N-[4-(ацетиламіно)феніл]-2-(3-бензил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-гексагідро-1н-циклопента[d]піримідин-1-іл)ацетамід, що має анальгезуючі властивості

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

N-[4-(ацетиламіно)феніл]-2-(3-бензил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-гексагідро-1H-циклопента[d]піримідин-1-іл)ацетамід:

,

що проявляє анальгезуючі властивості.

Текст

Реферат: N-[4-(ацетиламіно)феніл]-2-(3-бензил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-гексагідро-1Hциклопента[d]піримідин-1-іл)ацетамід, що проявляє аналгетичну активність. UA 107515 C2 (12) UA 107515 C2 Показано, що на моделях термічної та хімічної ноцицептивної стимуляції N-[4(ацетиламіно)феніл]-2-(3-бензил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-гексагідро-1H-циклопента[d]піримідин-1іл)ацетамід (IFT000241) проявляє більш високу активність, ніж кеторолак. Так, активність IFT000241 в тесті "гаряча пластина" складає 137,46 % зміни латентного періоду реакції, в той час, як у кеторолаку - 100,25 %. В тесті "оцтовокислі корчі" процент інгібіції числа "корчів" складає 83,03 % для сполуки IFT000241 та 55,50 % для кеторолаку відповідно. O N O N O HN NH O CH3 UA 107515 C2 Винахід належить до фармацевтичної хімії та медицини, зокрема до одержання біологічно активного N-[4-(ацетиламіно)феніл]-2-(3-бензил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-гексагідро-1Hциклопента[d]піримідин-1-іл)ацетаміду, формули: O N O N O HN NH O 5 10 15 20 25 30 35 40 CH3 , який виявляє аналгетичну активність і може стати основою для розробки нового аналгетичного засобу. Аналгетичні засоби (такі як морфін, кеторолак, анальгін) - це лікарські засоби, що застосовують для боротьби з болем. Аналгетики поділяються на наркотичні, що діють на ЦНС та, зазвичай, викликають звикання, наприклад, опіоїди, а також ненаркотичні, що діють на периферичні центри, знижуючи утворення простагландинів шляхом блокування циклооксигенази. Біль - неприємне сенсорне відчуття, що обумовлене ушкоджуючою дією на тканини. При незначному болю та болю середньої інтенсивності застосовують ненаркотичні (неопіоїдні) анальгетики, такі як анальгін, парацетамол, кеторолак, або їх поєднання з наркотичними анальгетиками з невисокою активністю, таких як кодеїн, дигідрокодеїн та ін. Існують додаткові засоби, що посилюють дію анальгетиків. Препарати цієї групи самі по собі не є анальгетиками, але при болю використовуються у поєднанні з анальгетиками, оскільки можуть змінювати ставлення до сприйняття болю, знижувати тривогу, страх та депресію. Такими засобами можуть бути психотропні препарати, а також ті, що діють на механізм больових відчуттів, наприклад, усувають спазми гладкої мускулатури. При сильному болю використовують високоактивні опіоїди, такі як морфін. Кеторолак - сполука з групи гетероциклічних похідних оцтової кислоти, є широко відомим знеболювальним нестероїдним протизапальним засобом та, зазвичай, використовується як анальгетик широкого спектру дії. Кеторолак може застосовуватися або у вигляді пігулок, або у вигляді розчину для внутрішньом'язових ін'єкцій і є рацемічною сумішшю (S)-(-)-форми (активна) та (H)-(+)-форми. Також кеторолак використовується у вигляді очних крапель. Кеторолак пригнічує активність циклооксигенази (ЦОГ-1 та ЦОГ-2) та блокує синтез простагландинів. Подібно до інших анальгетиків, кеторолак проявляє ряд негативних побічних ефектів, а саме, з боку органів шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, гастралгія, диспепсія), з боку нервової системи (сонливість, головний біль, запаморочення) та інші. Також можливі прояви алергічних реакцій. В основу винаходу поставлена задача пошуку нових біологічно активних нестероїдних сполук з аналгезуючою активністю. Воно вирішується тим, що як нову біологічно активну сполуку запропоновано N-[4(ацетиламіно)феніл]-2-(3-бензил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-гексагідро-1H-циклопента[d]піримідин-1іл)ацетамід. У таблицях 1, 2 наведені експериментальні дані щодо аналгезуючої активності N-[4(ацетиламіно)феніл]-2-(3-бензил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-гекса-гідро-1H-циклопента[d]піримідин-1іл)ацетаміду (IFT000241) у порівнянні з прототипом кеторолаком. Сполука N-[4(ацетиламіно)феніл]-2-(3-бензил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-гексагідро-1H-циклопента[d]піримідин-1іл)ацетамід (IFT000241) має переваги в аналгезуючій активності в порівнянні з прототипом кеторолаком. 1 UA 107515 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Заявлений N-[4-(ацетиламіно)феніл]-2-(3-бензил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-гексагідро-1Hциклопента[d]піримідин-1-іл)ацетамід (IFT000241) отримують із середнім виходом при використанні відомих синтетичних підходів у декілька стадій (рисунок). Приклад конкретного виконання Метиловий естер циклопентанон-2-карбонової кислоти (2): В тригорлу колбу на 1 л із зворотним холодильником, крапельною лійкою та механічною мішалкою поміщують 16 г натрію та 300 мл сухого толуену. Колбу нагрівають до слабкого кипіння толуену, потім від'єднують від інших частин і енергійно струшують до утворення суспензії натрію. До утвореної суспензії натрію в толуені додають частинами 121,2 г (114,3 мл) диметиладипату 1, до якого додано 2 мл метанолу. Після повного додавання суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 6 годин. Після охолодження до суміші додають 100 мл метанолу для нейтралізації залишків натрію і виливають у склянку, що містить 300 г льоду та 0,6 моль концентрованої соляної кислоти. Органічний шар відділяють, а водний двічі екстрагують етилацетатом. Об'єднані витяжки висушують над сульфатом натрію і розчинник випаровують. Одержаний залишок 1 переганяють у вакуумі. Вихід - 33 %. Ткип. - 110-120 °C /15 мм рт. ст. Спектр ЯМР Н, δ, м. ч. (CDCl3): 1,76-1,94 (м, 1Н, СН2), 2,05-2,20 (м, 1Н, СН2), 2,23-2,36 (м, 4Н, СН2), 3,16 (т, 1H, J=8,9 Гц, СН), 3.74 (с, 3Н, ОСН3). Метил-2-[(бензилкарбамоїл)аміно]циклопент-1-ен-1-карбоксилат (3): Суміш бензилсечовини (0,1 моль) та метилового етеру циклопентанон-2-карбонової кислоти 2 (0,1 моль) кип'ятять в 50 мл о-ксилену в присутності п-толуенсульфокислоти (0,5 г) протягом 6 годин з насадкою ДінаСтарка. Осад, що випав, по охолодженню відфільтровують і промивають холодним о-ксиленом. 1 Вихід - 74,4 %. Тпл. = 149-151 °C. Спектр ЯМР Н, δ, м. ч. (DMSO-d6): 1,76 (кв, 2Н, J=7,5 Гц, Н-6), 2,39 (т, 2Н, J=7,3 Гц, Н-5), 3,04 (т, 2Н, J=7,6 Гц, Н-7), 3,64 (с, 3Н, ОСН3), 4,23 (д, 2Н, J-5,5 Гц, NCH2), 7,21-7,36 (м, 5Н, С6Н5), 8,22 (т, 1Н, J=5,2 Гц, NH), 9,54 (с, 1Н, NH). 3-Бензил-6,7-дигідро-1H-циклопента[d]тримідин-2,4(3H, 5H)-діон (4): Продукт конденсації 3 кип'ятять в метанольному розчині метилату натрію 2 години. Розчинник випаровують, а залишок розчиняють у воді. Після підкислення концентрованим розчином НСl продукт виділяється у вигляді осаду. Продукт відфільтровують та перекристалізовують із ізопропанолу. Вихід - 86,7 %. 1 Тпл. = 240-242 °C. Спектр ЯМР Н, δ, м. ч. (DMSO-d6): 1,97 (кв, 2Н, J=7,3 Гц, Н-6), 2,51 (т, 2Н, J=7,3 Гц, Н-5), 2,68 (т, 2Н, J=7,6 Гц, Н-7), 4,93 (с, 2Н, NCH2), 7,20-7,32 (м, 5Н, С6Н5), 11,45 (с, 1Н, NH). Етил-(3-бензил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-гексагідро-1H-циклопента[d]-піримідин-1-іл)-ацетат (5): Суміш сполуки 4 (0,02 моль), етилового естеру монохлороцтової кислоти (0,02 моль) та К 2СО3 (0,04 моль) в 30 мл ДМФА перемішують при температурі 120-130 °C впродовж 6 год., охолоджують та виливають у 100 мл води. Продукт, що виділяється у вигляді масла, на холоді кристалізується, його відфільтровують і промивають декілька разів водою. Вихід - 84 %. (3-Бензил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-гексагідро-1H-циклопента[d]піримідин-1-іл)-оцтова кислота (6): Естер 5 (0,01 моль) додають до 40 мл 20 % розчину NaOH і перемішують впродовж 2-3 год. при 60-70 °C. Розчин відфільтровують і підкислюють концентрованим розчином НСl до рН ≤ 7. Продукт виділяється у вигляді масла, яке зразу закристалізовується. Вихід - 93 %. N-4-(ацетиламіно)феніл]-2-(3-бензил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-гексагідро-1Hциклопента[d]піримідин-1-іл)ацетамід (7): Кислоту 6 (0,0017 моль) змішують з N, N'карбонілдіімідазолом (0,002 моль) у 4 мл ацетонітрилу, витримують 30 хв. при 70 °C і додають 0,0017 моль відповідного аміну. Суміш перемішують при 70 °C впродовж 8 год., розчинник випаровують, до залишку додають 10 мл 5 % розчину Na2CO3. Осад відфільтровують і 1 очищують перекристалізацією із ізопропанолу. Тпл = 178-180 °C. Спектр ЯМР Н, δ, м. ч. (DMSOd6): 2,02 (м, 5Н, СН3, Н-6), 2,63 (т, 2Н, J=6,9 Гц, Н-5), 2,85 (т, 2Н, J=6,9 Гц, Н-5), 4,58 (с, 2Н, СН2), 4,99 (с, 2Н, СН2), 7,22-7,32 (м, 5Н, Аr), 7,46-7,53 (м, 4Н, Аr), 9.88 (с, 1Н, NH), 10.26 (с, 1Н, NH). Первинну оцінку аналгезуючої активності проведено на моделях термічної ("гаряча пластина") [1] та хімічної ("оцтовокислі корчі") [2] стимуляції. Дослідження виконані на білих нелінійних мишах-самках, розпліднених у віварії ДУ "Інститут фармакології та токсикології Національної академії медичних наук України" масою 20±2 г. Тварини утримувались на стандартному харчовому раціоні, отримували їжу та воду ad libitum. Тест-речовини (досліджувана речовина та речовина порівняння кеторолак) вводили тваринам у тест-дозі 25 мг/кг маси тіла внутрішньошлунково з використанням як розчинника водно-спиртової суміші (5 % спирту) з додаванням як емульгатора 5 % твіну-20. Об'єм отриманої водно-спиртової емульсії, що вводилася тваринам, не перевищував 0,2 мл на тварину. У тесті "гарячої пластини" на приладі Hot-plate metter (Ugo Basile, Італія) тестування проводили на мишах (по 5 у групі), у яких вихідне значення латентного періоду реакції 2 UA 107515 C2 5 10 "облизування" лапки не перевищувало 20 с. Латентний період реакції в секундах вимірювали через 1 год. після введення тест-речовин. Розраховували процент зміни до вихідного латентного періоду реакції в кожній групі. Моделювання вісцерального болю проводили шляхом внутрішньоочеревинного введення мишам 0,6 % розчину оцтової кислоти із розрахунку 0,1 мл / 10 г маси тіла через 1 год. після введення тваринам тест-речовин (дослідні групи, по 7 мишей у групі) або розчинника (контрольна група, 10 мишей в групі). Підрахунок кількості "корчів" проводили з 5 по 15 хв. після введення оцтової кислоти. Вирахували процент інгібіції числа "корчів" у дослідних групах відносно контролю. Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали за методом Стьюдента. Достовірними вважали зміни при Р

Дивитися

Додаткова інформація

Автори англійською

Demchenko Anatolii Mykhailovych, Yadlovskyi Oleh Yevhenovych, Kononevych Yurii Mykolaiovych, Bobkova Liudmyla Stanislavivna, Shut Dmytro Mykolaiovych, Bukhtiarova Tetiana Anatoliivna

Автори російською

Демченко Анатолий Михайлович, Ядловский Олег Евгеньевич, Кононевич Юрий Николаевич, Бобкова Людмила Станиславовна, Шуть Дмитрий Николаевич, Бухтиарова Татьяна Анатольевна

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/00, C07D 239/70, C07D 239/54, A61P 25/04

Мітки: властивості, анальгезуючі, n-[4-(ацетиламіно)феніл]-2-(3-бензил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-гексагідро-1н-циклопента[d]піримідин-1-іл)ацетамід, має

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/6-107515-n-4-acetilaminofenil-2-3-benzil-24-diokso-234567-geksagidro-1n-ciklopentadpirimidin-1-ilacetamid-shho-maeh-analgezuyuchi-vlastivosti.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">N-[4-(ацетиламіно)феніл]-2-(3-бензил-2,4-діоксо-2,3,4,5,6,7-гексагідро-1н-циклопента[d]піримідин-1-іл)ацетамід, що має анальгезуючі властивості</a>

Подібні патенти