Спосіб прогнозування протипухлинної активності похідних 4-тіазолідинону

Реферат: Спосіб прогнозування протипухлинної активності похідних 4-тіазолідинону включає визначення протипухлинної активності за допомогою моделі множинної лінійної регресії, вимірювання коефіцієнта розподілу досліджуваної речовини у системі октанол-вода, визначення кількості самоповертаючих обходів дев'ятого порядку у структурі молекули та десяте власне значення матриці зв'язності ребер молекули, розраховування прогнозованого середнього відсотку росту ракових клітин при дії сполуки. UA 80435 U (54) СПОСІБ ПРОГНОЗУВАННЯ ПРОТИПУХЛИННОЇ АКТИВНОСТІ ПОХІДНИХ 4-ТІАЗОЛІДИНОНУ UA 80435 U UA 80435 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до прогнозування біологічної активності хімічних сполук, зокрема прогнозування протипухлинної активності 4-тіазолідинонів, і може бути використана для знаходження нового потенційного онкологічного лікарського засобу. Прогнозування біологічної активності хімічних сполук задовго до їх синтезу та біологічних випробувань дозволяє проводити попередній відбір речовин - нових потенційних лікарських засобів, і, таким чином, здійснювати спрямований синтез та виконувати спрямовані біологічні дослідження, що значно підвищує імовірність виявлення високоактивної речовини та прискорює створення нових лікарських засобів. Серед протипухлинних препаратів відомий препарат іматиніб, що зареєстрований під торговою назвою "Глівек". Цей лікарський засіб було відкрито за допомогою попереднього створення аналітичної моделі взаємодії низькомолекулярних сполук із протеїн кіназою [Druker, B.J., Lydon, N.B. Lessons learned from the development of an abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia // J. Clin. Invest.-2000. - № 105 (1). - P. 37], і використання її прогностичної здатності для виявлення найбільш ефективної речовини. Тому розробка нових способів прогнозування протипухлинної активності сполук є актуальною для сучасної фармацевтичної та медичної хімії. Найближчим аналогом є відомий спосіб прогнозування протипухлинної активності похідних тіазолідину, вираженої через пригнічення росту ракової лінії клітин UO-31 [Мирко, І.І., Огурцов, В.В., Камінський, Д.В. Прогнозування протипухлинної активності похідних тіазолідину з використанням RDF-дескрипторів // Фармацевтичний журнал.-2010. - № 4. - С. 50-54]. Цей спосіб базується на моделі трипараметричної лінійної регресії і характеризується достатньою 2 точністю: коефіцієнт детермінації регресії r дорівнює 0,97, а коефіцієнт детермінації при 2 перехресній валідації q дорівнює 0,88. Недоліками найближчого аналога є відсутність зовнішньої валідації, а, отже, справжня прогностична здатність залишається невідомою. Крім цього, для розробки цього способу прогнозування використовують набір із 17 сполук, що є досить малою кількістю і, отже, обмежує сферу сполук, для яких використання наведеного способу є адекватним. Протипухлинна активність сполуки виражена лише через одну лінію раку нирок, що обмежує застосування способу вузьким терапевтичним вікном. В основу корисної моделі поставлено задачу створення ефективного способу прогнозування загального рівня протипухлинної активності речовини із широким терапевтичним вікном. Поставлена задача вирішується тим, що у способі прогнозування протипухлинної активності похідних 4-тіазолідинону, що включає визначення протипухлинної активності за допомогою моделі множинної лінійної регресії, згідно з корисною моделлю, вимірюють коефіцієнт розподілу досліджуваної речовини у системі октанол-вода, визначають кількість самоповертаючих обходів дев'ятого порядку у структурі молекули та десяте власне значення матриці зв'язності ребер молекули, зваженої валентностями ребер, і розраховують середній відсоток росту ракових клітин при дії досліджуваної речовини за формулою: GP=93,74+(109,68*I[EEig10x==2,962]-27,33*LogP)*I[SRW09==3006], де GP - середній відсоток росту ракових клітин; I[EEig10x==2,962] - індикаторна змінна, яка може приймати значення 1 та 0, і дорівнює одиниці тоді, коли десяте власне значення матриці зв'язності ребер молекули, зваженої валентністю ребер дорівнює 2,962; LogP - логарифм коефіцієнта розподілу речовини у системі октанол-вода; I[SRW09==3006] - індикаторна змінна, яка може приймати значення 1 та 0, і дорівнює одиниці тоді, коли кількість самоповертаючих обходів дев'ятого порядку складає 3006. Запропонований спосіб прогнозування базується на множинній лінійній регресії протипухлинної активності 555 похідних 4-тіазолідинону та характеризується достовірними 2 статистичними показниками: коефіцієнт детермінації r становить 0,532, коефіцієнт детермінації 2при перехресній валідації методом вилучення об'єктів поодинці q 0,496, критерій Фішера - 313,5 -16 та статистична значимість р