Спосіб збільшення кількості речовини, імобілізованої одиницею поверхні носія

Номер патенту: 32545

Опубліковано: 15.02.2001

Автор: Ільченко Олександр Володимирович

Завантажити PDF файл.

Текст

Способ увеличения количества вещества, иммобилизируемого единицей поверхности носителя, заключающийся в осуществлении физической сорбции из растворов на поверхности носителя, отличающийся тем, что сорбируемое вещество предварительно солюбилизируют в растворе с помощью ПАВ, обладающего высоким сродством к поверхности носителя Изобретение относится к технологии поверхности, а именно к физическим методам конъюгации органических веществ с поверхностью носителей и может быть использовано в ветеринарии, сельском хозяйстве, фармации и пр Коньюгаты различных органических веществ с матрицей имеют широкое применение в народном хозяйстве Из большого перечня мы укажем следующие возможности их использования в фармации - многие лекарственные вещества органической природы обладают довольно узким диапазоном терапевтических концентраций Превышение верхней границы приводит к проявлению побочного действия лекарства на организм связанного с токсическим эффектом снижение концентрации препарата в крови ні*же минимального уровня приводит к исчезновению терапевтического эффекта В связи с этим актуальной проблемой является создание лекарственных форм пролонгированного действия, фармакокинетическая кривая которых характеризуется отсутствием резкого пика после введения лекарства и медленным спадом концентрации препарата в крови Одним из путей решения этой проблемы является осуществление конъюгации лекарственного вещества с матрицей, постепенное отщепление от которой препарата и обеспечивает достижение необходимых фармакокинетических характеристик Для уменьшения массы и объема готовой лекарственной формы необходимо чтобы количество лекарственного вещества прививаемого на единицу массы матрицы, было максимальным Аналогичное применение находят подобные конъюгаты для обеззараживания поверхностей, в т ч раневых Для этого на матрицу прививается какойлибо дезинфектант или антисептик, в сельском хозяйстве - на основе прививаемых композиций производится ряд наименований микрогранулированных удобрений, характеризующихся постепенным высвобождением основного компонента, в водоочистке - сорбцией органических веществ на носителях производят очистку загрязненных вод Повышение сорбционной емкости носителя позволит уменьшить величину остаточного загрягнения, способно уменьшить расходы на проведение указанной операции, в домашнем хозяйстве - за рубежом осуществляется прививка на носителях разнообразных ароматизаторов, служащих для дезодорирования воздуха В любом случае при производстве подобных конъюгатов требуется увеличить степень прививки органического вещества на поверхности носителя с цепью удешевления итогового продукта или повышения удобства пользования им В качестве носителей может применяться сажа, графитированная сажа, высокодисперсный кремнезем, дисперсные полимеры и прочие вещества, обладающие доступной поверхностью с большим значением удельной поверхностной площади Известен ряд способов прививки органических веществ на поверхности носителей, однако все они сводятся к одной из двух групп ковалентное присоединение (хемосорбция) и адсорбционные методы [Иммобилизованные ферменты /Под ред И В Березина, В К Антонова, К Мартинека М Изд-во МГУ. 1976 - т 1,2 - 6 4 4 с ] Суть хемосорбции сводится к химическому изменению иммобилизируемой молекулы либо поверхности носителя введением в их состав реак (22) 11 05 1993 (24) 15 02 2001 (46) 15 02 2001, Бюл № 1, 2001 р (72) Ільченко Олександр Володимирович (73) Ільченко Олександр Володимирович (56) Адсорбция из растворов на поверхности твердых тел /Г Парфит, К Рочестер // Перевод с английского - М Мир, 1986, - 488 о ю ю см со зг 32545 ционно-способных групп. В дальнейшем осуществляется образование химической связи между поверхностными группами носителя и молекулами сорбента (Ас. СССР 1429016, а.с СССР 707923, з-кз ЕПВ 0101027, пат. США 3909515, пат США 4072560, пат США 4119494) Образованные связи отличаются высокой прочностью, что дает возможность использовать данные коньюгаты в хроматографии, однако при деструкции подобных конъюгатов высвобождаются вещества не идентичные исходным. Проведение хемосорбции требует специального оборудования, специфических реагентов, осуществлений ряда дополнительных технологических операций по очистке реактивов и модификаторов, проведения большого количества промежуточных этапов химического синтеза. Побочные продукты химического синтеза далеко не безвредны, очистка продукта требует дополнительных затрат. В качестве прототипа былавыбрана конъюгация органических веществ с матрицей посредством физической сорбции из растворов, которая избавлена от перечисленных недостатков В данном случае технологический процесс прост, продукт не требует дополнительной очистки, т.к. в процессе конъюгирования не происходит изменения структуры исходных молекул. Однако данный процесс обладает существенным недостатком эта технология не обеспечивает высокой степени прививки - не удается конъюгировать на поверхности носителя более 2 мкмоль/м2 вещества, а ряд пар сорбат-сорбент характеризуется отсутствием сорбционного взаимодействия [Адсорбция из растворов на поверхности твердых тел Пер с а н т . /Под ред. Г. Парсрита, К Рочестера. М.:Мир, 1986.-488 с ] Т.о. целью предлагаемого технического решения является повышение количества органического вещества, конъюгируемого единицей поверхности носителя при одновременном упрощении процесса в случае ранее применявшихся хемосорбционных методов Поставленная цепь достигается предварительной солюбилизацией органического вещества посредством какого-либо ПАВ с последующим сорбированием солюбилизата поверхностью непористого носителя, обладающего высоким сродством к применяемому ПАВ Неочевидность предлагаемого решения заключается в том, что на основании имеющегося уровня знаний невозможно предсказать, как именно будет проходить сорбция солюбилизированного вещества в составе комплексов с ПАВ, какое влияние оно будет оказывать на сорбцию ПАВ, входящих в состав комплексов с солюбилизированным посторонним веществом. Можно было предположить, что при сорбции подобных комплексов в результате их взаимодействия с подложкой солюбилизированиое вещество будет десолюбилизировано, выброшено в раствор в результате разрушения комплексов Даже в случае успешной сорбции степень прививки могла оказаться равной или ниже, чем реально достигнутая другими методами Сравнительный анализ заявляемого технического решения с прототипом показывает, что в заявляемом способе вместо непосредственной сорбции вещества на носителе используется сорбция его опосредствованная, пассивная, в составе комплексов с ПАВ Т о заявляемое техническое решение соответствует критерию "существенное отличие". Сравнительный анализ заявляемого технического решения не только с прототипом, но и с другими известными в данной области решениями показывает, что в заявляемом способе происходит изменение свойств не поверхности, а сорбата, • причем изменения происходят не на молекулярном уровне и являются обратимыми, т е . налицо большая мягкость процесса. Использование ПАВ для объединения его в комплексы с сорбатом для увеличения сорбционной емкости по отношению к сорбату ранее не известно. Т о техническое решение соответствует критерию "новизна". Заявляемый способ осуществляется следующим образом Тем или иным способом (например воздействием ультразвука) осуществляется солюбилизацця сорбируемого вещества в жидкой среде при помощи какого-либо ПАВ В полученный раствор добавляют дисперсный носитель, а по завершении процесса сорбирования сорбент с присоединившимся к нему сорбатом в составе комплексов с ПАВ отделяют от растворителя. Пример 1. 20 мг холестерина, который обычно не растворим в воде, а при растворении в органических растворителях практически не сорбируется на поверхности дисперсного кремнезема, были солюбилизированы в водной среде при рН=5. Солюбилизация осуществлена энергичным перемешиванием 10 мл водного 2% раствора ТВИН 20 с 3 мл гексанового раствора холестерина при постепенном повышении температуры раствора, что привело к удалению гексана Приготовленный солюбилизат имеет молочно-белый цвет и не расслаивается при центрифугировании (3000 об/мин, 10 мин). К данному солюбилизату добавлялось 100 мг дисперсного кремнезема с удельной поверхностью 300 кв м/г. После 10 мин перемешивания суспензии растворитель удалялся центрифугированием. По разнице концентраций холестерина в растворе до и после контакта с сорбентом (определение проводилось методом Златкис-Зака) было определено, что удельная сорбция холестерина на кремнеземе составила 110 мг/г. Пример 2. Методика приготовления солюбилизата подобна описанной в примере 1, но в качестве ПАВ выбран цетавлон Сорбция на поверхность дисперсного кремнезема проводилась при рН=8 и составила 97 мг/г. Пример 3. Скопопамин, предельная сорбция которого на поверхности дисперсного кремнезема составляет около 100 мг/г (Ильченко А.В., 1990) был солюбилизирован в водной среде при рН=8,8 при помощи альбумина. Солюбилизация велась добавлением к 10 мл 6% раствора альбумина при рН=11,5 при энергичном перемешивании 1 мл 8% скополамина гидрохлорида Солюбилизат представлял собой молочно-белую жидкость, не расслаивающуюся при центрифугировании (3000 об/мин, 10 мин). К этому солюбилизату добавлялось 100 мг дисперсного кремнезема с удельной поверхностью 300 кв.м/г. После 10 мин перемешивания суспензии растворитель был удален центрифугированием По разнице концентраций скополамина в растворе до и после контакта с сорбен 32545 том [Карпенко В А. Экстракционно-фотометрическое определение скополамина в семенах дурмана индейского/Фармация - 1985. - № 6 - С 65-67] было определено, что удельная сорбция скополамина на поверхности носителя составила 220 мг/г. Таким образом осуществление заявляемого способа позволяет не только значительно повысить степень сорбции ряда веществ на поверхности носителя, но и осуществлять сорбцию таких веществ, для которых отсутствует сорбционное взаимодействие по отношению к данному сорбенту. С целью обоснования данного способа нами были изучены зависимости от рН сорбции ряда органических веществ на дисперсном кремнеземе (парацетамол, скополамин, холестерина, триолеин и др ) Органические вещества солюбилиэировались в водном растворе с помощью таких ПАВ, как ТВИН 20. альбумин, додеци л сульфат натрия (ДСН), цетавлон В таблице 1 приведены полученные нами типичные экспериментальные зависимости от рН величины сорбции на аэросиле холестерина, солюбилизированного в водной среде при помощи указанных ПАВ. а также зависимости сорбции от рН собственно ПАВ из чистых их растворов (в отсутствие холестерина). При проведении экспериментов объем раствора составлял 5 мл, начальная концентрация холестерина в растворе - 40 мг/мл, начальная концентрация ПАВ - 200 мг/мл Налицо четкая корреляция между зависимостью от рН сорбируемости ПАВ и сорбируемости холестерина, солюбилизироваиного с помощью этого ПАВ Это позволяет заключить, что при сорбции органических веществ, солюбилизированных в водной среде с помощью какого-либо ПАВ, процессы сорбции обусловлены в основном взаимодействием с поверхностью носителя самого ПАВ. Для получения информации о степени прививки целевого продукта на единицу массы сорбента нами были проведены дополнительные исследования по сорбции некоторых органических веществ на высокодисперсном пирогенном непористом кремнеземе. Органические вещества солюбилизировались с помощью цетавлона или альбумина. Величина предельной сорбции каждого вещества в составе комплексов с ПАВ сравнивалась с предельным значением собственной сорбции из раствора в отсутствие ПАВ. Полученные данные приведены в таблице 2. Т о показано, что проведение сорбции органических веществ на поверхность носителя в составе комплексов с ПАВ значительно увеличивает степень прививки. Следует отметить обязательность предварительного включения конъюгируемого вещества в состав комплексов с ПАВ, т к простая их сорбция из совместных растворов с ПАВ (т е. фактически на поверхность, модифицированную данным ПАВ) характеризуется параметрами более низкими, чем сорбция из растворов в отсутствие ПАВ О сорбции нерастворимых в данном растворителе веществ вообще не может быть и речи. Так, нами сравнивалась сорбция атропина, скополамина и хинидина из растворов их гидрохлоридов с концентрацией 0,2 мг/мл при рН=4 на дисперсном кремнеземе как в присутствии ПАВ (2% цетавлон). так и в его отсутствие. Результаты приведены в таблице 3 Как видно из таблицы, присутствие ПАВ в растворе резко снижает сорбируемость малых молекул, видимо за счет конкурентного связывания, в то время как предварительное образование комплексов ПАВ с молекулами алкалоидов приводит к увеличению степени сорбирования целевого продукта (см табл. 2). Прочность связи частиц диспергируемого вещества с поверхностью сорбента оказывается довольно сильной - за счет образования множественных слабых связей Нами сравнивалась кинетика отщепления хинидина, присоединенного к кремнеземной матрице тремя разными способами' - адсорбцией (препарат 1) - получен смешением 100 мл 1% раствора хинидина-сульфата в дистиллированной воде с 10 г дисперсного кремнезема с дальнейшим удалением растворителя фильтрованием и лиофилиэацией, - хемосорбцией с образованием связи SiО-С (препарат 2) - прививка осуществлена по методике [Бюлер К , Пирсон Д Органические синтезы. - М Мир, 1973. - Т. 1-2. - 1144 с ] в 100 мл просушенного бензола диспергированы 5 г дисперсного пирогенного кремнезема, в раствор добавлен 1 мл хлористого тионила, смесь кипятилась в течение 2 часов в колбе с обратным холодильником, после чего растворитель отгонялся, а к осадку добавлен раствор хинидина-основания в хлороформе (2 г на 80 мл), смесь кипятилась 1 час, после чего осадок отделен фильтрованием, промыт на стеклянном фильтре хлороформом и высушен в вакууме; плотность прививки составила 120 мг хинидина на 1 г сорбента, - сорбцией солюбилизата в растворе альбумина (препарат 3). Исследования проводились при рН=1 и рН=8 методом "вращающейся корзиночки" Объем раствора составлял 100 мл, масса навески в каждом случае составляла 20 мг в пересчете на хинидин. Результаты испытаний представлены в таблице 4. Осуществление хемосорбции с образованием гидролитически неустойчивых связей приводит к некоторому замедлению отщепления хинидина с матрицы сравнительно с физически сорбированным препаратом, но наиболее резко выраженное замедление отщепления обусловлено именно привязыванием препарата в составе комплексов с ПАВ. Для уточнения количества какого-либо вещества, которое может быть солюбилизировано единичным количеством детергента были проведены модельные эксперименты В роли модельного вещества был выбран холестерин. К серии пробирок, содержащих по 5 мл 1% раствора цетавлона добавлялись гексановые растворы холестерина различной концентрации. После солюбилизации избыток холестерина, не перешедший в раствор, отделялся центрифугированием при 3000 об/мин в течение 10 минут, а в надосадочной жидкости методом Златкис-Зака [Лабораторные методы исследований в клинике: Справочник/ Меньшиков В В , Делекторская Л.Н , Золотинская Р.П. и 32545 др./Под ред. В В. Меньшикова -- М/ Медицина, 19871 определялось количество холестерина, перешедшего в раствор. Полученные результаты приведены в таблице 5 Отчетливо видно, что при увеличении количества диспергируемого вещества до более чем 0,25 части от количества ПАВ, количество диспергируемого вещества в растворе практически не увеличивается, т е максимальное соотношение между количеством солюбилизируемого вещества и количеством ПАВ должно составлять примерно 1.4. Минимальное значение этого параметра определяется полнотой использования ПАВ для солюбилизации и может составлять 1:30. Аналогичные результаты были получены для триолеина и атропина Для оценки количества сорбента, необходимого для полного сорбирования комплексов ПАВ с солюбилиэированным веществом, было проведено следующее исследование, к серии сосудов, содержащих по 10 мл солюбилизата атропина в растворе альбумина добавлялись различные количества дисперсного кремнезема с удельной поверхностью 300 м2/г. После проведения сорбции и отделения осадка в растворе определялось остаточное количество атропина. Полученные результаты, демонстрирующие зависимость количества остающегося в растворе атропина от количества добавленного сорбента, приведены в таблице 6. С ростом количества добавляемого сорбента остаточные количества солюбилизированного вещества закономерно падают до определенного предела, дальнейшее же увеличение количества сорбента приводит к слабому уменьшению остаточного количества солюбилизата. Можно заключить, что для полной сорбции сопюбилизированного вещества нерационально применение сорбента в дозах меньших, чем 100 м /г, т к. в растворе остается несорбированный целевой продукт. С целью получения максимальных степеней прививки на поверхности сорбента нерационально использовать сорбент в дозах больших, чем 600 мг/г Аналогичные исследования были проведены в случае применения в качестве ПАВ ТВИН 20. Была получена аналогичная зависимость (Таблица 7), однако из-за меньшего сродства к поверхности кремнезема со стороны данного ПАВ сравнительно с альбумином изменились и полученные результаты - минимальное значение составило 300 кв.м/г, максимальный - 900 кв.м/г. В каждом случае концентрация ПАВ составляла 3%, исходная концентрация атропина - 0,2%. Минимальная концентрация ПАВ определяется его ККМ (критической концентрацией мицеллообразования). Т.к. ККМ большинства ПАВ лежит в пределах 0,01-0,0001 моль/л, то минимальная концентрация ПАВ для успешного проведения солюбилизации должна составлять величину примерно на порядок большую, т.е 0,1-0,001 моль/л или, принимая меньшую из возможных величин, 0,001 моль/л. В случае белковых ПАВ эта величина составляет 0,1%. Таблица 1 Зависимость от рН величины равновесной концентрации некоторых ПАВ, а также холестерина, солюбилизированного с их помощью (навеска сорбента- 100 мг) Сорбат рН 1 дсн холестер. ТВИН холестер. цетавлон холестер альбумин холестер 200 40120 16 84 4.8 150 25 2 200 40 108 13.6 88 7.2 122 21 3 4 200 40 100 10 91 8-0 97 16 200 40 98 7.6 96 8.4 54 9.1 5 200 40 96 6.8 138 16 15 2.2 6 200 40 84 4.8 184 32.8 22 3.1 7 200 40 92 4.9 148 8.0 28 4,5 8 200 40 102 10.8 110 7.6 33 5.6 9 10 200 40 136 16.8 90 8.0 64 10.8 200 40 166 28.2 88 8.0 172 31 Таблица 2 Сорбция некоторых веществ на кремнеземном носителе в составе комплексов с ПАВ и из водных растворов в отсутствие ПАВ (М+т, Р=0,Э5, п=8). Предел сорбции (мкмоль/г) Вещество В отс. ПАВ Атропин Скополамин Хинидин Холестерин Парацетамол Фуросемид Предниэон Фенобарбитал Ментол Токоферол Рибофлавин Триопеин Альбумин Цетавлон 16014 120±18 280±38 0 46±8 92114 12±2 52±7 0 0 18±2 0 740±43 490±41 1190±56 220±19 210146 190127 160122 210115 350±62 520136 140114 190134 360146 270123 810147 160128 120113 120122 140119 110114 200±17 290127 7518 110116 32545 Таблица 3 Сорбция алкалоидов на поверхности дисперсного кремнезема (200 мг сорбента + 10 мл раствора) Сорбат Равновесные концентрации В отсутствии ПАВ В присутствии ПАВ На пов-ти Объемная На пов-ти Объемная (мг/г) (мг/мл) (мг/г) (мг/мл) 6,0 4,2 8,0 0,08 0,116 0,04 1,0 0,7 1,2 0,18 0,186 0,176 Атропин Скополамин Хинидин Таблица 4 Зависимость концентрации хинидина в растворе от времени для различных препаратов при испытании методом "вращающейся корзиночки" (мг/мл) Препарат рН Время 10 мин 20 мин 0.20 0.20 0.20 0.20 0.15 0.06 0.02 1 8 1 8 1 8 1 1 2 2 3 3 0.17 0.17 0.09 0.04 0.01 ' 40 мин 0.20 0.20 0.20 0.08 0.04 1 час 2 час 4 час _ 0.20 0.11 0.05 0.13 0.06 0.16 0.08 0.20 0,12 В час Таблица 5 Зависимость количества холестерина, солюбилизируемого в 5 мл 1% раствора цетавлона, от количества добавляемого холестерина Количество добавляемого Количество солюбилизированного холестерина холестерина (мг) мг %% 1 2 5 10 15 20 25 30 35 45 0.95 95.0 92.5 93.0 87.0 66.0 51.5 42.8 36.3 31.7 24.9 1.85 4.65 8.70 9.90 10.30 10.70 10.90 11.10 11.20 Таблица 6 Зависимость остающегося несорбированным в виде комплексов с ПАВ на поверхности сорбента атропина от количества добавляемого сорбента (ПАВ - альбумин) Остаточное количество атропина Исходная концентр, Масса добавляемого Количество добавленного сорбента атропина, мг/мл сорбента {мг), мг/мл %% S M =300 ма/г ( т * на грамм атропина) 3.3 6.7 10.0 13.3 16.7 20.0 26.6 33.3 40.0 46.6 53.3 66.7 50 100 150 200 250 300 400 500 600 700 800 2 2 2 2 2 , 2 2 2 2 2 2 •2 . , 1000 0.88 0.34 0.18 0.16 0.14 0.12 0.10 0.08 0.06 0.06 0.04 0.04 44 17 9 8 7 6 5 4 3 3 2 . 2 32545 Таблица 7 Зависимость остающегося несорбировэнным в виде комплексов с ПАВ на поверхности сорбента атропина от количества добавляемого сорбента (ПАВ - ТВИН 20) Исходная концентр атропина, мг*мл Масса добавляемого сорбента (мг). S M =300 ма/г Количество добавляемого сорбента ( т 1 на грамм атропина) 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3.3 6.7 10 0 13.3 50 100 150 200 250 300 400 500 600 700 800 1000 16.7 10.0 26.6 33.3 40.0 46.6 53.3 66.7 Остаточное количество атропина мг/мл %% 1.32 1.02 0.82 0.70 0.52 0.42 0.30 0.14 0.10 0.06 0.04 0.04 66 51 41 35 26 21 15 Тираж 50 екэ Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122)3-72-89 (03122)2-57-03 7 5 3 2 2

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Method of increase of quantity of matter immobilized by unit of carrier surface

Автори англійською

Ilchenko Oleksandr Volodymyrovych

Назва патенту російською

Способ увеличения количества вещества, иммобилизованного единицей поверхности носителя

Автори російською

Ильченко Александр Владимирович

МПК / Мітки

МПК: B01J 14/00, B01J 8/04

Мітки: одиницею, імобілізованої, носія, кількості, речовини, збільшення, поверхні, спосіб

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/6-32545-sposib-zbilshennya-kilkosti-rechovini-imobilizovano-odiniceyu-poverkhni-nosiya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб збільшення кількості речовини, імобілізованої одиницею поверхні носія</a>

Подібні патенти