legrain, N. Lahlou, M. Roger, B. Debuire, V. Faucounau, L. Girard, M.P. Hervy, F. Latour, M.C. Leaud, A. Mokrane, H. Pitti-Ferrandi, C. Trivalle, O. de Lacharriere, S. Nouveau, B. Rakoto-Arison, J.C. Souberbielle, J. Raison, Y. Le Bouc, A. Raynaud, X. Girerd and F. Forette, Dehydroepiandrosterone (DHEA), DHEA sulfate, and aging: contribution of the DHEAge Study to a sociobiomedical issue, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (2000), pp. 4279-4284. Baxendale, P. M., M. J. Reed, et al. (1981). "Inability of human endometrium or myometrium to aromatize androstenedione." J Steroid Biochem 14(3): 305-6. Belanger, B. Candas, A. Dupont, L. Cusan, P. Diamond, J.L. Gomez and F. Labrie, Changes in serum concentrations of conjugated and unconjugated steroids in 40-to 80-year-old men, J. Clin. Endocrinol. Metab. 79 (1994), pp. 1086-1090. Belanger, G. Pelletier, F. Labrie, O. Barbier and S. Chouinard, Inactivation of androgens by UDPglucuronosyltransferase enzymes in humans, Trends Endocrinol. Metab. 14 (2003), pp. 473-479. Beral, V. (2003). "Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study." Lancet 362(9382): 419-27. Beral, V., D. Bull, et al. (2005). "Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study." Lancet 365(9470): 1543-51. Berger, L., M. El-Alfy, et al. (2005). "Effects of dehydroepiandrosterone, Premarin and Acolbifene on histomorphology and sex steroid receptors in the rat vagina." J Steroid Biochem Mol Biol 96(2): 201-15. Bulun, S. E., Z. Lin, et al. (2005). "Regulation of aromatase expression in estrogen-responsive breast and uterine disease: from bench to treatment." Pharmacol Rev 57(3): 359-83. J.E. Buster, P.R. Casson, A. B. Straughn, D. Dale, E. S. Umstot, N. Chiamori and G. E. Abraham, Postmenopausal steroid replacement with micronized dehydroepiandrosterone: preliminary oral bioavailability and dose proportionality studies, Am. J. Obstet. Gynecol. 166 (1992), pp. 1163-1168 discussion 1168-1170. Chlebowski, R. T., S. L. Hendrix, et al. (2003). "Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women's Health Initiative Randomized Trial." Jama 289(24): 3243-53. D. L. Coleman, E.H. Leiter and R.W. Schwizer, Therapeutic effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) in diabetic mice, Diabetes 31 (1982), pp. 830-833. Colditz, G. A., K. M. Egn, et al. (1993). "Hormone replacement thrapy and risk of breast cancer: results from epidemiologic studies." Am. J. Obstet. Gynecol. 168: 1473-1480. Colditz, G. A., S. E. Hankinson, et al. (1995). "The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women." N. Engl. J. Med. 332: 1589-1593. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (1997). "Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108411 women without breast cancer." Lancet 350(9084): 1047-59. Corrao, G., A. Zambon, et al. (2008). "Menopause hormone replacement therapy and cancer risk: an Italian record linkage investigation." Ann Oncol 19(1): 150-5. Coughlin, S. S., A. Giustozzi, et al. (2000). "A meta-analysis of estrogen replacement therapy and risk of epithelial ovarian cancer." J Clin Epidemiol 53(4): 367-75. Deutsch, S., R. Ossowski, et al. (1981). "Comparison between degree of systemic absorption of vaginally and orally administered estrogens at different dose levels in postmenopausal women." Am J Obstet Gynecol 139(8): 967-8. Dew, J. E., B. G. Wren, et al. (2003). "A cohort study of topical vaginal estrogen therapy in women previously treated for breast cancer." Climacteric 6(1): 45-52. P. Diamond, L. Cusan, J.L. Gomez, A. Belanger and F. Labrie, Metabolic effects of 12-month percutaneous DHEA replacement therapy in postmenopausal women, J. Endocrinol. 150 (1996), pp. S43-S50. Dugal, R., K. Hesla, et al. (2000). "Comparison of usefulness of estraдіол vaginal tablets and estriol vagitories for treatment of vaginal atrophy." Acta Obstet Gynecol Scand 79(4): 293-7. Englund, D. E. and E. D. Johansson (1978). "Plasma levels of oestrone, oestraдіол and gonadotrophins in postmenopausal women after oral and vaginal administration of conjugated equine oestrogens (Premarin)." Br J Obstet Gynaecol 85(12): 957-64. Fallowfield, L., D. Cella, et al. (2004). "Quality of life of postmenopausal women in the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Adjuvant Breast Cancer Trial." J Clin Oncol 22(21): 426171. 5 UA 100701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Feeley, K. M. and M. Wells (2001). "Hormone replacement therapy and the endometrium." J Clin Pathol 54(6): 435-40. Furuhjelm, M., E. Karlgren, et al. (1980). "Intravaginal administration of conjugated estrogens in premenopausal and postmenopausal women." Int J Gynaecol Obstet 17(4): 335-9. Galhardo, C. L., J. M. Soares, Jr., et al. (2006). "Estrogen effects on the vaginal p, flora and cytology in late postmenopause after a long period without hormone therapy." Clin Exp Obstet Gynecol 33(2): 85-9. Gambrell, R. D., Jr., F. M. Massey, et al. (1980). "Use of the progestogen challenge test to reduce the risk of endometrial cancer." Obstet Gynecol 55(6): 732-8. Garg, P. P., K. Kerlikowske, et al. (1998). "Hormone replacement therapy and the risk of epithelial ovarian carcinoma: a meta-analysis." Obstet Gynecol 92(3): 472-9. Grady, D., T. Gebretsadik, et al. (1995). "Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis." Obstet Gynecol 85(2): 304-13. Gupta, P., B. Ozel, et al. (2008). "The effect of transdermal and vaginal estrogen therapy on markers of postmenopausal estrogen status." Menopause 15(1): 94-7. Holmberg, L. and H. Anderson (2004). "HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer--is it safe?), a randomised comparison: trial stopped." Lancet 363(9407): 453-5. Holmberg, L., O. E. Iversen, et al. (2008). "Increased risk of recurrence after hormone replacement therapy in breast cancer survivors." J Natl Cancer Inst 100(7): 475-82. Holmgren, P. A., M. Lindskog, et al. (1989). "Vaginal rings for continuous low-dose release of oestraдіол in the treatment of urogenital atrophy." Maturitas 11(1): 55-63. Hulley, S. B. (2002). "Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS H)." JAMA 288: 58-66. Jick, S. S., A. M. Walker, et al. (1993). "Estrogens, progesterone, and endometrial cancer." Epidemiology 4(1): 20-4. C.C. Johnston Jr., S.L. Hui, R.M. Witt, R. Appledorn, R.S. Baker and C. Longcope, Early menopausal changes in bone mass and sex steroids, J. Clin. Endocrinol. Metab. 61 (1985), pp. 905911. D. W. Hum, A. Belanger, E. Levesque, O. Barbier, M. Beaulieu, C. Albert, M. Vallee, C. Guillemette, A. Tchernof, D. Turgeon and S. Dubois, Characterization of UDPglucuronosyltransferases active on steroid hormones, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 69 (1999), pp. 413-423. H. Kawano, H. Yasue, A. Kitagawa, N. Hirai, T. Yoshida, H. Soejima, S. Miyamoto, M. Nakano and H. Ogawa, Dehydroepiandrosterone supplementation improves endothelial function and insulin sensitivity in men, J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 (2003), pp. 3190-3195. Kendall, A., M. Dowsett, et al. (2006). "Caution: Vaginal estraдіол appears to be contraindicated in postmenopausal women on adjuvant aromatase inhibitors." Ann Oncol 17(4): 584-7. Kvorning, J. D. N. and H. K. Jensen (1986). Pharmaceutical development of lose-dose estraдіол vagitories. International Workshop, Copenhagen. Labrie, C, A. Belanger, et al. (1988). "Androgenic activity of dehydroepiandrosterone and androstenedione in the rat ventral prostate." Endocrinology 123: 1412-1417. Labrie, F. (1991). "Intracrinology." Mol. Cell. Endocrinol. 78: C113-C118. F. Labrie, Future perspectives of SERMs used alone and in combination with DHEA, Endocr. Relat. Cancer 13 (2006), pp. 335-355. Labrie, F. (2007). "Drug Insight: breast cancer prevention and tissue-targeted hormone replacement therapy." Nature Clinical Practice, Endocrinology & Metabolism 3(8): 584-593. F. Labrie, A. Belanger, J. Simard, V. Luu-The and C. Labrie, DHEA and peripheral androgen and estrogen formation: intracrinology, Ann. N. Y. Acad. Sd. 774 (1995), pp. 16-28. Labrie, F., A. Belanger, et al. (2007). "Metabolism of DHEA in postmenopausal women following percutaneous administration." J Steroid Biochem Mol Biol 103(2): 178-88. Labrie, F., A. Belanger, et al. (2007) "Bioavailability and metabolism of oral and percutaneous dehydroepiandrosterone in postmenopausal women" J Steroid Biochem Mol Biol. Oct; 107(1-2):57-69. Labrie, F., A. Belanger, et al. (2006). "Androgen glucuronides, instead of testosterone, as the new markers of androgenic activity in women." Journal Ster Biochem & Mol Biol 99: 182-188. Labrie, F., A. Belanger, et al. (2005). "GnRH agonists in the treatment of prostate cancer." Endocrine Reviews 26(3): 361-379. Labrie, F., A. Belanger, et al. (1997). "Marked decline in serum concentrations of adrenal C19 sex steroid precursors and conjugated androgen metabolites during aging." J Clin Endocrinol Metab 82: 2396-2402. 6 UA 100701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Labrie, F., A. Belanger, et al. (2007a). "Bioavailability and metabolism of oral and percutaneous dehydroepiandrosterone in postmenopausal women." J Steroid Biochem Mol Biol 107(1-2): 57-69. F. Labrie, A. Belanger, P. Belanger, R. Berube, C. Martel, L. Cusan, J. Gomez, B. Candas, V. Chaussade, I. Castiel, C. Deloche and J. Leclaire, Metabolism of DHEA in postmenopausal women following percutaneous administration, J. Steroid Biochem. Mol Biol. 103 (2) (2007b), pp. 178-188. Labrie, F., L. Cusan, et al. (2008). "Effect of Intravaginal DHEA on Serum DHEA and Eleven of its Metabolites in Postmenopausal Women." Journal Ster Biochem & Mol Biol: In press. Labrie, F., L. Cusan, et al. (2008). "Effect of One-Week Treatment with Vaginal Estrogen Preparations on Serum Estrogen Levels in Postmenopausal Women." Menopause In press. Labrie, F., L. Cusan, et al. (2008). "Changes in serum DHEA and eleven of its metabolites during 12-month percutaneous administration of DHEA." J Steroid Biochem Mol Biol 110(1-2): 1-9. Labrie, F., P. Diamond, et al. (1997). "Effect of 12-month dehydroepiandrosterone replacement therapy on bone, vagina, and endometrium in postmenopausal women." J Clin Endocrinol Metab 82(10): 3498-505. Labrie, F., A. Dupont, et al. (1985). Complete androgen blockade for the treatment of prostate cancer. Important Advances in Oncology. V. T. de Vita, S. Hellman and S. A. Rosenberg. Philadelphia, J.B. Lippincott: 193-217. F. Labrie, V. Luu-The, S.X. Lin, C. Labrie, T. Simard, R. Breton and A. Belanger, The key role of 17β-HSDs in sex steroid biology, Steroids 62 (1997), pp. 148-158. Labrie, V. Luu-The, S.-X. Lin, J. Simard, C. Labrie, M. El-Alfy, G. Pelletier and A. Belanger, Intracrinology: role of the family of 17β-hydroxysteroid dehydrogenases in human physiology and disease, J. Mol. Endocrinol. 25 (2000), pp. 1-16. Labrie, F., V. Luu-The, et al. (2005). "Is DHEA a hormone? Starling Review." J Endocrinol 187: 169-196. Labrie, F., V. Luu-The, et al. (2003). "Endocrine and intracrine sources of androgens in women: inhibition of breast cancer and other roles of androgens and their precursor dehydroepiandrosterone." Endocrine Reviews 24(2): 152-182. Labrie, F., V. Luu-The, et al. (2006). "Dehydroepiandrosterone (DHEA) is an anabolic steroid like dihydrotestosterone (DHT), the most potent natural androgen, and tetrahydrogestrinone (THG)." J Steroid Biochem Mol Biol 100(1-3): 52-8. F. Labrie, J. Simard, V. Luu-The, A. Belanger, G. Pelletier, Y. Morel, F. Mebarki, R. Sanchez, F. Durocher, C. Turgeon, Y. Labrie, E. Rheaume, C. Labrie and Y. Lachance, The 3β-hydroxy steroid dehydrogenase/isomerase gene family: lessons from type II 3β-HSD congenital deficiency. In: V. Hansson, F.O. Levy and K. Tasken, Editors, Signal Transduction in Testicular Cells. Ernst Schering Research Foundation Workshop, vol Suppl. 2, Springer-Verlag, Berlin (1996), pp. 185-218. Labrie, J. Simard, V. Luu-The, A. Belanger and G. Pelletier, Structure, function and tissue-specific gene expression of 3β-hydroxysteroid dehydrogenase/5-ene-4-ene isomerase enzymes in classical and peripheral intracrine steroidogenic tissues, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 43 (1992), pp. 805-826. F. Labrie, R. Poulin, J. Simard, V. Luu-The, C. Labrie and A. Belanger, Androgens, DHEA and breast cancer. In: T. GeIf and, Editor, Androgens and Reproductive Aging, Taylor and Francis, Oxsfordshire, UK (2006), pp. 113-135. Labrie, Y. Sugimoto, V. Luu-The, J. Simard, Y. Lachance, D. Bachvarov, G. Leblanc, F. Durocher and N. Paquet, Structure of human type II 5*-reductase, Endocrinology 131 (1992), pp. 1571-1573. Y. Labrie, F. Durocher, Y. Lachance, C. Turgeon, J. Simard, C. Labrie and F. Labrie, The human type II 17β-hydroxy steroid dehydrogenase gene encodes two alternatively-spliced messenger RNA species, DNA Cell Biol. 14 (1995), pp. 849-861. Lacey, J. V., P. J. Mink, et al. (2002). "Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer." JAMA 288: 334-341. Li, L., S. J. Plummer, et al. (2008). "A common 8q24 variant and the risk of colon cancer: a population-based case-control study." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 17(2): 339-42. C.H. Liu, G.A. Laughlin, U.G. Fischer and S.S. Yen, Marked attenuation of ultradian and circadian rhythms of dehydroepiandrosterone in postmenopausal women: evidence for a reduced 17,20desmolase enzymatic activity, J. Clin. Endocrinol. Metab. 71 (1990), pp. 900-906. Long, C. Y., C. M. Liu, et al. (2006). "A randomized comparative study of the effects of oral and topical estrogen therapy on the vaginal vascularization and sexual function in hysterectomized postmenopausal women." Menopause 13(5): 737-43. V. Luu-The, I. Dufort, N. Paquet, G. Reimnitz and F. Labrie, Structural characterization and expression of the human dehydroepiandrosterone sulfotransferase gene, DNA Cell Biol. 14 (1995), pp. 511-518. 7 UA 100701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 V. Luu-The, Y. Zhang, D. Poirier and F. Labrie, Characteristics of human types 1, 2 and 3 17βhydroxy steroid dehydrogenase activities: oxidation-reduction and inhibition, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 55 (1995), pp. 581-58. Lyytinen, H., E. Pukkala, et al. (2006). "Breast cancer risk in postmenopausal women using estrogen-only therapy." Obstet Gynecol 108(6): 1354-60. E.G. MacEwen and I.D. Kurzman, Obesity in the dog: role of the adrenal steroid dehydroepiandrosterone (DHEA), J. Nutr. 121 (1991), pp. S51-S55. Mandel, F. P., F. L. Geola, et al. (1983). "Biological effects of various doses of vaginally administered conjugated equine estrogens in postmenopausal women." J Clin Endocrinol Metab 57(1): 133-9. Manonai, J., U. Theppisai, et al. (2001). "The effect of estraдіол vaginal tablet and conjugated estrogen cream on urogenital symptoms in postmenopausal women: a comparative study." J Obstet Gynaecol Res 27(5): 255-60. Martin, P. L., S. S. Yen, et al. (1979). "Systemic absorption and sustained effects of vaginal estrogen creams." Jama 242(24): 2699-700. Marx, P., G. Schade, et al. (2004). "Low-dose (0.3 mg) synthetic conjugated estrogens A is effective for managing atrophic vaginitis." Maturitas 47(1): 47-54. Mattson, L. A., G. Culberg, et al. (1989). "Vaginal administration of low dose estraдіол-effects on endometrium and vaginal cytology." Maturitas 11: 217-222. R.B. Mazess, On aging bone loss, Clin. Orthop. 165 (1982), pp. 239-252. Meisels, A. (1967). "The maturation value." Acta Cytol 11: 249. Mertens, H. J., M. J. Heineman, et al. (1996). "Androgen receptor content in human endometrium." Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 70(1): 11-3. Mettler, L. and P. G. Olsen (1991). "Long-term treatment of atrophic vaginitis with low-dose oestraдіол vaginal tablets." Maturitas 14(1): 23-31. CJ. Migeon, A. R. Keller, B. Lawrence and T.H. Shepart IL, Dehydroepiandrosterone and androsterone levels in human plasma. Effect of age and sex: day-to-day and diurnal variations, J. Clin. Endocrinol. Metab. 17 (1957), pp. 1051-1062. A.J. Morales, J.J. Nolan, J.C. Nelson and S.S. Yen, Effects of replacement dose of dehydroepiandrosterone in men and women of advancing age, J. Clin. Endocrinol. Metab. 78 (1994), pp. 1360-1367. Morales, L., P. Neven, et al. (2004). "Acute effects of tamoxifen and third-generation aromatase inhibitors on menopausal symptoms of breast cancer patients." Anticancer Drugs 15(8): 753-60. N.A.M.S. (2007). "Position Statement of the North American Menopause Society." Menopause 14: 357-69. Nachtigall, L. E. (1995). "Clinical trial of the estraдіол vaginal ring in the U.S." Maturitas 22 Suppl: S43-7. Naessen, T., K. Rodriguez-Macias, et al. (2001). "Serum lipid profile improved by ultra-low doses of 17-beta-estraдіол in elderly women." J Clin Endocrinol Metab 86(6): 2757-62. Nelson, H. D., K. K. Vesco, et al. (2006). "Nonhormonal therapies for menopausal hot flashes: systematic review and meta-analysis." Jama 295(17): 2057-71. J.E. Nestler, CO. Barlascini, J.N. Clore and W.G. Blackard, Dehydroepiandrosterone reduces serum low density lipoprotein levels and body fat but does not alter insulin sensitivity in normal men, J. Clin. Endocrinol. Metab. 66 (1988), pp. 57-61. Nilsson, K. and G. Heimer (1992). "Low-dose oestraдіол in the treatment of urogenital oestrogen deficiency--a pharmacokinetic and pharmacodynamic study." Maturitas 15(2): 121-7. Notelovitz, M., S. Funk, et al. (2002). "Estraдіол absorption from vaginal tablets in postmenopausal women." Obstet Gynecol 99(4): 556-62. Orentreich, N., J. L. Brind, et al. (1984). "Age changes and sex differences in serum dehydroepiandrosterone sulfate concentrations throughout adulthood." J. Clin. Endocrinol. Metab. 59: 551-555. Pandit, L. and J. G. Ouslander (1997). "Postmenopausal vaginal atrophy and atrophic vaginitis." Am J Med Sci 314(4): 228-31. Persson, L, H. O. Adami, et al. (1989). "Risk of endometrial cancer after treatment with oestrogens alone or in conjunction with progestogens: results of a prospective study." Bmj 298(6667): 147-51. Ponzone, R., N. Biglia, et al. (2005). "Vaginal oestrogen therapy after breast cancer: is it safe?" Eur J Cancer 41(17): 2673-81. Rigg, L. A., H. Hermann, et al. (1978). "Absorption of estrogens from vaginal creams." N Engl J Med 298(4): 195-7. 8 UA 100701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 B.L. Riggs, H.W. Wahner, W.L. Dunn, R.B. Mazess, K.P. Offord and L.J. Melton, Differential changes in bone mineral density of the appendicular and axial skeleton with aging: relationship to spinal osteoporosis, J. Clin, Invest. 67 (1981), pp. 328-335. Riman, T., P. W. Dickman, et al. (2002). "Hormone replacement therapy and the risk of invasive epithelial ovarian cacner in Swedish women." J Natl Cancer Inst 94: 497-504. Rinaldi, S., H. Dechaud, et al. (2001). "Reliability and validity of commercially available, direct radioimmunoassays for measurement of blood androgens and estrogens in postmenopausal women." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 10(7): 757-65. Rioux, J. E., C. Devlin, et al. (2000). "17beta-estraдіол vaginal tablet versus conjugated equine estrogen vaginal cream to relieve menopausal atrophic vaginitis." Menopause 7(3): 156-61. Rodriguez, C, A. V. Patel, et al. (2002). "Estrogen replacement therapy and ovarian cancer mortality in a large prospective study of US women." JAMA 285: 1460-1465. Rosenberg, L. U., C. Magnusson, et al. (2006). "Menopausal hormone therapy and other breast cancer risk factors in relation to the risk of different histological subtypes of breast cancer: a casecontrol study." Breast Cancer Res 8(1): R11. Rossouw, J. E., G. L. Anderson, et al. (2002). "Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial." Jama 288(3): 321-33. Salminen, H. S., M. E. Saaf, et al. (2007). "The effect of transvaginal estraдіол on bone in aged women: a randomised controlled trial." Maturitas 57(4): 370-81. Schiff, L, D. Tulchinsky, et al. (1977). "Vaginal absorption of estrone and 17beta-estraдіол." Fertil Steril 28(10): 1063-6. Schmidt, G., S. B. Andersson, et al. (1994). "Release of 17-beta-oestraдіол from a vaginal ring in postmenopausal women: pharmacokinetic evaluation." Gynecol Obstet Invest 38(4): 253-60. E.D. Schriock, CK. Buffington, G.D. Hubert, B.R. Kurtz, A.E. Kitabchi, J.E. Buster and J. R. Givens, Divergent correlations of circulating dehydroepiandrosterone sulfate and testosterone with insulin levels and insulin receptor binding, J. Clin. Endocrinol. Metab. 66 (1988), pp. 1329-1331. Sillero-Arenas, M., M. Delgado-Rodriguez, et al. (1992). "Menopausal hormone replacement therapy and breast cancer: a meta-analysis." Obstet. Gynecol. 79: 286-294. Simon, J. A., K. Z. Reape, et al. (2007). "Randomized, multicenter, double-blind, placebocontrolled trial to evaluate the efficacy and safety of synthetic conjugated estrogens B for the treatment of vulvovaginal atrophy in healty postmenopausal women." Fertil Steril In press. E.R. Simpson, Role of aromatase in sex steroid action, J. Mol. Endocrinol. 25 (2000), pp. 149-156. Simunic, V., I. Banovic, et al. (2003). "Local estrogen treatment in patients with urogenital symptoms." Int J Gynaecol Obstet 82(2): 187-97. Smith, D. C, R. Prentice, et al. (1975). "Association of exogenous estrogen and endometrial carcinoma." N. Engl. J. Med. 293: 1164-1167. Smith, P., G. Heimer, et al. (1993). "Oestraдіол-releasing vaginal ring for treatment of postmenopausal urogenital atrophy." Maturitas 16(2): 145-54. Sourla, A., M. Flamand, et al. (1998). "Effect of dehydroepiandrosterone on vaginal and uterine histomorphology in the rat." J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 66(3): 137-149. Steinberg, K. K., S. B. Thacker, et al. (1991). "A meta-analysis of the effect of estrogen replacement therapy on the risk of breast cancer." JAMA 265: 1985-1990. K.K. Steinberg, L.W. Freni-Titulaer, E.G. DePuey, D.T. Miller, D.S. Sgoutas, C.H. Coralli, D. L. Phillips, T.N. Rogers and R.V. Clark, Sex steroids and bone density in premenopausal and perimenopausal women, J. Clin. Endocrinol. Metab. 69 (1989), pp. 533-539. Suckling, J., A. Lethaby, et al. (2006). "Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women." Cochrane Database System Rev 18(4): CD001500. Swanson, M. Lorentzon, L. Vandenput, D. Mellstrom, F. Labrie, A. Rane, J. Jakobsson, C. Ohlsson, UGT2B7 H268Y polymorphism is associated with serum sex steroid levels and cortical bone size in young adult men, JCEM (2007), in press. Tchernof, J.P. Despres, A. Belanger, A. Dupont, D. Prud'homme, S. Moorjani, P.J. Lupien and F. Labrie, Reduced testosterone and adrenal C19 steroid levels in obese men, Metabolism 44 (1995), pp. 513-519. Turgeon, J.S. Carrier, E. Levesque, D.W. Hum and A. Belanger, Relative enzymatic activity, protein stability, and tissue distribution of human steroid-metabolizing UGT2B subfamily members, Endocrinology 142 (2001), pp. 778-787. Utian, W. H., D. Shoupe, et al. (2001). "Relief of vasomotor symptoms and vaginal atrophy with lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate." Fertil Steril 75(6): 1065-79. 9 UA 100701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Vermeulen and L. Verdonck, Radioimmunoassays of 17β-hydroxy-5*-androstan-3-one, 4androstene-3,17-dione, dehydroepiandrosterone, 17β-hydroxyprogesterone and progesterone and its application to human male plasma, J. Steroid Biochem. 7 (1976), pp. 1-10. D.T. Villareal and J.O. Holloszy, Effect of DHEA on abdominal fat and insulin action in elderly women and men: a randomized controlled trial, JAMA 292 (2004), pp. 2243-2248. Voigt, L. F., N. S. Weiss, et al. (1991). "Progestagen supplementation of exogenous oestrogens and risk of endometrial cancer." Lancet 338(8762): 274-7. Weisberg, E., R. Ayton, et al. (2005). "Endometrial and vaginal effects of low-dose estraдіол delivered by vaginal ring or vaginal tablet." Climacteric 8(1): 83-92. Wied, G. L. (1993). "Industrial developments in automated cytology as submitted by their developers." Anal Quant Cytol Histol 15(5): 358-70. Wines, N. and E. Willsteed (2001). "Menopause and the skin." Australas J Dermatol 42(3): 149-8; quiz 159. Zang, H., L. Sahlin, et al. (2007). "Effects of testosterone treatment on endometrial proliferation in postmenopausal women." J Clin Endocrinol Metab 92(6): 2169-75. B. Zumoff, G.W. Strain, L.K. Miller and W. Rosner, Twenty-four-hour mean plasma testosterone concentration declines with age in normal premenopausal women, J. Clin. Endocrinol. Metab. 80 (1995), pp. 1429-1430. Вагінальна сухість виявляється в 75 % постменопаузальних жінок (Wines and Willsteed 2001; N.A.M.S. 2007). Внаслідок різних причин, зокрема, небезпеки ускладнень, спричинених естрогенами, тільки 20-25 % жінок з симптомами вагінальної атрофії прагнуть медичного лікування (Pandit and Ouslander 1997; N.A.M.S. 2007). Таким чином, існує явна медична потреба й сприятлива можливість поліпшення якості життя великої кількості жінок, які страждають від вагінальної атрофії протягом тривалої частини їхнього життя. Можна згадати про те, що, хоча відчуття жару ("припливи"), які мають характер нападів, згодом зменшуються самостійно, сила симптомів вагінальної атрофії, а саме, вагінальна сухість, вульвовагінальне подразнення/сверблячка й диспареунія згодом збільшується за відсутності лікування. На основі добре відомого факту, що секреція естрогену яєчниками припиняється під час менопаузи, системні й локальні естрогени були дотепер єдиним підходом для лікування вагінальної атрофії. Однак, було показано, що системні естрогени + прогестин (HRT) і тільки естрогени (ERT) збільшують ризик раку молочної залози (Steinberg, Thacker et al. 1991; SilleroArenas, Delgado-Rodriguez et al. 1992; Colditz, Egn et al. 1993; Colditz, Hankinson et al. 1995; Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 1997; Hulley 2002; Beral 2003; Chlebowski, Hendrix et al. 2003; Holmberg and Anderson 2004; Lyytinen, Pukkala et al. 2006; Corrao, Zambon et al. 2008; Holmberg, Iversen et al. 2008; Li, Plummer et al. 2008), рака яєчника (Garg, Kerlikowske et al. 1998; Coughlin, Giustozzi et al. 2000; Lacey, Mink et al. 2002; Riman, Dickman et al. 2002; Rodriguez, Patel et al. 2002; Rossouw, Anderson et al. 2002; Lyytinen, Pukkala et al. 2006), а також ендометріального рака (тільки естрогени) (Gambrell, Massey et al. 1980; Persson, Adami et al. 1989; Voigt, Weiss et al. 1991; Jick, Walker et al. 1993; Grady, Gebretsadik et al. 1995; Beral, Bu et al. 2005). Гласність із наступним ініціативним дослідженням здоров'я жінки (Rossouw, Anderson et al. 2002) зробили найсильніша дія, поставивши під сумнів безпека доступних способів лікування менопаузальних симптомів (Archer 2007). Хоча були розроблені інтравагінальні препарати для усунення системного піддавання дії естрогенів, тривалий ряд досліджень одноголосно продемонстрував, що всі інтравагінальні препарати естрогенів приводять до відносно високих рівнів естрогенів, вимірюваним безпосередньо або за допомогою їхніх системних ефектів (Englund and Johansson 1978; Rigg / Hermann et al. 1978; Martin, Yen et al. 1979; Furuhjelm, Karlgren et al. 1980; Deutsch, Ossowski et al. 1981; Mandel, Geola et al. 1983; Nilsson and Heimer 1992; Nachtigall 1995; Ayton, Darling et al. 1996; Dugal, Hesla et al. 2000; Rioux, Devlin et al. 2000; Manonai, Theppisai et al. 2001; Notelovitz, Funk et al. 2002; Ponzone, Biglia et al. 2005; Weisberg, Ayton et al. 2005; Galhardo, Soares et al. 2006; Kendall, Dowsett et al. 2006; Long, Liu et al. 2006; Bachmann, Lobo et al. 2008). Ці дані, що показують значне збільшення рівнів естрогену, ясно вказують на те, що застосування інтравагінальних препаратів естрогену також потенційно асоційовано зі збільшеним ризиком раку молочної залози й рака матки (Kvorning and Jensen 1986; Mattson, Culberg et al. 1989; Rosenberg, Magnusson et al. 2006; N.A.M.S. 2007). Фактично була офіційно висловлена стурбованість відносно стимулюючих ефектів вагінальних препаратів естрогену на ендометрій ((N.A.M.S. 2007). Найбільш ранні виміри рівнів естрадіолу (Е2) сироватки після інтравагінального введення естрогенів використали радіоімуноаналізи, технологію, позбавлену специфічності, точності, вірогідності й чутливості (Rinaldi, Dechaud et al. 2001). Автори даного винаходу вимірювали 10 UA 100701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 естрогени сироватки з використанням GLP (Good Laboratory Practice)-валідизованих масспектрометричних аналізів після інтравагінального введення двох найбільш звичайних препаратів естрогенів (Labrie, Cusan et al. 2008). Це дослідження змогло остаточно показати, що як пігулка E2 (25 мкг E2/день), так і крем кон'югованих естрогенів (1 г 0,625 мг-кон'югованих естрогенів/день), після одного тижня обробки один раз на день, викликали приблизно 5-кратне збільшення сироваткового E2 у постменопаузальних жінок. Такі дані вказують на те, що дії естрогенів, що вносяться локально у вагіну, навряд чи обмежуються цією вагіною і очікується системна дія, як передбачалося раніше (Englund and Johansson 1978; Rigg, Hermann et al. 1978; Martin, Yen et al. 1979; Furuhjelm, Karlgren et al. 1980; Deutsch, Ossowski et al. 1981; Mandel, Geola et al. 1983; Nilsson and Heimer 1992; Nachtigall 1995; Ayton, Darling et al. 1996; Dugal, Hesla et al. 2000; Rioux, Devlin et al. 2000; Manonai, Theppisai et al. 2001; Notelovitz, Funk et al. 2002; Ponzone, Biglia et al. 2005; Weisberg, Ayton et al. 2005; Galhardo, Soares et al. 2006; Kendall, Dowsett et al. 2006; Long, Liu et al. 2006; Bachmann, Lobo et al. 2008). Крім вищевказаних проблем щодо безпеки естрогенів, які вводяться як системно, так і локально, недавні дані ясно продемонстрували, що жінки не тільки мають дефіцит естрогенів під час менопаузи, але що вони також були прогресуючим чином, починаючи із тридцяти років, позбавлені андрогенів, вироблених у специфічних периферійних тканинах-мішенях за допомогою інтракринного перетворення дегідроепіандростерону (DHEA) на андрогени й/або естрогени (Labrie, Belanger et al. 1988; Labrie 1991; Labrie, Luu-The et al. 2003; Labrie, Luu-The et al. 2005). Дійсно, DHEA і DHEA-сульфат сироватки прогресуючим чином зменшуються від максимуму, що спостерігається у віці 30 років (Orentreich, Brind et al. 1984; Labrie, Belanger et al. 1997; Labrie, Luu-The et al. 2003), до величини на 60 % більш низької під час менопаузи (Labrie, Belanger et al. 2006). Що стосується ролі андрогенів у жінок, важливо згадати, що жінки секретують 50 % андрогенів у порівнянні зі рівнем, який спостерігається у чоловіків (Labrie, Belanger et al. 1997; Labrie, Luu-The et al. 2005). Оскільки DHEA сироватки є переважним джерелом андрогенів, які виконують ряд фізіологічних функцій у жінок (Labrie, Luu-The et al. 2003; Labrie 2007), 60 % зменшення циркулюючого DHEA, що виявляється вже під час менопаузи, приводить до подібного 60 % збільшення загального пулу андрогенів (Labrie, Belanger et al. 2006) з одержанням потенційних ознак і симптомів гіпоандрогенності в кістках, м'язах, молочній залозі, вагіні, головному мозку, а також у метаболізмі глюкози, інсуліну й ліпідів (Labrie, Luu-The et al. 2003; Labrie 2007). Недавні дані показали, що серед цих андрогенних тканин-мішеней, вагіна є чутливою до андрогенів після введення DHEA пацюкам сприятливо діючи не тільки на поверхневий епітеліальний шар вагіни, але також на колагенові волокна в lamina propria (власній пластинці слизової оболонки) і на muscularis (м'язову пластинку слизової оболонки) (Berger, El-Alfy et al. 2005). На підставі результатів преклінічних досліджень авторів (Sourla, Flamand et al. 1998; Berger, El-Alfy et al. 2005) і клінічних досліджень авторів (Labrie, Diamond et al. 1997; Labrie, Cusan et al. 2008), що показують сприятливі дії на вагіну DHEA, що вводить підшкірно або локально, дане клінічне дослідження є пошуковим (перспективним) рандомізованим і плацебоконтролюємим дослідженням дії трьох доз інтравагінального DHEA, що вводить один раз на день протягом 12 тижнів, на зміни поверхневих і парабазальних клітин, рН і симптом вагінальної атрофії, який найбільш турбує, як головна мета. Ці результати ясно показують, що вводи локально DHEA є дуже ефективним і швидким у корекції всіх ознак і симптомів вагінальної атрофії, причому майже максимальна дія досягається вже при 2 тижнях при дозі DHEA, не зухвалої значимої зміни в естрогенах або андрогенах, тоді як всі інші стероїдні гормони залишаються незміненими або, що перебувають цілком у межах діапазону, що виявляє в здорових постменопаузальних жінок. При введенні DHEA локально у вагіну, корисні дії естрогенів і андрогенів, вироблених локально у вагіні, досягаються без якого-небудь значимого вивільнення естрадіолу або тестостерону в кров (Labrie, Cusan et al. J. Ster. Biochem. Mo. Biol. In press). В утворенні андрогенів і/або естрогенів з DHEA за допомогою процесу інтракринології, будь-яка тканина є непередбаченої, тому що ця реакція залежить від активності ферментативного апарата, конкретно присутнього в кожній клітці кожної тканини. Таким чином, неможливо пророчити, з андрогенів і естрогенів, які продукуються з DHEA в одній тканині, ступінь, до якої подібні андрогени й естрогени можуть продукуватися в іншій тканині. Результати клінічного дослідження ERC-210 (приклад 3) ясно демонструють уперше, що локальне введення DHEA як замісна терапія з попередником гормону (HPRT) є високоефективним і швидким у корекції всіх симптомів і ознак вагінальної атрофії в постменопаузальних жінок. Найбільше важливо, що це досягається при дозі (0,5 %) DHEA, що 11 UA 100701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 не збільшує рівні в сироватці активних естрогенів і андрогенів, і без змін або з мінімальними змінами сироваткового DHEA і яких-небудь його метаболітів, усе з яких залишаються цілком у межах діапазону величин, що виявляють у здорових постменопаузальних жінок (Labrie, Cusan et al. 2008). Хоча 75 % постменопаузальних жінок страждають від вагінальної атрофії (Wines and Willsteed 2001; N.A.M.S. 2007), що впливає, отже, на якість їхнього життя під час великої частини їхньої тривалості життя, тільки 20 % звертаються за лікуванням. (Pandit and Ouslander 1997). Острах раку молочної залози, пов'язаного зі збільшеними рівнями естрогенів у крові, є основною передбачуваною причиною. Оскільки секреція естрогену в системний кровообіг відбувається винятково з яєчників і припиняється при менопаузі, введення естрогенів постменопаузальним жінкам, очевидно, не є фізіологічним. Після WHI, науковою проблемою є дослідження альтернативних типів і препаратів гормональної терапії, які могли б забезпечити всі постменопаузальні переваги естрогенів з поліпшенням якості життя жінок, мінімізацією ризиків і максимізацією користі (Archer 2007). Оскільки терапії на основі не-естрогенів не показали переконливої ефективності (Nelson, Vesco et al. 2006; Suckling, Lethaby et al. 2006), жінки і їхні лікарі залишилися без безпечного способу лікування вагінальної атрофії. Різні форми естрогенів є ефективними в лікуванні вульвовагінальної атрофії (Pandit and Ouslander 1997; Utian, Shoupe et al. 2001). Дійсно, вагінальна таблетка E 2 показала ефективність, подібну ефективності вагінального кільця E2 (Weisberg, Ayton et al. 2005), а також крему кон'югованого естрогену (Rioux, Devlin et al. 2000; Manonai, Theppisai et al. 2001). Ця нова HPRT перебуває в помітному контрасті з 5-кратним збільшенням у сироватці E2, вимірюваного мас-спектрометрією після лікування інтравагінальним E2 або кон'югованими естрогенами (Labrie, Cusan et al. 2008). Ці недавні результати у відношенні сироваткових естрогенів підтверджують довгий ряд досліджень, що показують, що всі препарати інтравагінального естрогену приводять до підвищених концентрацій сироваткового естрогену, вимірюваного безпосередньо радіоімуноаналізами або через їхні системні ефекти (Englund and Johansson 1978; Rigg, Hermann et al. 1978; Martin, Yen et al. 1979; Furuhjelm, Karlgren et al. 1980; Deutsch, Ossowski et al. 1981; Mandel, Geola et al. 1983; Nilsson and Heimer 1992; Nachtigall 1995; Ayton, Darling et al. 1996; Dugal, Hesla et al. 2000; Rioux, Devlin et al. 2000; Manonai, Theppisai et al. 2001; Notelovitz, Funk et al. 2002; Ponzone, Biglia et al. 2005; Weisberg, Ayton et al. 2005; Galhardo, Soares et al. 2006; Kendall, Dowsett et al. 2006; Long, Liu et al. 2006; Bachmann, Lobo et al. 2008). Найбільш звичайними шкідливими подіями, повідомленими при використанні вагінальних естрогенів, є вагінальна кровотеча та біль у молочних залозах, обоє з яких є вторинними щодо збільшених сироваткових естрогенів (Suckling, Lethaby et al. 2006). Ці побічні ефекти повідомлялися для E2-кільця, крему кон'югованих естрогенів, а також таблетки E2 (Ayton, Darling et al. 1996; Weisberg, Ayton et al. 2005). Як згадувалося вище, існує також заклопотаність відносно стимулюючих дій вагінальних естрогенів на ендометрій (N.A.M.S. 2007). Маткова кровотеча, біль у молочних залозах і перинеальний біль повідомлялися в 9 % жінок, які приймали вагінальну таблетку протягом 24 тижнів, тоді як 34 % скаржилися на ці ж симптоми в групі з вагінальним кремом кон'югованого естрогену (Rioux, Devlin et al. 2000). Suckling, Lethaby et al. 2006 повідомляли про відсутність розходження між різними вагінальними препаратами естрогенів. Добре відомо, що атрофічний вагініт у постменопаузальних жінок міг бути погіршений або індукований застосуванням інгібіторів ароматази для лікування раку молочної залози. Дійсно, ці лікарські засоби виявляють їхньої переваги у випадку раку молочної залози зменшенням біосинтезу E2 у всіх тканинах зі збільшенням за допомогою цього частоти й ваги клімактеричних симптомів (Fallowfield, Cella et al. 2004; Morales, Neven et al. 2004). У недавнім дослідженні, де сім пацієнток з раком молочної залози, яких лікували інгібіторами ароматази, одержували Вагіфем при добовій дозі 25 мкг протягом 2 тижнів і потім, після цього, два рази в тиждень, сироватковий E2 збільшувався з медіани 3 пмоль/л до 72 пмоль/л, при 2 тижнях (діапазон 3-232) (Kendall, Dowsett et al. 2006). Сироваткові рівні E2 звичайно зменшувалися після цього до величин 40 пмоль/л або менш, хоча при тижнях 7-10 були виявлені величини 137 і 219 пмоль/л. Пацієнтка, що одержувала крем Премарин, мала сироваткові рівні E 2 83 пмоль/л при 2 тижнях. Варто згадати, що узяття проб крові для вимірювання E2 виконували під час візиту пацієнтки, так що таймінг, імовірно, не відповідав найвищим сироватковим рівням E2 після введення Вагіфема. Отже, більш імовірно, що величини, повідомлені в статті Kendall, Dowsett et al. 2006, недооцінюють, до невідомого ступеня, щире підвищення сироваткового E 2 після введення інтравагінальної пігулки Вагіфема або крему Премарина. Ці автори зробили висновок, що застосування Вагіфема з інгібіторами ароматази є протипоказаним. Ці відкриття, отримані на 12 UA 100701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 жінок, що лікувалися інгібіторами ароматази, піднімають серйозну проблему відносно застосування будь-якого вагінального, а також будь-якого перорального або трансдермального препарату естрогену в постменопаузальних жінок. Відносно високе підвищення сироваткового E2 після лікування різними вагінальними препаратами естрогенів, що приводить до збільшеного ризику раку молочної залози, є широко визнаною проблемою (Rosenberg, Magnusson et al. 2006). Хоча дослідження, що має мале число подій і короткий моніторинг (підгрупа 4,7 % серед 1472 жінок), не виявило статистично значимого розходження в періоді ремісії в підгрупі жінок, які використали вагінальний естроген (Dew, Wren et al. 2003), не здається розумним або прийнятним збільшення сироваткових рівнів E2 під час терапії рака молочної залози, коли метою лікування інгібіторами ароматази є саме досягнення максимального інгібування біосинтезу E2. В одному раннім дослідженні з Вагіфемом, таблетка E2, при введенні в дозі 25 мкг, приводила до сироваткових рівнів E2 80 пмоль/л з величинами, меншими 50 пмоль/л при 14 год. і пізніше (Kvorning and Jensen 1986). У більше недавнім дослідженні з Вагіфемом, максимальні й середні сироваткові концентрації E2 при 24 год. при вимірі були рівні 180±99 пмоль/л і 84 пмоль/л для дози 25 мкг, тоді як величини 81±62 пмоль/л і 40 пмоль/л, відповідно, були виявлені для дози 10 мкг (Notelovitz, Funk et al. 2002). Інші вагінальні таблетки й креми естрогенів приводили навіть до більше високих рівнів сироваткових естрогенів (Schiff, Tulchinsky et al. 1977; Rioux, Devlin et al. 2000). З вагінальними таблетками 10 мкг і 25 мкг E 2 було виявлено, що сироватковий E2 збільшувався до максимальних величин приблизно 90 і 160 пмоль/л, відповідно, від фонових величин приблизно 35 пмоль/л (Nilsson and Heimer 1992). Повідомлявся сироватковий E 2 з Вагіфемом при Cмакс 51±34 пг/мл у день 1, причому ця величина є практично незміненою в дні 14 (47±21 пг/мл) і 84 (49±27 пг/мл) (Vagifem, Physician Package Insert 1999). В іншім дослідженні, повідомлялося, що після 52 тижнів лікування 25 мкг Вагіфема сироваткові рівні E2 залишалися незміненими від 10,3±21,5 пг/мл – 9,9 пг/мл (Bachmann, Lobo et al. 2008). Такі результати можуть пояснюватися тим фактом, що узяття проб крові виконували, найбільше імовірно, через 3 або 4 дні після застосування Вагіфема. Важливо також згадати, що підвищені сироваткові рівні E2 у цьому дослідженні, найбільше імовірно, пов'язані з відсутністю специфічності використовуваних імуноаналізів, тому що нормальні сироваткові рівні E 2, вимірювані мас-спектрометрією в постменопаузальних жінок, є у два-три разів більш низькими (Labrie, Belanger et al. 2006). В одному ранньому дослідженні, пероральне та вагінальне введення 1,25 мг Премарина приводило до сироваткових рівнів E2 і естрону щонайменше до 100 пг/мл і 1000 пг/мл, відповідно, під час 24 год. після введення, причому ці рівні є дещо більше високими після вагінального введення. Сироваткові рівні гонадотропіну зменшувалися в більшості суб'єктів (Englund and Johansson 1978). Подібні результати повідомлялися (Rigg, Hermann et al. 1978). В одному недавнім дослідженні, після 3 місяців щоденного перорального або інтравагінального введення 0,625 мг Премарина, сироваткові рівні E2 збільшувалися до 83,1 і 58,6 пг/мл, відповідно (Long, Liu et al. 2006), ілюструючи за допомогою цього дуже важливий системний вплив як після інтравагінального, так і після перорального введення естрогену, тому що сироватковий E2 був тільки на 36 % більше низьким послу інтравагінального введення в порівнянні з пероральним введенням кон'югованих естрогенів. В 12-тижневому дослідженні з вагінальним кремом Премарином при добовій дозі 2 м, три рази в тиждень, 21 % жінок випробовували кровотечу після тесту прогестогену (Nachtigall 1995). Крім того, із цих жінок, 12 % показали збільшення товщини ендометрію при ехографії. При застосуванні вагінального кільця не повідомлялося збільшення сироваткових рівнів E1, E2 або E3 (Nachtigall 1995; Gupta, Ozel et al. 2008), хоча значимі збільшення E 1-S і E2 спостерігали в жінок у віці більше 60 років (Naessen, Rodriguez-Macias et al. 2001). У групі ESTкільця недавнього дослідження, сироватковий E2 збільшувався від 16 22 пмоль/л до 49±64 пмоль/л при тижні 24 (Weisberg, Ayton et al. 2005). У групі Вагіфема, з іншого боку, сироватковий E2 збільшувався від 15±33 пмоль/л до 36±51 пмоль/л. Проте, ці автори повідомляли, що сироватковий E2 залишався в межах або поблизу величин, що виявляють у здорових постменопаузальних жінок. При 48 тижнях лікування з використанням EST-кільця або Vagifem, 30-32 % скаржилися на частоту сечовипускання й 18-33 % скаржилися на диспареунію (Weisberg, Ayton et al. 2005). Три дослідження документували, що вагінальне кільце E2 уможливлює низький сироватковий E2 під час 90-денного періоду, за винятком "спалаху" сироваткового естрогену, що досягає більше низької області спалахів, які спостерігаються у жінок з нормальним менструальним циклом, або 100-200 пмоль/л під час перших 0,5-8 год. після вставляння кільця 13 UA 100701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (Holmgren, Lindskog et al. 1989; Schmidt, Andersson et al. 1994) (Baker and Jaffe 1996). Те, що добова доставка 7,5 мкг E2 інтравагінальним способом, має системні дії, показано спостереженням значимого збільшення щільності мінеральних речовин у костях усього стегна й поперекової області хребта після 2 років лікування такий інтравагінальною дозою E 2 (Salminen, Saaf et al. 2007). Як згадувалося вище, існує заклопотаність у відношенні стимуляторних дій вагінальних естрогенів на ендометрій (N.A.M.S. 2007). Після 12 тижнів лікування 32 жінок 25 мкг інтравагінального E2 (Вагіфема), одна пацієнтка мала просту гіперплазію без атипії (Bachmann, Lobo et al. 2008). В 24-тижневому дослідженні, що включає в себе 80 жінок, був виявлений один випадок проліферативного ендометрію (Rioux, Devlin et al. 2000), а в іншому 52-тижневому дослідженні c 31 жінкою дві мали проліферативний ендометрій (Mettler and Olsen 1991). В 12-тижневому дослідженні з вагінальним кремом Премарином у дозі 2 м, три рази в тиждень, 21 % жінок випробовували кровотечу після тесту із прогестагеном (Nachtigall 1995). З них, 12 % виявляли збільшення товщини ендометрію згідно ехографії. Застосування дози 0,3 мг кон'югованих естрогенів, що вводить інтравагінально, три рази на тиждень, може індукувати проліферацію ендометрію, хоча й рідко, тому що проліферацію ендометрію спостерігали тільки в одному із двадцяти випадків (Nachtigall 1995). Кільце естрадіолу із пролонгованим вивільненням (EST-кільце) індукувало проліферацію ендометрію, подібну до викликаної 0,625 мг крему Премарина (Ayton, Darling et al. 1996), але меншу, чим 1,25 мг крему Премарина (Nachtigall 1995). Фактично було показано, що як вагінальне кільце (EST-кільце), так і крем з кон'югованими естрогенами (крем Premarin) індукують проліферацію ендометрію (Nachtigall 1995; Ayton, Darling et al. 1996). Два випадки помірної проліферації або гіперплазії ендометрію в ендометріальному поліпі були виявлені з кільцем E2 (Nachtigall 1995), тоді як два випадки гіперплазії (один простий і один складний, без атипії) були виявлені із кремом кон'югованих естрогенів у випробуванні крему кон'югованих естрогенів у порівнянні з таблеткою E2 (Rioux, Devlin et al. 2000). Вагінальна таблетка E 2 була асоційована з ендометріальною гіперплазією, подібно вагінальній таблетці естрадіолу (Dugal, Hesla et al. 2000; Manonai, Theppisai et al. 2001), але в меншому ступені, чим крем кон'югованих естрадіолів (Manonai, Theppisai et al. 2001). Хоча рівні естрогену в сироватці збільшуються до більш низького ступеня після локального інтравагінального застосування в порівнянні з пероральний або підшкірної HRT або ERT, ризик раку молочної залози залишається проблемою, і безпека інтравагінальних естрогенів є сумнівною (Suckling, Lethaby et al. 2006; N.A.M.S. 2007). Дійсно, хоча збільшення сироваткових естрогенів є більше низьким після інтравагінального способу введення в порівнянні з пероральним або черезшкірним способом введення, воно значимо підвищується вище нормальних постменопаузальних рівнів для всіх інтравагінальних препаратів естрогенів (Ponzone, Biglia et al. 2005). Крім збільшеного ризику раку молочної залози, асоційованого із введенням естрогенів, важливо пам'ятати про те, що щире гормональне розходження між постменопаузальними жінками, які не страждають від вагінальної атрофії (оцінюваної при 25 % постменопаузальної популяції), і іншими 75 % постменопаузальних жінок, які страждають від вагінальної атрофії (Wines and Willsteed 2001; N.A.M.S. 2007), не пов'язане із секрецією естрогенів у системний кровообіг, тому що секреція естрогенів яєчниками припиняється у всіх жінок під час менопаузи (клімаксу). Внаслідок цього, дефіцит секреції естрогенів не є достовірним поясненням наявності симптомів вагінальної атрофії в більшості постменопаузальних жінок. Однак утворення статевих стероїдних гормонів не зупиняється із припиненням функції яєчників у менопаузі. Недавній прогрес у розумінні ендокринної фізіології в жінок показує, що після менопаузи, DHEA, секретований наднирковими залозами, є єдиним джерелом статевих стероїдних гормонів, які виробляються винятково в тканинах-мішенях (Labrie 1991). На відміну від естрогенів яєчникового походження, які секретуються в загальний кровообіг, де вони можуть бути визначені, DHEA є неактивним попередником, що перетворюється в периферійних тканинах при різних швидкостях відповідно до рівня експресії стероїдогенних ферментів у кожній тканині. Цей процес інтракринології уможливлює локальне внутрішньотканинне утворення активних статевих стероїдних гормонів без істотного вивільнення цих активних стероїдів у кровообіг (Labrie, Dupont et al. 1985; Labrie, Belanger et al. 1988; Labrie 1991; Labrie, Luu-The et al. 2005). Однак секреція DHEA, зменшується з віком, причому 60 % зменшення спостерігається вже до моменту менопаузи (Labrie, Luu-The et al. 2003; Labrie, Belanger et al. 2005; Labrie, Luu-The et al. 2005; Labrie, Belanger et al. 2006; Labrie, Luu-The et al. 2006; Labrie 2007). Єдиним розходженням між симптоматичними й асимптоматичними жінками є кількість DHEA, 14 UA 100701 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 секретована наднирковими залозами, або чутливість вагінальної тканини до DHEA. Це розходження чутливості різних жінок, пов'язане, очевидно, до певної міри, з рівнем активності ферментативного апарата, специфічного для кожного типу тканини, у кожній тканині (Labrie 1991; Labrie, Belanger et al. 2005). Виходячи із цього ясно, що саме DHEA, а не естрогени є фізіологічною гормональною замісною терапією для постменопаузальних жінок. Як добре продемонстровано в попередніх дослідженнях авторів цього винаходу (Labrie 1991; Labrie, Luu-The et al. 2003; Labrie, Luu-The et al. 2005; Labrie, Belanger et al. 2007), доповнення фізіологічними кількостями екзогенного DHEA уможливлює біосинтез андрогенів і/або естрогенів тільки в придатних тканинах-мішенях, які містять необхідні стероїдогенні ферменти інтракринології (Labrie, Luu-The et al. 2005). Активні андрогени й естрогени, синтезовані локально з DHEA у периферійних тканинах-мішенях, проявляють їхню дію в тих же самих клітинах, у яких відбувається їхнє утворення. Найбільше важливо, що має місце дуже невеликий витік цих активних статевих стероїдних гормонів у кровообіг, що пояснює помітні корисні ефекти, які спостерігаються у вагіні, без значимої зміни в циркулюючих естрогенах або андрогенах (Labrie, Cusan et al. 2008). Цей локальний біосинтез, дія й інактивація естрогенів і андрогенів у тканинах-мішенях елімінує піддавання інших тканин дії надлишку статевих стероїдів і, отже, елімінує збільшені ризики небажаних побічних дій від підвищеного впливу естрогенів, у тому числі раку молочної залози, рака яєчників і рака матки (Gambrell, Massey et al. 1980; Persson, Adami et al. 1989; Steinberg, Thacker et al. 1991; Voigt, Weiss et al. 1991; SilleroArenas, Delgado-Rodriguez et al. 1992; Colditz, Egn et al. 1993; Jick, Walker et al. 1993; Colditz, Hankinson et al. 1995; Grady, Gebretsadik et al. 1995; Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 1997; Garg, Kerlikowske et al. 1998; Coughlin, Giustozzi et al. 2000; Hulley 2002; Lacey, Mink et al. 2002; Riman, Dickman et al. 2002; Rodriguez, Patel et al. 2002; Rossouw, Anderson et al. 2002; Beral 2003; Chlebowski, Hendrix et al. 2003; Holmberg and Anderson 2004; Beral, Bull et al. 2005; Lyytinen, Pukkala et al. 2006; Corrao, Zambon et al. 2008; Holmberg, Iversen et al. 2008; Li, Plummer et al. 2008). Зміна рН зізнається тепер валідним (достовірним) параметром, що відображає корисну дію терапії вагінальної атрофії. Після 12 тижнів інтравагінального лікування 25 мкг E 2, відсоток пацієнтів, що мають рН менш 5,0, був дорівнює 51 % у порівнянні з 21 % у групі плацебо (Bachmann, Lobo et al. 2008). Однак при тлі 11,2 % і 13 % жінок мали p нижче 5,0 у цих двох відповідних групах. У клінічному дослідженні ERC-210 (приклад 3), жоден пацієнт не мав рН нижче 5,0 на початку терапії й 12 %, 36 %, 46 % і 48 % мали величини p нижче 5,0 при 12 тижнях у групах 0 %, 0,25 %, 0,5 % і 1,0 % DHEA, відповідно. У клінічному дослідженні ERC-210 (приклад 3), ця дія DHEA на дозрівання вагінальних епітеліальних клітин було особливо швидким: з піхвовою овулою 0,5 % DHEA, 79 % максимальної дії на парабазальні клітини спостерігали вже при 2 тижнях, тоді як 48 % максимальної стимуляторної дії проявлялися на поверхневих клітинах при тому ж самому часовому інтервалі. З іншого боку, 85 % максимальна стимуляторна дія 0,5 % DHEA на відсоток поверхневих клітин досягалася при 4 тижнях. Подібним чином, 63 % максимальної дії 0,5 % DHEA на симптом, який найбільш турбує спостерігали при 2 тижнях і 87 % досягали при 4 тижнях. Крім того, тільки 17,8 % жінок повідомляли про відсутність змін симптомів які їх найбільш турбують і протягом 12 тижнів у групі 0,5 % DHEA у порівнянні з 48,8 % у групі плацебо. Дія DHEA на парабазальних клітинах є швидким, тому що % парабазальних клітин зменшувався до менш 20 % при одному місяці із трьома використовуваними дозами DHEA. Дія на % поверхневих клітин є також дуже швидким з 100 % ефектом, спостережуваним при 2 тижнях з високої (1 %) дозою DHEA. У дослідженні з вагінальним кремом або таблеткою естрогену приблизно 50 % ефекту, визначеного при 12 тижнях, спостерігали при 2 тижнях (Rioux, Devlin et al. 2000). Такі результати показують, що швидкість ефекту DHEA не є гіршої, а є, можливо, кращої щодо ефекту вагінальних препаратів E 2 і кон'югованих естрогенів. В одному дослідженні дії пероральних естрогенів в 71 постклімактеричній жінці, добове введення 0,3 мг пероральних синтетичних кон'югованих естрогенів зменшувало парабазальні клітини від 23 % до 2,3 %, у той час як поверхневі клітини збільшувалися в кількості від 2,1 % до 15,9 %. (Marx, Schade et al. 2004). В одному дослідженні, що порівнює дози 0,3 мг і 0,625 мг кон'югованих кінських естрогенів (Utian, Shoupe et al. 2001), доза 0,625 мг показала більшу дію на % поверхневих клітин. В одному недавнім дослідженні, вагінальна величина зрілості (VMV) збільшувалася з 27,45 при тлі до 56,85 (p
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюDhea composition for pausimenia treatment
Автори англійськоюLabrie, Fernand
Назва патенту російськоюКомпозиции dhea для лечения менопаузы
Автори російськоюЛабри Фернан
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/5685, A61K 31/56, A61P 15/12, A61K 31/453
Мітки: композиції, менопаузи, лікування
Код посилання
<a href="http://uapatents.com/62-100701-kompozici-dhea-dlya-likuvannya-menopauzi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Композиції dhea для лікування менопаузи</a>
Спосіб лікування синдрому хірургічної менопаузи у жінок з аутоімунним тироїдитом
Номер патенту: 18688
Опубліковано: 15.11.2006
Автори: Ісламова Ганна Олегівна, Татарчук Тетяна Феофанівна, Косей Наталія Василівна
МПК: A61B 17/00
Мітки: лікування, менопаузи, жінок, тироїдитом, синдрому, аутоімунним, спосіб, хірургічної
Формула / Реферат:
Спосіб лікування синдрому хірургічної менопаузи у жінок з аутоімунним тироїдитом, що вирішується шляхом використання базової терапії --естрадіолу валерату (дивігель), який відрізняється тим, що призначається перорально дидрогестерон (дуфастон) в середньотерапевтичній дозі чи естрадіол-дидрогестерон (фемостон) в середньотерапевтичній дозі.
Спосіб лікування сухості піхви або статевої дисфункції у жінок під час або після менопаузи
Номер патенту: 74386
Опубліковано: 15.12.2005
Автори: Кангас Лаурі, Дегрегоріо Майкл В., Халонен Кайя
МПК: A61K 31/075, A61P 15/02, A61P 15/12, A61K 31/085
Мітки: лікування, дисфункції, менопаузи, спосіб, статевої, жінок, піхви, сухості
Формула / Реферат:
1. Спосіб лікування сухості піхви або статевої дисфункції у жінок під час або після менопаузи, причому вказаний спосіб включає введення жінці ефективної кількості сполуки (деаміногідрокси)тореміфену або його фармацевтично прийнятної солі, або складного ефіру, або метаболіту.2. Спосіб за п. 1, в якому сполуку або її сіль, або складний ефір вводять в добовій дозі, що варіює в діапазоні від 25 до 100мг.3. Спосіб за п. 2, в якому...
Спосіб негормонального лікування ранньої менопаузи у жінок з гіпокінезією
Номер патенту: 38416
Опубліковано: 15.05.2001
Автори: Самосійна Оксана Олександрівна, Косей Наталія Василівна, Стеблюк Всеволод Володимирович, Бурлака Олена Василівна, Жебріль Ях'я Мухамед, Татарчук Тетяна Феофанівна
МПК: A61P 15/12, A61H 9/00, A61B 17/42
Мітки: спосіб, ранньої, гіпокінезією, менопаузи, лікування, жінок, негормонального
Текст:
...гіпокінетичний спосіб життя (сидяча робота, відсутність фізичної активності вдома, не займається ранковою фіззарядкою). Призначено комплекс ЛФК, 10 сеансів абдомінальної декомпресії тривалістю 10 хвилин, агапурін та Ременс по схемі. Через 10 сеансів зональної абдомінальної декомпресії на фоні медикаментозної терапії та збільшення рухової активності за рахунок вправ комплексу ЛФК відмітила покращення стану, зниження частоти та інтенсивності...
Спосіб діагностики розвитку синдрому хірургічної менопаузи у жінок після гістероваріоектомії
Номер патенту: 19006
Опубліковано: 15.11.2006
Автори: Яроцька Ірина Володимирівна, Венцківський Борис Михайлович, Бурка Ольга Анатоліївна, Яроцький Микола Євгенович, Ларіна Ольга Вячеславівна
МПК: G01N 33/50
Мітки: синдрому, спосіб, гістероваріоектомії, жінок, діагностики, розвитку, менопаузи, хірургічної
Формула / Реферат:
Спосіб діагностики розвитку синдрому хірургічної менопаузи у жінок після гістероваріоектомії, що включає дослідження рівня статевих стероїдних та гонадотропних гормонів у сироватці крові, вегето-судинного та психоемоційного стану, який відрізняється тим, що рівень статевих стероїдних та гонадотропних гормонів у сироватці крові визначають на третю добу, через 3 та 6 місяців після гістероваріоектомії, і при різкому зниженні вмісту стероїдних та...
Застосування бактерійної комбінованої композиції для отримання дієтичної або фармацевтичної композиції для профілактики або лікування гіпероксалурії
Номер патенту: 71621
Опубліковано: 15.12.2004
Автор: де Сімоне Клаудіо
МПК: A61K 31/519, A61K 31/785, A61K 35/74, A23L 1/03, A01K 13/00, A61K 45/00, A61K 9/02, A61K 31/661, A61K 9/14, A61K 35/02, A61K 9/48, A61P 13/02, A61K 31/375, A61P 13/12, A23L 1/30, A61K 38/43, A61K 38/22, A61P 13/04, A61K 33/06, A61K 9/20, A61K 31/4415, A61P 3/00, C12N 1/20, A61P 13/10
Мітки: композиції, профілактики, фармацевтично, комбінованої, дієтичної, гіпероксалурії, лікування, отримання, бактерійної, застосування
Формула / Реферат:
1. Застосування бактерійної комбінованої композиції, що включає штами бактерій(a) Streptococcus thermophilus в суміші з(b) щонайменше одним штамом бактерій, вибраним з групи, що складається з Lactobacillus brevis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum і Bifidobacterium breve або їх сумішей,для отримання дієтичної, фармацевтичної або ветеринарної композиції для...