Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Фармацевтична композиція у вигляді порошку для місцевого застосування для всипання у рану з метою зупинки кровотечі, що містить як основну діючу речовину набухаючий полімер, яка відрізняється тим, що як набухаючий полімер використовують сухий карбомер у суміші з ацетил-амінокапроновою кислотою.

2. Композиція за п. 1, де як набухаючий полімер використовують Карбопол гомополімер.

3. Композиція за п. 1, де як набухаючий полімер використовують Карбопол співполімер.

4. Композиція за п. 1, де як набухаючий полімер використовують Пемулен.

5. Композиція за п. 1, де як набухаючий полімер використовують Новеони.

Текст

Реферат: Винахід належить до галузі медицини та стосується фармацевтичної композиції у вигляді порошку для місцевого застосування для всипання у рану з метою зупинки кровотечі, що містить як основну діючу речовину набухаючий полімер, яким є сухий карбомер, у суміші з ацетил-амінокапроновою кислотою. UA 112099 C2 (12) UA 112099 C2 UA 112099 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до фармації та ургентної медицини, хірургії, а саме - до порошкоподібних композицій для місцевого застосовування для швидкої зупинки кровотеч у людей і тварин. Термінологія Фармацевтична композиція з гемостатичну дію - суміш декількох речовин, в т. ч. декількох біологічних активних кровоспинних, а також кількох допоміжних і формоутворюючих речовин у формі стерильного порошку для місцевого застосування, яка може застосовуватися в тому числі для зупинки кровотеч як при капілярних, венозних, так і при артеріальних кровотечах завдяки здатності швидко набухати в рані і тампонувати її. Аналогом запропонованого засобу є препарат "Целокс" (Сеlох), здатний всмоктувати кров з рани і перетворюватися в гель, тим самим закриваючи відкриті кровотечі. Карбопол (Рідко зшиті Акрилові Полімери - РАП) - похідні акрилової кислоти, з яких за певних умов і з використанням певних методів, отримують гелі, які використовуються у фармації якості основ для м'яких лікарських форм. У США і Європі Карбопол прийнято називати Карбомер. РАПи бувають декількох видів: Карбопол, Пемулени і Новеони: Карбопол гомополімери - полімери акрилової кислоти з алілсахарозою або алілпентаеритритом. Карбопол співполімери і Пемулени - полімери акрилової кислоти, модифіковані довгим ланцюгом (С10-С30) алкілакрилатів і зшиті з алілпентаеритритом. Новеони - кальцієва сіль і кислотна форма - полімери акрилової кислоти з дивінілгліколем. Епсілон-амінокапронова кислота - (6-аміногексанова кислота або ε-амінокапронова кислота) - лікарський гемостатичний засіб, гальмує перетворення профібринолізину в фібринолізин. Епсілон-ацетил-амінокапронова кислота-ацетил-ε-амінокапронова кислота у вигляді натрієвої солі застосовується, як лікарський препарат під назвою Ацемін. Особливістю дії Ацеміну є здатність очищати рани від некротичних мас, зменшувати ексудацію, прискорювати епітелізацію і регенерацію тканин. Застосовують Ацемін для лікування ран, що довго не загоюються, опіків, а також при закритих переломах, особливо при тривалому незрощуванні кісток, для прискорення утворення післяопераційного рубця. Структура, властивості та використання в фармації карбополів Всі РАП отримують на основі акрилової кислоти. Головна відмінність між полімерами різних марок полягає в співвідношенні кількостей співполімерів і кількості поперечних зшивок. Невелика зміна їх числа дозволяє одержувати велику кількість різних РАП зі специфічними властивостями без істотної зміни їх молекулярної структури. Полімери являють собою ефір гомополімеровакрилової кислоти поперечно зшитих алілсахарозою, алілпентаеритритом або дивінілгліколем. Теоретично розрахована молекулярна маса цих полімерів знаходиться в межах від 700.000 до 3-4 мільярдів, проте методи визначення реальної молекулярної маси РАП відсутні. Повторюваний фрагмент РАП має молекулярну масу від 72 до 78 Да. РАП містять не менше 56 % і не більше 68 % карбоксильних груп в перерахунку на суху речовину. За зовнішнім виглядом РАП являють собою білі пухкі гігроскопічні порошки слабокислої реакції, набухають у воді та інших полярних розчинниках після диспергування і утворюють стабільні гелі при нейтралізації розчинами речовин основного характеру або при взаємодії з 3 поліолами. Густина РАП приблизно дорівнює 208 кг/м . У середньому, розмір часток твердого полімеру дорівнює приблизно 2-7 мкм, а кожна частка являє собою тривимірну сітчасту 3 структуру зі сплетених ланцюгів полімеру. Щільність полімерів дорівнює 1,39-1,41 кг/м . Набухання у воді для кислих форм полімеру досягає 150 %, для натрієвих солей - 250 %. Величина рН 1 % водної дисперсії кислих форм дорівнює 2,5-3,5. При значеннях рН>6, карбоксильні групи полімеру іонізуються, в результаті чого між негативно зарядженими частинками відбувається відштовхування, що приводить до набухання полімеру і розпрямленню ланцюга. Переваги РАП: висока в'язкість гелів при низьких концентраціях полімеру; термічна та мікробіологічна стійкість; стабільність і хімічна стійкість при зберіганні; сумісність з багатьма лікарськими речовинами; можливість отримання гелів з широким діапазоном рН від 4 до 10; легкість контролю в'язкісних властивостей одержуваних гелів; відмінні суспендуючі властивості; здатність стабілізувати емульсії I і II роду; гіпоалергенність; тиксотропність, що полегшує їх екструзію з туб; легкість нанесення і видалення з поверхні шкіри; висока абсорбція лікарських речовин. Ідентифікація Карбополу проводиться різними методами. Європейська фармакопея як основне випробування на справжність пропонує інфрачервону абсорбційну спектрофотометрію. -1 -1 -1 -1 -1 -1 Спектр має основні лінії при 2960 см , 1720 см , 1455 см , 1415 см , 1250 см , 1175 см і 800 -1 -1 см . Найінтенсивніша з них - при 1720 см . 1 UA 112099 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Додаткові випробування на справжність: легке утворення гелю при додаванні до 1 % дисперсії полімеру 1М розчину натрію гідроксиду до рН 7,50; утворення білого осаду при додаванні до гелю 10 % розчину кальцію хлориду; поява оранжевого забарвлення при додаванні до 1 % дисперсії полімеру розчину тимолового синього; поява жовтого фарбування при додаванні в 1 % дисперсії полімеру розчину крезолового червоного. Європейська та Британська національні фармакопеї в загальній статті "Карбомер" (Carbomers) регламентують наявність вільної акрилової кислоти (не більше 0,25 %, визначається рідинною хроматографією), бензолу (визначається загальним методом визначення осадових розчинників), важких металів (не більше 10 % свинцю), сульфатної золи (не більше 4 % в 1 г навіски), а також втрату в масі при висушуванні, яка не повинна перевищувати 2 %. Механізми загущення крабополів і нейтралізуючі агенти Карбополи є дуже слабкими кислотами і досить легко переходять в солі. Залежно від концентрації, водні дисперсії РАП мають величину рН від 2,8 до 3,3. Чим вище концентрація полімеру в дисперсії, тим нижче значення рН через більшої кількості карбоксильних груп (СООН). Відомо два механізми загущення РАП. Найбільш простий - перетворення РАП-кислоти у відповідну сіль шляхом нейтралізації розчинами речовин основного характеру: гідроксиду натрію, калію, амонію та ін. Слабополярні або неполярні системи розчинників можуть бути нейтралізовані амінами. При такому механізмі нейтралізації згорнута в клубок молекула розгортається і викликає негайне загущення. Другий механізм пов'язаний із застосуванням донора гідроксилу для введення в РАП. Комбінація донора карбоксилу з одним або декількома донорами гідроксилу викликає загущення внаслідок утворення водневих зв'язків. Значення рН подібних систем, як правило, невелика. Марки карбополу та їх призначення В даний час найбільш розповсюдженими є: Ultrez 10 (Бельгія) Білий аморфний пластівчастий порошок без запаху. Carbopol ETD 2020 (ETD=Easier to Disperse - Більш Легкодиспергований) За хімічною природою є гомополімерами і співполімером акрилової кислоти, зшитий з поліалкенілполіефіром. Білий пластівчастий порошок без запаху, практично не розчинний у неполярних органічних розчинниках. Гігроскопічний. В'язкість 1 % водних гелів не менше 45-77 Пз. Carbopol ETD 2001 (Німеччина) Поперечнозшитий полімер поліакрилової кислоти, що дуже легко набухає у воді. Білий дрібнодисперсний порошок без запаху, практично не розчинний у неполярних органічних розчинниках, набухає з утворенням гелів у воді і полярних органічних розчинниках, мало схильний до утворення грудок. Має невеликі значення в'язкості до нейтралізації. Призначений для отримання водних і водно-спиртових гелів для зовнішнього застосування. Використовується у водних системах і системах розчинників. Малотоксичний. Carbopol 940 (Synthalen К) (Німеччина) Білий тонкий порошок. Значення рН 0,5 % водної дисперсії одно 2,7-3,5. Carbopol 941 (Synthalen M) (Німеччина) Білий тонкий порошок. Значення рН 0,5 % водної дисперсії одно 2,6-3,0. Ареспол (Росія) Білий дрібнодисперсний порошок зі слабким запахом акрилової кислоти. Практично не розчиняється в неполярних органічних розчинниках, набухає з утворенням гелів у воді і полярних органічних розчинниках. Водна суспензія полімеру має величину рН 3,5 в концентрації 0,2 %. Кількістю нейтралізуючого агента можна регулювати рН від 5 до 8. Призначений для загущення полярних рідин. FLOGEL 700 (Франція) INCI: carbomer. Являє собою зшиту поліакрилову кислоту. Продукт у вигляді білого порошку. рН 0,5 % водної дисперсії 3,0. Відома фармацевтична композиція (US Patent 5773033 "Autologous isolated and purified fibrinogen with biocompatible anionic or cationic chitosan polymer"), що являє собою хітозан/фібриногенвмісні гемостатичні агенти. Запатентовані агенти, що містять фібриноген і хітозан мають сильні гемостатичні властивості і застосовуються в ургентних випадках для зупинки кровотечі з пошкоджених судин. Хітозан і фібриноген наносять на тканинну основу і при кровотечах подібну тканину наносять на рану, зупиняючи тим самим кровотечу. Недоліком цього винаходу є наявність дорогого білка фібриногену з донорської крові в ліофілізованому вигляді. Крім того, хітозан та його солі мають дуже обмежену ступінь та 2 UA 112099 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 швидкість набухання. Такі композиції не можуть застосовуватися для ургентної зупинки важких вогнепальних, в т.ч. абдомінальних кровотеч у зв'язку з початком дії через 15-20 хвилин. Через цей проміжок часу при артеріальних кровотечах пацієнт втрачає понад 50 % крові і гине. Дані недоліки усуваються шляхом застосування карбополів у вигляді солей з активаторами згортання (амінокапроновою кислотою) і активаторами регенерації тканин (ацетиламінокапроновою кислотою). Невисока собівартість цих продуктів, утворення солей між ними і полімерним носієм при набуханні, висока швидкість набухання і високий відсоток захоплення рідини обумовлює можливість застосування даної композиції у вигляді порошку при внесенні в рану для зупинки ургентних, в т.ч. артеріальних кровотеч. Варіанти здійснення винаходу Приклад 1. Отримання фармацевтичної композиції К1 У змішувач додають 50-90 кг карбополу марки Synthalen M (Германія) (замість нього можна використовувати інший Карбопол співполімер, пемулен, новеон) додають 0,1-30 кг епсилонацетил-амінокапронової кислоти, перемішують до повної однорідності, фасують по 1-30 г в алюмінієві пакети або скляні флакони. Флакони укупорюють гумовими пробками і вальцюють алюмінієвими кришками, а алюмінієві пакети запаковують на пакувальній машині. Флакони і пакети стерилізують в автоклаві при стандартних умовах стерилізації (120 °C, 30 хв). Приклад 2. Отримання фармацевтичної композиції К2 У змішувач додають 50-90 кг карбополу марки Ultrez 10 (Бельгія) (замість нього можна використовувати інший Карбопол співполімер, пемулен, новеон), додають 0,1-30 кг ацетилепсилон-амінокапронової кислоти, перемішують до повної однорідності, фасують по 1-30 г в алюмінієві пакети або скляні флакони. Флакони укупорюють гумовими пробками і вальцюють алюмінієвими кришками, а алюмінієві пакети запаковують на пакувальній машині. Флакони і пакети стерилізують в автоклаві при стандартних умовах стерилізації (120 °C, 30 хв). Приклад 3. Вплив препаратів "К1" і "К2" на час згортання крові Однією з найбільш важких хірургічних патологій є поранення і травми живота, що супроводжуються інтенсивною кровотечею. У зв'язку з цим забезпечення надійного гемостазу є однією з найактуальніших проблем сучасної хірургії. У результаті досліджень було встановлено час кровотечі в умовах застосування сучасних гемостопів. Як матеріали для експериментальних досліджень були використані наступні аплікаційні препарати: губка гемостатична колагенова, "Гемостоп", "Целокс", і експериментальні препарати "К1" і "К2". Експеримент проводили на 60-х щурах-самцях лінії Вістар. У гострому експерименті під наркозом моделювали серединну лапаротомію та стандартну травму печінки і селезінки. На область рани всипали гемостатичний засіб у кількості, еквівалентній об'єму рани та її розмірів. Одночасно з моделюванням рани з використанням секундоміра починали відлік часу кровотечі. Таким чином, було встановлено, що всі піддослідні матеріали мають гемостатичну активність, значно скорочуючи час кровотечі, за винятком експерименту з матеріалом "Гемостоп", показники якого наближаються до контролю. Час кровотечі з травми печінки в умовах застосування матеріалів "К1" і "К2" скоротилася на 64,2-67,7 % відносно контролю і на 34,2-42,8 % відносно ГГК. Скорочення часу зупинки кровотечі із стандартної травми селезінки було максимальним при тестуванні матеріалів "К1", "К2" і було в 2,3-2,6 разів (р < 0,001) менше відносно контролю і в 1,84-1,92 разів (р < 0,05) - відносно ГГК. Показники часу кровотечі матеріалу ГГК, сприяло зниженню часу зупинки кровотечі з травми печінки на 34,040,4 % і з травми селезінки на 19,6-26,2 % відносно контролю. Приклад 4. Швидкість резорбції "К1" і "К2» Одним з найбільш важливих показників кровозупинних препаратів є їх біологічна інертність і повна контрольована біодеградація. Відповідно в результаті досліджень in vitro була встановлена швидкість резорбції сучасних гемостатичних матеріалів "К1" і "К2". Матеріалами для дослідження були гемостатичні засоби: губка гемостатична колагенова, "Целокс", "Гемостоп", а також нові матеріали "К1" і "К2". Дослідження проводили в експериментальних умовах in vitro: в мірну пробірку, що містить 5 мл дистильованої води, вносили зразок гемостатичного матеріалу вагою 1 г. Пробірку поміщали в термостат з постійною температурою 37 °C. Результати швидкості біологічної деградації кожного гемостатичного матеріалу оцінювали на 1, 3, 7 і 14-у добу. Пробірку з досліджуваним гемостопом виймали з термостата і робили візуальну описову оцінку кожного зразка гемостатичних засобів. Досліджуваний гемостоп вилучали з експериментального середовища і висушували. Надалі виробляли повторне зважування досліджуваного гемостопа. Різниця в масі гемостопа до експериментального дослідження і після його здійснення, виражена у відсотках, відображала темпи розробки досліджуваного засобу. Вивчення в експерименті in vitro швидкості деградації гемостатичних засобів показало, що всі досліджувані зразки піддавалися резорбції. Висока 3 UA 112099 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 резорбційна активність спостерігалася у гемостатичній композиції "К2" - 100 % (Р ≤ 0,001), максимальна резорбтивна активність спостерігалася у препаратів ГГС і "К1" їх показник резорбції - 98,91 % (Р≤0,001), та 98,9 % (Р≤0,001) відповідно. Мінімальні темпи деградації відзначені при вивченні матеріалу "Гемостоп", резорбція якого в 10 разів менше щодо матеріалів "Целокс" (42,3 % (Р≤0,05)) та склала 10,34 % (Р≤0,05). Приклад 5. Вивчення сорбційної активності "К1" і "К2» У результаті дослідження були оцінені сорбційні властивості сучасних аплікаційних гемостопів "К1" і "К2". Вивченню були піддані зразки наступних гемостопів: губка гемостатична колагенова, "Целокс", "Гемостоп", "К1" і "К2". У ході експерименту визначали масу дистильованої води, яку здатний поглинути зразок дослідних матеріалів стандартної однакової маси (1,00 г). Ступінь повного насичення дослідного засобу визначали візуально за зміною просторових властивостей матеріалу - набухання. Час повного насичення аплікаційних препаратів фіксували з використанням секундоміра. Для оцінки сорбційної активності дослідних зразків матеріалів визначали їх гігроскопічність за представленою нижче формулою: гігроскопічність (мл/г)=m1/m2, де: m1 - обсяг (маса) води, поглиненої матеріалом (мл); m2 - маса (г) матеріалу. Для комплексної оцінки сорбційних властивостей аплікаційних матеріалів нами використовувався сорбційний показник (СП), який являє собою обсяг рідини, яку здатний поглинути 1 г зразка матеріалу протягом 1 с: СП (мл×с/г)=гігроскопічність/t, де: t - час повного насичення матеріалу (с). Отримані дані були оброблені статистично з обчисленням середніх величин, середніх помилок середніх і достовірності відмінностей з використанням критеріїв Стьюдента і Манна-Уїтні (стосовно губки гемостатичної колагенової). Помилка статистичної гіпотези становила р≤0,05. Таким чином, відносно високу сорбційну активність продемонструвала губка гемостатична колагенова, що має гігроскопічність 69,41±1,65 мл/г і сорбційний показник 15,1±0,95 мл×с/р. Результати гігроскопічності матеріалів "К1" і "К2" склали 71,43±1,54 мл/г (р≤0,05) і 59,71±1,54 мл/г (р≤0,05), а сорбційний показник - 19,9±1,34 мл×с/г (p≤0,05) і 19,8±1,52 мл×с/г (р≤0,05) відповідно. Мінімальні сорбційні властивості відзначені у гемостопів "Целокс" і "Гемостоп", гігроскопічність яких склала 5,63±1,21 мл/г і 6,11±1,16 мл/г, а сорбційний показник 1,23±0,11 мл×с/г і 1,10±0,04 мл×с/г відповідно. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Фармацевтична композиція у вигляді порошку для місцевого застосування для всипання у рану з метою зупинки кровотечі, що містить як основну діючу речовину набухаючий полімер, яка відрізняється тим, що як набухаючий полімер використовують сухий карбомер у суміші з ацетил-амінокапроновою кислотою. 2. Композиція за п. 1, де як набухаючий полімер використовують Карбопол гомополімер. 3. Композиція за п. 1, де як набухаючий полімер використовують Карбопол співполімер. 4. Композиція за п. 1, де як набухаючий полімер використовують Пемулен. 5. Композиція за п. 1, де як набухаючий полімер використовують Новеони. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4

Дивитися

Додаткова інформація

Автори англійською

Martynov Artur Viktorovych, Bohatyriov Oleksandr Oleksiiovych, Manych Dmytro Oleksandrovych

Автори російською

Мартынов Артур Викторович, Богатырев Александр Алексеевич, Манич Дмитрий Александрович

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/197, A61K 31/78, A61P 7/04

Мітки: композиція, дією, фармацевтична, гемостатичною

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/6-112099-farmacevtichna-kompoziciya-z-gemostatichnoyu-diehyu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Фармацевтична композиція з гемостатичною дією</a>

Подібні патенти