Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями n-парахлорфеніл-3-(n-метил-n-[2-піридин-2-іл-етил]-аміно)-сукцинімід

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями N-парахлорфеніл-3-(N-метил-N-[2-піридин-2-іл-етил]аміно)-сукцинімід, що включає взаємодію N-парахлорфенілмалеїніміду та N-метил-N-[2-піридин-2-іл-етил]аміну у молярному співвідношенні 1:1 в бензолі при кімнатній температурі та перемішуванні реакційної суміші протягом 24 годин.

Текст

Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями N-парахлорфеніл-3(N-метил-N-[2-піридин-2-іл-етил]аміно)-сукцинімід, що включає взаємодію Nпарахлорфенілмалеїніміду та N-метил-N-[2піридин-2-іл-етил]аміну у молярному співвідношенні 1:1 в бензолі при кімнатній температурі та перемішуванні реакційної суміші протягом 24 годин. O O N O Alk або N Ph O Дані вітчизняних і зарубіжних наукових робіт свідчать про залежність і спрямованість фізіологічної дії речовини від будови введеного замісника в молекулу малеїніміду [1, 2]. Було синтезовано похідні малеїніміду з анксіолітичним типом дії (а, б); що впливають на постсинаптичні рецептори (в); психотропні агенти (г) та з іншими типами дії, (схема 2): (13) 34544 Давно відомими і найбільш перспективними є похідні малеїнімідів, що мають протисудомну активність, на основі яких були розроблені і успішно застосовуються у медичній практиці такі лікарські засоби, як етосуксімід (Суксилеп - Німеччина, Ронтон -Польща, Асамід - Югославія), фенсуксімід, морсуксімід, метсуксімід, пуфемід. Їх застосовують при лікуванні малих приступів епілепсії, а також при міоклонічних приступах, пікнолептичних приступах та непікнолептичних приступах у підлітків, які супроводжуються короткочасною втратою свідомості, короткочасних втрата х свідомості у маленьких дітей, атипових загальних приступах при вторинній епілепсії, тяжких комплексних приступах. Сполуки із ряду заміщених малеїнімідів у по (11) Схема 1. U Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до сполуки Nпарахлорфеніл-3-(N-метил-N-[2-піридин-2-ілетил]аміно)-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи між ароматичним ядром та фрагментом молекули циклічного іміду. Останнім часом у світі інтенсивно досліджуються біологічно активні сполуки, що містять в будові фрагмент молекули насиченого або ненасиченого циклічного іміду і можуть стати основою нових лікарських засобів, (схема 1): UA (21) u200804431 (22) 08.04.2008 (24) 11.08.2008 (46) 11.08.2008, Бюл.№ 15, 2008 р. (72) ГУБСЬКИЙ ЮРІЙ ІВАНОВИЧ, UA, ВЕЛЬЧИНСЬКА ОЛЕНА ВАСИЛІВНА, U A, СКИБЮК ГАННА ВАСИЛІВНА, UA, КОБКО ОЛЕКС АНДР СЕРГІЙОВИЧ, UA (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ, U A (19) 1 3 34544 рівнянні з похідними барбітурової кислоти, гідатоіна та оксазолідин 2,4-діону у меншому ступені проявляють побічну та токсичну дію, а також їх можна отримувати за допомогою відносно простих методів синтезу. Зацікавленість до цього класу сполук, як до потенційного джерела протиепілептичних препаратів, виникла після експериментальних досліджень, що проведені науковцями у 1936р. [3]. Описано метод синтезу поліциклічних гетероарилпіперазинілімідів реакцією арил- або гетероарилпіперазинів з поліциклічними алкілімідами (схема 3), [1]: Схема 3. 4 Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобутапіроледіон-2,2-діоксид (схема 4), [1]: Синтезована сполука вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту (схема 5): O O NH NH O O Схема 5. O O O S O NH + HN N R Br(CH2 )4Br N O S O (CH 2)4 O O N R N - вмісні гетероциклічні сполуки менш нуклеофільні, у порівнянні з аліфатичними та ароматичними амінами, але їх нуклеофільність достатня для здійснення реакції Міхаеля [4]. При взаємодії малеїнімідів із заміщеним бензолом в присутності сірчаної кислоти або сірчаної та фосфорної кислот можливе отримання Nарилмалеїнімідів із збереженням або розкриттям циклу малеїніміду (схема 6), [5]: Схема 6. R2 O R1 R1 R2 N O R3 R5 R3 O або NH OR R4 R4 R5 O R1 -R5 =H, Hal, NO 2, OH, COOH, Ph, SO3 H Термічна циклізація N-арилмалеїнімідів з фенолами призводить до утворення біциклічних продуктів наступного типу, які можуть виділятися як екзо- і ендоциклоадукти або утворювати полімери, наприклад, при УФ - опроміненні (схема 7), [6]: Схема 7. O R N Ar O R=OPh, орто-HOC 6H4-, пара-CH 3C6H 4O Фрагмент гомополімеру, який утворюється при цьому, може мати наступний вигляд (схема 8): Схема 8. Ar O N O n Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул складних азотовмісних циклічних систем (піридин-піперизинів, бензотієнотіопіримідинів, морфолін-амінів, піридин-амінів) до Nзаміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1, 7, 8]. Раніше автором були отримані нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [9, 10]. Вважається, що малеїніміди взаємодіють з ароматичними амінами через утворення проміжних донорноакцепторних комплексів, з утворенням похідних аріламіносукцинімідів, як описано в літературі [11]. Даний метод синтезу нових похідних малеїнімідів перенесено на заміщені ароматичні аміни, а саме - N-метил-N-[2-піридин-2-іл-етил]амін. Структурні аналоги сполуки N-парахлорфеніл-3-(Nметил-N-[2-піридин-2-іл-етил]аміно)-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями в літературі описано. 5 34544 Сполука (І) синтезована з метою отримання нового поліфункціонального гетероциклічного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між Nзаміщеними -піридин-2-іл-етиламінами та Nзаміщеними малеїнімідами. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки сполуки Nпарахлорфеніл-3-(N-метил-N-[2-піридин-2-ілетил]аміно)-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями шляхом взаємодії N-парахлорфенілмалеїніміду та N-метил-N[2-піридин-2-іл-етил]аміну у молярному співвідношенні 1:1. На відмінність від імідів насичених дикарбонових кислот іміди ненасичених дикарбонових кислот мають у складі молекули активований двома карбонільними групами подвійний зв'язок, який здатен при певних умовах приєднувати н уклеофільні реагенти з утворенням похідних сукцинімід. В результаті спряження карбонільних груп з гетероатомом азоту електрофільна активність карбонільних груп малеїніміду знижена і саме на атомах вуглецю етиленового зв'язку знаходиться значний за величиною позитивний заряд, (схема 9): Схема 9. + O + .. H O R Типовим прикладом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку є взаємодія Nзаміщеного малеїніміду з N-метил-N-[2-піридин-2іл-етил]аміном. Реакції проводилися в бензолі при кімнатній температурі протягом 24 годин з наступною кристалізацією та сушкою отриманого продукту реакції. Позитивними рисами описаного методу синтезу є легкість його проведення та простота обробки кінцевого продукту, (схема 10): Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: кристалізація із ізопропілового спирту та промивання залишку - осаду під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном дозволили збільшити практичний вихід сполуки (І) до 58%. УФ-спектр сполуки (І) характеризується наявністю lмах при 250нм. В той час, як УФ-спектр стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється наявністю інтенсивної смуги при 207нм і мало 6 інтенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження груп С=О, r-електронів гетероатому азоту). В ІЧ-спектрі сполуки (І) в області 600-900см-1 спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С, >N-Н групи. В ІЧспектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900см -1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 1500-1600см -1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області 1470, 1495см -1. Валентні коливання карбонільних груп (С=О ) сполуки (І) проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Крім того, в ІЧ-спектрі сполуки (І) в низькочастотній області спектру можна легко визначити в результаті високої інтенсивності смугу зв'язку С-Сl (530-600см -1), хоча цінність даної ідентифікації обмежена, оскільки про присутність галогену в молекулі відомо з даних елементного аналізу і якісних реакцій на галоген. ЯМРIН спектр сполуки (І) має сигнали у вигляді дублета дублетів при 7,0-7,65м.д., що відповідає протонам ароматичного кільця, характерний сигнал у вигляді синглету при 7,5м.д., що відповідає протонам піридинієвого кільця, сигнал у вигляді дублету при 2,6-2,85м.д., що відповідає двом протонам молекули сукциніміду в четвертому положенні, сигнал у вигляді триплету при 3,94,12м.д., який відповідає протону молекули сукциніміду в третьому положенні. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів з протисудомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Ознаки способу Методики синтезу сполуки N-парахлорфеніл-3-(N-метил-N-[2-піридин-2іл-етил]аміно)-сукцинімід (І). До розчину 0,5г (0,0024моль) Nпарахлорфенілмалеїніміду в 6мл бензолу додають 0,33г (0,0024моль) N-метил-N-[2-піридин-2-ілетил]аміну, залишають при кімнатній температурі на 24 години. Осад, що утворився, відфільтровують і сушать у пістолеті Фішера. Залишок - осад світло-жовтого забарвлення кристалізують з ізопропілового спирту, охолоджують при кімнатній температурі, промивають залишок під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний вихід 0,48г (58%). Ттопл. 133-136°С. Індивідуальність сполуки (І) контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджено даними елементного аналізу. ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на 7 34544 газорідинному хроматографі "Perkin Е1тег"з УФдетектором (виробник "Perkin", Germany). УФ - спектр сполуки (І) записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ - спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектри ЯМРІН сполуки (І) записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів ДМСО-D6 (вн утрішні стандарти ТМС та Г МДС). Хроматограма, УФ-, ІЧ-, ЯМРIН спектри сполуки (І) ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ-, ІЧ-, Я МРIН спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука (І) - це кристалічний порошки світло-жовтого забарвлення, ізолюється з кристалізацією із ізопропілового спирту, з метою очистки промивається сухим гексаном. Дані елементного аналізу на С, Н, N сполуки (І) відповідають обчисленим значенням. В УФ - спектрі сполуки (І) ідентифіковано значення lмах при 250нм, в той час, як УФ - спектр стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється наявністю інтенсивної смуги при 207нм і мало інтенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження груп С=О, r-електронів гетероатому азоту). В ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець спостерігаються в області 600-900см -1, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер 8 при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С , >N-Н групи. В ІЧ-спектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600900см -1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 1500-1600см-1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області 1470, 1495см1 . Валентні коливання карбонільних гр уп (С=О ) сполуки (І) ідентифіковано як високоінтенсивний максимум в області 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні, в низькочастотній області спектру можна легко визначити в результаті високої інтенсивності смугу зв'язку С-Сl (530600см -1). Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ЯМРIН спектрі сполуки (І) підтверджує наявність протонів ароматичного кільця у вигляді дублета дублетів при 7,0-7,65м.д., протонів піридинієвого кільця у вигляді синглету при 7,5м.д., двох протонів молекули сукциніміду в четвертому положенні та протону молекули сукциніміду в третьому положенні у вигляді дублету при 2,62,85м.д. та триплету при 3,9-4,12м.д. відповідно. Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ- та Я МРIН спектрах сполуки (І) наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ-, ЯМР ІН спектрах, дані елементного аналізу сполуки (І). Знайдено , у % СНN Бруттоформула 62.93; 5.18; 12.15 C18H18ClN3O2 УФспектр lmax, нм 62.88; 5.27; 12.22 250 Обчислено, у % СНN Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів. На основі літературних даних, шляхом порівняння хімічної будови сполуки (І) із сполуками описаними в літературі, можна передбачити, що наявність в її молекули фрагментів піридину та сукциніміду одночасно можуть наділити її анксіолітичними властивостями [12]. Завданням винаходу є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки Nпарахлорфеніл-3-(N-метил-N-[2-піридин-2-ілетил]аміно)-сукцинімід (сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої систе ІЧ-спектр (КВr), см -1, g Спектр ЯМРIН (ДМСО-D6), ¶, м.д. (J, Гц) 530-600 (С-Сl), 600-900 (С-Н, Ph), 1470, 1495 (>N-R), 1680-1750 (С=О). 1.23 (t.,J3H,H 7.2Гц, J2H,H 3.6Гц,СН 3,3Н); 2.45,3.26(с.,с.,СН2СН2,4Н),2.6-2.85 (д.,Suc, 2H(4 position)) 3.9-4.12 (т.,Suc.,1H(3position)),7.0 7.65(д.д.,Рh,4Н); 7.5 (с, Py, 4H). ми між ароматичним ядром та фрагментом молекули циклічного іміду. Література: 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. // J. Med. Chem.- 1988. - Vol.31, №7. -P.1382-1385. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1990.255 (1).-P.83-89. 3. Amagat P. // Traite de Chemie Organique. 1941. - Vol. 13. - P.502-521. 4. N. Fehling // Ann. - 1844. - Vol.49. - p.198. 5. Bunge // Ann. Suppl. -1870. - Vol.7. - p.118. 6. Franchimant, Friedmann // Rec.trav.chim. 1906. - Vol.25. - p.79. 7. Cooncy David A., Milman Harry A., Cable Ritchard G. // Biochem. Pharmacol. - 1978, 27(2), P.151-166. 9 34544 8. Balasubramaniyan V., Balasubramaniyan P., Shaikh A.S. // Tetrahedron. - 1986, 42(10), P.27312738. 9. Вельчинская Е.В., Кузьменко И.Й., Кулик Л.С. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов.// Химикофармацевтический журнал. Росс. Федерация . 1999.- №3.- С.40-42. 10. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїні Комп’ютерна в ерстка Н. Лисенко 10 мідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр.конф.з орг.хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 11. М. Farcaslu, R. Istratolu, Rev. Roum. Chim., Vol. 15, №12, 253 (1970). 12. Jnove Massayasu, Jwao Ebashi, Tetsuo Tkigawo Eur. Pat. Appl. Ep 507, 348 -(C1.C12N9/02), 07.Oct.1992, Jp. Appl. 91/102, 023, 05. Apr. 1991.//Chem. Abstr. - 1993. -Vol.118, 55129j. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Process for the preparation of a compound with potential physiological properties n-parachlorophenyl-3-(n-methyl-n-[2-pyridine-2-yl-ethyl]amino)-succinimide

Автори англійською

Hubskyi Yurii Ivanovych, Velchynska Olena Vasylivna, Skybiuk Hanna Vasylivna, Kobko Oleksandr Serhiiovych

Назва патенту російською

Способ получения соединения с потенциальными физиологическими свойствами n-парахлорфенил-3-(n-метил-n-[2-пиридин-2-ил-этил]-амино)-сукцинимид

Автори російською

Губский Юрий Иванович, Вельчинская Елена Васильевна, Скибюк Анна Васильевна, Кобко Александр Сергеевич

МПК / Мітки

МПК: C07D 239/00, A61K 33/16, C07C 21/00

Мітки: n-парахлорфеніл-3-(n-метил-n-[2-піридин-2-іл-етил]-аміно)-сукцинімід, потенційними, отримання, фізіологічними, сполуки, спосіб, властивостями

Код посилання

<a href="http://uapatents.com/5-34544-sposib-otrimannya-spoluki-z-potencijjnimi-fiziologichnimi-vlastivostyami-n-parakhlorfenil-3-n-metil-n-2-piridin-2-il-etil-amino-sukcinimid.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями n-парахлорфеніл-3-(n-метил-n-[2-піридин-2-іл-етил]-аміно)-сукцинімід</a>

Подібні патенти