Оксибензолсульфонілоксамідоетанові кислоти, які мають протисудомну та анальгетичну активність

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

Оксибензолсульфонілоксамідоетанові кислоти формули RC6H4SO2NHCOCONHCH2COOH,

де R=2-OH або 3-ОН, або 4-ОН,

які мають протисудомну та анальгетичну активність.

Текст

Реферат: Оксибензолсульфонілоксамідоетанові кислоти формули RC6H4SO2NHCOCONHCH2COOH, де R=2-OH або 3-ОН, або 4-ОН, які мають протисудомну та анальгетичну активність. UA 77596 U (12) UA 77596 U UA 77596 U 5 10 15 20 25 30 35 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної галузі, зокрема до синтезу нових біологічно активних хімічних сполук у ряду амідів етанової кислоти, які можуть бути використані як лікарські субстанції при створенні фармацевтичних препаратів з протисудомною та анальгетичною активністю. Актуальною проблемою сучасної фармацевтичної науки є пошук нових біологічно активних сполук з широким спектром терапевтичної активності при низькій токсичності одержаних засобів. Серед протисудомних (протиепілептичних) препаратів нового покоління широке застосування в медичній практиці знайшов новий оригінальний за структурою та фармакологічною дією препарат ламотриджин, який успішно застосовують при часткових та генералізованих тоніко-клонічних епілептичних нападах, у тому числі при недостатній ефективності інших протиепілептичних препаратів. Однак, цей препарат має ряд недоліків: може викликати запаморочення, головний біль, сонливість, нечіткість зору, алергічні реакції та ін. Препарат не слід давати дітям до дванадцяти років [1]. Суттєвими недоліками відомих препаратів з анальгетичною дією, наприклад анальгіну та диклофенаку, є виражена ульцерогенна дія та ряд ускладнень, які виявляються з боку шлунково-кишкового тракту, системи крові, функції нирок, нервової системи, шкіри. Ці недоліки знижують терапевтичну цінність вказаних препаратів [2]. Як прототип вибрані карбоксиметиламіди заміщених бензолсульфонілоксамінових кислот загальної формули [3]: RSO2NHCOCONHCH2COOH, де R=2NO2C6H4 або 3,5 Cl2-4-NH2C6H2, які мають антиоксидантну та протизапальну активність і є найближчими структурними аналогами запропонованих сполук. Проте відомі сполуки не можуть бути використані як діуретичний та протизапальний засіб. Задачею корисної моделі є одержання індивідуальних хімічних сполук, які проявляють протисудомну та анальгетичну активність. Поставлена задача вирішується шляхом одержання оксибензолсульфонілоксамідоетанових кислот загальної формули: RC6H4SO2NHCOCONHCH2COOH (І), де R=2-ОН або 3-ОН або 4-ОН; які мають протисудомну та анальгетичну активність. Синтез заявлених сполук здійснюють за схемою: MOH RC6 H4SO2 NHCOCOOCH 3  NH2CH2COOH    RC6 H4SO2 NHCOCONHCH 2COOH , (I ) 40 45 , де М - лужний метал, наприклад, К. Синтез оснований на амідуванні метилових естерів оксибензолсульфонілоксамінових кислот аміноетановою кислотою в присутності лугів, наприклад, калію гідроксиду, при кімнатній температурі. При подальшому підкисленні реакційного середовища, наприклад, додаванні НСl, утворюється цільовий продукт з виходом 69-77 %. Це безбарвні кристалічні речовини, які розчиняються у водних лугах та більшості органічних розчинників. Будову синтезованих сполук підтверджено елементним аналізом, даними ІЧ- та ПМР-спектроскопії, а чистота - методом тонкошарової хроматографії. Корисна модель ілюструється прикладами: Приклад 1 Авторами було синтезовано 3 сполуки загальної формули (І), наведені у таблиці 1. 1 UA 77596 U Таблиця 1 Характеристики заявлених оксибензолсульфонілоксамідоетанових кислот Сполука R 1 2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2-ОН 3-ОН 4-ОН Вихід, % Т. пл.*, °C 74 69 77 184-186 178-180 175-177 Знайдено, % N S 9,32 10,84 9,36 10,78 9,38 10,80 Брутто-формула C10H10N2O7S C10H10N2O7S C10H10N2O7S Вирахувано, % N S 9,27 10,61 9,27 10,61 9,27 10,61 Rf** H 0,64 0,58 0,68 *Кристалізують з пропанолу-2. **Константи Rf визначено методом ТШХ в системі розчинників: бутанол - 25 % NH3 (8:3) на пластинах "Silufol UV-254", проявлення парами йоду. Сполуку 1 (табл. 1) 2-оксибензолсульфонілоксамідоетанову кислоту формули (І), одержують наступним чином. До розчину 1,12 г (0,02 моль) калію гідроксиду в 10 мл метанолу додають 1,5 г (0,02 моль) аміноетанової кислоти. Одержаний розчин додають до розчину 2,43 г (0,01 моль) метилового естеру 2-оксибензолсульфоніл-оксамінової кислоти в 10 мл діоксану і залишають до зникнення лужного середовища. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють у 20 мл води і підкислюють НСl (1:1) до рн 3. Осад відфільтровують, висушують і кристалізують. Сполуки 2 та 3 одержують з використанням метилових естерів 3-оксибензолсульфоніл- та 4оксибензолсульфонілоксамінових кислот, які забезпечують одержання сполук 2 (R = 3-ОН) та 3 (R=4-ОН) відповідно. Підтверджено будову одержаних сполук. -1: ІЧ-спектри, v, см 1-3370, 3255, 3050, 2950; 2855, 1710, 1550, 1345, 1160. 2-3366, 3254, 2980, 2850, 1705, 1560, 1340, 1165. 3-3314, 3229, 2970; 2850, 1715, 1555, 1340, 1165. Спектри ПМР, , м. ч.: 1-9,86; 9,04; 7,93; 7,43; 3,78; 11,84. 2-9,88; 8,78; 7,87; 7,46; 3,84; 11,94. 3-9,93; 8,84; 7,92; 7,54; 3,85; 11,88. Авторами було досліджено гостру токсичність, протисудомну та анальгетичну активність заявлених сполук. Приклад 2 Вивчення гострої токсичності заявлених сполук проведено на білих нелінійних мишах обох статей масою 18-24 г. [4]. Речовини вводили тваринам внутрішньошлунково у вигляді 3-5 % тонкодисперсної водної суспензії, стабілізованої Твином-80. Кожну дозу досліджували на 5 тваринах. З метою вивчення і одержання необхідної інформації про летальні і максимально переносимі дози цих сполук, виявлення картини отруєння, а також широти терапевтичної дії, за тваринами проводили спостереження протягом 14 днів після однократного введення заявлених засобів. Кількість загиблих тварин і тих, що вижили, реєстрували через кожні 24 години. ЛД50 розраховували за методом Кьорбера [5, 6]. У дослідах на мишах встановлено, що для заявлених сполук ЛД 50 при внутрішньошлунковому введенні складає 1980-2140 мг/кг. Відповідно гостра токсичність препаратів порівняння: ламотриджину 360 мг/кг, анальгіну 1197 мг/кг (табл. 2). Висновок: препарати порівняння токсичніші за заявлені сполуки. Приклад 3 Вивчення протисудомної активності заявлених сполук проведено на білих безпородних лабораторних щурах масою 160-200 г, попередньо відібраних за рівнем судомної готовності. Відбір тварин проводили у металевій камері розміром 80 × 40 × 30 з кришкою з прозорого оргскла. Як звуковий подразник використовували звучання електродзвоника з тривалістю звучання 120 с. Гучність звуку на рівні підлоги камери дорівнювала 96 дб. Реакцію тварин оцінювали у балах згідно наступної шкали [7]: 0 балів - відсутність рухового збудження та судомної реакції; 1 бал - тремтіння та незначна бігова реакція; 2 бали - виражена бігова реакція, яка закінчується падінням тварин на живіт; 3 бали - виражене рухове збудження, яке закінчується падінням тварин на бік та клонічними судомами; 4 бали - судомний напад з тонічною напругою всієї мускулатури. З даних таблиці 2 видно, що заявлені сполуки мають виражену проти судомну активність в усі терміни дослідження і значно перевищують активність ламотриджину. Так, за одну годину активність заявлених сполук дорівнює 37,9-43,3 %; за 2 год. - 55,3-63,2 %; за 3 год. - 55,3 2 UA 77596 U 57,9 %; за 4 год. - 29,7-32,5 %. Для ламотриджину вказані показники значно нижчі і дорівнюють, відповідно, за 1 год. - 33,3 %; за 2 год. - 35,3 %; за 3 год. - 29,0 %; за 4 год. - 18,9 %. Таблиця 2 Фармакологічна активність та гостра токсичність оксибензолсульфонілоксамідоетанових кислот Сполука 1 2 3 Ламотриджин Анальгін 5 10 15 20 25 30 35 40 Активність Протисудомна, % у дозі 50 мг/кг, Анальгетична, % у дозі 50 ЛД50 (мг/кг) через години… мг/кг 1 2 3 4 37,9 60,5 57,9 29,7 50,4 2140 40,6 63,2 57,9 32,5 55,7 1980 43,3 55,3 55,3 29,7 59,8 2010 33,3 35,3 29,0 18,9 360 49,3 1197 Приклад 4 Анальгетичну активність синтезованих сполук досліджували на моделі "оцтових корчів" у дослідах на білих щурах вагою 180-220 г. "Корчі" викликали внутрішньоочеревинним введенням 0,75 % водного розчину оцтової кислоти в дозі 1 мл на 100 г маси тіла тварини. Підрахунок кількості "корчів" проводили через 20 хвилин після внутрішньоочеревинного введення оцтової кислоти протягом 30 хвилин. Заявлені сполуки вводили перорально за допомогою спеціального зонду протягом 30 хвилин. Досліджувані сполуки вводили в ізоефективних дозах відносно препарату порівняння анальгіну. Препарати порівняння вводили у дозі 50 мг/кг. Ступінь анальгетичної дії досліджуваних сполук оцінювали за їх здатністю знижувати кількість "корчів" у щурів відносно контрольної групи та виражали у відсотках [4]. У кожній групі використовували по 7 щурів. З даних таблиці 2 видно, що більшість вивчених сполук проявляють анальгетичну активність практично на рівні анальгіну. Об'єктом корисної моделі є нові індивідуальні хімічні сполуки оксибензолсульфонілоксамідоетанові кислоти, які проявляють протисудомну та анальгетичну активність при низькій токсичності. Заявлені сполуки одержують з використанням стандартних доступних хімічних реактивів простим технологічним способом, який може бути здійснений в умовах хіміко-фармацевтичного підприємства на стандартному обладнанні. Заявлені сполуки представляють інтерес для подальших поглиблених досліджень з метою створення на їх основі нових ефективних і безпечних засобів комплексної дії. Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х томах. - 14-е изд. - М: Новая волна, 2003. - Т. 1 - С. 46, 170, 171. 2. Чекман И.С. Осложнения фармакотерапии. Киев: "Здоров'я", 1980. - С. 45-58. 3. Деклараційний патент на винахід 47157А Україна. МПК С07С 311/01, А61К 31/18 Карбоксиметиламіди заміщених бензолсульфонілоксамінових кислот, які мають антиоксидантну та протизапальну активність / І.П. Банний, В.П. Черних, В.Д. Лук'янчук та ін. (Україна). №2001085648. Заявл. 08.08.2001; Опубл.: 17.06.2002, Бюл. №6. 4. Доклінічні дослідження лікарських засобів. Метод. рекоменд. / За ред. О. В. Стефанова. К.: Авіцена, 2001. - С. 375-384. 5. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л.: Медицина, 1963. - С. 99-107. 6. Прозоровский В.Б. Использование наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакол. и токсикол.-1962. - Т. 25, №1. - С. 115-118. 7. Крушинский Л.В. Формирование поведения животных в норме и патологи. М.: Изд-во МГУ. - 1960. - С. 12-18. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 45 Оксибензолсульфонілоксамідоетанові кислоти формули RC6H4SO2NHCOCONHCH2COOH, де R=2-OH або 3-ОН, або 4-ОН, які мають протисудомну та анальгетичну активність. 3 UA 77596 U Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Oxybenzolsulfonyloxamidoethane acids exhibiting anticonvulsant and analgetic activity

Автори англійською

Banna Natalia Ivanivna, Bannyi Ivan Prokopovych, Savchenko Viktor Mykolaiovych

Назва патенту російською

Оксибензолсульфонилоксамидоэтановые кислоты, обладающие противосудорожной и анальгетической активностью

Автори російською

Банна Наталья Ивановна, Банный Иван Прокопович, Савченко Виктор Николаевич

МПК / Мітки

МПК: A61P 25/08, A61K 31/197, C07C 233/02, A61P 29/00

Мітки: протисудомну, анальгетичну, кислоти, активність, оксибензолсульфонілоксамідоетанові, мають

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/6-77596-oksibenzolsulfoniloksamidoetanovi-kisloti-yaki-mayut-protisudomnu-ta-analgetichnu-aktivnist.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Оксибензолсульфонілоксамідоетанові кислоти, які мають протисудомну та анальгетичну активність</a>

Подібні патенти